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B978-3-437-58275-2.00016-3

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978-3-437-58275-2

Verschiedene Reaktionen im bestrahlten PDT-Bereich.

[L231]

MRT zu Beginn mit Aszites und Pertonealkarzinose und vier Monate nach zweimaliger PDT [8].

[P011]

Faseroptik zur intraprostatischen PDT des Prostatakarzinoms [8].

[P011]

Handelsübliche Photosensitizer

Tab. 16.1
Grundsubstanz Handelsname Inhaltsstoff
Porphyrin Photofrin® HpD
Porphyrin Levulan® ALA
Porphyrin Metvix® M-ALA
Porphyrin Visudyne® Vertiporfin
Texaphyrin Antrin® Lutexaphyrin
Chlorin Foscan® Temoporfin
Chlorin LS11 Talaporfin
Chlorin Photochlor HPPH
Dye Photosens® Phthalocyanine

Photodynamische Lasertherapie (PDT) – neue Optionen in der Onkologie

Michael Weber

Einleitung

Die photodynamischeLasertherapiephotodynamische TherapiePhotodynamische Laserherapie (PDT) ist einer der interessantesten und vielversprechendsten Behandlungsansätze in der Therapie verschiedener Krebserkrankungen [1–4]. Die Therapie ist relativ einfach durchzuführen und im Gegensatz zur Chemotherapie bei sachgerechter Anwendung nicht mit gravierenden Nebenwirkungen belastet. Das Prinzip ist die Stimulation einer lichtsensiblen Substanz, die in den Blutkreislauf injiziert wird. Nach einigen Stunden wird diese Substanz mit einer hohen Spezifität dann per Endozytose in die Tumorzellen aufgenommen und führt zur Lichtempfindlichkeit dieser Zellen. Durch Bestrahlung mit Laserlicht der geeigneten Wellenlänge entsprechend dem Absorptionsspektrum des verwendeten Photosensitizers wird das Tumorgewebe dann durch die Bildung aktiver Sauerstoffradikale zerstört. Photosensitizer bestehen in der Regel aus Porphyrinmolekülen oder ähnlichen Strukturen und sind meist Derivate des Häm (ohne ein Eisenatom im Zentrum) oder des Chlorophylls (ohne ein Magnesiumatom im Zentrum). Entsprechend nennt man sie Hämatoporphyrine oder Chlorine. Einige von ihnen sind bereits zur Therapie am Menschen zugelassen und werden seit Jahren therapeutisch verwendet (wie z. B. das Photofrin zur Behandlung von Frühkarzinomen im Bronchialbereich oder Magen).
Viele Forscher arbeiten seit Jahren auf diesem vielversprechenden Gebiet, aber es haben sich trotz allem bisher nur geringe Fortschritte erzielen lassen. Für die Aktivierung der Photosensitizer wird in der Regel Rotlicht verwendet, das entweder von außen über die Haut oder endoskopisch appliziert wird. Unglücklicherweise kann eine ausreichende Lichtkonzentration bedingt durch begrenzte Eindringtiefe nur in oberflächlichen Strukturen bis zu wenigen Zentimetern erreicht werden. So ist eine effektive Destruktion tiefer Tumoren oder z. B. von Lebermetastasen in der Regel nicht möglich und die therapeutische Anwendung war bisher vorwiegend auf dermatologische Tumoren begrenzt.
Eine neue Behandlungsmethode wird als „systemische photodynamische Therapiephotodynamische Therapiesystemische“ bezeichnet und wurde erstmals von Kaplan et. al. auf dem internationalen Laserkongress 2008 in Helsinki vorgestellt [5]. 76 Patienten mit metastasiertem malignem Melanom wurden mit intravenös appliziertem Chlorin E6 und intravenöser Laserblutbestrahlung behandelt. Die Autoren berichteten, dass bei 34 Patienten eine Verbesserung der Lebensqualität, Reduktion von Schmerzen, weniger Schwäche und ein gesteigerter Appetit zu beobachten war. Bei 16 Patienten verkleinerten sich befallene Lymphknoten oder verschwanden gänzlich und bei 25 Patienten wurde die weitere Ausbreitung von Metastasen für 6–12 Monate gestoppt. Die Ursache für die Behandlungserfolge sehen die Autoren in einer gesteigerten Immunabwehr durch die intravenöse Laserblutbestrahlung mit einer vermuteten Aktivierung des Photosensitizers direkt in der Blutbahn. Außerdem wird vermutet, dass zirkulierende Tumorzellen und Tumorstammzellen ebenso zerstört werden, was zu einer zusätzlichen Immunisierung durch Tumorzerfallsprodukte führt. Eine zusätzliche „Blutreinigung“ durch Elimination von Mikroorganismen der häufig vorkommenden Begleitinfektionen bei Tumorpatienten soll einen zusätzlichen Nutzen bringen.
In eigenen Untersuchungen an Tumorpatienten mit dieser Therapieform konnte der Autor dieses Artikels die Verbesserung der Lebensqualität und Performance bestätigen, jedoch in der Regel nicht eine signifikante Reduktion der Größe von Tumoren oder Metastasen.
Im Jahr 2004 veröffentlichten Vogl et al. von der Abteilung für interventionelle Radiologie der Universität Frankfurt einen Artikel über die „Interstitielle photodynamische Lasertherapie in der interventionellen Onkologie“ [6, 7]. Sie benutzten in dieser Studie faseroptische Laserkatheter, die direkt in das Tumorgewebe oder in Metastasen eingeführt wurden, um das Problem der limitierten Eindringtiefe bei rein äußerlicher Bestrahlung zu überwinden. Sie konnten mit dieser Behandlungsmethode eine effektive und kontrollierte Nekrose dokumentieren und waren überzeugt, mit dieser Therapie auch multiple Lebermetastasen abladieren zu können. Die Vorteile dieser Methode sehen sie in der geringen Nebenwirkungsrate und weitgehenden Schmerzfreiheit sowie der damit verbundenen großen Patientenakzeptanz. Außerdem können diese Therapien ambulant durchgeführt werden.
Fügt man nun die Ergebnisse von Kaplan und Vogl zusammen, so könnte eine Kombination von „systemischer photodynamischer Therapie“ mittels iv-Photosensitizer mit nachfolgender intravenöser Lasertherapie und anschließender interstitieller photodynamischer Therapiephotodynamische Therapieinterstitielle mittels faseroptischer Tumorpunktion und direkter Laseraktivierung der Schlüssel für ein optimales Behandlungsregime darstellen.

