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B978-3-437-22107-1.50335-6

10.1016/B978-3-437-22107-1.50335-6

978-3-437-22107-1

Zeitlicher Zusammenhang von hämatologischem und Organansprechen.

Typische klinische und apparative Befunde der systemischen Amyloidosen.

Tabelle 1
Systemische Amyloidose Befund
Niere
  • Nephrotisches Syndrom

  • Ödeme

  • Hypotonie

Herz
  • Herzinsuffizienzsymptome

  • Ruhe-EKG

    • Pseudoinfarktzeichen

    • Niedervoltage

  • Echokardiographie

    • Septal betonte, konzentrische Hypertrophie

  • Diastolische Funktionsstörung

  • “Granular sparkling” (erhöhte Myokardechogenität)

  • Perikarderguss

  • Erhöhtes NT-ProBNP

Lunge
  • Dyspnoe, Husten

  • Lungenfunktion

    • eingeschränkte Diffusionskapazität

  • CT-Thorax

    • Infiltrate

    • Verdickung der Alveolarsepten

Peripheres Nervensystem
  • Motorische und sensible Polyneuropathie

Autonome Neuropathie
  • Orthostatische Dysregulation, Schwindel

  • Im LZ-EKG verminderte Herzfrequenzvariabilität

  • Motilitätsstörungen des Magen-Darm-Kanals

Magen-Darm-Kanal
  • Blutungen

  • Gewichtsverlust

  • Malabsorption,

  • Sonographie/MRT

    • Darmwandverdickung

Leber
  • Harte Hepatomegalie

  • Aszites

Weichteile
  • Makroglossie

  • Gelenkschwellungen

  • Hauteinblutungen

  • Lymphknotenschwellungen

  • Exanthem

  • Myopathie

  • Gerinnungsstörungen (Faktor-X-Mangel)

Amyloidosen

S. Schönland

U. Hegenbart

Kernaussagen

  • Systemische extrazerebrale Amyloidosen sind lebensbedrohliche Komplikationen von monoklonalen Gammopathien und chronischen Entzündungen oder treten als familiäre Erkrankung mit autosomal-dominantem Erbgang auf. Zugrunde liegt eine Ablagerung von amyloidbildenden Serumproteinen in Organen, Gefäβen und Nerven.

  • Die aktuelle Einteilung der Amyloidosen erfolgt nach dem amyloidbildenden Protein. Die häufigsten Amyloidosen sind vom Leichtketten-(AL-)Typ. Insgesamt sind Amyloidosen jedoch seltene Erkrankungen.

  • Das klinische Bild ist vielgestaltig und meist uncharakteristisch. Wegen der unterschiedlichen therapeutischen Konsequenzen ist es erforderlich, das ursächliche Protein eindeutig zu identifizieren.

  • Systemische AL-Amyloidosen werden mit Chemotherapie behandelt, um die Aktivität der zugrunde liegenden Plasmazellerkrankung zu reduzieren.

  • AA-Amyloidosen werden antiinflammatorisch behandelt, um die Aktivität der chronischen Entzündung zu unterdrücken.

  • Für Patienten mit hereditären Amyloidosen steht im Einzelfall die Lebertransplantation als kurative Therapie zur Verfügung. Seit 2011 ist eine medikamentöse Therapie der TTR-Amyloidose mit Tafamidis möglich.

  • Da all diese Therapieformen sehr spezifisch und eingreifend sind, sollten Patienten an ein Zentrum mit speziellen Erfahrungen und der Möglichkeit einer interdisziplinären Betreuung überwiesen werden.

