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B978-3-437-22107-1.50452-0

10.1016/B978-3-437-22107-1.50452-0

978-3-437-22107-1

Therapieschemata zur Akutbehandlung der ZNS-Toxoplasmose bei HIV-Patienten (jeweils Tagesdosis).

Tabelle 1
Medikament Dosierung Applikation
Regime 1
  • Pyrimethamin

  • Sulfadiazin oder Sulfalen

  • Folinsäure

  • 100 mg. Erste Tage evtl. 150 mg als Loading dose

  • Sulfadiazin:(2-)4(-6) g

  • oder Sulfalen: 2 g pro Woche in 2 Dosen

  • 15 mg

alle oral
Regime 2
• Pyrimethamin • 100 mg • oral
• Clindamycin • 2,4 g • i.v. oder oral
• Folinsäure • 15 mg • oral
Bei initial bestehender Hirndrucksymptomatik kann zusätzlich für einige Tage 2-3 × 4 mg/Tag Dexamethason i.v. gegeben werden.

AIDS (HIV-Infektion) – neurologische Aspekte

W. Enzensberger

Kernaussagen

  • Die HIV-Infektion kann primäre – direkt HIV-bedingte – und sekundäre – durch den Immundefekt bedingte – Neuromanifestationen zur Folge haben; primäre Neuromanifestationen können akut oder chronisch sein.

  • Neurologische Auswirkungen der HIV-Infektion werden z.T. mit Anti-HIV-Medikamenten behandelt.

  • Die bedeutsamste primäre chronische Neuromanifestation ist die AIDS-Enzephalopathie. Sie wird mit Anti-HIV-Medikamenten behandelt, wobei die unterschiedliche Liquorgängigkeit dieser Medikamente beachtet werden muss.

  • Unterschiedliche opportunistische Erreger – Parasiten, Bakterien, Viren und Pilze – können bei HIV-Infizierten sekundäre Neuromanifestationen auslösen.

  • Bei ZNS-Toxoplasmose, -Kryptokokkose und CMV-Retinitis ist nach der Akuttherapie oft eine lebenslange Rezidivprophylaxe erforderlich.

  • Wichtigste neurologische Tumorerkrankung bei HIV-Patienten ist das zerebrale Non-Hodgkin-Lymphom, dessen klinisches Bild der ZNS-Toxoplasmose gleichen kann. Die Prognose ist ungünstig.

Die neurologischen Komplikationen der HIV-Infektion können systematisch in primäre – direkt HIV-bedingte – und sekundäre – durch den Immundefekt bedingte – Neuromanifestationen unterteilt werden. Üblicherweise werden nur die klinisch manifesten Krankheitsbilder behandelt. Bei einem Teil der Neuromanifestationen ist aber auch eine primäre oder sekundäre medikamentöse Prophylaxe notwendig oder sinnvoll. Der kombinierte Einsatz moderner Anti-HIV-Medikamente hat die Häufigkeit neurologischer Komplikationen insgesamt abnehmen lassen.

Primäre Neuromanifestationen

Akute Neuromanifestationen bei HIV-Serokonversion

Klinik
Bei 1–5% aller HIV-Patienten treten zeitgleich mit der HIV-Serokonversion enzephalitische, meningitische, myelitische, polyradikulitische oder myositische Krankheitsbilder auf.
Die diagnostische Zuordnung zur HIV-Infektion ist in diesem Stadium meist schwierig, grundsätzlich aber möglich mit HIV-Antigen- und wiederholten HIV-Antikörpertests sowie HIV-PCR.
Therapie
Diese akuten neurologischen HIV-Krankheitsbilder bei Serokonversion können mit Anti-HIV-Medikamenten behandelt werden. Allerdings liegen für diese Indikationen keine systematischen Therapiestudien vor.

Chronische HIV-Neuromanifestationen

Klinik

Als Faustregel gilt:

Grundsätzlich können alle Abschnitte des Nervensystems im Krankheitsverlauf HIV-assoziierte Erkrankungen zeigen.

