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B978-3-437-22107-1.50327-7

10.1016/B978-3-437-22107-1.50327-7

978-3-437-22107-1

Patient im Alter von zwei Wochen mit Verkrümmungen und Verkürzung der Extremitäten, Schädel kaum verknöchert, sehr weite bis in die Stirn hineinziehende groβe Fontanelle.

a: Schädelaufnahme seitlich mit erheblich verminderter Mineralisation der Schädelkalotte; zu erkennen sind zahlreich Schaltknochen. b: Röntgen-Thorax mit multiplen Rippenfrakturen.

Das Babygramm zeigt multiple Rippenfrakturen, verkürzte, frakturierte, verbogene lange Röhrenknochen, auβerdem ist eine allgemeine Mineralsalzminderung des Skelettsystems festzustellen.

Wirbelsäule seitlich vor und sechs Monate nach Bisphosphonattherapie: die Mineralisation hat zugenommen, der keilförmige Wirbelkörper hat sich –wie auch benachbarte Wirbelkörper – etwas aufgerichtet.

Osteogenesis imperfecta: klinisch-genetische Kriterien.

Tabelle 1
Form Gendefekt Vererbung MIM Beginn Knochenform Fraktur-häufigkeit Augenbeteiligung Dentinogenesis imperfecta Verlauf, Prognose
I A COL1A1, COL1A2 AD 166200 1.-10. Lebensjahr nahezu normal + blaue Skleren - gut,gehfähig
B 166240 ja
II A COL1A1, COL1A2 AD 166210 intrauterin, bei Geburt • breite, gestauchte Femura +++ blaue Skleren letal
• “rosenkranzartige” Rippen
B CRTAP AR 610854 • breite, gestauchte Femura +++ blaue Skleren Proptosis letal
• wenig/keine Rippenfrakturen
C • schmale, frakturierte Femura +++ blaue Skleren letal
• dünne “rosenkranzartige” Rippen
III COL1A1,COL1A2 AD,selten AR 259420 intrauterin, bei Geburt weniger Frakturen als bei Form II ++ bis +++ bläuliche Skleren häufig schwer, rollstuhlpflichtig
IV A COL1A1,COL1A2 AD 166220 1.-10.Lebensjahr nahezu normal + bis ++ weibe oder blassblaue Skleren - variabel,Gehhilfen
B ja
V nicht COL1A1, COL1A2 AD 610967 1.-10.Lebensjahr wie Form IV, hypertrophe Kallusbildung +/++ weibe Skleren gut,gehfähig
VI 3p24.1-p.22 AR? 610968 – 1.Lebensjahr schwerer als Form IV, Kompressionsfrakturen der WK ++ weißblauliche Skleren -
VII1 CRTAP AR 610682 bei Geburt bzw. im 1. Lebensjahr wie Form III/IV, Verkürzung von OA u.OS ++ bis +++ bläuliche Skleren - schwer
VIII LEPRE1 AR 610915 bei Geburt wie Form II/III ++ bis +++ weibe Skleren ? schwer/letal

MIM, „Mendelian Inheritance in Man: A Catalog of Human Genes and Genetic Disorders” (McKusick-Nummer; diese Zusammenstellung von Gendefekten und Erbkrankheiten des Menschen liegt inzwischen in der 12. Auflage vor)

AD, autosomal dominant; AR, autosomal rezessiv

OA, Oberarm; OS, Oberschenkel; WK, Wirbelkörper

COL1A1, COL1A2, die für die α-Ketten des Typ-I-Kollagens codierenden Gene; CRTAP, cartilage associated protein; LEPRE1, Leprecan

1

(rhizomeler oder „Indian” Typ)

Behandlungsschema für Kinder mit Osteogenesis imperfecta > 3. Lebensjahr mit Pamindronat.

