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B978-3-437-22107-1.50255-7

10.1016/B978-3-437-22107-1.50255-7

978-3-437-22107-1

Ungünstige Prognosefaktoren bei der ALL des Erwachsenen.

Tabelle 1
B-Vorläufer-ALL T-ALL
bei Diagnose
Leukozytenzahl > 30.000/µl
immunologischer Subtyp Pro B (CD10-)
  • frühe T-ALL

  • reife T-ALL

Zytogenetik, Molekulargenetik
  • t(9;22)/BCR-ABL

  • t(4;11)/ALL1-AF

individuelles Ansprechen unter Therapie
Zeit bis Erreichen der CR spät
MRD nach Induktion positiv > 10–4
Alter > 35 Jahre, > 55 Jahre, > 75 Jahre

Akute Leukämien

N. Gökbuget

U. Brunnberg

H. Serve

Kernaussagen

  • Bei allen akuten Leukämien handelt es sich um lebensbedrohliche maligne Erkrankungen des hämatopoetischen Systems, deren Diagnostik und Therapie unverzüglich an einem häma-tologischen Zentrum erfolgen muss.

  • Da keine Standardbehandlung existiert, sollten möglichst alle Patienten mit akuten Leukämien im Rahmen von klinischen Studien behandelt werden.

  • Das kurative Therapieprinzip bei akuten Leukämien ist die Induktion einer kompletten Remission (complete remission, CR). Nach Regeneration des peripheren Blutbilds erfolgen Konsolidierungschemotherapien und bei der ALL eine Erhaltungstherapie.

  • Abhängig von der Risikokonstellation kann eine allogene Stammzelltransplantation indiziert sein.

  • Im Kompetenznetz “Akute und chronische Leukämien” arbeiten Studiengruppen, Expertengruppen für Stammzelltransplantation und Diagnostik sowie Patientenvertreter eng zusammen.

  • Einen sehr wichtigen Anteil des Managements der akuten Leukämien nimmt die supportive Therapie ein.

Die akuten Leukämien lassen sich in die akute myeloische (AML) und die akute lymphatische Leukämie (ALL) unterteilen, die jeweils ausgesprochen heterogene Subgruppen aufweisen.

Bei allen akuten Leukämien handelt es sich um lebensbedrohliche maligne Erkrankungen des hämato-poetischen Systems, deren Diagnostik und Therapie unverzüglich an einem hämatologischen Zentrum erfolgen muss.

Da keine Standardbehandlung existiert, sollten möglichst alle Patienten mit akuten Leukämien im Rahmen von klinischen Studien behandelt werden.

Informationen zu klinischen Studien, hämatologischen Zentren und Ansprechpartnern lassen sich über das Informationszentrum des Kompetenznetzes “Akute und chronische Leukämien” (http://www.kompetenznetz-leukaemie.de) auffinden.

Patienten mit akuten Leukämien sind ein Notfall der Inneren Medizin. Unbehandelt sterben die Betroffenen innerhalb von Tagen bis wenigen Wochen.

Klinik
Das klinische Bild ist durch die Zeichen der Knochenmarkinsuffizienz durch Verdrängung der physiologischen Hämatopoese durch die Blastenpopulation geprägt:
  • Anämie: Blasse Haut und Schleimhäute, Tachykardie, Dyspnoe, Schwindel, Leistungsminderung

  • Granulozytopenie bei Hypo- oder Hyperleukozytose oder normal hohen Gesamtleukozytenzahlen im Blutbild: Fieber, Infektneigung

  • Thrombozytopenie: Blutungsneigung, Hämatom-neigung, Petechien.

Ferner beobachtet man in einigen Fällen extramedul-läre Leukämie-Manifestationen wie:
  • Gingivahyperplasie

  • Hautinfiltration

  • ZNS-Befall

  • Granulozytäre Sarkome

  • Hepatosplenomegalie

  • Lymphadenopathie.

In der Regel entwickeln sich die Krankheitssymptome innerhalb von Tagen, die Patienten bemerken einen raschen Verlust der körperlichen Leistungsfähigkeit, es können spontane Blutungen auftreten, die innerhalb von Stunden lebensbedrohlich werden können, ebenso wie oft schwere Infektionen mit septischem Verlauf.
Bei akuten Leukämien handelt es sich um seltene Erkrankungen, die im Alter jedoch zunehmen. Das mediane Erkrankungsalter für Patienten mit einer AML liegt bei etwa 70 Jahren. Für die ALL liegt der erste Altersgipfel im Kindesalter; die Inzidenz steigt dann jenseits des 70. Lebensjahrs erneut an. Dies hat für die zu treffenden Therapieentscheidungen eine große Bedeutung.
Ursachen
Die Ursachen für die Entstehung einer akuten Leukämie sind bis heute nicht vollständig geklärt.
Eine erhöhte Leukämieinzidenz findet sich unter anderem nach Exposition gegenüber ionisierenden Strahlen sowie nach Exposition gegenüber Benzol und Zytostatika, v.a. Alkylanzien und Topoisomerase-II-Hemmer.
In den letzten Jahren konnte eine ganze Reihe von molekulargenetischen Veränderungen in hämatopoe-tischen Stammzellen von Patienten mit akuten Leukämien gefunden werden. Teilweise haben diese Veränderungen eine wichtige prognostische Bedeutung für die Patienten und damit direkten Einfluss auf die Therapiestrategie.
Therapie

Als Faustregel gilt:

Die Behandlung von Patienten mit akuten Leukämien muss risiko- und altersadaptiert erfolgen.