Vorbemerkungen

Amyloidosen sind Proteinfaltungskrankheiten, bei denen sich lösliche Proteine infolge einer Konformationsänderung als unlösliche fibrilläre Aggregate ablagern. Dies kann extra- oder intrazellulär, systemisch oder lokalisiert erfolgen.
Der AL-Amyloidose liegt eine monoklonale, meist nichtmaligne Plasmazellerkrankung zugrunde. Die AA-Amyloidose wird vor allem bei persistierenden chronisch-entzündlichen Systemerkrankungen diagnostiziert. Das familiäre Mittelmeerfieber wird autosomal-rezessiv vererbt, ist durch rezidivierende Fieberschübe mit begleitender Polyserositis und das erhöhte Risiko der Entwicklung einer AA-Amyloidose charakterisiert. Selten ist die AA-Amyloidose Folge periodischer Fiebersyndrome. Hereditäre Amyloidosen sind autosomal-dominant vererbt und manifestieren sich meist erst im späteren Erwachsenenalter. Am häufigsten sind sie durch Transthyretin-Varianten (TTR) verursacht. Davon zu unterscheiden ist die senile TTR-Amyloidose, bei der im Alter vor allem im Herzen nichtmutiertes Transthyretin als Amyloid abgelagert wird.
Viele der Amyloidose-Patienten sind heute effektiv behandelbar. Durch Fortschritte in der Diagnostik ist die Identifikation des Vorläuferproteins in fast allen Fällen möglich geworden. Neue Therapieansätze reichen von der Hochdosischemotherapie bis zur Organtransplantation.
Patienten sollten bei Erstdiagnose in einem Zentrum zur Beratung hinsichtlich Diagnostik und Therapie vorgestellt werden.
Zwischen lokalisierter und systemischer Form muss differenziert werden, da eine lokale Amyloidose nicht systemisch behandelt wird und eine gute Prognose aufweist.
Die folgenden Ausführungen beziehen sich nur auf systemische extrazerebrale Amyloidosen.

Als Faustregeln gelten:

  • Amyloidosen sind seltene, meist lebensbedrohliche Erkrankungen.

  • Die AL-Amyloidose ist die in Mitteleuropa am häufigsten vorkommende Amyloidose. Die Inzidenz beträgt 5–13 Personen pro 1 Million Einwohner/Jahr in der nordamerikanischen Bevölkerung. Sehr typisch sind Makroglossie und periorbitale Blutungen (Falk 1997), die allerdings in nur 20% der Patienten auftreten.

  • Nachdem sich klinisch ein Verdacht ergeben hat (▸ Tabelle 1), muss die Amyloidose bioptisch gesichert werden (als Screening eignen sich Bauchfettaspirat oder Rektumbiopsie, bei negativen Befunden symptomatisches Organ biopsieren).

Diagnostik

CAVE

  • Die Frühdiagnose der Amyloidose ist entscheidend für die Prognose und die Therapie der Patienten.

  • Für die Therapie kommt es darauf an, nach der histochemisch mittels Kongo-Rot-Färbung gesicherten Diagnose den Typ der Amyloidose zu bestimmen, d. h. das amyloidbildende Protein zu identifizieren, z. B. immunhistochemisch. Hinweise auf den Subtyp können auch die Begleitumstände, die (Familien-)Anamnese und die klinische Manifestation geben.

  • Vor Einleitung der Therapie müssen die einzelnen Organe hinsichtlich eines Befalls und Grad der Funktionsstörung klinisch evaluiert werden. Zusätzliche Biopsien sind nur bei kritischen Therapieentscheidungen und nicht eindeutiger kausaler Zuordnung der Amyloidose (z. B. lokal oder systemisch) in der Erstbiopsie notwendig.

  • AL-Amyloidose: Evaluierung der Gammopathie (Vorliegen eines multiplen Myeloms) vor Therapieeinleitung:

    • Immunfixation in Serum und Urin

    • Quantitative Messung der monoklonalen Leichtkette

    • Messung der freien Leichtketten im Serum

    • Knochenmarkpunktion und Biopsie (zur Abgrenzung B- oder plasmazellulärer Erkrankung)

    • Röntgen Skelettstatus oder Ganzkörper-CT, ggf. MRT Untersuchung des Skeletts

  • AA-Amyloidose: Diagnostik der zugrunde liegenden entzündlichen Erkrankung. Molekulargenetische Abklärung bei V. a. autoinflammatorische Syndrome (AIS)

  • Hereditäre Amyloidosen: Identifikation der Mutation; Familienanamnese, humangenetische Beratung von Verwandten

Therapie der systemischen Amyloidosen

Medikamentöse Therapie

AL-Amyloidose
  • Ziel der Behandlung ist die Reduktion oder Eradikation der zugrunde liegenden Plasmazell- oder B-Zell-Erkrankung (Erreichen einer kompletten Remission) und die Stabilisierung oder Verbesserung der Funktionen befallener Organe. Das “Organansprechen” wird meist erst mehrere Monate nach Erreichen eines hämatologischen Ansprechens beobachtet (▸ Abb. 1). Die Effektivität der Chemotherapie wird zunächst allein anhand des hämatologischen Ansprechens beurteilt (Gertz 2005; Palladini 2013).