Tabelle 2
Zeitpunkt Behandlung Untersuchungen
Vor Therapiebeginn
  • zahnärztliche Untersuchung

  • Röntgenaufnahmen: LWS und BWS lateral

  • DEXA: LWS und Ganzkörper

  • Ultraschall: Nieren und ableitende Harnwege

  • Serum: AP, PTH, Vitamin D3

  • Urin: Ca, DPD/Kreatinin

1. Therapietag Pamidronat 0,5 mg/kg KG vor Infusion: BB, Ca, Kreatinin
2. Therapietag Pamidronat 1,0 mg/kg KG
3. Therapietag Pamidronat 1,0 mg/kg KG nach Infusion: BB, Ca, Kreatinin
Jahresuntersuchung
  • Röntgenaufnahmen: LWS und BWS lateral

  • DEXA: LWS und Ganzkörper

  • Ultraschall: Nieren und ableitende Harnwege

  • Serum: AP, PTH, Vitamin D3

  • Urin: Ca, DPD/Kreatinin

LWS, Lendenwirbelsäule; BWS, Brustwirbelsäule;

DEXA, Dual-Röntgen-Absorptiometrie (Knochendichtemessung); AP, alkalische Phosphatase; PTH, Parathormon; Ca, Calcium; DPD, Desoxypyrridinolin; BB, Blutbild

Altersabhängige Dosierungsempfehlung (kumulative Jahresdosis jeweils 9 mg/kg KG).

Tabelle 3
Alter Dosis (mg Pamidronat/kg KG) zeitlicher Abstand
0.–2. Lebensjahr 0,5 alle 2 Monate
3. Lebensjahr 0,75 alle 3 Monate
ab 4. Lebensjahr 1 alle 4 Monate

Betreuungsprotokoll für Kinder mit Achondroplasie (nach: Committee on Genetics 1995).

Tabelle 4
Zeitpunkt nach Klinik
Geburt 6 Wochen 3 Mon. 6 Mon. 9 Mon. 12 Mon. 18 Mon. 24 Mon. 3 Jahre 4 Jahre 5 Jahre jährlich
klinische Untersuchung1 + + + + + + + + + + + +
Röntgen (Wirbelsäule, Becken, Knie) bei Bedarf für Diagnose +
Sonographie Schädel1 +
Hörscreening, Hörtest, HNO-Konsil + + + + + + + + + (bis ca.10 Jahre)
Kernspintomographie Schädel1 nach Bedarf +, Dann nach Bedarf
Kernspintomographie Schädel, spinal1 +
somatosensorisch evozierte Potenziale (SEP)1 +, dann nach Bedarf + mindestens einmal, dann nach Bedarf
Oxykardio-Respirographie1 nach Bedarf + + nach Bedarf + (nachts, Schlaflabor)
Physiotherapie1 + + + + + + + + + + +
Vorstellung Orthopädie + mindestens einmal, dann nach Bedarf

+ empfohlene Untersuchung; Mon., Monate

1

in spezialisierten Zentren

Einteilung der Osteopetrosis nach M. P. Whyte, modifiziert durch Spranger et al. (2002).

Tabelle 5
typische Symptome Verlauf Defekt MIM Vererbung infantile Formen
• letal intrauterine Frakturen Tod im Neugeborenenalter 259700 AR
• maligne Anämie, Hepatosplenomegalie, Sehstörung unbehandelt Tod in der 1. Lebensdekade a. TCIRG1 (T-Zellimmunregulator 1) 259720 AR
b. CLCN-7 (Chlorid Kanal)
• neuroaxonale Dystrophie frühe neurologische Verschlechterung Tod im Neugeborenenalter 600.329 AR
• Raine Typ kraniofaziale Auffälligkeiten Tod im Neugeborenenalter 259775 AR
juvenile Formen
• Typ I „benigne” Sklerose des Schädeldachs, nicht der Wirbelkörper, keine Frakturen Überleben ins Erwachsenenalter AD
• Typ II „benigne” Sklerosiereung der Schädelbasis und der Wirbelkörperendplatten, Frakturen Überleben ins Erwachsenenalter 166000, 259710 AD
• Typ III milde bis moderate Form Überleben ins Erwachsenenalter AR
intermediäre Formen
• Typ IV mit Carboanhydrase-Mangel milde Form mit renaler Azidose Überleben ins Erwachsenenalter CA2 (Carboanhydrase II) 259730 AR
• Typ V Dysosteosklerose weite Metaphysen Überleben ins Erwachsenenalter 224300 AR/XLR
• Typ VI Pyknodysostose offene Fontanelle, milde Osteosklerose Überleben ins Erwachsenenalter CTSK (Kathepsin K) 265800 AR

