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B978-3-437-24950-1.00088-3

10.1016/B978-3-437-24950-1.00088-3

978-3-437-24950-1

Abb. 88.1

Prozentuale Verteilung der Indikationen zur allogenen Stammzelltransplantation in Deutschland (Stand 2014).

Abb. 88.2

Chronische Haut-GvHD.

Abb. 88.3

Chronische GvHD im Bereich der Mundschleimhaut.

Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation

J.M. Middeke

J. Schetelig

  • 88.1

    Einleitung667

  • 88.2

    Indikationsstellung668

  • 88.3

    Spenderwahl und Stammzellquelle669

  • 88.4

    Vorbereitung einer Stammzell- transplantation670

  • 88.5

    Durchführung einer Stammzell- transplantation und Ergebnisse670

  • 88.6

    Nachsorge671

Kernaussagen

  • Die allogene StammzelltransplantationStammzelltransplantation ist definiert als die Übertragung von Stammzellen eines verwandten oder unverwandten Spenders auf einen Patienten.

  • In den letzten Jahrzehnten hat sich die allogene Stammzelltransplantation als Standardverfahren in der Behandlung verschiedener maligner und nichtmaligner Erkrankungen etabliert.

  • Die allogene Stammzelltransplantation ist aufgrund des hohen Risikos der zugrunde liegenden Erkrankungen und der zunehmend älteren Patienten weiterhin mit einer hohen Morbidität und Mortalität assoziiert. Eine optimale Behandlung erfordert enge interdisziplinäre Zusammenarbeit und ein hohes Maß an Erfahrung.

  • Für die Indikationsstellung zur allogenen Stammzelltransplantation müssen verschiedene Aspekte der Grunderkrankung und Patientenfaktoren berücksichtigt werden.

  • Die Vorstellung an einem Transplantationszentrum sollte frühzeitig erfolgen.

  • Eine Behandlung im Rahmen von klinischen Studien ist anzustreben.

  • Zur Planung einer allogenen Stammzelltransplantation ist eine enge Ansprache mit dem Transplantationszentrum nötig.

  • Patienten nach allogener Stammzelltransplantation benötigen engmaschige Nachsorge.

  • Die möglichen Komplikationen nach allogener Stammzelltransplantation sind vielfältig. Im Vordergrund stehen Infektionen, GvHD und ein Rückfall der Grunderkrankung.

Einleitung

Der Begriff allogene Stammzelltransplantation bezeichnet die Übertragung von Stammzellen eines verwandten oder unverwandten Spenders auf einen Patienten, wohingegen die Rückgabe von patienteneigenen Stammzellen als autologe Transplantation bezeichnet wird. In den letzten Jahrzehnten hat sich die allogene Stammzelltransplantation als Standardverfahren in der Behandlung verschiedener maligner und nicht maligner Erkrankungen etabliert. Die allogene Stammzelltransplantation ist aufgrund des hohen Risikos der zugrunde liegenden Erkrankungen und der zunehmend älteren Patienten weiterhin mit einer hohen Morbidität und Mortalität assoziiert. Eine optimale Behandlung erfordert enge interdisziplinäre Zusammenarbeit und ein hohes Maß an Erfahrung.
Terminologie
Mit dem Begriff „allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation“ wird entsprechend der Definition die Übertragung von Stammzellen eines verwandten oder unverwandten Spenders auf einen Patienten bezeichnet. Hämatopoese heißt Blutbildung. Das Wort allogen ist aus dem Griechischen abgeleitet (allo = andere, gen = entstehen) und bedeutet: „von einem genetisch verschiedenen Individuum derselben Art stammend“. Abzugrenzen hiervon ist die „autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation“ bei der zuvor gewonnene eigene Stammzellen nach hoch dosierter Chemotherapie oder Ganzkörperbestrahlung einem Patienten rückübertragen werden. Der Begriff autolog ist von den griechischen Worten auto = selbst und log = Verhältnis abgeleitet.
In diesem Kapitel wird ein Überblick über die immunologischen Prinzipien der allogenen Transplantation, die Indikationsstellung, Spenderauswahl und Durchführung sowie wichtige Aspekte in der Nachsorge von Patienten gegeben. Die autologe Stammzelltransplantation wird in diesem Artikel nicht behandelt.
Grundlagen
Durch die Transfusion von hämatopoetischen Stammzellen kann bei Patienten mit andernfalls irreversibel geschädigter Hämatopoese ein normales Blutbild wiederhergestellt werden. Hämatopoetische Stammzellen können direkt durch Entnahme von Knochenmark aus dem Beckenkamm, nach Stimulation mit Wachstumsfaktoren aus dem peripheren Blut oder aus Nabelschnurblut gewonnen werden. Für die Entnahme von Knochenmark aus dem Beckenkamm ist eine Vollnarkose nötig.
Erst durch die Entdeckung der HLA-Moleküle (Human Leukozyte Antigen) wurden immunologische Reaktionen, die durch das Transplantat verursacht sind, kontrollierbar. Auf HLA-Molekülen präsentieren Zellen Peptide aus ihrem Zellinneren. Die Kombination aus HLA-Molekül und Peptid wird von den T-Zell-Rezeptoren auf der Oberfläche von T-Zellen spezifisch erkannt. Die spezifische Interaktion von HLA-Molekülen und T-Zell-Rezeptoren erlaubt dem Körper die Unterscheidung von selbst und fremd. Reaktionen der transplantierten Zellen (engl.: graft = Transplantat) gegen den Empfänger (engl.: host = Empfänger) werden als Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD)Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) bezeichnet. Neben der besseren Auswahl von Spendern hat die Einführung verträglicher, immunsuppressiver Medikamente als Prophylaxe zur Kontrolle von GvHD beigetragen.
In den letzten Jahren und Jahrzehnten haben verträglichere Transplantationsverfahren und bessere supportive Maßnahmen zu einer Abnahme der Mortalität und Morbidität geführt. Für das Anwachsen der Stammzellen im Patienten ist eine immunsuppressive Chemotherapie, teilweise in Kombination mit einer Strahlentherapie, nötig. Diese wird über einige Tage vor der Transplantation gegeben und als Konditionierung bezeichnet.
  • Bei fitten Patienten können im Rahmen der Konditionierung auch hoch dosierte Chemo- und Strahlentherapien eingesetzt werden. So können wirksame Chemotherapien z. B. bei Patienten mit unzureichend kontrollierter Erkrankung durch vorangegangene Behandlungen oder mit einem hohen Rückfallrisiko eingesetzt werden.