Das kurative Therapieprinzip bei akuten Leukämien ist die Induktion einer kompletten Remission (complete remission, CR) durch eine oder mehrere komplexe Chemotherapie/n. Anschließend, nach Regeneration des peripheren Blutbilds, erfolgen Konsolidierungschemotherapien und bei der ALL eine Erhaltungstherapie. Abhängig von der Risikokonstellation kann eine allogene Stammzelltransplantation indiziert sein. Die intensive Überwachung und die komplexe supportive Therapie sind wichtige Bestandteile der Behandlung von Patienten mit akuten Leukämien. Die Chemotherapien und die der Therapie folgende Phase der Zytopenie (Aplasie) erfordern jeweils stationäre Aufenthalte von mindestens 3–4 Wochen, bei z.B. infektiösen Komplikationen kann sich die Aufenthaltsdauer auch deutlich verlängern.
Kompetenznetz “Akute und chronische Leukämien”
Die Diagnostik und Behandlung von Patienten mit akuter Leukämie hat sich in den letzten Jahrzehnten zu einer komplexen Herausforderung entwickelt. Noch vor 40 Jahren bedeutete die Erkrankung an einer akuten Leukämie in der Regel den raschen Tod des Patienten, da außer supportiven Maßnahmen mit Ersatz von Blutprodukten, Antibiotikatherapie von Infektionen und ggf. zytoreduktive Behandlung mit Zytostatika in Monotherapie keine spezifischen Behandlungsformen zur Verfügung standen. Durch die konsequente Durchführung großer, multizentrischer klinischer Studien ist es gelungen, die Therapieergebnisse schrittweise zu verbessern.
Im Jahr 1999 wurde mit Unterstützung durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung ein Kompetenznetz “Akute und chronische Leukämien” gegründet, in dem Studiengruppen, Expertengruppen für Stammzelltransplantation und Diagnostik sowie Patientenvertreter eng zusammenarbeiten.
Über das Informationszentrum und die Internetseite (www.kompetenznetz-leukaemie.de) stehen ständig aktuelle Informationen zum Management der Leukämien zur Verfügung.
Weiterhin können wichtige Ansprechpartner gefunden werden, und das Informationszentrum stellt ein Online-Studienregister bereit. In dieser Datenbank können alle in Deutschland laufenden Leukämiestudien gefunden werden.
Weiterhin stehen Kurzprotokolle, vollständige Protokolle und weitere Dokumente zum Download zur Verfügung. Flowsheets geben eine Übersicht über die in verschiedenen Erkrankungsphasen aktiven Studien.
Grundzüge der Diagnostik und des Managements
Beim Verdacht auf das Vorliegen einer akuten Leukämie muss der Patient umgehend an ein hämatolo-gisches Zentrum verlegt werden. Dort wird sowohl die komplette Diagnostik der Erkrankung als auch die Therapie durchgeführt und überwacht.
  • Da es bisher keine Standardbehandlung gibt, sollten möglichst alle Patienten in klinische Studien eingeschlossen werden.

Diagnostik
So ist eine Diagnostik und Behandlung nach aktuellem Stand der Forschung gewährleistet und außerdem kann durch die Auswertung der Studienergebnisse die Therapie auch in Zukunft weiter optimiert werden.
Die Verdachtsdiagnose einer akuten Leukämie kann in vielen Fällen aufgrund
  • des klinischen Erscheinungsbilds – schwer kranker Patient, Blutungszeichen, Infektionen – gestellt und

  • durch Laboruntersuchungen des peripheren Bluts – Leukozytose, Anämie, Thrombopenie, im Differenzialblutbild Nachweis von leukämischen Blasten, erhöhte LDH – erhärtet werden.

Die endgültige Diagnose wird anhand folgender Untersuchungen, die in Referenzlaboratorien durchgeführt werden sollten, aus dem peripheren Blut und dem Knochenmark gestellt:
  • Untersuchung des peripheren Bluts einschließlich eines manuellen Differenzialblutbilds, klinischer Chemie und Gerinnung.

  • Knochenmarkpunktion mit Aspiration für Zytologie, Immunphänotypisierung, Zytogenetik und Molekulargenetik, und einer Stanze für eine Histologie.

Die Grundlage der primären Diagnostik von akuten Leukämien bildet auch heute noch die lichtmikroskopische Beurteilung von nach Pappenheim gefärbten Knochenmarkausstrichen. Zusätzlich können Spezialfärbungen angefertigt werden (Myeloperoxidase, Esterase, Eisenfärbung), mit denen in den meisten Fällen die Abgrenzung einer AML von einer ALL gelingt.
Mittels Immunphänotypisierung lässt sich das Oberflächenantigenprofil der Blasten bestimmen. In Ergänzung zur morphologischen Beurteilung kann so mit größerer Sicherheit eine Linien-Zuordnung der leukämischen Blasten vorgenommen werden. Zudem ermöglicht die Immunphänotypisierung in Kombination mit der morphologischen Diagnostik in vielen Fällen eine verbesserte Remissionsbeurteilung des Knochenmarks nach erfolgter Therapie.
Die konventionelle Chromosomenanalyse (Zytogenetik) und die molekulargenetische Diagnostik gehören ebenfalls zu den obligatorischen Untersuchungen im Rahmen der Erstdiagnostik. Ihre Bedeutung hat in den letzten Jahren enorm zugenommen und entwickelt sich stetig weiter.
  • Viele molekulare Veränderungen, die im Rahmen dieser Analysen nachgewiesen werden, haben eine wichtige prognostische Bedeutung und ermöglichen so eine risikoadaptierte Therapie.

Supportive Therapie
Einen sehr wichtigen Anteil des Managements der akuten Leukämien nimmt die supportive Therapie ein.
Häufig sind wiederholte Transfusionen von Thrombozyten- und Erythrozytenkonzentraten gerade in den oft Wochen andauernden Phasen der chemotherapiebedingten Panzytopenie erforderlich.
Weiterhin erfolgt eine prophylaktische antibiotische und ggf. antimykotische Behandlung. Während der Induktionstherapie ist zudem wegen des oft raschen Zellzerfalls häufig eine intensive supportive Therapie mit forcierter Diurese und Harnalkalisierung erforderlich, um einem Tumorlysesyndrom vorzubeugen.
Prinzipielle Therapiestrategien und -ziele
Die Behandlung von Patienten mit akuten Leukämien erfolgt risikoadaptiert, das bedeutet, dass klinische, zytogenetische und molekulare Risikofaktoren einen direkten Einfluss auf die Behandlung des individuellen Patienten haben. Damit ist in der Behandlung der akuten Leukämien das Prinzip der individualisierten und targetspezifischen Therapie im Vergleich zu anderen Tumorerkrankungen schon relativ weit umgesetzt worden.
Prinzipiell gibt es zwei grundsätzlich zu unterscheidende Therapieansätze:
  • intensive Chemotherapie mit kurativer Zielsetzung

  • palliativer Ansatz. Optimale Palliativ- und Supportivtherapie gegebenenfalls in Kombination mit niedrig dosierter Chemotherapie oder in Kombination mit der Behandlung innerhalb von Studien mit neuen, zielgerichteten Substanzen.