Photosensitizer

Verschiedene PhotosensitizerPhotosensitizer sind seit Jahren im Handel und werden therapeutisch genutzt (Tab. 16.1), jedoch erfüllen sie nach Ansicht des Autors meinst nicht die Kriterien einer ausreichenden Spezifität.
Als Muttersubstanz ist das Photofrin anzusehen, das jedoch wegen mangelnder Tumorspezifität zu einer ausgeprägten Lichtsensibilisierung führt und zusätzlich neben dem Tumorgewebe auch zu Schäden am umgebenden Gewebe führt. Es wird 2 Tage vor der Behandlung infundiert und der Patient muss nach der Therapie für mehrere Wochen das Sonnenlicht meiden. Außerdem sind die bisherigen Photosensitizer extrem teuer.

Chlorin E6

Chlorin E6Als modernster Photosensitizer auf Chlorophyllbasis ist das Chlorin E6 der Firma Apocare in Bielefeld (Deutschland) anzusehen. Es besitzt eine extrem hohe Spezifität und verursacht so keinerlei „Kollateralschäden“ am umgebenden gesunden Gewebe. Nach der Infusion ist es bereits nach 3–4 Stunden hochselektiv im Tumor angereichert, sodass die Bestrahlung des Tumorgewebes mit einem roten Laser der Wellenlänge um 660 nm durchgeführt werden kann.
Zuvor kann eine Bestrahlung mit Blaulicht der Wellenlänge 405 nm zur photodynamischen Diagnostik (PDD) durchgeführt werden, um die Tumorausdehnung zu bestimmen. Hierbei leuchtet das blau bestrahlte Tumorareal rot auf (Fluoreszenz). Bereits nach 48 Stunden ist es im Körper nicht mehr nachweisbar, sodass die lang andauernde Lichtsensibilisierung entfällt.
Bereits nach wenigen Stunden kommt es zur Nekrose und Apoptose des Tumorgewebes.

Hypericin

HypericinHypericin ist eine rote Substanz aus dem Johanniskraut und kann als einer der stärksten natürlichen Photosensitizer angesehen werden. Es absorbiert gelbes Laserlicht der Wellenlänge 589 nm und wird durch dieses stimuliert und aktiviert. Es kann sowohl zur Therapie von Tumorerkrankungen als auch von bakteriellen und viralen Infektionen angewendet werden.
Der Pflanzenauszug enthält ein Gemisch aus Hypericin, Pseudohypericin und Hyperforin.
Es steht seit Neuestem als 10-mg-Reinsubstanz zur Herstellung einer entsprechenden Infusionslösung zur Verfügung. Durch Bindung an Humanalbumin kann die ansonsten hydrophobe Substanz in physiologischer Kochsalzlösung aufgelöst werden.