Die wichtigste direkt HIV-bedingte chronische Neuromanifestation ist die AIDS-Enzephalopathie, die bei bis zu 50% der unbehandelten, neurologisch symptomatischen HIV-Patienten auftritt. Obwohl es für die AIDS-Enzephalopathie keine pathognomonischen Befunde gibt, erlaubt meist doch die charakteristische Befundkonstellation die Diagnose:
  • chronische Entwicklung eines kognitiven Leistungsabbaus

  • emotionale und motorische Symptome

  • allmähliche Verlangsamung der Grundtätigkeit im Elektroenzephalogramm

  • chronisch-entzündlicher Liquorbefund

  • regressive Veränderungen in der kranialen Computer- und/oder Kernspintomographie.

Therapie
Neben spezifischen Anti-HIV-Medikamenten sind bei primären Neuromanifestationen ausgewählte symptomatische und supportive Maßnahmen zu ergreifen, z.B. Antispastika, Antiparkinsonmittel, Antidepressiva, Krankengymnastik, Beratung und psychosoziale Hilfen. Die Behandlung der AIDS-Enzephalopathie wird bei der systemischen Anti-HIV-Therapie mitbesprochen (S 7.1).
Neurologische Wirksamkeit von Anti-HIV-Medikamenten
Der neurologische Einsatz der zugelassenen Anti-HIV-Medikamente wird durch ihre unterschiedliche Liquorgängigkeit begrenzt:
  • Zidovudin schneidet insgesamt unter den Nukleosid-Analoga am günstigsten ab, indem im Liquor cerebrospinalis 60–87% der Serumspiegel erreicht werden

  • Zalcitabin und Didanosin liegen bei ca. 20%

  • Stavudin bei ca. 40%

  • Abacavir bei ca. 30%.

Aus der Gruppe der Proteaseinhibitoren weisen Indinavir mit ca. 40% eine ausreichende Liquorgängigkeit auf sowie Lopinavir und Atazanavir, während von den übrigen Substanzen dieser Gruppe am ZNS allenfalls indirekte immunologische Wirkungen zu erwarten sind, etwa die allgemeine Verzögerung des Auftretens opportunistischer Infektionen.
Von den nicht nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) schließlich zeigen das Nevirapin mit ca. 45% und Efavirez eine neurologisch interessante Liquorgängigkeit.
Studienergebnisse
Systematische Untersuchungen zum neurologischen Einsatz von kombinierten Anti-HIV-Medikamenten liegen nur in geringem Umfang vor.
Die meisten positiven Erfahrungen bestehen bis heute mit Zidovudin, von dessen Einsatz mit 750–1.000 mg/Tag bei einem Teil der Patienten mit AIDS-Enzephalopathie eine Besserung der hirnorganischen Situation erwartet werden kann. Positive Berichte gibt es auch für die Gabe von Stavudin (d4T).
Der Zusammenhang zwischen der HIV-Viruslast im Liquor (nicht Serum!) unter Anti-HIV-Therapie und der Entwicklung primärer Neuromanifestationen scheint von großer Bedeutung zu sein.

CAVE

! Resistenzentwicklung im ZNS-Kompartiment. Immunrekonstitutionssyndrom bei Anti-HIV-Therapiebeginn.

Nebenwirkungen
Neurologische Nebenwirkungen, z.B. toxische Mitochondriopathien der quergestreiften Muskulatur, scheinen nur bei höherer Zidovudin-Dosierung ein größeres Problem zu sein. Andere Nukleosid-Analoga, z.B. ddC, ddI und d4T, haben hingegen ein ungünstiges neurotoxisches Nebenwirkungsprofil und verursachen v.a. toxische Polyneuropathien.
Proteasehemmer und NNRTI führen gehäuft zu psychiatrischen Nebenwirkungen, vor allem emotionalen Störungen.
Andere Neuromanifestationen
Die Wirksamkeit von Anti-HIV-Medikamenten bei HIV-assoziierter chronischer Meningitis, Myelopathie oder Polyneuropathie ist nicht ausreichend durch systematische Studien belegt, ein Therapieversuch kann aber gemacht werden.