MIM, „Mendelian Inheritance in Man: A Catalog of Human Genes and Genetic Disorders” (McKusick-Nummer; diese Zusammenstellung von Gendefekten und Erbkrankheiten des Menschen liegt inzwischen in der 12. Auflage vor)

AD, autosomal dominant; AR, autosmal rezessiv; XLR, X-chromosomal rezessiv

Angeborene Knochenerkrankungen

B.F. Pontz

Kernaussagen:

  • Die Osteogenesis imperfecta beruht auf Mutationen in diversen Genen, die für den Kollagenstoffwechsel von Bedeutung sind bzw. Mutationen in den Kollagen-Genen COL1A1 und COL1A2 direkt. Folge ist eine quantitative oder qualitative Störung der Bildung der Knochensubstanz.

  • Eine kausale Behandlungsoption für die Osteogenesis imperfecta gibt es nicht. In der symptomatischen Behandlung wird die operative Versorgung von Knochenbrüchen unterstützt durch physiotherapeutische Behandlung und medikamentöse Therapie mit Bisphosphonaten.

  • Die Implantation von intramedullären Teleskopnägeln zur Prävention von Verformungen und von Frakturen hat sich bewährt.

  • Die medikamentöse Behandlung mit Bisphosphonaten bei Kindern und Jugendlichen mit schweren Formen der OI hat sich als erfolgreich erwiesen, dennoch ist diese Wirkstoffgruppe bei Kindern und Jugendlichen in Deutschland bislang nicht zugelassen.

  • Die häufigste angeborene Skeletterkrankung ist die Achondroplasie, die wie die Hypochondroplasie auf einem Defekt des Gens für den Fibroblastenwachstumsfaktor-Rezeptor 3 beruht.

  • Eine kausale Behandlung der Achondroplasie und der Hypochondroplasie gibt es nicht. Am meisten belastet die Betroffenen häufig ihr dysproportionierter Kleinwuchs. Verlängerungsosteotomien können gegebenenfalls bis zu einem gewissen Grad Entlastung bringen.

  • Als Osteopetrose oder Marmorknochenerkrankung bezeichnet man eine heterogene Gruppe von Erkrankungen mit erhöhter Knochendichte. Je nach zugrunde liegendem Gendefekt, können weitere Organe in unterschiedlichem Maβe betroffen sein, das klinische Bild reicht von geringer Einschränkung bis zu schwerer Beeinträchtigung der Lebensqualität.

  • Während die benignen Formen der Osteopetrose häufig symptomlos bleiben und keiner Therapie bedürfen, hat sich bei der malignen Form der Erkrankung die frühe Knochenmarktransplantation als Mittel der Wahl erwiesen.

Als Osteochondrodysplasien bezeichnet man eine Gruppe von mehr als 150 verschiedenen seltenen Erkrankungen des Skelettsystems. Nachfolgend sind die Therapiemöglichkeiten von drei in sich heterogenen Erkrankungen stellvertretend dargestellt.

Osteogenesis imperfecta

Als Osteogenesis imperfecta (OI, im Volksmund „Glasknochenerkrankung”) bezeichnet man eine systemische, angeborene heterogene Erkrankung des Bindegewebes, die sich vor allem am Skelettsystem, aber auch an Gelenken, Bändern, Sehnen, groβen Gefäβen, Zähnen, Haut und Skleren manifestiert.
  • Durch die Störung des Bindegewebsstoffwechsels infolge Mutationen für die Kollagen Typ I kodierenden Gene COL1A1 und COL1A2 kommt es vorrangig zur Produktion von qualitativ und quantitativ gestörter Knochensubstanz mit

    • erhöhter Frakturneigung,

    • Verringerung der Knochenmasse,

    • Skelettverformungen, vor allem der langen Röhrenknochen und der Wirbelsäule.

Die Frakturanfälligkeit bessert sich, wenn die Kinder in etwa das Pubertätsalter erreichen, um im mittleren Lebensalter (Menopause) wieder etwas zuzunehmen.
  • Begleitsymptome können sein:

    • Schwerhörigkeit,

    • Zahnbeteiligung (Dentinogenesis imperfecta),

    • mehr oder weniger ausgeprägter Minderwuchs,

    • blaue Skleren,

    • muskuläre Hypotonie und

    • Bandinstabilitäten.