Curcumin

CurcuminCurcumin ist ein orangefarbener Extrakt aus der Curcuma-longa-Pflanze und ein weiterer hoch effektiver und selektiver natürlicher Photosensitizer. Es wird durch blaues Laserlicht der Wellenlänge 405 nm stimuliert.
Ähnlich wie Hypericin wirkt es nicht nur auf Tumorzellen, sondern ist auch bei akuten und chronischen bakteriellen und viralen Infektionen wirksam.
Curcumin steht seit Neuestem als Reinsubstanz in einer Dosis von 150 mg zur Verfügung. Durch eine spezielle Aufarbeitung kann die ansonsten hydrophobe Substanz jetzt in physiologischer Kochsalzlösung zur Infusion verwendet werden.
Sowohl für Hypericin als auch Curcumin existiert bereits eine Fülle wissenschaftlicher Studien, die die hohe Effektivität dieser Substanzen für Tumoren und Infektionskrankheiten nachweisen.
Allerdings konnten beide Substanzen klinisch kaum genutzt werden, da ein entsprechender Blaulaser zur Anregung des Curcumins erst seit 3 Jahren und ein gelber Laser zur Anregung des Hypericins erst seit 2014 zur Verfügung stehen.

Immunologische Effekte der photodynamischen Therapie

Im Unterschied zur Chemotherapie werden bei der photodynamischen Therapiephotodynamische Therapieimmunologische Effekte nicht nur Tumorzellen durch Sauerstoffradikale zerstört, sondern auch eine Fülle verschiedener Folgereaktionen im Behandlungsbereich initiiert, die zu einer erheblichen Stimulierung des Immunsystems führen (PDT-Immunisierung) (Abb. 16.1).
Einerseits kommt es zur Produktion reaktiver Sauerstoffradikale (ROS = reactive oxygen species) mit Zellnekrose und -apoptose. Das aufgebrochene Tumorgewebe liefert einer Reihe von Zerfallsprodukten (Tumordebris, DAMS [Damaged molcular patterns]), an denen nun eine spezifische Immunisierung möglich wird.
Weiterhin kommt es zum Verschluss der den Tumor ernährenden Gefäße („vascular shut-down“ der Neoangiogenese) mit „Aushungern“ des Tumorgewebes. Es kommt zur Vermehrung und Aktivierung von Makrophagen sowie zur Ausreifung dendritischer Zellen. Diese nehmen die Tumorantigene auf und produzieren eine spezifische Immunantwort mit Produktion spezifischer Zytokine und Chemonkine in der Tumorumgebung und im gesamten Organismus.