  • Bei weniger fitten Patienten kann die Intensität der Konditionierung an die individuelle Belastbarkeit des Körpers und Begleiterkrankungen angepasst werden.

Der für die langfristige Krankheitskontrolle jedoch entscheidende Effekt ist die immunologische Graft-versus-Tumor- oder auch Graft-versus-Leukämie-Reaktion. Hierunter versteht man die durch das adaptive Immunsystem des Spenders vermittelte Immunantwort der Spenderzellen gegen maligne Zellen der Grunderkrankung. Eine entscheidende Rolle spielen hierbei T-Zellen und natürliche Killerzellen.
T-Zellen vermitteln gleichzeitig auch die häufigste Komplikation nach allogener Stammzelltransplantation, die Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD). Da sich allogene Immunreaktionen nicht spezifisch gegen maligne Zellen richten, sind erwünschte und unerwünschte Wirkung bei einer allogenen Blutstammzelltransplantation eng verknüpft. So haben Patienten mit einer geringgradig ausgeprägten GvHD beispielsweise eine niedrigere Rückfallrate als Patienten ohne GvHD. Ziel ist deshalb die Trennung von Graft-versus-Tumor-Reaktionen und Graft-versus-Host-Reaktionen bzw ein optimales Gleichgewicht. Neben unterschiedlichen immunsuppressiven Behandlungen sind vielfältige Versuche unternommen worden, durch gezielte Veränderung der Zellzusammensetzung des Stammzelltransplantats eine geringe Rate an GvHD zu erreichen. Ein Beispiel hierfür ist die Entfernung aller T-Zellen aus dem Transplantat. Hierdurch lässt sich effektiv das GvHD-Risiko senken, das Rezidivrisiko steigt jedoch.
Bei der GvHD wird zwischen einer akuten Form, die i. d. R. innerhalb der ersten 100 d nach Transplantation auftritt, und einer chronischen Form unterschieden. Ungefähr 50% aller Patienten entwickeln im Verlauf Zeichen einer akuten und/oder chronischen GvHD. Die am häufigsten betroffenen Organe sind Haut, Leber sowie der Gastrointestinaltrakt. Prinzipiell kann sich eine GvHD jedoch an allen Organen manifestieren.
Die Komplikationsrate nach allogener Stammzelltransplantation wird von vielen Faktoren beeinflusst. Wichtige Faktoren sind die Art der Erkrankung, das Krankheitsstadium, das Alter und Begleiterkrankungen sowie die Kompatibilität von Spender und Empfänger. Zur Abschätzung des Risikos stehen mehrere Risikoscores zur Verfügung.

Indikationsstellung

StammzelltransplantationIndikationFür die Indikationsstellung zur allogenen Stammzelltransplantation müssen verschiedene Aspekte der Grunderkrankung und Patientenfaktoren berücksichtigt werden:
  • Die Vorstellung an einem Transplantationszentrum sollte frühzeitig erfolgen.

  • Wichtig ist die Beurteilung durch eine erfahrene Ärztin oder einen erfahrenen Arzt.

  • Die Suche und Auswahl des idealen Spenders ist manchmal zeitaufwendig.

  • Eine Behandlung im Rahmen von klinischen Studien ist anzustreben.

Die allogene Stammzelltransplantation ist nach wie vor für viele maligne und nichtmaligne hämatologische Erkrankung die einzig kurative Behandlungsmöglichkeit. Durch die dosisreduzierte Konditionierung und verbesserte supportive Therapie, insbesondere der Antiinfektiva, konnte die Mortalität und Morbidität in den letzten Jahren und Jahrzehnten deutlich gesenkt werden. Dennoch muss die allogene Blutstammzelltransplantation immer noch als sehr risikoreiches Therapieverfahren betrachtet werden.
Formal gibt es kein oberes Alterslimit für eine allogene Transplantation. Mit der Transplantation von Patienten jenseits des 75. Lebensjahres gibt es aber allenfalls marginale Erfahrungen. Bei der Abwägung einer Transplantation sollten
  • das „biologische“ Alter,

  • Begleiterkrankungen,

  • objektive Kriterien der Organfunktion (z. B. die linksventrikuläre Pumpfunktion, Vitalkapazität und FEV1%, die Diffusionskapazität der Lunge, Lebersyntheseparameter und die Nierenfunktion) sowie

  • die Prognose der Grunderkrankung unter den verfügbaren Therapiealternativen betrachtet werden.

Zur Indikationsstellung (Abb. 88.1) gibt es nationale und internationale Empfehlungen, die regelmäßig aktualisiert werden. Auf der Internetseite der Arbeitsgemeinschaft für Knochenmark- und Blutstammzelltransplantation der Fachgesellschaften DGHO und GPOH (www.dag-kbt.de) werden die in Deutschland gültigen Standardindikationen für erwachsene Patienten aufgelistet. Zusätzlich gelten die krankheitsspezifischen Konsensempfehlungen internationaler Arbeitsgruppen. Für bestimmte Situationen ist aufgrund von fehlenden Daten die allogene Transplantation nur im Rahmen von Studien bzw. nur an ausgewählten und zertifizierten Zentren, die über eine große Erfahrung verfügen, empfohlen.