Allein das fortgeschrittene Lebensalter sollte nicht die in jedem Einzelfall notwendige Entscheidung zwischen kurativen und palliativen Therapieansätzen vorwegnehmen.
Ziel der Induktionschemotherapie ist das Erreichen einer kompletten Remission. Unter einer kompletten Remission (complete remission, CR) versteht man
  • einen Blasten-Anteil von<5% im Knochenmark

  • ohne Nachweis von Blasten im peripheren Blut oder

  • extramedullärer Leukämie-Manifestation nach Regeneration des peripheren Blutbildes mit > 1000 Neutrophile/pl und > 100.000 Thrombozyten/pl im Anschluss an die Chemotherapie.

Erfahrungen aus den Anfängen der Behandlung von Patienten mit akuten Leukämien zeigen, dass die Induktionstherapie nicht ausreicht, da nahezu alle Patienten rezidivieren, die nach Erreichen einer CR nicht weiter behandelt werden. Deshalb folgt auf die Induktionsbehandlung eine sogenannte Postremissionstherapie, die in der Regel eine hoch dosierte Chemotherapie in mehreren Zyklen oder – bei der Verfügbarkeit eines passenden Spenders und der entsprechenden Risikokonstellation – eine allogene Stammzelltransplantation beinhaltet.
Der Einsatz von sogenannten targetspezifischen Medikamenten, z.B. Valproinsäure als Hemmer der Histon-deacetylase, Tyrosinkinaseinhibitoren, demethylierende Substanzen oder spezifische Antikörper, wird zurzeit in multizentrischen klinischen Studien umfangreich geprüft.
Die folgenden Abschnitte stellen die Grundsätze der Behandlung von Patienten mit akuten Leukämien getrennt nach den Entitäten dar.

Akute lymphatische Leukämie

N. Gökbuget

Kernaussagen

  • Eine genaue Charakterisierung ist zum Zeitpunkt der Erstdiagnose essenziell für die adäquate Therapie.

  • Standardsubstanzen der Induktionstherapie sind Steroide, Vincristin, ein Anthrazyklin und Asparaginase.

  • In der Therapie der ALL ist eine intensive Konsolidationstherapie mit Blöcken wechselnder Substanzen in möglichst kurzen Intervallen Standard.

  • Die allogene Stammzelltransplanatation vom Familien- oder Fremdspender wird bei Patienten mit Hochrisiko-Merkmalen empfohlen.

  • Die Erhaltungstherapie setzt sich aus einer Dauerbehandlung mit Mercaptopurin und wöchentlichen Gaben von Methotrexat zusammen.

  • Die Therapie erfolgt risikoadaptiert. Der wichtigste Prognosefaktor, der den Effekt aller anderen Faktoren miterfasst, ist der Verlauf der minimalen Resterkrankung.

  • Patienten mit Ph/BCR-ABL-positiver ALL werden mit Chemotherapie und Tyrosinkinase-Inhibitoren behandelt.

  • Alle Patienten mit ALL – einschließlich älterer Patienten – sollten im Rahmen von klinischen Studien behandelt werden.

Die akute lymphatische Leukämie (ALL) ist die häufigste maligne Erkrankung im Kindesalter.
  • Der Altersgipfel liegt bei 3–4 Jahren

  • Im Erwachsenenalter liegt die Inzidenz bei 0,7–1,8/100.000 pro Jahr.

  • Ein zweiter Häufigkeitsgipfel wird im Alter über 75 Jahren erreicht.

Diagnostik

Die ALL ist keine einheitliche Erkrankung, sondern besteht aus Subgruppen mit signifikanten Unterschieden im Hinblick auf die klinische Manifestation, biologische Merkmale, Erkrankungsverlauf und Prognose.

Als Faustregel gilt:

Eine genaue Charakterisierung ist zum Zeitpunkt der Erstdiagnose essenziell für die adäquate Therapie.

Die Initialdiagnostik schließt Zytologie, Immunphä-notypiserung, Zytogenetik und Molekulargenetik ein. Wesentlich ist die Unterscheidung der B- und T-Vorläufer-ALL sowie der weiteren immunologischen Subtypen.
Zusätzlich müssen Zielstrukturen für die Therapie identifiziert werden. Dazu gehören derzeit die CD20-Expression sowie die Präsenz einer bcr-abl-Translokation.
Unbedingt muss auch Material mit primären Leukämieblasten für die Messung der minimalen Resterkrankung (MRD) an ein Referenzlabor geschickt werden.
  • Auch bei älteren Patienten ist eine vollständige Diagnostik unbedingt erforderlich.

Induktionstherapie

Standardsubstanzen der Induktionstherapie sind Steroide, Vincristin, ein Anthrazyklin und Asparaginase. Dabei stehen drei verschiedene Asparaginase-Präparate zur Verfügung, die durch unterschiedliche Halbwertszeiten und unterschiedliches allergenes Potenzial charakterisiert sind:
  • native E.-coli-Asparaginase: Halbwertszseit ca. 1 Tag

  • Erwinia-Asparaginase: ca. 0,6 Tage

  • pegylierte E.-coli-Asparaginase: ca. 6 Tage.

In Deutschland wird in der Therapie der Erwachsenen-ALL in der Erstlinien-Behandlung vorwiegend pegylierte Asparaginase eingesetzt. Im Fall von Allergien kann auf Erwinia-Asparaginase umgestellt werden.
  • Die Asparaginase-Therapie sollte durch Messung der Asparaginase-Aktivität im Serum überwacht werden.

In der zweiten Phase der Induktion werden Cyclophosphamid, Mercaptopurin und Cytarabin eingesetzt.
Da 30–50% der ALL-Patienten ohne Prophylaxe ein ZNS-Rezidiv entwickeln, ist die ZNS-Prophylaxe ein essenzieller Bestandteil der Therapie. Sie setzt sich aus intrathekaler Therapie und systemischer Therapie mit ZNS-aktiven Substanzen, z.B. Hochdosis-Methotrexat oder Hochdosis-Cytarabin, sowie – in vielen Therapieprotokollen – einer Schädelbestrahlung zusammen und beginnt in der Induktionstherapie.

Konsolidationstherapie

Eine intensive Konsolidationstherapie mit Blöcken wechselnder Substanzen in möglichst kurzen Intervallen ist Standard in der Therapie der ALL. Ziel ist die Reduzierung der minimalen Resterkrankung (MRD).
Besonders wichtig sind Blöcke
  • mit Hochdosis-Methotrexat

  • Hochdosis-Cytarabin

  • eine Wiederholung der Induktionstherapie (Reinduktion) sowie

  • wiederholte Gaben von Asparaginase.