  • Die Auswahl der Chemotherapie geschieht nach folgenden Kriterien:

    • a.

      Alter des Patienten

    • b.

      Schwere der Funktionsstörungen der Organe, insbes. der Herzinsuffizienz

    • c.

      Allgemeinzustand des Patienten

  • Konventionelle Standardtherapie ist eine melphalanbasierte Chemotherapie Melphalan / Dexamethason (Palladini 2004, 2007).

  • Eine Hochdosis-Melphalan-Therapie mit autologer Stammzell-Transplantation ist bei ausgewählten Patienten (Alter < 70 Jahre, guter Allgemeinzustand, Herzinsuffizienz < NYHA III, Kreatinin-Clearance > 30 ml/min) zu diskutieren, da hiermit die höchsten Remissionsraten erreicht werden (Skinner 2004, Cordes 2012 Tsai, 2012). In einer randomisierten Studie konnte der Vorteil der Hochdosis- gegenüber einer konventionellen Chemotherapie jedoch nicht belegt werden (Jaccard 2007). Diese Studie weist allerdings einige Probleme in der Interpretation der Ergebnisse auf und sollte daher unserer Meinung nicht dazu führen, die Hochdosistherapie bei geeigneten Patienten nicht mehr in Betracht zu ziehen. Die Mortalität, die in der genannten, multizentrischen Studie 24% betrug, kann bei Durchführung der Hochdosistherapie in einem spezialisierten Zentrum auf unter 5% gesenkt werden.

  • Für Patienten, die auf die Standard-Therapie nicht ansprechen oder ein Rezidiv erleiden, stehen neue Medikamente wie Lenalidomid und Bortezomib (meist in Kombination mit Dexamethason) zur Verfügung, sind aber in Deutschland für die Behandlung der AL-Amyloidose nicht zugelassen (Kastritis 2010, Moreau 2010).

  • Die allogene Stammzell-Transplantation ist eine Therapieoption für junge Patienten in gutem Allgemeinzustand, erhaltenen Organfunktionen und passendem Stammzell-Spender (Schönland 2012). Indikation ist eine Progression oder ein Rezidiv nach Hochdosistherapie oder Nicht-Ansprechen auf andere Salvage-Therapien.

AA-Amyloidose
  • Frühdiagnose und konsequente Therapie der zugrunde liegenden entzündlichen Erkrankung mit antiinflammatorischen Substanzen sind die Grundlagen für eine erfolgreiche Behandlung. Ziel ist die Normalisierung des CRP- und SAA-Werts.

  • Eine Colchicintherapie ist beim familiären Mittelmeerfieber effizient und muss lebenslang durchgeführt werden. Sie kann die Entwicklung einer Amyloidose verhindern.

  • Für andere genetisch bedingte autoinflammatorische Syndrome (AIS) und chronisch-rheumatische Erkrankungen wurde die Wirksamkeit einer Behandlung mit verschiedenen monoklonalen Antikörpern gegen TNFα-, Il1-beta und Interleukin-6 gezeigt (Blank 2013).

  • Eprodisat, eine Substanz, die die Fibrillenbildung verhindern und sogar zur Dissoziation von Fibrillenablagerungen führen soll, wurde in einer klinischen Phase-II/III-Studie untersucht.

Bei AA-Amyloidose-Patienten mit nephrotischem Syndrom konnte die Progression der Niereninsuffizienz verlangsamt werden (Dember 2007).
Hereditäre Amyloidosen
  • Die orthotope Lebertransplantation war bis 2011 die einzige kausale Therapie für Amyloidosen, bei denen das amyloidbildende Protein ausschlieβlich in der Leber gebildet wird.

  • Seit 2011 ist das Medikament Tafamidis (Vindaqel) für die Behandlung von Patienten mit hereditärer TTR-Amyloidose, die an einer nicht fortgeschrittenen Polyneuropathie leiden, zugelassen. Tafamidis stabilisiert das TTR-Molekül im Serum, sodass die Fibrillenbildung erschwert ist (Coelho 2012).

  • In klinischen Studien werden Medikamente wie Diflunisal, Doxyciclin und Anti-Sense-Moleküle getestet.