Spenderwahl und Stammzellquelle

StammzelltransplantationSpenderwahlStammzellspender der 1. Wahl sind HLA-idente Geschwister, sofern keine Kontraindikationen gegen eine Stammzellspende bestehen. Die Überlebenschancen sind bei der Wahl eines für die Merkmale HLA-A, HLA-B, HLA-C und HLA-DRB1 kompatiblen unverwandten Spenders gleich gut.
Alternativ kommen partiell HLA-kompatible unverwandte Spender, haploidente Spender oder Nabelschnurblut infrage.

Grundsätzlich gilt

Unter Berücksichtigung aller zur Verfügung stehenden Spender, verwandter und unverwandter Spender sowie von Nabelschnurblutprodukten, lässt sich heutzutage für fast alle Patienten ein gut geeigneter Spender identifizieren.

Als Stammzellquelle werden überwiegend peripher gewonnene Blutstammzellen verwendet.
Ausgangspunkt für die Spendersuche und -auswahl für eine allogene Transplantation ist die HLA-Typisierung. Hierfür müssen ca. 10 ml EDTA-Blut in einem akkreditierten Labor untersucht werden. Wichtig ist eine zweite, sog. Bestätigungstypisierung. Es werden genetische Merkmale an fünf Positionen (HLA-A, -B, -C, -DRB1 und -DQB1) untersucht. Da jeweils ein väterliches und mütterliches Allel existiert, werden letztlich zehn Merkmale hochauflösend typisiert. Ziel ist eine Übereinstimmung von Spender und Empfänger mindestens an den Positionen HLA-A, HLA-B, HLA-C und HLA-DRB1. Die Blutgruppe des Patienten und des potenziellen Spenders steht bei der Auswahl nicht im Vordergrund.
Spendersuche
StammzelltransplantationSpendersucheEine Spendersuche beginnt immer im Kreis der Familie des Patienten. Falls der Patient gesunde Geschwister hat, die nicht älter als ca. 75 Jahre sind und keine Kontraindikationen gegen eine Stammzellspende haben, sollten diese zunächst typisiert werden. Falls ein Patient keine Geschwister hat bzw. diese nicht HLA-ident sind, sollte eine Fremdspendersuche eingeleitet werden. Dies erfolgt in Deutschland zentral über das Zentrale Knochenmarkspender-Register (ZKRD)Zentrales Knochenmarkspender-Register (ZKRD). Die erhobenen HLA-Befunde werden mit den weltweit registrierten Spendern und eventuell vorhandenen Nabelschnurpräparaten abgeglichen. Im Falle einer Übereinstimmung wird auch beim potenziellen Spender eine bestätigende Typisierung durchgeführt und der Spender wird auf die Tauglichkeit zu einer Spende hin untersucht. Sind mehrere passende Spender vorhanden, kann anhand von weiteren Charakteristika (Geschlecht, Alter, CMV-Status) eine optimale Auswahl getroffen werden.
Falls kein HLA-kompatibler verwandter oder unverwandter Spender gefunden wurde, kann eine Merkmalsdifferenz akzeptiert werden. Unterschiede an den Positionen HLA-A, HLA-B, HLA-C und HLA-DRB1 gehen mit einem gesteigerten Risiko einer Abstoßungsreaktion und dem Auftreten einer GvHD einher. Auch die Sterblichkeit ist bei einer Merkmalsdifferenz erhöht.
  • Bei Hochrisiko-Indikationen empfiehlt man, dieses erhöhte Risiko zu akzeptieren.

  • Bei Niedrigrisiko-Indikationen (z. B. aplastische Anämie oder Immundefekte) empfiehlt man, wenn kein optimaler Spender vorhanden ist, abhängig von alternativen Therapieoptionen, die Transplantation auf ein weiter fortgeschrittenes Krankheitsstadium zu verschieben.

Die Kriterien für die Spenderauswahl sind Gegenstand intensiver Forschung und werden sehr wahrscheinlich in Zukunft weiter verfeinert werden.
Wenn kein kompatibler unverwandter Spender oder kein Nabelschnurpräparat identifiziert werden konnte, besteht außerdem die Möglichkeit einer sog. haploidenten Transplantation. Hierbei werden Stammzellen eines Verwandten übertragen, der entweder nur den väterlichen oder nur den mütterlichen Satz an HLA-Merkmalen teilt. Die Ergebnisse der haploidenten Transplantation konnten in den letzten Jahren deutlich verbessert werden, sodass dieses Verfahren auch als Alternative zu einer unverwandten Transplantation von einem Spender mit einer Merkmalsdifferenz diskutiert wird.
Stammzellquelle
StammzelltransplantationStammzellquelleGegenwärtig werden für die Mehrzahl der Transplantationen Stammzellen aus dem peripheren Blut (periphere Blutstammzellen, PBSZ) verwendet. Dies hat für den Spender den Vorteil, dass keine Vollnarkose für die Entnahme von Knochenmark nötig ist. Durch die Gabe von Wachstumsfaktoren (G-CSF) werden Stammzellen ins periphere Blut mobilisiert und können von dort mittels einer Leukapherese „gesammelt“ werden. Oft reicht eine Leukapherese. Bei etwa jedem zehnten Spender ist eine zweite Sammlung am Folgetag nötig. Nach peripherer Blutstammzelltransplantation ist die Rate an Transplantatversagen geringer und eine ausreichende gesunde Blutbildung ist etwa nach 14 d zu beobachten verglichen mit ca. 21 d nach Knochenmarktransplantation. Dem steht eine leicht erhöhte Rate an chronischer GvHD gegenüber. Bei Niedrigrisiko-Erkrankungen und bei Kindern wird deshalb oft Knochenmark als Stammzellquelle bevorzugt. Auch für die haploidente Transplantation wird derzeit überwiegend Knochenmark verwendet. Nabelschnurblut wird als Stammzellquelle in Europa vorrangig bei pädiatrischen Patienten eingesetzt. Grundsätzlich ist es jedoch auch für Erwachsene eine Option. Kritisch ist die geringe Stammzelldosis für erwachsene Patienten.