Erhaltungstherapie
Die Erhaltungstherapie bis zu einer Gesamttherapiedauer von 2–2% Jahren gehört ebenfalls zum Standard der Therapie, selbst wenn eine intensive Induktions- und Konsolidationstherapie durchgeführt wurde.
Sie setzt sich aus einer Dauerbehandlung mit Mercaptopurin und wöchentlichen Gaben von Methotrexat zusammen.
Stammzelltransplantation
Trotz einer Vielzahl von Studien gibt es noch keinen Konsens im Hinblick auf die Indikation für die Stammzelltransplantation (SZT) in Erstremission. Auch die optimale zeitliche Positionierung und die genauen Prozeduren sind noch nicht ausreichend definiert.
Die Mehrzahl der Studiengruppen in Europa favorisiert eine risikoadaptierte Indikationsstellung für die Stammzelltransplantation. Auch evidenzbasierte Reviews bestätigen dieses Vorgehen.
Praktisch bedeutet dies, dass für Patientengruppen mit einem Gesamtüberleben von 30–40% mit Chemotherapie eine Transplantation empfohlen wird. Dabei führen Familien- und Fremdspendertransplantation zu vergleichbaren Ergebnissen.
Die Stammzelltransplantation wird nach Induktions- und initialer Konsolidationstherapie durchgeführt.
In aktuellen Studien wird auch der MRD-Verlauf als wichtiger Prognosefaktor für die Indikationsstellung der SZT hinzugezogen.
Bei den verbleibenden Patienten wird eine Optimierung der systemischen Chemotherapie favorisiert, die mit einer geringeren therapieassoziierten Mortalität und weniger Spätfolgen assoziiert ist.
Prognosefaktoren und risikoadaptierte Therapie
Die risikoadaptierte Therapie der ALL hat wesentlich zu einer Verbesserung der Heilungschancen beigetragen. Die wichtigsten aktuell geltenden Prognosefaktoren sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Früher war das Hauptziel der Risikostratifikation, die Definition von Patientengruppen, die von einer Stammzelltransplantation profitieren könnten. Heute werden die Ziele weiter definiert und auch die altersadaptierte Therapie, die subgruppenadaptierte Therapie, die zielgerichtete und die individualisierte Therapie mit in das Konzept der Risikostratifikation integriert. Der wichtigste Prognosefaktor, der den Effekt aller anderen Faktoren miterfasst, ist der Verlauf der minimalen Resterkrankung.
Therapieansprechen und minimale Resterkrankung (MRD)
Die Messung der minimalen Resterkrankung bietet die Möglichkeit der genauen Evaluierung des individuellen Ansprechens unter Therapie. Die MRD-Bestim-mung erreicht bei hoher Spezifizität eine Sensitivität von 10–4, d.h. Nachweis einer Leukämiezelle in 10.000 normalen Knochenmarkzellen.
Bei der ALL stehen verschiedene Untersuchungsverfahren zur Verfügung, z.B. Real-Time-PCR von individuellen T-Zell-Rezeptor-(TCR) oder Immunglobulin-Rearrangements, Nachweis spezifischerTranslokationen oder leukämiespezifischer Phänotypen mit Hilfe von Flowzytometrie.
Die molekulare CR, definiert als negativer MRD-Status nach Induktion, ist ein wichtiger neuer Endpunkt für die Effektivitätsmessung von Induktions- oder Konsolidationstherapien. Das molekulare Rezidiv, definiert als erneuter Nachweis von MRD nach Erreichen einer molekularen Remission, ist in 90% der Fälle mit einem nachfolgenden zytologischen Rezidiv assoziiert und sollte daher in klinischen Studien ebenso wie ein zyto-logisches Rezidiv behandelt werden. Die neue Terminologie wurde in einer kürzlich erschienenen Konsensuspublikation bestätigt.
MRD ist zu jedem Zeitpunkt unter und nach Therapie ein hochsignifikanter Prognosefaktor. Das frühe Erreichen einer molekularen CR charakterisiert eine Subgruppe von Patienten mit sehr günstiger Prognose, während Patienten mit persistierender MRD eine hohe Rezidivrate haben. Dies gilt sogar bei nachfolgender Stammzelltransplantation.
Die Optimierung der Therapie bei Patienten mit persi-stierender MRD bzw. dem sog. molekularen Therapieversagen steht im Mittelpunkt künftiger Therapiestudien bei ALL, da es sich um eine Patientengruppe mit hoher Chemotherapie-Resistenz und sehr ungünstiger Prognose handelt.
Therapie älterer ALL-Patienten
Die Remissionsraten nehmen wegen der erhöhten Induktionsmortalität mit zunehmendem Alter ab und liegen bei > 65-Jährigen bei 60–80%. Das Gesamtüberleben liegt in publizierten Studien mit mäßig intensiver, altersadaptierter Therapie bei 20–40%. Wichtig ist die Entscheidung, ob dem einzelnen Patienten aufgrund seines biologischen Alters eine mäßig intensive Chemotherapie verabreicht werden kann, oder ob eine Palliativtherapie durchgeführt werden soll.
Die GMALL-Studiengruppe hat in Zusammenarbeit mit der European Working Group for Adult ALL (EWALL) ein mäßig intensives Chemotherapieprotokoll entwickelt. Bei 40 Patienten mit einem medianen Alter von 66 Jahren wurde eine Remissionsrate von 85% und ein Überleben von 61% nach einem Jahr berichtet. Wegen der Möglichkeiten der Therapieoptimierung sollten auch ältere Patienten unbedingt in klinische Studien eingeschlossen werden.
Therapie von Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit ALL
Die Mehrzahl der ALL-Studien für Erwachsene basiert auf Studien für pädiatrische Patienten, und entsprechend werden für adoleszente Patienten und junge Erwachsene den pädiatrischen Studien vergleichbare Ergebnisse erzielt.
In der Zukunft sollen weitere erfolgreiche Therapieelemente aus pädiatrischen Protokollen bei Erwachsenen eingesetzt werden. Dazu gehören Vincristin, Aspara-ginase, Steroide und die Erhaltungstherapie. Dabei muss mit verstärkter Toxizität gerechnet werden und der intensiven Supportivtherapie kommt eine große Bedeutung zu.
Wichtig ist auch, dass neue Therapieprinzipien mit limitierter Toxizität, wie sie in den Studiengruppen für Erwachsene ALL-Patienten entwickelt wurden, weiter optimiert werden. Dazu gehören insbesondere zielgerichtete Therapien.
Therapie der Ph/BCR-ABL-positiven ALL
Das Philadelphia-(Ph-)Chromosom bzw. das korrespondierende Fusionstranskript bcr-abl ist mit einer Inzidenz von 30–40% innerhalb der B-Vorläufer-ALL die häufigste wiederkehrende Aberration bei der ALL. Durch den Einsatz von Tyrosinkinase-(TK-)Inhibi-toren, insbesondere Imatinib, hat sich die Prognose dieser Subgruppe deutlich verbessert.
Bei jüngeren Patienten wird Imatinib in Kombination mit inteniver Chemotherapie eingesetzt. Dabei werden Remissionsraten von über 90% erreicht, die molekulare Remissionsrate liegt bei über 50%. Dadurch konnte auch der Anteil der Patienten, die einer allogenen Stammzelltransplantation zugeführt werden, deutlich erhöht werden.
Wegen der Entwicklung von Resistenzen und Rezidiven unter Chemotherapie in Kombination mit TKI scheint die Stammzelltransplantation weiterhin die einzige Möglichkeit zur Erzielung von Langzeitremission bei Ph+-ALL zu sein.
Eine weitere Verbesserung scheint durch die Gabe von Imatinib nach Transplantation möglich.
Bei älteren Patienten mit Ph-positiver ALL wurde bisher vorwiegend der Ansatz einer Induktionstherapie mit Imatinib als Monotherapie in Studien geprüft. Diese Therapie, die häufig ambulant durchgeführt werden kann, erzielt in 90% der Patienten eine CR und ist damit einer dosisreduzierten Induktionschemotherapie mit Imatinib überlegen, wie auch eine randomisierte Studie der GMALL gezeigt hat.
Nach Induktionstherapie erhielten alle Patienten Chemotherapie-Konsolidation in Kombination mit Imatinib.
Die CR-Rate für die Imatinib-Monotherapie lag bei 96% im Vergleich zu 50% mit der Chemotherapie-Induktion.
Wegen der im weiteren Verlauf hohen Rezidivrate, war das Gesamtüberleben allerdings in beiden Armen der Studie mit 42% vergleichar. Eine Ursache für die hohe Rezidivrate ist die geringe Rate molekularer Remissionen nach Induktion, eine weitere Ursache die Entwicklung von resistenzinduzierenden Mutationen.
Derzeit werden verschiedene Möglichkeiten zur Therapieoptimierung bei Ph+-ALL geprüft. Dazu gehört die Untersuchung einer mäßig intensiven Induktionschemotherapie mit TK-Inhibitoren, die Prüfung von Monotherapien mit TK-Inhibitoren der 2. Generation, z.B. Dasatinib und Nilotinib, die Kombination oder der sequenzielle Einsatz verschiedener TK-Inhibitoren, der Einsatz dosisreduzierter Konditionierungen auch bei älteren Patienten und die Prüfung von Erhaltungstherapien nach Chemotherapie aber auch nach Transplantation. Auch die Therapiesteuerung aufgrund von resistenzinduzierenden Mutationen und MRD wird geprüft.
Für Patienten mit der T315I-Mutation, die Resistenz gegen alle verfügbaren TKIs induziert befinden sich neue Kinaseinhibitoren in der Prüfung.
Therapie der reifzelligen B-ALL
Die reifzellige B-ALL wird zusammen mit dem Burkitt-Lymphom nach der neuen WHO-Klassifikation als Burkitt-Leukämie oder -Lymphom bezeichnet.
Die Therapie erfolgt nach speziellen Protokollen mit kurzen, eng getakteten Chemotherapieblöcken auf der Basis von Hochdosis-Methotrexat und fraktioniertem Cyclophosphamid oder Ifosfamid.
Durch den Einsatz solcher Protokolle, die zunächst für pädiatrische Patienten entwickelt wurden, konnte die Heilungschance von weniger als 10% auf über 50% verbessert werden.
Eine weitere deutliche Verbesserung auf 70–90% konnte durch den Einsatz von Rituximab in Kombination mit der Chemotherapie erreicht werden.
Therapie der rezidivierten ALL
Das Gesamtüberleben der ALL nach Rezidiv liegt in publizierten Studien bei 6%.
  • Hauptziel beim Management von Rezidivpatienten ist das Erreichen einer kompletten Remission und die anschließende Stammzelltransplantation.

