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B978-3-437-22107-1.50270-3

10.1016/B978-3-437-22107-1.50270-3

978-3-437-22107-1

Adrenogenitales Syndrom (AGS)

H.-G. Dörr

Kernaussagen

  • Die Schwerpunkte der Betreuungsinhalte von Patienten mit einem adrenogenitalen Syndrom ändern sich mit dem Alter der Patienten.

  • Die Übergabe der Patienten aus der Pädiatrie in die Erwachsenenmedizin sollte geregelt erfolgen, z.B. Übergangssprechstunde.

  • Die primäre Betreuung von Patienten mit einem adrenogenitalen Syndrom sollte durch erfahrene Endokrinologen erfolgen.

Das adrenogenitale Syndrom – im angloamerikanischen Sprachraum kongenitale adrenale Hyperplasie (CAH) – umfasst eine Gruppe von autosomal-rezessiv vererbten Störungen der Kortisolbiosynthese der Nebennierenrinde (NNR). In über 90% der Fälle liegt ein Defekt der 21-Hydroxylase (CYP21A2) zugrunde, die anderen Enzymdefekte sind ausgesprochen selten.

Das klinische Bild wird je nach Enzymdefekt sowohl durch den Hormonmangel, z.B. Kortisol oder Aldosteron, als auch durch die vermehrt produzierten Steroide, z.B. Androgene, geprägt.

Der Defekt der 21-Hydroxylase tritt in zwei Formen auf: als klassisches und als nicht-klassisches AGS:

  • Bei der klassischen Form des AGS unterscheidet man zwei unterschiedliche Verlaufsformen: eine mit Salzverlust und eine ohne Salzverlust (unkompliziertes AGS).

  • Das nichtklassische AGS mit 21-Hydroxylase-Defekt beruht auf einer milden Störung der 21-Hydroxylase. Die klinische Manifestation wird durch die vermehrte Androgensekretion charakterisiert, es besteht kein substitutionspflichtiger Gluko- und Mineralokortikoidmangel.

Grundsätze der Behandlung

Im Kindesund Jugendalter sind die medikamentösen Ziele der Therapie ein normales Gedeihen, die Verhinderung von Salzverlustkrisen, ein normales Längenwachstum und das Erreichen einer normalen Endgröße im genetischen Zielbereich sowie eine normale Pubertätsentwicklung und Fertilität.
Im Erwachsenenalter stehen die Verhinderung der Hyperandrogenämie und Erhaltung der Fertilität, Verhinderung und Behandlung von NNR- und Hodentumoren sowie die Verhinderung von Addison-Krisen im Vordergrund.
Mittel der Wahl ist bei allen AGS-Formen die lebenslange Dauersubstitution mit Glukokortikoiden und beim Salzverlustsyndrom zusätzlich mit Mineralokortikoiden. Ist bei den seltenen AGS-Formen, z.B. bei einem 17-OHlase-Defekt, die Synthese der Sexualsteroide mitbetroffen, müssen die entsprechenden Sexualhormone zusätzlich substituiert werden.
Die Therapie stellt hohe Anforderungen an Arzt, Patient und Eltern, da die Substitutionsdosis im Kindesalter an die sich ändernden Lebensbedingungen und an das Wachstum – zunehmende Körperoberfläche als Maß – angepasst werden muss.

Als Faustregel gilt:

  • Die Dauerbehandlung darf nie unter- oder gar abgebrochen werden.

  • Detaillierte und wiederholte Instruktionen und Schulungen der Patienten und Eltern sind erforderlich, damit diese z.B. bei Fieber oder akut auftretenden Stress-Situationen die erforderliche Dosiserhöhung sofort und selbstständig vornehmen können.

  • Bei allen Stresssituationen muss die Hydrokortisondosis unverzüglich entsprechend der Stressantwort der gesunden NNR auf das 3-5fache gesteigert werden.

    Ist die orale Medikation aus irgendeinem Grund nicht möglich, z.B. bei Erbrechen, muss sie parenteral durchgeführt werden.

  • Alle AGS-Patienten müssen einen Notfallausweis erhalten.