Fallbeispiele

Behandlung eines metastasierenden Dünndarmkarzinoms mit Chlorin E6
Der Autor dieses Artikels hat erstmals eine Patientin mit einem Zustand nach Dünndarmkarzinom mit vier Lebermetastasen im Zeitraum von Mai 2010 bis Mai 2011 mit einer Kombination von intravenöser und interstitieller Lasertherapie behandelt. Das Duodenalkarzinom wurde im Jahr 2009 zunächst mittels Whippelscher Operation entfernt, aber in der Folge kam es rasch zur Entwicklung von zwei Lebermetastasen. Mehrere Chemotherapien mit verschiedenen Wirkstoffen waren entweder wirkungslos oder hatten zu starke Nebenwirkungen und wurden von der Patientin nicht toleriert. Eine erste systemische photodynamische Therapie mit intravenösem Chlorin E6 und äußerlicher Laserbestrahlung wurde im Mai 2010 in der Praxis des Autors durchgeführt und führte zu einer erstaunlichen Verbesserung der Lebensqualität und nach einem zweiten Therapiezyklus im Juni 2010 zu einem völligen Verschwinden der Metastasen im MRT. Jedoch traten diese im Dezember 2010 erneut auf, sodass die Patientin im Januar 2011 erneut mit drei Sitzungen systemischer photodynamischer Therapie behandelt wurde. Leider kam es jedoch zu einem weiteren langsamen Wachstum der Lebermetastasen.
Im Februar 2011 erhielt die Patientin erstmals eine Kombination von systemischer photodynamischer Therapie mit Chlorin E6 und intravenöser Lasertherapie in Verbindung mit interstitieller Behandlung der Metastasen mittels faseroptischer Kathetertechnik. Es wurde die Haut an vier Stellen in Projektion auf die Metastasen punktiert und die faseroptischen Katheter in einer Tiefe von ca. 2 cm appliziert, um die reduzierte Eindringtiefe bei rein äußerlicher Bestrahlung zu überwinden. Der Nachteil bei rein äußerlicher Bestrahlung besteht darin, dass die Haut die aufgestrahlte Laserenergie bereits um ca. 80 % reduziert, verbunden mit einer erheblichen Streuung und somit Qualitätsverlust des Lichtes. Die faseroptischen Katheter wurden aus Sicherheitsgründen (ambulante Therapie) nicht direkt in die Lebermetastasen, sondern nur in unmittelbare Nähe der Leberkapsel eingebracht. Rotes Laserlicht der Wellenlänge 658 nm mit einer Leistung von 50 mW und einer Leistungsdichte von 10 W/cm2 wurde für 20 Minuten eingestrahlt. Zwei Wochen nach der Therapie veränderten sich zwei Metastasen und zeigten sowohl im Ultraschall als auch im MRT Zeichen einer Nekrotisierung. Das verwendete Behandlungsprotokoll führte am Ende zu einer eindrucksvollen Erholung der Patientin mit erheblicher Leistungssteigerung und 5 kg Gewichtszunahme, sodass sie in der chirurgischen Universitätsklinik in Göttingen erfolgreich operiert werden konnte. Es wurde dort eine Leberteilresektion mit kompletter Entfernung der verbliebenen Metastasen durchgeführt. Bereits sechs Wochen später waren die zuvor stark erhöhten Tumormarker in den Normalbereich abgefallen.
Behandlung eines metastasierenden Pankreaskarzinoms
Ein Patient, 76 Jahre, wurde im August 2012 zunächst wegen eines Pankreaskopfkarzinoms operiert. Nach wenigen Monaten kam es zum Rezidiv mit Peritonealkarzinose mit malignem Aszites. Eine eingeleitete Chemotherapie mit Gemzar (Gemcitabine) brach er nach vier Behandlungen wegen Unverträglichkeit ab. Der Aszites war zu diesem Zeitpunkt kaum noch beherrschbar, zusätzlich kam es zu malignen Pleuraergüssen sowie zu einer ständig transfusionsbedürftigen Tumoranämie. Trotz der schlechten Prognose wurde die systemische und interstitielle PDT durchgeführt. Zusätzlich erhielt der Patient eine Low-dose-Chemotherapie mit 2 × 1.000 mg Xeloda (Capezitabine) oral. Das aus diesem Prodrug freigesetzte 5-FU wurde mittels Blaulaserblutbestrahlung im Sinne eines Chemophotosensitizers stimuliert, da seit Neuestem bekannt ist, dass sich 5-FU durch Blauviolettbestrahlung ca. 100-fach in seiner Tumortoxizität stimulieren lässt. Bei dem Patienten wurden zwei systemisch-interstitielle photodynamische Behandlungen mit Chlorin E6 durchgeführt. Dabei wurde interstitiell intraabdominell direkt im Aszites bestrahlt. Drei Monate nach den beiden PDT-Behandlungen hatte sich der Aszites zurückgebildet, die Tumoranämie war verschwunden und im MRT ließ sich kein Rezidiv oder Peritonealkarzinose mehr nachweisen (Abb. 16.2). Kontrollen nach ein und zwei Jahren waren unauffällig.
Behandlung eines metastasierenden Mammakarzinoms
Bei einer 40-jährigen Patientin wurde ein Mammakarzinom mit einer Größe von ca. 3,5 cm und mit Befall eines axillären Lymphknotens diagnostiziert. Die Patientin lehnte grundsätzlich jegliche chirurgische und onkologisch etablierte Therapie ab. Sie erhielt Chlorin E6 mit systemischer und interstitieller PDT, woraufhin es nach wenigen Tagen zur sichtbaren Nekrose kam. Nach ca. sechs Wochen war der Bereich abgeheilt und kein Tumor mehr nachweisbar.
Behandlung eines weiteren Mammakarzinoms
Eine Patientin aus New York wurde in der Praxis des Autors wie die oben genannte Patientin behandelt. Das Mammakarzinom war zuvor zufällig entdeckt worden, eine traditionelle Behandlung lehnte sie ab.
Zum Zeitpunkt der Therapie war der Tumor bereits bis zu einer Größe von 5 cm angewachsen, Metastasen fanden sich nicht. Sechs Wochen nach der PDT wurde in den USA eine Kontrolle durchgeführt, ein Tumor ließ sich nicht mehr nachweisen.