Bei der Therapieentscheidung spielen Vortherapie, Dauer der ersten Remission, Alter, Spenderverfügbarkeit, Subtyp und Verfügbarkeit von Strukturen für zielgerichtete Therapieansätze eine Rolle.
Bei einem Spätrezidiv mehr als 1% Jahre nach Erstdiagnose ist eine Wiederholung der Induktionstherapie vielversprechend.
Bei Frührezidiven ist meist von einer ausgeprägten Zytostatika-Resistenz auszugehen. Daher sind Therapieansätze mit alternativen Wirkmechanismen am vielversprechendsten, auch wenn sie leider nicht immer verfügbar sind. Auch Studien mit experimentellen Substanzen sind bei Patienten mit Frührezidiven zu erwägen.
Bei Patienten mit einem molekularen Rezidiv sind ebenfalls Salvagetherapie und Stammzelltransplantation indiziert.
GMALL-Studien
Bei seltenen Erkrankungen wie der ALL ist der einzige Weg der Therapieoptimierung die Kombination von Versorgung und klinischer Forschung in Therapieoptimierungsstudien. In Deutschland wird die Mehrzahl der erwachsenen ALL-Patienten in klinischen Studien behandelt, die von der deutschen multizentrischen Studiengruppe für die ALL des Erwachsenen (GMALL) durchgeführt werden. In ganz Deutschland nehmen mehr als 140 Kliniken an dieser weltweit größten Studiengruppe teil.
Die Studien beinhalten zahlreiche innovative Ansätze in der Therapie einschließlich neuer Medikamente, mit einem besonderen Schwerpunkt auf der Entwicklung risikoadpatierter, individualisierter Therapien. In der aktuellen Studie 07/2003 konnte erstmalig bei der ALL des Erwachsenen eine Überlebensrate über 50% erreicht werden.
Zusammenfassung und Ausblick
Die Heilungschancen bei der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) des Erwachsenen haben sich im vergangenen Jahrzehnt deutlich verbessert.
Die Rate der kompletten Remissionen (CR) liegt nun bei 85–90% und das Gesamtüberleben bei 35–50%.
Es gibt allerdings eine große Variationsbreite der Ergebnisse in Abhängigkeit vom Alter und der Subgruppe der Erkrankung.
Wesentlich für die Verbesserung der Therapieergebnisse waren
  • eine Optimierung der Chemotherapie und Suppor-tivbehandlung

  • die Integration der Stammzelltransplantation (SZT) in die Erstlinienbehandlung sowie

  • eine verbesserte Risikostratifikation.