Sekundäre Neuromanifestationen

Toxoplasmose

Klinik
Die wichtigste opportunistische Infektion des Nervensystems bei HIV-Patienten ist die Toxoplasmose-Enzephalitis, die sich im Vollbild AIDS bei 5–20% der Patienten entwickelt. Bei entsprechender klinischer Befundkonstellation sollte umgehend eine probatorische Behandlung eingeleitet werden.
Wichtige klinische Befunde bei Toxoplasmose-Enzephalitis sind:
  • subakute Entwicklung eines organischen Psychosyndroms

  • fokale neurologische Defizite und/oder Krampfanfälle

  • wenigstens niedrig positive Toxoplasmose-Serologie

  • Allgemeinveränderung und/oder Herdzeichen im Elektroenzephalogramm

  • Kontrastmittel aufnehmende, raumfordernde Läsion(en) in der kranialen Computer- oder Kernspintomographie.

In fortgeschrittenen Fällen des Immundefekts kann die ZNS-Toxoplasmose disseminieren mit Beteiligung von Herzmuskel, Perikard, Lunge und Knochenmark. Ein differenzialdiagnostisches Problem für den Augenarzt ist die meist einseitige toxoplasmatische Chorioretinitis.
Therapie
Die probatorische Therapie besteht z.B. in der kombinierten Gabe von Pyrimethamin und einem Sulfonamid, z.B. Sulfadiazin oder Sulfalen. Sulfamethoxydiazin ist nicht mehr im Handel (Tab. 1).

CAVE

! Bei HIV-Patienten treten nach Sulfonamidgabe bei 30–50% allergische Unverträglichkeitsreaktionen auf, wodurch ein Umsetzen auf Clindamycin erforderlich werden kann. Ein weiteres Ausweichmittel ist ggf. Atovaquon 3–4 × 750 mg/Tag.

Die Akutbehandlung der ZNS-Toxoplasmose dauert normalerweise etwa 4–6 Wochen und hängt von der Virulenz des Erregers, der Größe der Läsionen bei Behandlungsbeginn und der immunologischen Situation des Patienten ab.
Nach klinischer und computer- oder kernspintomographischer (Teil-)Remission – v.a. Rückbildung der Raumforderung und der Kontrastmittelaufnahme kann auf eine niedrigere Erhaltungstherapie mit 50 mg/Tag Pyrimethamin übergegangen werden. Diese sekundäre Rezidivprophylaxe ist je nach Immundefekt ggf. lebenslang erforderlich.
Die mittlere Überlebenszeit nach Toxoplasmose-Enzephalitis bei AIDS beträgt 6–12 Monate, unter hochaktiver, antiretroviraler Therapie (HAART) auch deutlich länger.
Der additive Einsatz von Kortikosteroiden ist bei der Toxoplasmose-Enzephalitis nur indiziert, wenn in der akuten Krankheitsphase ein Hirndrucksyndrom besteht. Die sinnvolle Dosierung liegt dann bei 2–3 × 4 mg/Tag Dexamethason i.v. für einige Tage, mit anschließendem ausschleichenden Absetzen.
Wenn die Toxoplasmose-Enzephalitis zu zerebralen Krampfanfällen führt, ist eine konsequente antikonvulsive Behandlung erforderlich, z.B. einschleichend 3 × 200 mg Carbamazepin. Wegen metabolischer Interferenz der Antikonvulsiva mit Pyrimethamin ist die Sicherheit der Toxoplasmose-Behandlung in solchen Fällen reduziert. Es kann notwendig werden, die Pyrimethamin-Dosis in der Akutphase auf 150 mg/Tag, in der Erhaltungsphase auf 75–100 mg/Tag zu steigern, was allerdings die Anfallsbereitschaft erhöhen kann. Am besten lässt sich eine Toxoplasmose-Behandlung in solchen Fällen durch Bestimmung der Pyrimethamin-Serumspiegel – Zielwert 1.000–3.000 μg/l – steuern, zumal die individuellen Spiegel schon ohne interferierende Begleitmedikation innerhalb weiter Grenzen variieren können. Alternative Antiepileptika sind Valproinsäure, Gabapentin und Pregabalin.
Von manchen Autoren wird für serologisch toxoplasmosepositive AIDS-Patienten eine medikamentöse Primärprophylaxe empfohlen. Hierzu ist anzumerken, dass bei allen Patienten mit einer Primärprophylaxe gegen PcP durch das Co-trimoxazol gleichzeitig ein Toxoplasmose-(Teil-)Schutz besteht.
Nebenwirkungen
Pyrimethamin: Myelotoxizität, vor allem megaloblastäre Anämie, Leukopenie und Thrombopenie. Wegen der kompetitiven Hemmung des Folsäuremetabolismus durch Pyrimethamin – klinisch relevante Thrombopeniegefahr – muss während der gesamten Toxoplasmose-Behandlung eine zusätzliche Gabe von Folinsäure – nicht Folsäure – erfolgen. Die übliche Dosierung beträgt während der Akutphase 15 mg/Tag, später 15 mg 2×/Woche.
Sulfadiazin:
  • Myelotoxizität