Das Spektrum des Schweregrads reicht von intrauterinem oder postpartalem Tod bis zu milden Verlaufsformen.

Genetische Ursachen

  • Ursache des Krankheitsbilds für die Formen I bis IV ist eine Störung im Aufbau des Strukturproteins Kollagen Typ I. Die kodierenden Gene COL1A1 und COL1A2 sind auf den Chromosomen 17 und 7 lokalisiert.

  • Der molekulare Defekt für die Form V ist ungeklärt. Nach Knochenbrüchen entwickelt sich hypertropher Kallus mit manchmal monströsen Ausmaβen. Pronation und Supination der Arme ist in Folge der Verkalkung der interossären Membranen eingeschränkt.

  • Die Form VI wird vermutlich autosomal rezessiv vererbt. Die ersten Knochenbrüche treten im 1. Lebensjahr auf.

    Die Schwere der Erkrankung gleicht etwa der der Form IV. Auffällig ist die erheblich vermehrte Osteoidbildung.

  • Der Defekt der Form VII wurde auf dem kurzen Arm von Chromosom 3 lokalisiert (3p22, 3p24.1-p22). Die Erkrankung wird autosomal-rezessiv vererbt. Ursache ist ein Defekt des CRTAP-Gens, das für ein knorpelassoziiertes Protein kodiert. Dieses wiederum ist notwendig für die Funktion der Prolyl-3-hydroxylase, die für einen Schritt in der posttranslationalen Modifizierung von Kollagen Typ I erforderlich ist. Die Betroffenen haben verkürzte Oberarme und Oberschenkel. Bisher wurde die Form VII nur bei einer kleinen ethnischen Gruppe in Nordamerika gefunden. Man spricht daher von einer rhizomelen Form oder vom „Indian Type”.

  • Die Form VIII wird ebenfalls autosomal-rezessiv vererbt. Ursache ist eine Mutation im LEPRE1-Gen, das für die Prolyl-3-hydroxylase kodiert. Zusammen mit CRTAP und Cyclophilin B bildet das Enzym einen Komplex, der einen der Hydroxylierungsschritte der Kollagenreifung katalysiert.

    Die Patienten sind ähnlich schwer betroffen wie Patienten der Formen II oder III.

Diagnostik

Als Faustregel gilt:

Die Diagnose wird nach dem Leitsymptom multipler Frakturen ohne adäquates Trauma oder anhand von Skelettverformungen gestellt.

  • Laborparameter zur Diagnosehilfe gibt es nicht. Häufig ist die alkalische Phosphatase erhöht, das Kollagen-1-Propeptid im Serum ist erniedrigt. Oft findet man eine erhöhte Ausscheidung von Deoxypyridinolin. Allgemeine labordiagnostische Untersuchungen sind aber nicht spezifisch für das Krankheitsbild und geben nur indirekt Hinweise auf den Zustand des Skelettsystems.

  • Radiologisch zeigen sich neben Frakturen unterschiedlichen Alters eine generalisierte Osteopenie und Knochendeformierungen. Im Bereich der langen Röhrenknochen kann es zu einer Auftreibung der Metaphysen („Popcorn-Metaphysen”) bei Verschmälerung der Diaphyse kommen.

  • Molekulargenetisch kann nur bei etwa 85% der Patienten eine Mutation der Kollagen-Typ-I-kodierenden Gene nachgewiesen werden.

    • Ein fehlender Nachweis einer Mutation dieser Gene schlieβt das Vorliegen einer OI nicht aus.

Die Einteilung nach Sillence wurde inzwischen erweitert. Man unterscheidet nach klinisch-radiologischen und genetischen Gesichtspunkten acht Hauptformen (Tab. 1). Mindestens 10 weitere zum Teil sehr seltene Formen sind der OI zuzuordnen bzw. haben mit dem Krankheitsbild viele Gemeinsamkeiten. Beide Geschlechter sind gleichermaβen betroffen. Aus der Typenzuordnung lässt sich nicht immer eine Aussage über die individuelle Prognose des Patienten ableiten.
Die diagnostische Einordnung erfolgt nach klinisch-radiologischen Gesichtspunkten. Sehr häufig findet man radiologisch Schaltknochen im Schädelbereich. Dies kann in Zweifelsfällen diagnostisch ein wertvoller Hinweis sein (z.B. unter anderem zur Abgrenzung gegen eine Kindesmisshandlung).