Symptomatische Therapie

Diese hat einen wichtigen Stellenwert in der interdisziplinären Behandlung der Amyloidosen.
Therapie des nephrotischen Syndroms
  • Kontrolle der Ödeme durch Diuretikagabe

  • ACE-Hemmer (auβer bei Hypotonie)

  • Lipidsenker

  • Antikoagulation je nach Risikoprofil

  • Nierenersatztherapie

Therapie der Herzinsuffizienz
  • Die medikamentöse Therapie ist oft wegen Unverträglichkeit oder Nebenwirkungen (vor allem Hypotonie) nicht oder nur eingeschränkt möglich.

  • Salzrestriktion, vorsichtige Gabe von Diuretika, ggf. Addition von Spironolacton

  • !

    ACE Hemmer meist nur in niedriger Dosierung unter engmaschigen Blutdruckkontrollen

  • !

    Digitalis mit Vorsicht, aber ggf. nützlich bei VH-Flimmern

  • ICD-Implantation in Einzelfällen oder Amiodaron

Therapie des gastrointestinalen Befalls
  • Imodium, Opium-Tropfen, ggf. Octreotid bei chronischen Diarrhöen

  • Gegebenenfalls parenterale Flüssigkeitszufuhr und Ernährung bei Malabsorption

Therapie des peripheren Nervenbefalls
Autonome Polyneuropathie mit orthostatischer Hypotension
  • Kompressionsstrümpfe

  • Midodrin

Sensomotorische Polyneuropathie
  • Gabapentin zur Schmerzbehandlung

Therapie der Gerinnungsstörung
  • Vor operativen Eingriffen ist Rücksprache mit einem Gerinnungsspezialisten erforderlich.

Chirurgische Therapie

AL-Amyloidose
  • Bei Patienten < 65 Jahre mit systemischer Amyloidose und schwerem Herzbefall (Stadium NYHA III–IV) und ohne weitere schwere Organbeteiligung kann eine Listung zur dringlichen Herztransplantation infrage kommen. Nach Erholung von der Organtransplantation sollte dann eine systemische Chemotherapie der Grunderkrankung erfolgen (Gillmore 2006).

  • Eine chirurgische Therapie kommt häufig bei lokalen symptomatischen Amyloidosen zum Einsatz (z. B. an Larynx/Trachea, Harnwegen, Konjunktivä).

Hereditäre Amyloidosen
  • Die orthotope Lebertransplantation ist bisher die einzige kausale Therapie der TTR- und Fibrinogen-Amyloidosen. In frühen Krankheitsstadien kann durch die Entfernung der Leber als Hauptsyntheseort des amyloidogenen und mutierten Proteins die Krankheitsprogression gestoppt werden (Herlenius et al. 2004, Mousson et al. 2006).

  • !

    Da die Leber bis auf die Synthese des mutanten TTR-Proteins funktionsfähig ist, kann sie Empfängern mit verkürzter Lebenserwartung transplantiert werden (sog. Dominotransplantation).

  • Für Patienten mit führender Herzbeteiligung kann eine Herztransplantation, ggf. auch eine kombinierte oder sequenzielle Herz-Leber-Transplantation indiziert sein.

  • Eine fortgeschrittene Niereninsuffizienz kann eine Indikation zur kombinierten Leber-Nieren-Transplantation darstellen.