  • allergische Reaktionen

  • Nephrotoxizität

  • in seltenen Fällen Sulfadiazin-Nierensteine.

Sulfalen: wie sonst bei Sulfonamiden, allerdings seltener als bei Sulfadiazin.
Clindamycin:
  • Myelotoxizität mit Leuko- und Thrombopenie

  • allergische Reaktionen

  • Transaminasenanstieg

  • Diarrhö.

Kryptokokkenmeningitis

Klinik
Eintrittspforte für den Pilz ist die Lunge. Meistens ohne Symptomatik kommt es zur lokalen Lungeninfektion, von dort Dissemination mit Befall der Prostata und vor allem der Meningen.
Die klinische Symptomatik zeigt einen schleichenden Beginn mit Temperaturerhöhung und zunehmenden Kopfschmerzen, bei anfangs nur gering ausgeprägtem Meningismus. Bei Beteiligung des Gehirns können fokale neurologische Ausfälle und eine Bewusstseinsstörung hinzukommen.
Selten kommt es zu einer diffusen Dissemination mit Beteiligung von Leber, Milz, Knochenmark, Lunge und Herz.
Diagnostik
  • Nachweis der Kryptokokken im Liquor-Tuschepräparat

  • positives Serum- und Liquor-Antigen

  • Anzüchtbarkeit des Erregers auf Spezialnährböden aus Liquor.

Als Faustregel gilt

Nach Diagnose einer Kryptokokken-Meningitis bei HIV-Infektion muss umgehend eine konsequente Pilzbehandlung eingeleitet werden.

Therapie
Die Behandlung besteht aus einer Kombination von Amphotericin B in 5-prozentiger Glukoselösung 6–8 Stunden Infusionszeit – und Flucytosin (Tab. 2). Am besten wird zusätzlich von Anfang an Fluconazol mitverordnet, das allerdings den beiden anderen Substanzen hinsichtlich eines raschen Wirkungseintritts unterlegen ist.
Die Akutphase der Behandlung dauert durchschnittlich 4–8 Wochen.
Als Kontrollparameter eignen sich außer der klinischen Besserung:
  • der Rückgang der Kryptokokkenzahl im Liquor

  • die Rückläufigkeit der Antigentiter und

  • die abnehmende kulturelle Anzüchtbarkeit.

CAVE

! Im Falle nephrotoxischer Zeichen – Kontrollen von Kreatinin und Clearance – muss das Amphotericin B, bei Leuko- oder Thrombopenie – Blutbildkontrollen das Flucytosin reduziert oder ganz abgesetzt werden.