Therapie

Grundsätzlich gilt:

Eine kausale Behandlungsmöglichkeit gibt es nicht.

In Einzelfällen durchgeführte Knochenmarktransplantationen waren vom Ergebnis nicht so überzeugend, dass dieses Verfahren allgemein empfohlen werden kann.
Die Behandlung ist symptomatisch und beruht auf drei Therapiesäulen:
  • orthopädisch-chirurgische Maβnahmen,

  • intensive krankengymnastische Übungsbehandlung und

  • medikamentöse Therapie mit Bisphosphonaten.

Operative Versorgung
Frakturbehandlung
Die Behandlung von frischen Frakturen besteht in der Ruhigstellung und Schienung. Die Knochenbrüche haben eine normale Heilungstendenz.
  • Die Dauer der Ruhigstellung sollte so kurz wie möglich gehalten werden, um einer Inaktivitäts-Osteoporose vorzubeugen.

  • Zur Schienung und Ruhigstellung sollten leichte Materialen verwendet werden, um die Patienten mit häufiger muskulärer Hypotonie nicht zusätzlich durch schwere Materialien zu belasten.

Prävention
Zur Vorbeugung von Gelenkfehlbelastung, zunehmenden Knochenverbiegungen und auch zur Verhinderung von Frakturen stehen verschiedene Methoden der intramedullären Markschienung (Teleskopnägel, Prevotnägel) zur Verfügung.
  • Teleskopnägel sind besonders bei Kindern, bei denen das Wachstum noch nicht abgeschlossen ist, indiziert. Diese Teleskopnägel können etwa ab einem Alter von 3 Jahren implantiert werden.

    • Diese speziellen operativen Eingriffe sollte nur ein mit der Methode erfahrener Chirurg bzw. Orthopäde durchführen.

  • Andere Techniken der operativen Frakturversorgung wie Verplattungen, Verdrahtungen u.Ä. haben sich bei der OI nicht bewährt.

Durch die Begradigung der langen Röhrenknochen gelingt es, rollstuhlpflichtige, schwer betroffene Kinder und Jugendliche zum Stehen und teilweise zum Gehen, zumindest für kurze Strecken, zu bringen. Dies ist mit einer erheblichen Verbesserung der Lebensqualität verbunden.
Weitergehende chirurgische Eingriffe
Chirurgische Eingriffe können erforderlich sein
  • bei Patienten mit progressiven Wirbelsäulenverkrümmungen oder

  • bei der Entwicklung einer basilaren Impression.

Medikamentöse Behandlung
  • Früher verwendete Medikamente wie Vitamine (Vitamin D, Vitamin C), Fluor, Kalzium oder Hormone (Calcitonin, Östrogene) waren ohne Erfolg.

Die medikamentöse Behandlung mit Bisphosphonaten bei Kindern und Jugendlichen mit schweren Formen der OI hat sich dagegen als erfolgreich erwiesen. Der Einsatz von Bisphosphonaten ist verbunden mit
  • einer rückläufigen Frakturneigung,

  • einer zunehmenden Mineralisierung des Skelettsystems,

  • einer Zunahme der Knochendichte,

  • einer Steigerung der Mobilität,

  • der Verminderung von (Knochen-)Schmerzen und

  • einer Verbesserung des Gedeihens im Vergleich zu etwa gleich schwer betroffenen, gleichaltrigen, nicht behandelten Patienten.

  • Nach wie vor sind Bisphosphonate aber im Kindesund Jugendalter nicht zugelassen.

Eine orale Bisphosphonattherapie kommt allenfalls bei Patienten mit milden Formen in Frage, die zur Einnahme eine aufrechte Körperhaltung einnehmen müssen, um einen Reflux bzw. Irritationen im Ösophagusbereich zu vermeiden.
Intravenöse Infusion
Die Indikation für eine i.v. Behandlung ist abhängig von der Schwere der OI-Form und liegt vor bei
  • erhöhter Frakturrate (> 2–3 Knochenbrüche/Jahr),

  • erheblicher Wirbelsäulenbeteiligung mit Höhenminderung der Wirbelkörper, Sinterungsfrakturen und drohender Fehlstellung sowie

  • Skelettschmerzen.