Noch eindrucksvoller sind erste Erfolge zielgerichteter Therapiekonzepte in Subgruppen der ALL.
Eine Reihe weiterer neuer Substanzen befindet sich in der klinischen Prüfung.
Für die zukünftige Therapieoptimierung stehen Therapieansätze im Vordergrund, die sich spezifisch auf Subgruppen der ALL ausrichten. Dabei werden altersadaptierte Ansätze, Therapien für biologische Subgruppen, individualisierte Therapie anhand des Verlaufs der minimalen Resterkrankung (MRD) und zielgerichtete Therapien mit neuen Substanzen eine entscheidende Rolle spielen.

Akute myeloische Leukämie

U. Brunnberg und H. Serve

Kernaussagen

  • Die akuten myeloischen Leukämien (AML) machen den größten Teil der akuten Leukämien des Erwachsenen aus mit einer altersadaptierten Inzidenz über dem 65. Lebensjahr von 17/100.000 pro Jahr.

  • Die klassische Behandlung einer Standardrisiko-AML bei Patienten im Alter von 18–60 Jahren besteht aus einer Doppelinduktionstherapie mit dem Ziel einer kompletten Remission und anschließend mehrere remissionserhaltende Konsolidierungstherapien.

  • Prinzipiell gibt es drei Möglichkeiten der Postremissionstherapie: weitere Chemotherapiezyklen (Konsolidierungstherapie), autologe und allogene Stammzelltransplantation.

  • Hauptursache für Morbidität und Mortalität bei älteren AML-Patienten ist die lang anhaltende Knochenmark-Aplasie, die mit und ohne Induktionstherapie droht, und nicht die Nebenwirkung der Induktions-Chemotherapie.

  • Schon bei Verdacht auf eine akute Promyelozytenleukämie – Verdacht auf AML mit erheblicher Gerinnungsstörung, Nachweis von leukämischen Blasten mit unreifen Granula oder mit mehreren Auer-Stäbchen im Blutausstrich oder im Knochenmark, Nachweis von leukämischen Blasten mit bilobulären Kernen – sollte unverzüglich in Rücksprache mit einem Zentrum eine Therapie mit All-Trans-Retinolsäure (ATRA) eingeleitet werden.

Die akuten myeloischen Leukämien (AML) machen den größten Teil der akuten Leukämien des Erwachsenen mit einer Inzidenz von etwa 3–4/100.000 Einwohner pro Jahr aus, wobei die altersadaptierte Inzidenz über dem 65. Lebensjahr bei 17/100.000 pro Jahr liegt. Demgegenüber steht eine Inzidenz von etwa 2/100.000 pro Jahr bei unter den 65-Jährigen.
Das mediane Alter bei Diagnosestellung beträgt etwa 70 Jahre.
In den letzten Jahren hat das Verständnis der Patho-genese der Erkrankung durch den ständig wachsenden Fortschritt auf dem Gebiet der Molekularbiologie und die daraus resultierenden therapeutischen Ansätze mit zielgerichteten Substanzen immens zugenommen. Gerade für die hauptsächlich von der AML betroffene Gruppe der älteren Patienten bedeutet dies eine deutliche Zunahme der therapeutischen Optionen und kann in Zukunft dazu beitragen, die schlechte Prognose dieser Patienten im Vergleich zu den jüngeren AML-Patienten zu verbessern.

Als Faustregel gilt:

Da sich die therapeutischen Optionen für AML-Patienten sehr rasch ändern und da es sich um eine seltene Erkrankung handelt, deren erfolgreiche Behandlung Spezialwissen erfordert, sollten alle AML-Patienten vor Einleitung einer Therapie mit einem hierfür spezialisierten Zentrum besprochen werden.

Die Entscheidung zwischen intensiven und palliativen Therapie-Optionen sollte gemeinsam mit dem Patienten an einem hochspezialisierten Zentrum gefällt werden. Die Durchführung der palliativen Therapie von AML-Patienten obliegt dem Hämatologen und internistischen Onkologen.
Die folgenden Ausführungen gelten für alle AML-Subtypen mit Ausnahme der AML-M3 (akute Promyelozytenleukämie, APL), die gesondert beschrieben wird.
First-line-Therapie bei Patienten unter 60 Jahren
Die klassische Behandlung einer Standardrisiko-AML bei Patienten im Alter von 18–60 Jahren besteht aus einer Doppelinduktionstherapie mit dem Ziel des Erreichens einer kompletten Remission und daran anschließend aus mehreren remissionserhaltenden Konsolidierungstherapien. Diese Standard-Therapie sollte im Rahmen von Therapie-Optimierungsstudien erfolgen.
Induktionstherapie
Das Standard-Regime für die Induktionstherapie beinhaltet eine 3-tägige Gabe eines Anthrazyklins – Daunorubicin oder Idarubicin –, kombiniert mit einer 7-tägigen Dauerinfusion von AraC. Die Patienten erhalten 2 Zyklen dieser Behandlung als sogenannte Doppelinduktionstherapie.
Mit dieser Therapie erreichen 65–75% der 18–60-jährigen Patienten eine komplette Remission.
Postremissionstherapie
Nach erfolgreicher Remissionsinduktion ist die Durchführung einer Postremissionstherapie obligat, da ansonsten mit allergrößter Wahrscheinlichkeit ein Rezidiv droht. Die Intensität und Art der Postremissionstherapie ist abhängig vom Alter des Patienten, Komorbiditäten, Rezidivrisiko und Familien- bzw. Fremdspenderstatus. Prinzipiell gibt es drei Möglichkeiten der Postremissionstherapie:
  • weitere Chemotherapiezyklen (Konsolidierungstherapie)

  • autologe Stammzelltransplantation

  • allogene Stammzelltransplantation.