Vorschlag zur Kombinationsbehandlung der Kryptokokken-Meningitis bei HIV-Patienten (jeweils Tagesdosis, KG = Körpergewicht).

Tabelle 2
MedikamentDosierungApplikation
Amphotericin B0,3-0,6 mg/kg KGi.v.
Flucytosin75-150 mg/kg KGi.v.
Fluconazol400 mgi.v. oder oral

Nach Remission der Kryptokokken-Meningitis muss ggf. eine zeitlich unbegrenzte sekundäre Rezidivprophylaxe betrieben werden. Hierfür eignet sich besonders das oral einsetzbare und gut verträgliche Fluconazol mit 200 mg/Tag. Die Überlebenszeit nach Kryptokokken-Meningitis kann 1–2 Jahre und länger betragen, abhängig von der Wirksamkeit der HAART.

Therapievorschläge für verschiedene opportunistische Infektionen bei HlV-Patienten (jeweils Tagesdosis, KG = Körpergewicht, weitere Einzelheiten siehe Text).

Tabelle 3
ErkrankungTherapieTagesdosierungApplikation
CMV-Retinitis
  • Ganciclovir oder

  • Foscarnet

  • 10 mg/kg KG

  • 180 mg/kg KG

i.v.
HSV-EnzephalitisAciclovir30 mg/kg KGi.v.
Zoster-RadikulitisAciclovir4.000 mgoral
PMLHAART*je nach Substanz
ZNS-Tuberkulose
  • Isoniazid

  • Rifampicin

  • Ethambutol

  • Pyrazinamid

  • 5 mg/kg KG

  • 10 mg/kg KG

  • 15-25 mg/kg KG

  • 15-30 mg/kg KG

oral
NeuroluesPenicillin20-40 Megai.v.
NeurolisterioseAmpicillin6-12 gi.v.
* hochaktive, antiretrovirale Therapie

CMV-Retinitis

Diese Komplikation kann mit oder ohne CMV-Enzephalitis auftreten.
Die Wirksamkeit der Ganciclovir-Therapie mit 2 Tagesgaben und der alternativen Foscarnet-Behandlung mit 3 Tagesgaben (Tab. 3) ist normalerweise auf die retinale Symptomatik beschränkt. Eine weitere Option ist das nephrotoxische Cidofovir.
Bei Niereninsuffizienz ist eine Dosisanpassung der Substanzen erforderlich.
Nach der Akutphase von ca. 14 Tagen ist eine dosisreduzierte parenterale Erhaltungstherapie mit einer Tagesgabe lebenslang erforderlich.

HSV-Enzephalitis

Die HSV-Enzephalitis tritt bei HIV-Patienten im Vergleich zu Nicht-HIV-Patienten mit etwas erhöhter Häufigkeit auf. Sie wird wie bei Immunkompetenten mit Aciclovir über 10(-21) Tage mit 3 Tagesgaben intravenös behandelt (Tab. 3).

Zoster-Radikulitis

Die bei HIV-Infizierten gehäuft als “Markerkrankheit” auftretende Zoster-Radikulitis wird oral für 5–10 Tage mit Aciclovir behandelt (Tab. 3).

CAVE

! Im Falle schwerer Paresen, polyradikulitischer oder disseminierter Verlaufsformen muss umgehend auf eine parenterale ZNS-Dosierung wie bei einer HSV-Enzephalitis übergewechselt werden.

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)

Klinik
In Spätstadien der HIV-Krankheit kann sich ein langsam progredientes Krankheitsbild mit hirnorganischem Psychosyndrom und fokalen neurologischen Ausfällen entwickeln. Diese progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) mit Entmarkungen wird hervorgerufen durch ein Papova-Virus.
Therapie
Für die PML kann derzeit keine spezifische Therapieempfehlung gegeben werden. Allenfalls können Foscarnet und Ciclofovir versucht werden.
Allerdings können die modernen, hochaktiven Anti-HIV-Kombinationstherapien (S 7.1) über eine Besserung der immunologischen Situation die Prognose der PML positiv beeinflussen, wobei der variable Spontanverlauf der PML mit passageren Teilremissionen noch hinzukommt.