Die PDT bei urologischen Krankheitsbildern

Das Prostatakarzinom ist eine der häufigsten bösartigen Tumorneubildungen beim Mann. Bekannte therapeutische Interventionen sind Operation und (oder) Bestrahlungstherapie mit gravierenden Nebenwirkungen. Zusätzlich gibt es tausende von Patienten, die sich im Rahmen des PSA-Screenings in einem Grenzbereich bewegen und es zu immer wiederkehrenden fraglich notwendigen Biopsien kommt. Diese Patienten leben in einer permanenten Krebsangst.
Zur Behandlung des Prostatakarzinoms wurde ein spezielles Kathetersystem mit integrierter Faseroptik entwickelt. Dabei wird in einen liegenden transparenten Dauerkatheter eine dünne Faseroptik eingebracht, die im Bereich der Prostata eine zirkuläre, das gesamte Organ durchdringende Strahlung abgibt (Abb. 16.3).
Neben der Behandlung des Prostatakarzinoms ist diese Therapie auch für die chronische Prostatitis geeignet.
Ob eine Wirkung auch bei der gutartigen Vergrößerung erreicht werden kann, ist derzeitig noch offen, erste Ergebnisse lassen aber auch hier auf einen günstigen Effekt hoffen.
Das neue kathetergestützte faseroptische Verfahren lässt sich in gleicher Weise auch zur Behandlung des Blasenkarzinoms anwenden. Hier kommt eine in den Katheter eingeführte kugelförmig strahlende Faseroptik zur Anwendung.
Vorgehen
Der Patient erhält zunächst eine Infusion mit 80 mg Chlorin E6, 10 mg Hypericin und 150 mg Curcumin.
3 Stunden später wird die photodynamische intraprostatische Bestrahlungstherapie mit je 20 Minuten 658 nm Rotlaser 500 mW, 589 nm Gelblaser 50 mW sowie 405 nm Blaulaser 60 mW durchgeführt. Damit ist die Therapie bereits nach einer Sitzung abgeschlossen, Nebenwirkungen sind bis auf geringe vorübergehende Schmerzen nicht zu erwarten.
Beim Blasenkarzinom wird in ähnlicher Weise vorgegangen, allerdings wird hierbei je mit einem Aliquot der PDT-Lösungen die Harnblase vorab gespült.
Die Therapie ist auch hervorragend zur Behandlung der chronischen interstitiellen Zystitis geeignet.
Erste Ergebnisse
Von Mai bis September 2014 wurden insgesamt 20 Patienten mit Prostatakarzinom behandelt.
Dabei kam es in kurzer Zeit bei vier Patienten zu einer kurzfristigen kompletten Remission, bei sieben zu einer partiellen Remission, bei weiteren sieben zu einem Sistieren der Progression und bei zwei zu einer Progression.
Wegen des verzögerten Verlaufs der PDT kann von einer weiteren Verbesserung in den folgenden Wochen und Monaten ausgegangen werden.
Acht Patienten wurden wegen einer chronischen Prostatitis behandelt: Sechs waren umgehend beschwerdefrei, bei zwei Patienten kam es nach einigen Wochen zum Rezidiv, sodass hier eine Wiederholung der Therapie erforderlich war.
Zusammenfassung
Eine effektive photodynamische Therapie muss zwei Bedingungen erfüllen: Einen selektiven Photosensitizer sowie eine ausreichende Dosis an Laserlicht im Tumorareal, die zur Nekrose und Apoptose der Tumorzellen führt. Bisherige photodynamische Therapieverfahren waren mangels geeigneter Photosensitizer sowie fehlender Möglichkeiten, das Laserlicht in tiefere Gewebeschichten zu bringen, auf dermatologische Krankheitsbilder limitiert.
Mit dem Chlorin E6, Hypericin und Curcumin stehen nun drei hoch selektive Photosensitizer zur Verfügung.
Mit der neuartigen faseroptischen Kathetertechnik lässt sich jetzt auch der Laser bis in nahezu sämtliche Areale des Körpers mittels interstitieller Therapie einbringen. Der Erfolg dieser Behandlungsmethode ist bereits wissenschaftlich gut untersucht und dokumentiert, allerdings stand bisher kein zugelassenes Lasersystem zur Verfügung. Durch die neuentwickelte Endolasertechnik der Firma Webermedical, Deutschland, steht nun auch ein entsprechendes Gerät für diese Anwendungen zur Verfügung.
Die photodynamische Reaktion löst eine Welle verschiedener Immunreaktionen im Körper aus. Die Therapie wird daher mit einer zusätzlichen intravenösen Lasertherapie unterstützt. Man kann davon ausgehen, dass die intravenöse Lasertherapie nach Photosensitizerapplikation auch zirkulierende Tumorzellen und Tumorstammzellen sowie begleitende Infektionen wirksam therapieren kann.
Eine zusätzliche Behandlung mit einem Oxygenierungssystem zur Verbesserung der Mikrozirkulation und erhöhtem Sauerstoffangebot wird ebenfalls empfohlen, da der Tumorzerfall am Ende durch Sauerstoffradikale erfolgt. Die hier angeführten Behandlungsfälle wurden sämtlich unter begleitender Therapie mit dem Oxygenierungsgerät der Firma Oxyven, Deutschland, durchgeführt.
Zur Unterstützung der Immunreaktion nach durchgeführter PDT kann derzeitig eine Immunisierungstherapie mittels sogenannter makrophagenaktivierender Substanzen empfohlen werden, z. B. das GcMAF aus der Sai-Sei-Klinik in Japan, welches für mehrere Monate nach PDT subkutan injiziert werden kann.
An dieser Stelle soll darauf hingewiesen werden, dass die beschriebenen PDT-Verfahren keinesfalls die traditionellen onkologischen Behandlungen ersetzen sollen, sondern als zusätzliche Therapieoption verstanden werden sollten. Eine Kombination von Chemotherapie mit PDT kann durchaus sinnvoll sein und synergistische Effekte zeigen – auch dies ist in der Literatur bereits hinreichend belegt.
Bei ausgedehnten Metastasierungen wurde auch in den hier genannten Beispielen häufig eine Therapie mit niedrig dosiertem Capezitabine oder auch Cis-Platin hinzu kombiniert, allerdings unter dem neuen Ansatz, diese Substanzen gemäß ihrem eigenen Absorptionsspektrum ebenfalls als Photosensitizer zu nutzen.
Eine weitere Option zur Optimierung der Post-PDT-Immunreaktion ist die direkte Injektion des Immuntherapeutikums in das bestrahlte PDT-Areal. Hier sind in Kürze neue Ergebnisse zu erwarten.
Die PDT ist eine einfach zu verstehende und fantastische Therapieoption in der Onkologie – darüber ist sich die Forschung einig. Die beschriebenen Limitierungen waren bisher das Problem einer umfassenderen Anwendung, sodass diese Arbeit die ersten Lösungswege dazu aufzeigen soll.