Vorbereitung einer Stammzelltransplantation

StammzelltransplantationVorbereitungNeben der Indikationsstellung und der Spenderauswahl ist auch für die weitere Planung einer allogenen Stammzelltransplantation eine enge Abstimmung mit dem Transplantationszentrum nötig. Für eine unverwandte Stammzelltransplantation müssen verlässlich Termine zwischen dem Spender, dem Entnahmezentrum, dem Transplantationszentrum und dem Patienten abgestimmt werden. Das Zentrum, das den Spender untersucht, ihn oder sie für die Spende freigibt und die Stammzellen entnimmt spielt dabei ebenfalls eine entscheidende Rolle. Ferner muss die Logistik für den Transport der Stammzellen gewährleistet sein, da i. d. R. versucht wird, Spender nach Möglichkeit heimatnah spenden zu lassen und selbstverständlich ebenfalls für die Patienten eine heimatnahe Betreuung zu ermöglichen.
Im Vorfeld muss bereits die Aufklärung über Chancen und Risiken einer Transplantation am Transplantationszentrum erfolgen. Dies hilft, Missverständnisse und falsche Vorstellungen zu vermeiden:
  • Hierbei sollten möglichst Familienangehörige oder weitere, dem Patienten nahestehende, Personen miteinbezogen werden.

  • Dazu gehört auch die Erwähnung von potenziell tödlichen Komplikationen infolge von GvHD und/oder Infektionen in den ersten Jahren nach einer Stammzelltransplantation.

  • Auch sollte bereits vor Transplantation über wichtige Verhaltensregeln und Vorsichtsmaßnahmen nach Entlassung gesprochen werden.

  • Patienten sollten nach einer allogenen Stammzelltransplantation wegen des Risikos der Übertragung von Toxoplasmose in den ersten Jahren nicht gemeinsam mit einer Katze in einer Wohnung leben.

  • Wichtige Punkte hierbei sind auch der Hinweis auf regelmäßige Nachsorgetermine und die Zahl der einzunehmenden Medikamente.

  • Bei Patientinnen sollte eine gynäkologische Vorstellung erfolgen. Regelblutungen sollten nach Möglichkeit für den Zeitraum der Transplantation unterdrückt werden. Mit jungen Patientinnen muss das Thema Fertilität besprochen werden. Die Kryokonservierung von Eizellen sollte dabei erwogen werden. Oft stehen allerdings der Zeitbedarf und das Risiko einer Rückübertragung maligner Zellen einer Entnahme von Eizellen im Wege.

  • Auch das Angebot einer psychoonkologischen Mitbetreuung sollte jedem Patienten unterbreitet, weiterführendes Informationsmaterial, z. B. die Broschüren der Krebshilfe und ggf. Internetadressen bzw. Kontaktdaten von Patientenvereinigungen, sollten den Patienten zur Verfügung gestellt werden.

Alle Patienten müssen vor der Transplantation eine objektive Überprüfung der Organfunktion mittels Herzultraschall und Lungenfunktion sowie laborchemische Untersuchungen zur Bestimmung der Leber-, Nieren und Schilddrüsenfunktion erhalten. Dies ist auch zur Beurteilung im Verlauf nach der Transplantation wichtig. Umfangreiche virologische und mikrobiologische Blutuntersuchungen sind ebenso essenziell wie Antikörperdiagostik, z. B. Screeningtests auf Thrombozytenantikörper. Auch diese Diagnostik sollte am transplantierenden Zentrum erfolgen. Die für die entsprechenden Altersklassen empfohlenen Krebsvorsorgeuntersuchungen sollten komplettiert werden. Ein aktueller Zahnstatus sollte vor Transplantation erhoben werden. Vor operativen zahnärztlichen Eingriffen muss jedoch Rücksprache mit dem Transplantationszentrum gehalten werden.
Falls keine aktuellen Staging-Untersuchungen vorliegen, sollten diese zeitnah vor Transplantation durchgeführt werden. Gerade bei rasch proliferativen Erkrankungen wie Leukämien und aggressiven Lymphomen ist eine aktuelle Dokumentation des Krankheitsstadiums unmittelbar vor der Transplantation essenziell.

Durchführung einer Stammzelltransplantation und Ergebnisse

  • EStammzelltransplantationDurchführungine allogene Stammzelltransplantation erfordert bei komplikationslosem Verlauf einen stationären Aufenthalt von ca. 5 Wo.

  • Vor jeder Transplantation wird eine Konditionierungstherapie gegeben, um maligne Zellen zu reduzieren und das Immunsystem des Patienten zu unterdrücken.

  • Nach Transplantation werden zeitlich begrenzt Immunsuppressiva mit dem Ziel der Toleranzinduktion gegeben.

  • Die Langzeitergebnisse sind von verschiedenen Patienten-, Spender- und Krankheitscharakteristika abhängig.