Die Infusionsdauer von Pamidronat bzw. Neridronat sollte jeweils 3 Std. nicht unterschreiten.

Als Faustregel gilt:

Die i.v. Gabe von Bisphosphonaten ist indiziert bei schweren Verlaufsformen.

Patienten bzw. Eltern berichten häufig bereits nach den ersten Therapiezyklen über eine zunehmende Mobilität der Kinder und über verringerte Skelettschmerzen.
Pamidronat
Bisher wurde vor allem Pamidronat (Aredia®) erfolgreich eingesetzt und zwar als Infusion an drei aufeinanderfolgenden Tagen.
  • Dosis und Abstand der Behandlungszyklen werden dem Alter des Kindes angepasst (Tab. 2 und Tab. 3).

  • Die kumulative Jahresdosis beträgt 9 mg/kg KG.

  • Am ersten Tag des Behandlungszyklus sollte die Dosis halbiert werden, um die häufig zu beobachtenden grippeähnlichen Erscheinungen (Knochen-, Gelenkschmerzen, Fieber) abzumildern bzw. ihnen vorzubeugen.

Begleitende Kontrolluntersuchungen sind Tabelle 2 zu entnehmen.
Der optimale Therapieeffekt der Bisphosphonatbehandlung auf die Stabilisierung des Skelettsystems scheint nach 3–4 Jahren erreicht zu sein.
Ein Absetzen der Therapie sollte individuell vom klinischen und radiologischen Verlauf abhängig gemacht werden. Gegebenenfalls ist eine Therapiepause (½–1 Jahr) bzw. eine Fortsetzung der Bisphosphonatgabe in verringerte Dosis zu überlegen (1 mg Pamidronat alle 3 Monate).
Neridronat
Etwas geringere Erfahrungen gibt es mit dem Bisphosphonat Neridronat. Ein Vorteil gegenüber Pamidronat ist die für die Patienten weniger belastende Applikation: eine Infusion mit einer Dosis 2 mg/kg KG mit einer Wiederholung alle 3 Monate, entsprechend einer kumulativen Jahresdosis von 8 mg/kg KG.
  • Bei Kindern < 1 Jahr sollte die Dosis von 2 mg/kg KG auf zwei Tage verteilt werden, d.h. 1 mg/kg KG/Tag.

Nebenwirkungen der Bisphosphonate
  • Häufig kommt es bei der ersten Bisphosphonatgabe zu einer Akut-Phase-Reaktion mit grippeähnlichen Beschwerden, Gelenk- und Knochenmerzen und Fieber, z.T. bis 40 °C. Diese Symptome verschwinden innerhalb von 1–2 Tagen. Bei den Folgeinfusionen treten sie nicht mehr auf, auβer nach sehr langen Therapiepausen.

  • Wegen des möglichen Zusammenhangs mit der Entwicklung von Kiefernekrosen empfiehlt sich vor Beginn einer Bisphosphonattherapie eine zahnärztliche Untersuchung.

Physiotherapie

Der Bedeutung der Physiotherapie liegt in der Durchbrechung des Circulus vitiosus aus Fraktur → Immobilisation → Muskel-/Knochenabbau → Fraktur.
Die bei vielen Patienten zu beobachtende muskuläre Hypotonie soll durch eine intensive Physiotherapie gebessert werden. Dies ist für die Verbesserung der motorischen Entwicklung wichtig.
  • Viele schwer betroffene Patienten sind auf die Benutzung von Hilfsmitteln angewiesen (Rollator, Orthesen, Unterarmgehstützen, Rollstuhl). Damit sind Muskeln und Gelenke oft unphysiolgisch beansprucht.

Training zum Muskelaufbau, vor allem nach frakturbedingten Immobilisationen ist eine wichtige Aufgabe der Physiotherapie.

Grundsätzlich gilt:

Auch unabhängig von Frakturen oder eingeschränkter Beweglichkeit kann durch die Krankengymnastik durch Kräftigung der Muskulatur eine gewisse Verbesserung der Mineralisation des Skeletts und damit eine Verminderung der Frakturneigung erzielt werden.