Literatur

[1]

R.R. Allison C.H. Sibata Photodynamic Therapy; Chap. 24: Perez and Brady's Principles and Practice of Radiation Oncology 5. Aufl. 2008 Lippincott Williams & Wilkins Philadelphia, PA

[2]

R.R. Allison C.H. Sibata Oncologic photodynamic therapy photosensitizers: A clinical review Photodiagnosis and Photodynamic Therapy 7 2010 61 75

[3]

M.A. Calin S.V. Parasca Photodynamic therapy in oncology Journal of Optoelectronics and advanced materials 8 3 2006 1 173 1 179

[4]

L.R. Braathen R.E. Hunger K. Kernland Lang Photodynamische Therapie (PDT), Kap. 4.5. Tumoren der Haut 2010 Thieme Verlag Stuttgart

[5]

Kaplan Systemic Photodynamic Therapy in the Combined Therapy of Patients with Malignant Neoplasms with Metastases Book of Abstracts, int. Laser conference Helsinki 2008

[6]

K. Engelmann Mack K. Eichler M. G. R. Straub T.J. Vogl S. Zangos Interstitielle Photodynamische Lasertherapie zur Behandlung von Lebermetastasen: Erste Ergebnisse einer in vivo Phase I-Studie Fortschr Röntgenstr 175 2003 682 687

[7]

K. Eichler K. Engelmann C. Herzog M.G. Mack A. Thalhammer T.J. Vogl S. Zangos Interstitial photodynamic laser therapy in interventional oncology Eur Radiol 14 2004 1 063 1 073

[8]

M. Weber R. Weber M. Junggebauer Medical Low-Level – Lasertherapy – Foundations and Clinical Applications 2nd ed. 2015 ISLA Research Group Göttingen

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