Die Therapie muss beim AGS mit Salzverlustsyndrom lebenslänglich fortgeführt werden, da sonst addisonähnliche Krisen drohen. Sie sollte aber auch beim unkomplizierten AGS bei beiden Geschlechtern lebenslänglich erfolgen,
  • da Frauen sonst progredient virilisieren und

  • Männer ohne Therapie sehr wahrscheinlich eine eingeschränkte Fertilität haben und Hodentumoren (TART = testicular adrenal rest tumor) entwickeln.

Darüber hinaus gibt es auch Hinweise, dass es bei inadäquat behandelten AGS-Patienten auch zur Ausbildung von NNR-Tumoren kommen kann.

Medikamentöse Therapie

Langjährige klinische Erfahrungen bei der Behandlung von AGS-Patienten haben zu den vorliegenden Therapiekonzepten geführt, wobei man kritisch feststellen muss, dass kontrollierte randomisierte Studien fehlen [Empfehlungsgrad C].
Es gilt, die klinischen Symptome der NNR-Insuffizienz zu beseitigen und die vermehrte ACTH-Sekretion zu unterbinden, um dadurch die Hyperandrogenämie zu stoppen.
Bei der Therapie bleibt grundsätzlich immer ein Dilemma bestehen, da sie die physiologische Sekretion nicht nachahmen kann. Bei einer Unterdosierung mit Glukokortikoiden verbleibt das Problem der Hyperandrogenämie mit allen seinen Konsequenzen, während bei einer Überdosierung mit Glukokortikoiden ein iatrogener Hyperkortisolismus die Folge ist. In beiden Fällen kommt es bei Kindern zu negativen Effekten auf die körperliche Entwicklung und das Längenwachstum. Betrachtet man eines der Erfolgskriterien der Therapie, nämlich das Erreichen einer normalen Endgröße, dann muss man feststellen, dass dieses Ziel oft nicht erreicht wurde. So lag die mittlere Endgröße in einer Metaanalyse von 561 AGS-Patienten bei -1,4 SDS [Empfehlungsgrad B].
In der Wahl des Glukokortikoids besteht bei den pädiatrischen Endokrinologen in Deutschland Konsens, das physiologische Hydrokortison (Kortisol) bis zum Abschluss des Längenwachstums zu verwenden. Dies wurde vor kurzem auch durch eine Konsensuskonferenz bestätigt [Empfehlungsgrad B; Consensus Statement, 2002].
Der Bedarf wird individuell ermittelt. Die optimale orale Anfangsdosis von Hydrokortison liegt bei ca.15-20 mg/m2/Tag, da die Sekretionsrate von Kortisol nach neuen Untersuchungen bei Kindern altersunabhängig bei etwa 7-8 mg/m2/Tag liegt und oral verabreichtes Hydrokortison etwa zur Hälfte resorbiert wird.
Die Tagesdosis wird üblicherweise in 3 Dosen verabreicht, wobei 50% der Tagesdosis morgens und je 25% mittags und abends verabreicht werden.
Die Morgendosis wird in der Regel nach dem Aufstehen morgens eingenommen. Es liegen aber keine kontrollierten Studien vor, die belegen, dass dieses Vorgehen richtiger ist als drei gleiche Dosen zu verabreichen oder abends die höhere Dosis zu geben. Eine Studie bei 5 Patienten konnte zeigen, dass die Vorverlegung der morgendlichen Hydrokortisondosis auf 4 Uhr morgens, die Therapieeinstellung des AGS bei gleichbleibender Tagesdosis verbessern konnte [Empfehlungsgrad D]. Diese Therapieoption kommt bei Kindern und Jugendlichen aber nur in Frage, wenn dadurch der Schlaf nicht nachdrücklich gestört wird.
In Deutschland sind nur Hydrokortison-Tabletten in einer Stärke von 10 mg im Handel erhältlich. Diese Tabletten lassen sich gut teilen und auch vierteln. Würde man aber einem Säugling 3 × ¼ Tablette am Tag, also 7,5 mg/Tag geben, dann wäre eine Überdosierung die Folge. Bei einer Körperoberfläche von 0,25 m2 würde diese Dosis einer Tagesdosis von 30 mg/m2 KOF entsprechen. Die richtige Tagesdosis eines Säuglings liegt aber, wie oben erwähnt, zwischen 10-15 mg/m2 KOF, also am Tag zwischen 2,5 und 4 mg. Dies bedeutet, dass der Apotheker die jeweilige Dosis z.B. in Kapselform oder als Pulver herstellen muss.