Kasuistik

Fall 1

Anamnese
Die Patientin erkrankte im Alter von 54 Jahren mit ungewolltem Gewichtsverlust und Appetitlosigkeit, Durchfall bestand nicht.
Diagnostik
Bei einer Gastroskopie mit Biopsie wurde eine Amyloidose festgestellt, die immunhistologische Subtypisierung ergab die Diagnose einer AL-κ-Amyloidose. Die weitere Abklärung zeigte im EKG einen R-Verlust bis V3 und in der Echokardiographie eine Septumverdickung auf 19 mm, sodass bei fehlender Anamnese für eine arterielle Hypertonie eine Herzbeteiligung diagnostiziert wurde. Klinisch bestand eine Herzinsuffizienz im Stadium NYHA II. Als Grunderkrankung der AL-Amyloidose fand sich eine monoklonale Gammopathie vom Typ κ, es gab keinen Anhalt für ein multiples Myelom.
Therapie und Verlauf
Die Patientin entschied sich nach ausführlicher Diskussion über die Vor- und Nachteile einer Hochdosischemotherapie für eine konventionelle Behandlung mit Melphalan/Dexamethason.
Zur Kontrolle des hämatologischen Remissionsstatus wurden in 3-monatigen Abständen die freien Leichtketten im Serum gemessen. Zur Kontrolle der Organmanifestationen wurden Gewicht, Blutdruck und Puls sowie der NT-BNP-Wert gemessen und Echokardiographien zur Messung der Wanddicken durchgeführt.
Insgesamt wurden 9 Zyklen Melphalan/Dexamethason appliziert. Eine partielle hämatologische Remission (Rückgang der freien Leichtketten im Serum um > 50%) war zu verzeichnen. Die Patientin hatte Gewicht zugenommen und konnte sich körperlich besser belasten (NYHA I), sodass ein beginnendes Organansprechen vorlag.
Acht Monate nach Therapieabschluss zeigte sich ein Wiederanstieg der freien Leichtketten in Serum und Urin. Die Organfunktionen waren klinisch noch stabil. Die Septumdicke lag unverändert bei 19 mm, allerdings fanden sich im Röntgen des Thorax beidseitig neu aufgetretene Winkelergüsse.
Die Patientin wurde in eine internationale Studie zur Therapie mit Bortezomib eingeschlossen.
Aufgrund des Anstiegs der Leichtketten wurde der Patientin die Wiedereinleitung der Chemotherapie empfohlen, auch wenn ein Organprogress noch nicht zu objektivieren war.

Als Faustregel gilt:

Der Test der “Freien Leichtketten im Serum” ist sehr sensitiv, um frühzeitig einen Progress oder ein Rezidiv der monoklonalen Gammopathie zu erkennen.

Fall 2

Anamnese
Die 38-jährige Patientin erlitt einen orthostatischen Kollaps und hatte eine rasche Verschlechterung des Allgemeinbefindens bemerkt. Sie litt unter Durchfall und Unterschenkelödemen.
Diagnostik
  • Die weitere Diagnostik zeigte ein schweres nephrotisches Syndrom (Albumin im Serum 4 g/l, Proteinurie von 15 g/Tag).

Durch eine Nierenbiopsie wurde die Diagnose einer AL-λ-Amyloidose gestellt.
  • Die Nierenretentionswerte waren im Normbereich.

  • Weitere befallene Organe waren Herz und Darm, aufgrund der schweren Orthostase bestand zusätzlich der Verdacht auf einen Befall des autonomen Nervensystems. Als Grunderkrankung fand sich ein multiples Myelom vom Typ IgG λ im Stadium I.

Im Rahmen der ausgeprägten Hypalbuminämie standen klinisch ein niedriger Blutdruck und Orthostase im Vordergrund.
  • In der Knochenmarkpunktion waren 30% Plasmazellen nachweisbar.

  • Im Skelett-Röntgen ergab sich kein Nachweis von Osteolysen.

  • Blutuntersuchungen ergaben einen Nachweis einer monoklonalen Gammopathie Typ IgG λ.

  • Eine Nierenbiopsie bestätigte den Verdacht auf eine Nierenamyloidose. Die Kongorot-Probe war positiv; immunhistologisch Typ λ.

Therapie und Verlauf
Nachdem eine Chemotherapie zu keiner raschen klinischen Verbesserung geführt hatte, wurde eine medikamentöse Nephrektomie begonnen, um die Albuminurie zu reduzieren, und eine chronische Hämodialyse eingeleitet. Aufgrund der Synkopen und der kardialen Beteiligung wurde prophylaktisch ein intrakardialer Defibrillator (ICD) implantiert.
Die Patientin wurde im weiteren Verlauf nach Stammzellmobilisierung mit Hochdosismelphalan und autologer Stammzelltransplantation behandelt.
Nach 6 Monaten zeigte sich eine komplette Remission des multiplen Myeloms(Immunfixation in Serum und Urin negativ, Quotient der freien Leichtketten im Serum normal, Plasmazellanteil im Knochenmark < 5%). 18 Monate nach dokumentierter kompletter Remission wurde eine Nierentransplantation (Spender: Ehemann) erfolgreich durchgeführt. Die Patientin befindet sich in einem guten Allgemeinzustand. Die Orthostasesymptomatik hat sich völlig zurückgebildet.

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