Wenn möglich sind ergänzend sportliche Betätigungen zu empfehlen mit gleichförmigen Bewegungsabläufen wie z.B. Schwimmen, Fahrradfahren, Skilanglauf.
Weitere Organbeteiligung
Besonders bei Patienten mit der Form I findet man häufig etwa ab dem zweiten Lebensjahrzehnt eine Schwerhörigkeit. Ursachen können neurosensorische Störungen aber auch Anomalien in der Stapesarchitektur sein. Abhängig von der Ursache haben sich neben einer entsprechenden Versorgung mit Hilfsmitteln die operative Versorgung mit Cochlea-Implantaten oder operativer Stapes-Ersatz bewährt.
Alle üblichen zahnärztlichen Behandlungen sind unter der eventuell eingeschränkten mechanischen Belastbarkeit des Kieferknochens bei Patienten mit OI durchzuführen. Beim Milchgebiss wie auch dem bleibenden Gebiss schützen Kunststoffüberkronungen vor Abrasionen.
Mögliche neurologische Auffälligkeiten sollten regelmäβig überprüft werden.
Regelmäβige Kontrolluntersuchungen
Zu empfehlen sind ferner –etwa in einjährigem Abstand – regelmäβige
  • sonographische Untersuchungen der Nieren: erhöhtes Risiko der Entwicklung von Konkrementen und/oder einer Nephrokalzinose;

  • kardiologische Untersuchungen: mögliche Entwicklung eines pulmonalen Hochdrucks bei Verformung des Thorax;

  • Lungenfunktionsuntersuchungen.

Herz-Kreislauf-System
Als angeborene allgemeine Bindegewebserkrankung ist eine Beteiligung des kardiovaskulären Systems möglich. Eine kardiologische Untersuchung sollte anfangs im 1-Jahresabstand, bei unauffälligem Befund alle 2–3 Jahre erfolgen.
  • Kardiochirurgische Eingriffe sind aufgrund der allgemeinen Bindegewebsschwäche mit erhöhtem Risiko behaftet. Über erfolgreiche Operationen zum Herzklappenersatz wurde berichtet.

Soziale Integration
Nur wenige Patienten mit OI sind so schwer betroffen, dass sie nicht einen regulären Kindergarten bzw. die Regelschule besuchen können. Optimal ist eine qualifizierte Schulausbildung, da auch mäβig schwer oder leicht betroffene Patienten einen Beruf mit eher geringen körperlichen Belastungen anstreben werden.
Zukunftsperspektiven
  • Die Behandlung mit Wachstumshormonen wurde versucht. Allerdings sind die Ergebnisse nicht so augenscheinlich, dass diese Therapieoption allgemein empfohlen wird.

  • Stammzell- oder Knochenmarktransplantationen kommen allenfalls bei sehr schwer betroffenen Kindern in Frage. Erfahrungen damit sind gering.

Als Faustregel gilt:

Die bisher praktizierten Behandlungsmöglichkeiten (Physiotherapie, medikamentöse Behandlung und Operationen) sind so aufeinander abzustimmen, dass den Patienten ein möglichst selbstständiges Leben ermöglicht wird.

Für andere medikamentöse Therapieansätze (Strontiumranelat, gepulste rPTH-Behandlung), wie sie bei Patienten mit Osteoporose durchgeführt werden, gibt es bei Patienten mit OI kaum Erfahrungen.

Achondroplasie, Hypochondroplasie

Achondroplasie
Das autosomal-dominant vererbliche Krankheitsbild der Achondroplasie wird im Allgemeinen bei oder kurz nach der Geburt diagnostiziert. Es ist charakterisiert durch
  • einen dysproportionierten Minderwuchs mit kurzen Extremitäten,

  • einen groβen Kopf mit prominenter Stirn, eingesunkener Nasenwurzel und Mittelgesichtshypoplasie mit eingeengten Nasenräumen.

  • Ferner besteht neben einem flachen, häufig glockenförmigen Thorax eine thorako-lumbale Kyphose und lumbale Hyperlordose mit vorgewölbtem Abdomen.

  • Die Finger sind kurz und weisen aufgrund mangelhafter Adduktion eine Spreizstellung auf (sog. „Dreizack-Hand”).

  • Die Streckung der Ellbogengelenke ist endgradig eingeschränkt zudem

  • Genua vara, seltener valga.