Die Hydrokortison-Dosis wird im weiteren Verlauf den Bedürfnissen des Patienten individuell angepasst und liegt dann etwa in einer Größenordnung von 10-15 mg/m2/Tag. Es muss angestrebt werden, die niedrigste wirksame Dosis zu wählen, bei der es nicht zu klinischen Zeichen einer NNR-Insuffizienz kommt. Eine vollständige Normalisierung der 17-OH-Progesteron-Konzentrationen im Serum und Speichel ist nicht anzustreben, da dann in der Regel bereits eine Überdosierung der Glukokortikoide vorliegt.
In letzter Zeit wird auch wieder diskutiert, ob man im Kindesalter statt Hydrokortison nicht auch Dexamethason nehmen könne, insbesondere dann, wenn man die richtige Äquivalenzdosis (s. unten) zu Hydrokortison wählt. Eine Antwort auf diese Frage lässt sich derzeit nicht geben.
Besonders schwierig ist die Therapie in der Pubertät. Dies hängt zum einen mit der erhöhten Kortisol-Clearance – Mädchen > Jungen – zusammen. Insbesondere bei schlecht eingestellten, adipösen Mädchen kann es zu erhöhten Insulinkonzentrationen und einer Insulinresistenz mit negativen Folgen für die adrenale und/oder ovarielle Androgenproduktion kommen und zur Entwicklung eines metabolischen Syndroms bei Erwachsenen beitragen.
Darüber hinaus kommen Probleme mit der Compliance in der Pubertät bei chronisch Kranken häufig vor. Dies trifft insbesondere für die jugendlichen AGS-Patienten zu, die fast immer in der Sprechstunde des pädiatrischen Endokrinologen von einem Elternteil begleitet werden. Die Patienten haben in der Regel nicht gelernt, Eigenverantwortung zu übernehmen, da die Eltern für die Medikamente sorgen, die Therapie überwachen und die Arzttermine vereinbaren.
Viele der Patienten haben zudem nie eine schwere Salzverlustkrise erlebt, die zu einer stationären Behandlung geführt hat, sodass sie die Notwendigkeit der regelmäßigen Tabletteneinnahme hinterfragen.
In schweren, therapieresistenten Fällen kann eine laparoskopisch durchgeführte beidseitige Adrenalektomie in Betracht gezogen werden.
Bei Kindern mit deutlich beschleunigtem Knochenalter, z.B. später Therapiebeginn bei Jungen mit unkompliziertem AGS, kann die Pseudopubertas praecox in eine echte Pubertas praecox umschlagen, wobei dies eine Option für eine zusätzliche Behandlung mit einem GnRH-Agonisten ist.
Der Kinderendokrinologe, der Jugendliche mit einem AGS betreut, sollte rechtzeitig Kontakt mit einem internistischen Endokrinologen aufnehmen, damit der Übergang und damit die adäquate Weiterbetreuung der Patienten über das 18. Lebensjahr hinaus gewährleistet sind. An den großen Zentren hat sich die Einrichtung einer gemeinsamen Sprechstunde – pädiatrischer und internistischer Endokrinologe – bewährt.
  • Bei guter Einstellung besteht bei Übernahme des Patienten in die Erwachsenenmedizin eigentlich kein zwingender Grund zu einer Umstellung auf andere synthetische Glukokortikoide.

Bei einer Umstellung von Hydrokortison auf andere Glukokortikoide müssen die verschiedenen Äquivalenzdosen beachtet werden, um Unter- und Überdosierungen zu vermeiden. In den meisten Lehrbüchern werden die Äquivalenzdosen wie folgt angeben:
  • Hydrokortison: 1

  • Prednison, Prednisolon: 0,2-0,25

  • Dexamethason: 0,04

  • Kortison: 1,25.