In Deutschland erfolgen allogene Stammzelltransplantationen i. d. R. stationär. Bei einem unkomplizierten Verlauf ist ein ca. 4- bis 5-wöchiger Aufenthalt einzuplanen. Im Falle von Komplikationen kann es jedoch auch zu mehrmonatigen Aufenthalten kommen. In der Regel erhalten die Patienten einen zentralen Venenkatheter. Alle Patienten werden während der Konditionierung bis zum vollständigen Engraftment in Zimmern mit HEPA-filtrierter Luft (High Efficiency Particulate Arrestance) untergebracht. Bei jungen Patienten mit einer sog. myeloablativen Konditionierung ist bis zum Engraftment eine Umkehrisolierung empfohlen, d. h., dass das Zimmer nur mit Schutzkittel und Mundschutz betreten werden darf. Während dieser Zeit dürfen die Patienten das Zimmer nicht verlassen. Patienten, die mit dosisreduzierter Konditionierung behandelt werden, können sich in der Regel frei bewegen. Es sind dann die bei hämatologischen Patienten üblichen Hygienemaßnahmen einzuhalten.
Zur Planung der Transplantation und der medikamentösen Therapie vor und nach Transplantation hat sich das „Zählen“ auf den Transplantationstag hin und vom Transplantationstag weg etabliert. Der Tag der Transplantation ist der Tag 0, dementsprechend sind die Tage vor der Transplantation minus 7, minus 6 etc. und nach Transplantation plus 1, plus 2 etc.
Konditionierung
StammzelltransplantationKonditionierungAlle Patienten erhalten vor der Transplantation eine Chemotherapie, ggf. in Kombination mit einer Strahlentherapie. Diese Therapie wird als Konditionierung bezeichnet und hat neben der Eradikation von malignen Zellen eine immunsuppressive Wirkung zum Ziel, um die Abstoßung der Spenderzellen zu verhindern. Art und Dosierung der Konditionierung werden individuell nach Grunderkrankung, Alter und Komorbiditäten des Patienten und der Art des Spenders ausgewählt. Gängige Chemotherapeutika die in dieser Situation eingesetzt werden sind Cyclophosphamid, Busulfan, Melphalan, Carmustin, Fludarabin und Treosulfan, ggf. in Kombination mit Ganzkörperbestrahlung. Außerdem werden in bestimmten Situationen im Rahmen der Konditionierung Antikörper gegen T-Zellen gegeben, um die Rate an GvHD zu senken. Die Dosierungen und Kombinationen von Medikamenten folgen etablierten Protokollen. Die Durchführung der Konditionierung und das Management spezifischer Nebenwirkungen erfordern eine Behandlung durch darin erfahrene Ärztinnen und Ärzte. Die Transplantation an sich erfolgt über einen venösen Zugang unter Überwachung der Kreislaufparameter über ca. 2 h. Bei Knochenmark kann die Übertragung aufgrund des größeren Volumens etwas länger dauern.
Immunsuppression
StammzelltransplantationImmunsuppressionOhne Immunsuppression nach allogener Transplantation käme es bei der Mehrzahl aller Patienten zu einer letalen GvHD. Deshalb wird medikamentöse Immunsuppression i. d. R. als Kombination eines Calcineurin-Inhibitors (Cyclosporin A oder Tacrolimus) mit Methotrexat oder Mycophenolat Mofetil zur Vorbeugung schwerer GvHD gegeben.
  • Methotrexat wird intravenös nur an den Tagen 1, 3, 6 und ggf. 11 nach Transplantation gegeben.

  • Calcineurin ist ein zytosolisches Enzym, welches in T-Zellen den nukleären Transkriptionsfaktor NF-AT dephosphoryliert. Dadurch werden die Transkription und die Freisetzung von aktivierenden Zytokinen (insbesondere IL-2) gehemmt.

  • Mycophenolat Mofetil wirkt zytostatisch auf Lymphozyten über eine selektive Hemmung der Inosinmonophosphat-Dehydrogenase.

Cave

  • !

    Calcineurin-Inhibitoren müssen über viele Monate bis Jahre eingenommen werden. Sie sind die wichtigsten Medikamente nach der Transplantation. Ihre Einnahme muss sehr gewissenhaft erfolgen. Zur Steuerung der Wirkung der Calcineurin-Inhibitoren sind regelmäßige Spiegelkontrollen und Dosisanpassungen nötig.

Eine Vielzahl weiterer immunsuppressiver Medikamente wurde und wird zur GvHD-Prophylaxe untersucht. Prinzipiell ist die Auswahl von der Art der Konditionierung, des Spenders und der Eigenschaften des Patienten (z. B. Mukositis, Nierenfunktion, Flüssigkeit im dritten Raum etc.) abhängig.
Ergebnisse
Die Ergebnisse nach allogener Stammzelltransplantation variieren in Abhängigkeit von der Grunderkrankung sowie patienten- und spenderbezogenen Faktoren. Prinzipiell wird neben dem Gesamtüberleben die transplantationsassoziierte Mortalität und das Auftreten von GvHD beurteilt. Neben der direkten Toxizität durch die Konditionierung sowie der Immunsuppression mit der daraus resultierenden Infektanfälligkeit und der GvHD ist das Rezidiv der Grunderkrankung die Hauptursache für die immer noch hohe Mortalität nach einer Transplantation.
Die Prognose von Rezidiven nach allogener Stammzelltransplantation bei Patienten mit akuten Leukämien oder aggressiven Lymphomen ist sehr limitiert. Bei anderen Grunderkrankungen gibt es auch für diese Situation noch Behandlungsansätze.

Als Faustregel gilt

Grundsätzlich sollten die Behandlungsoptionen im Fall eines Rezidivs nach allogener Stammzelltransplantation von sehr erfahrenen Hämatologen bewertet werden.

StammzelltransplantationRisikofaktorenKrankheitsspezifische Risikofaktoren haben i. d. R. auch nach Transplantation bestand, so ist z. B. das Rezidivrisiko von Patienten mit Hochrisiko-AML (definiert über die Zytogenetik oder das Krankheitsstadium) höher als das von Patienten mit Niedrigrisiko-AML. Neben der Grunderkrankung spielen die Begleiterkrankungen des Patienten und die Auswahl des Spenders eine wichtige Rolle für das Überleben nach Transplantation. Um diese Einflussfaktoren zu gewichten, stehen mehrere Punktesysteme zur Verfügung. Die am häufigsten Verwendeten sind der EBMT-Score (http://bloodref.com/transplant/other/ebmt-risk-score) und der Sorror Score (www.hctci.org). Online steht auch der validierte PAM-Score (Pretransplant Assessment of Mortality) zur Verfügung (http://pamscore.org/).
Mit dem EBMT-Score lässt sich z. B. anhand des Alters der Patienten, dem Krankheitsstadium, der Zeit zwischen Erstdiagnose und Transplantation, dem Spendertyp und dem Geschlechtsverhältnis zwischen Spender und Empfänger das Gesamtüberleben und die transplantationsassoziierte Mortalität abschätzen. Erwachsene Patienten mit einem niedrigen Risiko haben ein 5-Jahres-Gesamtüberleben von 70–80% (je nach Konditionierung), während Patienten mit hohem Risiko ein 5-Jahres-Gesamtüberleben von ca. 20–25% haben.