Konsolidierungstherapie
Für Patienten < 60 Jahren mit günstigem oder in bestimmten Fällen auch mit intermediärem Risikoprofil ist diese Postremissionstherapie Behandlung der Wahl. Alle in den deutschen Studiengruppen angewandten Konsolidations-Chemotherapien beruhen auf der Anwendung von hoch dosiertem AraC, das in manchen Schemata mit weiteren Substanzen kombiniert wird. In der Regel werden 3 Zyklen dieser Chemotherapie angewandt.
Autologe Stammzelltransplantation
Diese Form der Postremissionstherapie kann eine Alternative für Patienten mit günstigem oder intermediärem zytogenetischem Risikoprofil sein, für Patienten mit Hochrisiko-Profil ist sie aufgrund hoher Rezidivraten nicht die Therapie der Wahl.
Die autologe Stammzelltransplantation (SZT) wurde in mehreren großen randomisierten Studien mit der Konsolidierungschemotherapie verglichen, bei leicht verlängertem krankheitsfreiem Überleben der autolog Transplantierten zeigten sich keine Vorteile im Gesamtüberleben.
Insgesamt hat die autologe SZT insbesondere auch wegen des erheblichen Aufwands – die Mobilisierung von Stammzellen ist bei AML-Patienten relativ schwierig – bei fehlendem Nachweis eines eindeutigen Vorteils in den letzten Jahren an Bedeutung verloren.
Allogene Stammzelltransplantation
Die allogene Stammzelltransplantation als Postremissionstherapie zeigt die niedrigsten Rezidivraten, allerdings auch die höchste therapiebedingte Mortalität und ist oftmals mit deutlichen Einbußen im Bereich der Lebensqualität verbunden.
Die Therapieempfehlungen der Studiengruppen in Deutschland sehen meist bei Patienten mit Standard-und Hochrisiko und passendem Familienspender eine allogene Stammzelltransplantation vor. Allerdings zeigen neuere Daten, dass die Fremdspendertransplantation bei gut passendem Knochenmarkspender keine wesentlich höheren Risiken birgt, als die Geschwister-Spender-Transplantation. Daher gehen mehr und mehr Zentren dazu über, auch Patienten in Standard-Risiko-Konstellation eine allogene Fremdspender-Transplantation anzubieten.
Insgesamt ist es methodisch außerordentlich schwierig, den Stellenwert der allogenen Stammzelltransplantation mit der konventionellen Postremissionstherapie zu vergleichen. Die großen Studiengruppen in Deutschland planen dennoch eine Evaluation dieser wichtigen Fragestellung in einer randomisierten Therapie-Studie.
  • Unabhängig von den Ergebnissen einer solchen Studie bleibt die Entscheidung über die richtige Postremissionstherapie eine in hohem Maße individualisierte, mit dem Patienten gemeinsam zu treffende Entscheidung, die vom Alter des Patienten, seinen Komorbiditäten, dem Rezidivrisiko und nicht zuletzt von der Bereitschaft des Patienten für eine so eingreifende Maßnahme abhängt.