ZNS-Tuberkulose

Die Behandlung unterscheidet sich nicht grundsätzlich vom Vorgehen bei Nicht-HIV-Patienten (Tab. 3). Die initiale Drei- bis Vierfachkombination kann bei Ansprechen nach 2–4 Monaten auf Isoniazid und Rifampicin reduziert werden.

Neurolues

Die Koinfektion mit Treponema pallidum kann bei HIV-Patienten schon nach kurzen Latenzperioden zu ungewöhnlichen neuroluetischen Krankheitsbildern führen, z.B. Pachymeningitis luetica und spezifische entzündliche Hirninfarkte.
Bei Pleozytose im Liquor cerebrospinalis kann auch bei nur niedrig positiver Lues-Serologie eine probatorische Behandlung mit Penicillin G in 2(-4) Tagesgaben für 10–14 Tage erfolgen (Tab. 3). Die Beobachtung des klinischen Verlaufs und der Liquorzellzahl bei Kontrollpunktionen erlaubt evtl. eine endgültige diagnostische Zuordnung. Wiederholte Behandlungszyklen können notwendig sein.

Neurolisteriose

Die Therapie unterscheidet sich bei HIV-Infizierten nicht vom Vorgehen bei Nicht-HIV-Patienten (Tab. 3). Sie dauert in der Regel 4–6 Wochen.

ZNS-Tumoren

Klinik
Die wichtigste Tumorerkrankung des Nervensystems bei HIV-Patienten ist das primäre oder sekundäre zerebrale Non-Hodgkin-Lymphom, dessen Prognose ungünstig ist mit einer mittleren Überlebenszeit von nur wenigen Monaten, unabhängig von den ergriffenen Maßnahmen.
Die klinische Diagnose ist schwierig, da das Bild vor allem der Toxoplasmose-Enzephalitis gleichen kann. Im Zweifelsfall kann bei ausgewählten Patienten eine bioptische Diagnosesicherung versucht werden.
Therapie
Therapeutisch besteht die Möglichkeit einer zeitlich begrenzt wirksamen Gabe von Kortikosteroiden, z.B. 4 × 4 mg Dexamethason i.v. unter Magenschutz, je nach Verlauf reduzierbar.
Eine Bestrahlung des ZNS sowie eine Chemotherapie verlängern die Überlebenschancen der Patienten oft nicht grundlegend, können aber bei noch akzeptablem Allgemeinzustand versucht werden.

Vaskuläre und metabolische Komplikationen

Die Behandlung vaskulärer und metabolischer Hirnfunktionsstörungen ergibt sich i.d.R. aus den zugrunde liegenden internistischen Erkrankungen, z.B. antibiotische Behandlung und Sauerstoffgabe bei PcP mit hypoxischer Hirnfunktionsstörung.
Ein besonderes differenzialdiagnostisches und therapeutisches Problem können die bei HIV-Patienten gehäuft beobachteten, rezidivierenden transitorischen ischämischen Attacken sein, deren offensichtlich variable Pathogenese nicht ausreichend geklärt ist. Bei einem Teil der Patienten scheint es sich um eine zerebrale Vaskulitis zu handeln.
Bei Kombinationen mit Proteaseinhibitoren kommt es zu Lipodystrophiesyndromen und einem erhöhten kardiovaskulären Risiko.

Literatur

Arendt and Nolting, 2008

G. Arendt T. Nolting Neurologische Komplikationen der HIV-Infektion Nervenarzt 79 2008 1449 1463

Enzensberger and von Giesen, 1999

W. Enzensberger H.J. von Giesen Antiretroviral therapy (ART) from a neurological point of view. German Neuro-AIDS study group (DNAA) Eur J Med Res 4 1999 456 462

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