Nachsorge

StammzelltransplantationNachsorgePatienten nach allogener Stammzelltransplantation benötigen insbesondere in den ersten Monaten nach Transplantation eine engmaschige Kontrolle durch erfahrene Ärztinnen und Ärzte. Prinzipiell sollten allogen transplantierte Patienten in den ersten 5 Jahren nach Transplantation regelmäßig an einem Zentrum gesehen werden. Ein enges Zusammenarbeiten zwischen Transplantationszentrum, hausärztlicher Versorgung sowie weiteren Fachdisziplinen ist essenziell. Die nötigen Intervalle sind individuell sehr unterschiedlich und richten sich nach den Komplikationen und dem Vorliegen einer GvHD. Die Nachsorge umfasst vor allem
  • die Steuerung der Immunsuppression,

  • das Erkennen und Behandeln einer GvHD,

  • die Rezidiverkennung bzw. das frühzeitige Behandeln von (molekularen) Rezidiven,

  • die Infektprävention sowie

  • die Tumorfrüherkennung.

Steuerung der Immunsuppression
Nahezu alle Patienten nehmen nach Entlassung von der Transplantationseinheit Calcineurin-Inhibitoren zur Immunsuppression ein. Zur Steuerung dieser Therapie sind regelmäßige Spiegelkontrollen nötig. Wichtig ist hierbei der Zeitpunkt der Blutentnahme und der letzten Medikamenteneinnahme, da i. d. R. Talspiegel bestimmt werden. Die gewünschten Zielspiegel richten sich nach der Grunderkrankung bzw. dem Rezidivrisiko sowie dem Vorliegen einer GvHD und von Infektionen. Später wird die Immunsuppression über einen Zeitraum von einigen Monaten ausgeschlichen.
Falls es zum Auftreten von GvHD kommt, muss die Dosis angepasst bzw. die Immunsuppression erweitert oder umgestellt werden.
Zu beachten sind außerdem Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten und Nahrungsmitteln, da Ciclosporin und Tacrolimus über CYP3A4 metabolisiert werden. Außerdem sind sie selbst Inhibitoren von CYP3A4. Falls die Immunsuppression zusätzlich oder auch allein mit Glukokortikoiden durchgeführt wird, ist eine Osteoporose-Prophylaxe nötig. Außerdem ist dann besondere Vorsicht vor Pilzinfektionen geboten. Je nach Glukokortikoid-Dosis und Dauer der Therapie ist eine antimykotische Prophylaxe mit Posaconazol nötig und zugelassen.
Erkennen und Behandeln einer GvHD
StammzelltransplantationGraft-versus-Host-Erkrankung (GvHD)Zur Erfassung einer möglichen GvHD und der Behandlung im Verlauf sind genaue körperliche Untersuchungen nötig:
  • Routinemäßig sollten die Haut sowie die Mundschleimhaut begutachtet werden. Für die Stadieneinteilung werden die Ausbreitung und das Erscheinungsbild berücksichtigt.

  • Eine Hautbiospie kann zur Abgrenzung von Differenzialdiagnosen hilfreich sein.

  • Da es auch zum Auftreten von sklerodermiformen Manifestationen kommen kann, sollte die Beweglichkeit der großen Gelenke getestet werden. Eine genaue Einteilung mithilfe von Gradzahlen ist möglich und erlaubt die Stadieneinteilung.

Zum Erfassen einer Leber-GvHD sind regelmäßige Bestimmungen
  • der Transaminasen sowie

  • des Bilirubins nötig.