Darüber hinaus hat Kortisonacetat nur 80% der biologischen Verfügbarkeit und nur ca. 2/3 der Potenz von Hydrokortison und muss endogen in Kortisol umgewandelt werden, um biologisch aktiv zu sein. In letzter Zeit wird eine Diskussion geführt, ob diese Äquivalenzdosen überhaupt richtig sind, und stattdessen vorgeschlagen
  • für Prednison und Prednisolon den Faktor 15 und

  • für Dexamethason den Faktor 70 in Relation zu Hydrokortison (= 1) zu wählen.

D.h. 1 mg Hydrokortison würde 0,06 mg Prednisolon bzw. 0,01 mg Dexamethason entsprechen.
Am häufigsten werden bei Umstellung Prednisolon (aktive Form) oder Prednison gewählt. Die Tages-Richtdosis von etwa 4 mg/m2 wird in 2 Dosen aufgeteilt – morgens, abends – verabreicht [Empfehlungsgrad B]. Dexamethason wird in der Regel in einer einmaligen Dosis von 0,25-0,5 mg/Tag morgens oder abends gegeben [Empfehlungsgrad D].
Grundsätzlich gilt, dass es unter Therapie mit diesen synthetischen Glukokortikoiden leicht zu einer Überdosierung kommt, weshalb regelmäßige klinische und endokrinologische Kontrollen wichtig sind.
Beim Salzverlustsyndrom wird zusätzlich das Mineralokortikoid Fludrokortison (Astonin H®, Fludrokortison-Tabletten®) in einer altersabhängigen Absolutdosis von 20-200 µg/Tag verabreicht:
  • Die Tagesdosis wird gleichmäßig verteilt.

  • In Deutschland sind Tabletten in einer Stärke von 0,1 mg (= 100 µg) im Handel.

  • Wie bei der Glukokortikoidsubstitution muss die richtige Dosierung individuell gefunden werden.

    • Blutdruckmessungen sollten regelmäßig durchgeführt werden.

  • Bei Neugeborenen und jungen Säuglingen liegt die Anfangsdosis bei ca. 150 µg/m2 KOF.

    In den ersten Lebensmonaten sollte zusätzlich zur Nahrung täglich ca. 1-2 g NaCl per os gegeben werden [Empfehlungsgrad B].

Zwischen beiden klassischen AGS-Formen kommen fließende Übergänge vor. Findet man auch beim unkomplizierten AGS über einen Zeitraum von einigen Monaten konstant erhöhte Renin-Konzentrationen, sollte mit einer Mineralokortikoid-Substitution begonnen werden. Oft zeigt sich, dass sich dann die Gesamtmenge an Glukokortikoiden reduzieren lässt.
Experimentelle Therapieansätze
Neue Therapieformen des AGS befinden sich noch im experimentellen Stadium. Dazu gehören der Einsatz von CRH-Antagonisten, die Therapie mit Aromatasehemmern und Antiandrogenen oder die Gabe von Carbenoxolon, um die 11?-Hydroxysteroid-Dehydrogenase zu hemmen. Erste Ergebnisse zeigen, dass mit einer Kombination mit einem Antiandrogen (Flutamid) und einem Aromatasehemmer (Testolacton) eine bessere Beeinflussung der Hyperandrogenämie bei gleichzeitiger Reduktion der Glukokortikoiddosis zu erreichen ist [Empfehlungsgrad B].
Auch die Verbesserung der Endgröße mit Wachstumshormon in Kombination mit einem GnRH-Agonisten befindet sich noch in einem experimentellen Stadium.
Besonders vielversprechend scheint der Ansatz zu sein, Patienten mit dem neu entwickelten Hydrokortison-Präparat Chronocort zu behandeln, welches Hydrokortison verzögert freisetzt. Wird das Präparat abends gegen 22 Uhr eingenommen, findet man in den frühen Morgenstunden physiologische Kortisolwerte im Serum. Erste Versuche bei erwachsenen AGS-Patienten zeigen, dass die morgendlichen Serum-Kortisol- und 17OHP-Konzentrationen normal sind, aber die 17OHP-Werte ab dem frühen Vormittag deutlich ansteigen.