Es ist daher außerordentlich wichtig, bei jedem intensiv behandelbaren AML-Patienten von Beginn der Therapie an ein Transplantationszentrum hinzuzuziehen. Viele AML-Zentren, die auch über Erfahrung mit der allogenen Stammzelltransplantation verfügen, gehen dazu über, Patienten mit sehr geringer Ansprechwahrscheinlichkeit auf Chemotherapie sehr früh zu transplantieren, vor Erreichen einer kompletten Remission. Dieses Vorgehen zeigt vielversprechende Ergebnisse. Nachteil und limitierender Faktor der allogenen SZT ist die hohe therapieassoziierte Mortalität von 10–25%, oftmals bedingt durch das Auftreten einer akuten oder chronischen Graft-versus-Host-Erkrankung (Graft versus host disease, GvHD) mit vor allem schwerwiegenden infektiösen Komplikationen. Stammzellen werden heutzutage häufig, je nach Situation des Spenders und des Empfängers nach Stimulation des HLA-kompatiblen Geschwister- oder Fremdspenders mit G-CSF (Granulocyte-Growth-Factor) per Leukaphe-rese aus dem peripheren Blut gesammelt und nicht aus dem Knochenmark des Spenders entnommen.
First-line-Therapie bei Patienten > 60 Jahre
Die AML ist eine Erkrankung des Alters. Etwa 2/3 der Patienten sind älter als 60 Jahre. Die Therapie der AML bei Patienten im höheren Lebensalter ist komplexer und mit schlechteren Therapieergebnissen verbunden als bei jüngeren AML-Patienten.
Zum einen bestehen oft Komorbiditäten und/oder ein schlechter Allgemeinzustand, was einer intensiven Chemotherapie im Wege steht. Zum anderen finden sich im höheren Alter gehäuft zytogenetische Veränderungen mit ungünstiger Prognose, z.B. komplex aberranter Karyotyp sowie vermehrt sekundäre AML und andere mit schlechter Prognose behaftete Veränderungen wie zum Beispiel eine höhere Prävalenz der Multi-drug-resistence-(MDR-)1-Expression.
Bei Patienten ohne ungünstige Zytogenetik mit einem guten ECOG-Status und ohne wesentliche Komorbiditäten ist eine intensive Induktions- und Konsolidierungstherapie mit den Dosen der Standardtherapie<60-jähriger Patienten mit einem längeren Überleben assoziiert als eine niedriger dosierte Therapie.
Ungünstige Zytogenetik ist ein starker unabhängiger negativ prognostischer Faktor für CR-Rate und Gesamtüberleben. Diese Patienten profitieren in aller Regel nicht von einer intensiven Chemotherapie.
Die Entscheidung, welcher ältere Patient intensiv behandelt werden sollte, ist immer schwierig zu treffen. Hauptursache für Morbidität und Mortalität bei älteren AML-Patienten ist die lang anhaltende Knochen-mark-Aplasie, die mit und ohne Induktionstherapie droht, und nicht die Nebenwirkung der Induktions-Chemotherapie. Die Induktion einer kompletten Remission mit Regeneration des Blutbilds ist also ein lohnenswertes Ziel, auch wenn ein Großteil der AML-Patienten über 60 Jahre rasch ein Rezidiv erleidet. Auch hier ist es essentiell, dass der Patient vor Beginn der Therapie von einem Spezialisten auf diesem Gebiet intensiv beraten wird.
Palliativ- und Supportivtherapie – möglichst ambulant – mit bedarfsadaptierten Transfusionen von Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentraten, antibio-tischer und antimykotischer Therapie von Infektionen, adäquater Schmerztherapie und ggf. Gabe von niedrig dosierter Chemotherapie zur Symptomkontrolle ist für viele ältere Patienten mit diversen Komorbiditäten oder anderen prognostisch ungünstigen Konstellationen eine wichtige Therapieoption.
Als niedrig dosierte Zytostatika kommen AraC (i.v. oder s.c. appliziert), Hydroxyurea oder Melphalan oral in Frage, die bei guter Verträglichkeit die AML-Last reduzieren.
Daneben bieten experimentelle Therapien mit neuen Substanzen im Rahmen von Studien gerade dieser Gruppe von Patienten die Möglichkeit, von der geringeren Toxizität und meist guten Verträglichkeit dieser Medikamente zu profitieren.
Therapie mit zielgerichteten Substanzen
Fortschritte im Bereich der Molekulargenetik haben in den letzten Jahren dazu geführt, die Pathogenese der AML besser zu verstehen und molekulare Substanzen zu entwickeln, die genetische und epigenetische Veränderungen zum Ziel haben.
Da es wahrscheinlich ist, dass pathogenetisch erst das Auftreten von mindestens zwei Defekten zur Entstehung einer AML führt, ist nicht zu erwarten, durch den Einsatz von einer zielgerichteten Substanz den Leukämieklon vollständig eradizieren zu können. Daher werden diese Therapien oft in Kombination mit einer konventionellen Chemotherapie eingesetzt.
Wichtige Vertreter dieser Gruppe sind Tyrosinkinase-inhibitoren und demethylierende Substanzen, z.B. Azazytidine.
Therapie rezidivierter und refraktärer AML
Die Mehrzahl aller Patienten mit AML erleiden ein Rezidiv, aus diesem Grund kommt der Rezidivtherapie eine große Bedeutung zu.
Die Prognose von Rezidivpatienten ist insgesamt schlecht, die Gesamtüberlebensrate beträgt nur etwa 20%.
Die Therapie der Wahl zur Behandlung eines AML-Rezidivs ist die allogene SZT vom HLA-identen Geschwister- oder Fremdspender nach Erreichen einer 2. CR durch eine Salvage-Chemotherapie, wobei sich bisher kein Salvage-Regime als eindeutig überlegen erwiesen hat. Beispiele für häufig verwendete Therapiestrategien sind Protokolle mit hoch dosiertem AraC als Monosubstanz oder in Kombination mit einer anderen Substanz. Etwa 30–50% aller Patienten in 2. CR bleiben nach allogener SZT krankheitsfrei.
Für Patienten mit primär refraktärer AML ist die allogene SZT die einzige kurative Therapieoption. Der Anteil derer, die krankheitsfrei bleiben, ist allerdings geringer.
Patienten ohne kurative Therapieoption sollten – möglichst ambulant – eine individualisierte palliativ-medizinische Behandlung erhalten.
Akute Promyelozytenleukämie
Die akute Promyelozytenleukämie (APL), nach FAB-Klassifikation AML M3, nimmt innerhalb der Subgruppen der akuten myeloischen Leukämien eine Sonderstellung ein.
Sie ist charakterisiert durch die Translokation t(15;17), die für das Fusionsprotein PML/RARa kodiert.
Durch Therapie mit All-Trans-Retinolsäure (ATRA) und/oder Arsentrioxid (ATO) differenzieren die Blasten aus.
Die hierdurch erzielten Remissionen sind jedoch nur von kurzer Dauer.
Kombiniert mit Chemotherapie können jedoch hohe Remissionsraten über lange Zeiträume erreicht werden.
Die APL ist ein Paradebeispiel für den Erfolg einer zielgerichteten Therapie.
Morphologisch zeigen die Blasten der APL eine ausgeprägte Granulation und enthalten zahlreiche Auer-Stäbchen.
Klinisch besteht häufig eine ausgeprägte Koagulopathie mit disseminierter intravasaler Gerinnung und Fibrinolyse, die durch tödliche Blutungskomplikationen – etwa 10% in den ersten Tagen – für eine hohe Rate an Frühmortalität mit verantwortlich ist.
Schon bei Verdacht auf eine akute Promyelozyten-leukämie – Verdacht auf AML mit erheblicher Gerinnungsstörung, Nachweis von leukämischen Blasten mit unreifen Granula oder mit mehreren Auer-Stäbchen im Blutausstrich oder im Knochenmark, Nachweis von leukämischen Blasten mit bilobulären Kernen – sollte unverzüglich Kontakt mit einem in der Behandlung dieser Erkrankung erfahrenen Zentrum aufgenommen werden.
  • In Rücksprache mit einem solchen Zentrum ist unverzüglich eine Therapie mit All-Trans-Retinol-säure (ATRA) einzuleiten, sobald der Verdacht auf eine AML M3 besteht, auch ohne dass der molekulargenetische Befund vorliegt.

Gleichzeitig ist eine adäquate Supportivtherapie zur Behandlung der Gerinnungsstörung mit Substitution von gefrorenem Frischplasma, Fibrinogen und Thrombozytenkonzentraten obligatorisch.
Ausblick
Die AML ist eine sehr heterogene Erkrankung mit einer noch immer sehr ernsten Prognose, insbesondere bei Patienten über 60 Jahren, die mehr als 2/3 der Patienten mit AML ausmachen.
Die eindrucksvollen klinischen Fortschritte in der Behandlung jüngerer Patienten mit AML müssen ein Ansporn sein, die Therapie-Strategien für ältere Patienten zu überdenken.
Fortschritte im Verständnis der Biologie der Erkrankung, Verbesserungen in der supportiven Therapie, und insbesondere auch neue Möglichkeiten der allogenen Stammzelltransplantation lassen hoffen, dass in den nächsten Jahren mehr Patienten auch in höherem Lebensalter Langzeitremissionen erreichen – was nach einer Vielzahl von Studien auch für ältere Patienten noch immer der beste Garant für langes Überleben mit guter Lebensqualität ist.

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