Die Unterscheidung zwischen einer toxischen Genese, z. B. durch Medikamente oder Eisenüberladung, infektiösen Ursachen und einer GvHD kann schwierig sein. Neben infektionsserologischen Untersuchungen und der Quantifizierung einer Eisenüberladung kann durch eine Probenentnahme eine GvHD histologisch gesichert bzw. ausgeschlossen werden.
Der Gastrointestinaltrakt ist v. a. von der akuten Form der GvHD betroffen. Klinisch äußert sich eine Darm-GvHD durch Übelkeit und Erbrechen und je nach Schweregrad und Lokalisation auch durch abdominelle Schmerzen und Diarrhö. Da eine Darm GvHD eine schwerwiegende Erkrankung ist, die i. d. R. eine Intensivierung der Immunsuppression erfordert, ist hier eine endoskopische Untersuchung mittels ÖGD bzw. eine Koloskopie zur Diagnosesicherung zwingend. Die makroskopische Bewertung des endoskopischen Befunds durch einen erfahrenen Untersucher ist bereits sehr hilfreich.
Da der Eingang aller Untersuchungsergebnisse mehrere Arbeitstage in Anspruch nehmen kann, muss die Therapie bei einer schweren akuten GvHD häufig vor Eingang aller Ergebnisse begonnen werden. Oft wird die immunsuppressive Medikation also bereits bei suggestiven klinischen Anzeichen intensiviert und die diagnostische Sicherung bzw. differenzialdiagnostische Abklärung parallel veranlasst. Anhand der histologischen Ergebnisse und dem klinischen Schweregrad kann eine GvHD klassifiziert und eine stadiengerechte Therapie eingeleitet werden. Histologisch lässt sich auch eine CMV-Kolitis abgrenzen, die sich häufig mit ähnlicher Symptomatik manifestiert und eine wichtige Differenzialdiagnose darstellt.
Während die akute GvHD vor allem die Haut, die Leber und den Gastrointestinaltrakt betrifft, kann sich eine chronische GvHD an allen Organen manifestieren. Neben der oben erwähnten chronischen Haut-GvHD (Abb. 88.2), teilweise auch mit Beteiligung der Unterhautgewebes, von Gelenken und Faszien, sind häufig die Mundschleimhaut (Abb. 88.3), die Augen sowie der Genitalbereich betroffen. Symptome sind häufig eine Trockenheit der Schleimhaut und im Falle der Augen eine verminderte Produktion von Tränenflüssigkeit. Neben der Intensivierung der systemischen Immunsuppression sind lokale Maßnahmen wichtig. Eine interdisziplinäre Behandlung ist essenziell.
Schwerwiegende Folgen kann eine Lungen-GvHD haben. Zur frühzeitigen Erfassung und Therapie sind regelmäßige Lungenfunktionsprüfungen nötig. Bei Veränderungen im Vergleich zum Ausgangsbefund, gegebenenfalls in Verbindung mit bildgebenden Hinweisen auf eine GvHD oder eines Bronchiolits-obliterans-Syndroms, sollte nach Ausschluss anderer Ursachen eine konsequente Therapie begonnen werden. Neben der systemischen Immunsuppression ist auch hier die topische Therapie wichtig.
Für die Therapie einer GvHD stehen neben „klassischen“ immunsuppressiven Medikamenten auch andere, z. T. experimentelle Verfahren zur Verfügung. Ein häufig eingesetztes Verfahren ist die extrakorporale Photopherese. Die Wirkung des Verfahrens wird durch die Toleranz-induzierende Wirkung apoptotischer lymphatischer Zellen erklärt. Die vermehrte Bildung regulatorischer T-Zellen, die unter extrakorporaler Photopherese beobachtet wurde, könnte hierfür einen Schlüssel darstellen. Von regulatorischen T-Zellen weiß man, dass sie Autoimmunprozesse unterdrücken können. Die Gabe von ex vivo expandierten regulatorischen T-Zellen wird derzeit im Rahmen klinischer Prüfungen untersucht. Dieses und andere zellbasierte Therapieverfahren sind an sehr hohe Voraussetzungen für die Herstellung und Abgabe entsprechender Zellprodukte geknüpft.
Rezidivfrüherkennung
StammzelltransplantationRezidivfrüherkennungEin weiterer wichtiger Punkt in der Nachsorge ist die Rezdivfrüherkennung. Hierfür sind je nach Grunderkrankung verschiedene Dinge nötig. Es sollte im frühen Stadium nach Transplantation (8–12 Wo. nach Transplantation) eine Dokumentation des Krankheitsstadiums erfolgen. Hierzu sollten
  • eine Knochenmarkpunktion bei Leukämien,

  • eine Bildgebung bei Lymphomen und

  • eine Erhebung der laborchemischen Verlaufsparameter erfolgen.

Eine besondere Rolle spielt hierbei der sog. Chimärismus. Darunter versteht man den Anteil der Spenderzellen an allen untersuchten Zellen. Die Bestimmung kann aus dem peripheren Blut oder aus dem Knochenmark erfolgen. Parallel zum Anwachsen der Spenderzellen sollte ein steigender Chimärismus dokumentiert werden. Ein Abfall bzw. ein fehlender Anstieg deuten auf ein Transplantatversagen hin.

Cave

  • !

    Ein Abfall des Chimärismus nach dem stabilen Anwachsen der Stammzellen ist i. d. R. ein Warnsignal für einen drohenden Rückfall.

Gerade bei akuten Leukämien ist diese Untersuchung gut zur frühzeitigen Detektion eines drohenden Rezidivs geeignet. Für einige Erkrankungen sind Mutationen beschrieben, die sich als Marker für PCR-basierte hochsensitive Verlaufskontrollen eignen. Beispielhaft sei hier die Nucleophosmin-1-Mutation bei akuter myeloischer Leukämie genannt. Mit diesem genetischen Marker kann eine Resterkrankung im Blut oder Knochenmark quantifiziert werden. Bei einigen Patienten mit „molekularem“ Rezidiv kann ein hämatologisches Rezidiv durch die Reduktion der medikamentösen Immunsuppression oder die Gabe von Spenderzellen abgewendet werden. Inzwischen ist eine Reihe von Leukämiemarkern bekannt, die sich zur Verlaufskontrolle eignen.
Infektprävention
StammzelltransplantationInfektpräventionNeben der GvHD und dem Rezidiv sind Infektionen nach allogener Transplantation eine der Hauptursachen für Mortalität und Morbidität.
  • Alle Patienten sollten im ersten Jahr nach einer Transplantation mindestens aber bis zum Erreichen definierter T-Helfer-Zellzahlen eine Prophylaxe mit Aciclovir und Trimethoprim/Sulfamethoxazol erhalten.

  • Bei Patienten mit GvHD und Steroidtherapie besteht außerdem die Indikation zur antimykotischen Prophylaxe mit einem aspergilluswirksamen Medikament, i. d. R. mit Posaconazol.

  • Bei nachgewiesenem Immunglobulinmangel und Häufung von Infekten kann eine Substitution von Immunglobulinen sinnvoll sein. Aufgrund der Immunsuppression ist das Erregerspektrum bei allogen transplantierten Patienten sehr breit. Opportunistische Infektionen kommen häufig vor.

  • Neben Pilzinfektionen und einer Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, ehemals Pneumocystis carinii, sind Virusinfektionen bzw. Reaktivierungen ein häufiges Problem.

  • Eine der häufigsten Komplikationen ist je nach serologischem Status des Spenders und des Patienten eine Infektion bzw. Reaktivierung des Zytomegalievirus (CMV). Auf der Basis regelmäßiger Untersuchungen mittels PCR ist eine frühzeitige Diagnostik und präemptive CMV-Therapie geboten. Hierzu stehen derzeit sowohl orale als auch intravenös zu verabreichende Medikamente zur Verfügung. Klinisch relevante CMV-Infektionen sind dadurch selten geworden, insbesondere bei unklarer Diarrhö und Blutbildverschlechterung sollte jedoch immer an eine CMV-Infektion gedacht werden.