Nichtklassische AGS-Formen

Als Faustregeln gilt:

Asymptomatische Patienten mit nichtklassischem AGS benötigen keine Therapie.

Bei den symptomatischen Formen besteht bei Kindern die Therapie der Wahl in einer niedrig dosierten Glukokortikoidtherapie, z.B. Hydrokortison 5-10 mg/m2/Tag, mit dem Ziel, das vermehrte Längenwachstum zu normalisieren und eine normale Pubertät zu erreichen.
Bei adoleszenten Mädchen und jungen Frauen ist das Ziel die Androgenisierung – Hirsutismus, Akne – zu verbessern und Zyklusstörungen zu normalisieren. In Betracht kommen Dexamethason (0,125-0,25 mg zur Nacht) oder die Gabe eines Antiandrogens, z.B. Cyproteronacetat (CA, 2 mg) in Kombination mit Ethinylestradiol.
Bei Frauen gelang es, mit einer abendlichen Dexamethasongabe von 0,25 mg die Zyklusstörungen und die Akne innerhalb von 3 Monaten, den Hirsutismus innerhalb von 30 Monaten zu verbessern oder zu normalisieren. Wenn sich die Symptomatik des Hirsutismus kaum bessert, kann die Dosis von CA erhöht werden, wobei eine Kontrazeption gewährleistet sein muss. Darüber hinaus können rein symptomatisch kosmetische Methoden zur Haarentfernung angewendet werden. Bei milden Formen kann auch eine rein orale kontrazeptive Therapie versucht werden. Bei einer Schwangerschaft muss die Glukokortikoidtherapie fortgeführt werden.

Medikamentöse Akuttherapie

Eine Salzverlustkrise wird im Säuglings- und Kindesalter am häufigsten durch banale Infekte mit und ohne Fieber ausgelöst. Zusätzlich ist die teilweise vom Kortisol abhängende Entwicklung des Nebennierenmarks gestört, und die Patienten können in Stresssituationen nicht adäquat mit einer vermehrten Katecholaminsekretion antworten.
Schwere Krisen lassen sich fast immer durch eine frühzeitige orale Gabe von Hydrokortison in einer 3-5fach erhöhten Dosis und reichlich Flüssigkeit, z.B. Tee in Kombination mit Elektrolytlösungen, z.B. Oralpädon®, bereits zu Hause vermeiden.
Wenn das Kind nur erbricht – ohne Durchfall -, kann man 100 mg Prednisolon als Rektalkapsel (Klismacort®, Prectal®) oder Zäpfchen (z. B. Rectodelt® 100) verabreichen.
Wenn das Kind weiter erbricht und keine Flüssigkeit zu sich nimmt, muss es sofort in die nächste Kinderklinik gebracht werden. Die Akutmaßnahmen umfassen:
  • Legen eines venösen Zugangs

  • sofortiger i.v.-Bolus von Prednisolon (Solu-Decortin H®) 20 mg/m2 KOF – Säuglinge 10 mg, Kinder 25 mg, Erwachsene 50 mg – oder Hydrokortison – Kinder < 3 Jahre: 25 mg; 3-12 Jahre: 50 mg; Adoleszente und Erwachsene: 100 mg

  • Infusion von 0,9% NaCl, mindestens jedoch Glukose 5% : NaCl 0,9% im Verhältnis 1 : 1: anfangs 20 ml/kg KG/h. Tagesdosis je nach Exsikkose 100-200 ml/kg KG

  • Infusion von Hydrokortison i.v. als Dauerinfusion 100 mg/m2 KOF über 24 h.

  • Bei Hyperkaliämien mit EKG-Veränderungen sind Kalzium i.v. sowie evtl. Insulin und Glukose und/oder Ionenaustauscher zu geben.

Bei Operationen wird ebenfalls Hydrokortison i.v. in einer Dosis von 100 mg/m2 am OP-Tag und 1. postoperativer Tag über 24 h verabreicht. Ist der Zustand des Patienten stabil, kann die i.v. Hydrokortison-Tagesdosis schrittweise jeden Tag um etwa 25 % reduziert werden, bis die Erhaltungsdosis wieder erreicht ist [Empfehlungsgrad B].

Operative Therapie

Die plastisch-chirurgische Korrektur des äußeren Genitales – Klitorisreduktionsplastik, Vaginalerweiterungsplastik – wird in Deutschland in der Regel um den 1. Geburtstag durchgeführt. Die Konsensusarbeit empfiehlt als Operationszeitpunkt ein Alter zwischen 2 und 6 Monaten und eine einzeitige komplette Korrektur mittels neuester Techniken in einem erfahrenen Zentrum, welches im Jahr wenigsten 3-4 Operationen dieser Art durchführt [Empfehlungsgrad B].
Die Entscheidung, ob eine zweite Korrekturoperation – Vaginalerweiterungsplastik – notwendig ist, sollte getroffen werden, bevor die jungen Frauen einen festen Partner haben und sexuell aktiv werden. Es gibt keinen festen Zeitpunkt für diese Operation. Vaginale Bougierungen sind obsolet. Es ist selbstverständlich, dass jugendliche Mädchen und Frauen auch von einem Frauenarzt oder -ärztin mitbehandelt werden.

Pränatale Therapie

Die pränatale Therapie des AGS hat zum Ziel, die Virilisierung des äußeren Genitales weiblicher Feten mit klassischem AGS zu verhindern, um diesen Kindern die Genitalkorrekturoperationen zu ersparen. Sie ist nach wie vor eine experimentelle Therapie.
  • Da die pathologisch exzessive Androgenbildung der fetalen NNR und somit die Virilisierung des äußeren Genitales weiblicher AGS-Feten bereits beginnt, bevor eine pränatale Diagnostik möglich ist, müssen alle Risikoschwangerschaften zunächst blind behandelt werden.

Man muss dabei bedenken, dass 7 von 8 Feten unnötig behandelt werden.
Dexamethason ist das Medikament der Wahl, da es im Gegensatz zu anderen Glukokortikoiden die Plazenta unverändert passiert und so die fetale NNR zu supprimieren vermag. Nach Kenntnis der Schwangerschaft (5./6. SSW) erhält die Schwangere täglich 3 × 0,5 mg Dexamethason oral. Richtdosis: 20 µg/kg und Tag. Die Verabreichung von Dexamethason in der Schwangerschaft ist Off-label.
Ergibt die pränatale Diagnose, dass der Fetus weiblich und homozygot erkrankt ist, wird die Therapie kontinuierlich bis zum Ende der Schwangerschaft fortgeführt. In allen anderen Fällen erfolgt ein schrittweises Absetzen der Therapie.
Eine sorgfältige Überwachung der Risikoschwangerschaft ist selbstverständlich. Mütterliche Nebenwirkungen wie Ödeme, Glukosetoleranzstörungen und/oder eine deutliche Gewichtszunahme sind beschrieben.
Voraussetzung für eine pränatale Therapie ist eine humangenetische Beratung mit Planung der pränatalen Diagnostik unter Einbeziehen aller weiteren beteiligen Ärzte: z.B. Gynäkologen, Molekulargenetiker und Pädiater [Empfehlungsgrad B].
Psychologische Therapie
Eine psychologische Betreuung der Familien von AGS-Patienten ist vom Säuglingsalter an wünschenswert. In den ersten Lebensjahren stehen Probleme bei der Therapieeinstellung und bei den Korrekturoperationen des intersexuellen Genitales im Vordergrund. Ein weiterer Schwerpunkt liegt in der Betreuung der adoleszenten Mädchen und jungen Frauen. Zu den individuellen Problemen bei der Auseinandersetzung mit der eigenen Sexualität kommt in diesem Lebensalter häufig noch der Wechsel in der ärztlichen Betreuung hinzu.
Informationen im Internet oder Selbsthilfegruppen – AGS-Eltern- und Patienteninitiative e.V., https://www.ags-initiative.de/ – können dem Arzt bei der Betreuung der Patienten hilfreich sein.

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