  • Durch die Gabe von Aciclovir werden Herpes simplex, Herpes genitalis und Varizella-Zoster-Viren an der Replikation gehindert. Resistente Herpes-simplex- oder Herpes-genitalis-Stämme können aber dennoch lokale Infektionen verursachen. Nach Absetzen der Aciclovir-Prophylaxe ist das Auftreten einer Gürtelrose eine häufige Komplikation.

  • Aus der Gruppe der humanen Herpesviren (HHV) spielt neben den soeben genannten Viren auch das Epstein-Barr-Virus (EBV) eine wichtige Rolle, auch wenn diese Infektionen selten auftreten. EBV-Infektionen verlaufen bei hoch immunsupprimierten Patienten gelegentlich tödlich. Eine kleine Gruppe von transplantierten Patienten (z. B. nach Nabelschnurbluttransplantation oder nach Transplantation mit einem T-Zell-depletierten Stammzellprodukt) sollte einmal wöchentlich auf das EBV-Virus im Blut hin untersucht werden.

  • Eine besondere Komplikation von EBV-Infektionen ist die sog.posttransplantationslymphoproliferative Erkrankung (PTLD). Die Symptomatik ist vergleichbar mit der einer Lymphomerkrankung. Häufig bestehen B-Symptome und Lymphknotenschwellungen. Dagegen steht mit dem Anti-CD20-Antikörper Rituximab eine effektive Therapieoption zur Verfügung.

  • Schließlich kann auch HHV-6, der Erreger des Drei-Tage-Fiebers (Exanthema subitum), nach Transplantation insbesondere neuropsychiatrische Komplikationen verursachen.

  • Gefürchtet sind ferner Reaktivierungen von Polyomaviren, insbesondere des Polyomavirus JC, da es zu einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie führen kann. Glücklicherweise sind JC-Enzephalitiden nach einer Transplantation selten. Ebenfalls zu der Gruppe der Polyomaviren gehört das Polyomavirus BK, welches als häufiger Erreger für hämorrhagische Zystitiden in der frühen Phase nach einer Stammzelltransplantation infrage kommt.

Expositionsprophylaxe gegenüber Infektionserregern ist ein wichtiger Baustein:
  • Bestimmte Speisen sind in der frühen Phase nach Transplantation zu meiden, z.B. Nüsse, nicht pasteurisierte Milch und daraus hergestellte Milchprodukte, rohe Eier, rohes Fleisch und roher Fisch.

  • Katzen sollten gemieden werden.

  • Die Hauptkontaktpersonen sollten den allgemein empfohlenen Impfschutz, insbesondere die jährliche Grippeschutzimpfung erhalten haben.

  • Der Kontakt zu Kleinkindern sollte vermieden werden, wenn Zeichen einer infektiösen Erkrankung bestehen bzw. diese in Einrichtungen wie Kinderkrippe oder -garten aufgetreten sind.

Nach allogener Transplantation sind Auffrischungs- bzw. Neuimpfungen nötig. Hierzu gibt es Empfehlungen hinsichtlich der Zeitpunkte und der zu verwendenden Impfstoffe (Hinweise können am Transplantationszentrum erfragt werden oder sind unter www.gvhd.de nachzulesen). Individuell berücksichtigt werden muss die medikamentöse Immunsuppression bzw. das Vorliegen einer GvHD.
  • Impfungen mit Tot- bzw. Toxoid-Impfstoffen können i. d. R. 6 Mon. nach der allogenen Stammzelltransplantation durchgeführt werden.

  • Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen ist frühestens 24 Mon. nach allogener Stammzelltransplantation möglich und sollte nur nach Rücksprache mit dem Transplantationszentrum bei immunkompetenten Patienten ohne GvHD, mit mindestens seit 3 Mon. beendeter immunsuppressiver Therapie erfolgen.

Tumorfrüherkennung
StammzelltransplantationTumorfrüherkennungPatienten nach allogener Stammzelltransplantation haben im Vergleich zur Gesamtbevölkerung ein um das anderthalb- bis zweifach erhöhtes Risiko, an Zweitmalignomen zu erkranken. Das Risiko steigt mit höherem Patientenalter, dem Vorliegen einer GvHD und nach Ganzkörperbestrahlung an.

Cave

  • !

    Krebsvorsorgeuntersuchungen sind dringend empfohlen.

Regelmäßige gynäkologische bzw. urologische Vorstellungen sind neben der Entdeckung von Neoplasien auch zur Mitbehandlung bzw. zum frühzeitigen Entdecken einer GvHD wichtig. Außerdem ist eine jährliche dermatologische und zahnärztliche Untersuchung empfohlen. Spätestens zehn Jahre nach Ganzkörperbestrahlung ist eine Koloskopie durchzuführen.
Zwölf Monate nach Transplantation ist eine Knochendichtemessung zur Evaluation einer möglichen Osteoporose indiziert. Weitere Kontrollen bzw. Therapie richten sich hierbei neben dem Alter und dem Geschlecht v.a. nach einer möglichen Kortisontherapie bei GvHD.
Neben den somatischen Gesichtspunkten spielt die psychosoziale Mitbetreuung eine wichtige Rolle. Es sollten mit den Patienten offen Fragen der Lebensqualität, Belastungsfaktoren und Störungen der Sexualfunktion angesprochen werden. Auch die Einbeziehung des Lebenspartners bzw. von Kindern ist hierbei wichtig. Bei symptomatischen Patienten sollte eine frühzeitige psychoonkologische Mitbetreuung erfolgen. Viele Patienten benötigen außerdem Beratungen und Hilfestellungen in Bezug auf die berufliche Wiedereingliederung bzw. bei Rentenanträgen.
Insbesondere die Betreuung von Langzeitüberlebenden erfordert enge Kooperation und Abstimmung mehrerer Facharztgruppen. Das Transplantationszentrum behält auch in dieser Phase noch eine koordinierende Funktion.

Literatur

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