  • Häufig ist das Foramen magnum klein und der lumbale Wirbelkanal ist kaudalwärts eingeengt.

  • Das Becken ist flach und breit, der Beckeneingang eingeengt, sodass er üblicherweise ein Geburtshindernis darstellt.

  • Die Hüftpfannen sind flach, die Röhrenknochen bei normaler Breite verkürzt.

Durch den anfänglichen muskulären Hypotonus ist die motorische Entwicklung verlangsamt. Die geistige Entwicklung ist normal.
Gelegentlich findet sich eine Leitungs- oder Innenohrschwerhörigkeit.
Die Achondroplasie ist die häufigste angeborene Skeletterkrankung.
Hypochondroplasie
Eine mildere Variante ohne „Dreizack-Hände” ist die Hypochondroplasie.
Die Endgröβe der Patienten liegt bei Männern zwischen 1,35 und 1,55 cm, bei Frauen zwischen 1,25 und 1,50 cm.
Genetische Ursachen
Die Ursache für beide Skeletterkrankungen wurde in einem Defekt des Fibroblastenwachstumsfaktor-Rezeptors 3 (FGFR3) gefunden. Das defekte Gen ist auf dem Chromosom 4p16 lokalisiert.
  • Mehr als 97% aller Patienten mit Achondroplasie sind Träger einer Mutation, die zu einer Aminosäuresubstitution (G380R) in der Transmembrandomäne des FGFR3-Moleküls führt.

  • Weniger häufig sind die Mutationen G346E und G375C.

  • Für die Hypochondroplasie ist die häufigste Mutation N540K (ca. 50%).

  • Sehr schwere Formen der „Achondroplasie-Familie” mit einem Defekt des FGFR3-Rezeptors sind die Thanatophore Dysplasie I und II (mit dem Leben nicht zu vereinbaren) und –selten – Kinder mit schwerer Achondroplasie mit Entwicklungsverzögerung und Acanthosis nigricans (sog. SADDAN-Phänotyp).

Diagnostik
Die Diagnose wird nach klinischen Kriterien in Ergänzung zu typischen radiologischen Skelettveränderungen gestellt.
Therapie
Eine kausale Therapie gibt es nicht.
Wegen der möglichen Begleitprobleme wurde ein Betreuungsprotokoll erstellt, um mögliche Schwierigkeiten frühzeitig zu erkennen und symptomatisch zu behandeln (Tab. 4).
  • Infolge der Verengung des Foramen magnum und des Wirbelkanals können sich neurologische Symptome entwickeln, die entsprechende entlastende Korrektur-Operationen erfordern.

  • Bei ausgedehnteren Verkrümmungen der langen Röhrenknochen mit Gelenkfehlbelastung sind Umstellungsosteotomien mit Achsenkorrekturen angezeigt, um Arthrosen vorzubeugen.

Kleinwuchs
Der erhebliche Kleinwuchs (Endgröβe für männliche Patienten ca. 135 cm, für weibliche ca. 124 cm) stellt häufig das Hauptproblem der Betroffenen dar.
Verlängerungsosteotomien der Extremitäten führen zu einer Verbesserung der endgültigen Körperlänge und damit zu einer Erleichterung im Alltagsleben. Längengewinne sind bis etwa 15 cm möglich (Unter- und Oberschenkel), bei den Oberarmen bis zu 8,5 cm.
  • Eine vollständige Korrektur des Minderwuchses und vor allem der Dysproportionierung ist damit nicht zu erreichen.

Grundsätzlich gilt:

Operativ verlängernde Maβnahmen sind nicht das „normale” Vorgehen beim Kleinwuchs, sondern in Einzelfällen eine sinnvolle Behandlung der Kleinwüchsigkeit (vgl. Kap. M 2).

Noch vor wenigen Jahren hat man den betroffenen Jugendlichen etwa um das 14. Lebensjahr in die Entscheidung einer verlängernden Maβnahme einbezogen. Inzwischen wurden Verlängerungsosteotomien auch bei jüngeren Kindern mit geringerem Längengewinn durchgeführt.
Verlängerungsosteotomien sollten in Zentren durchgeführt werden, die in der komplikationsreichen Technik Erfahrung haben. Hilfreich für die Entscheidung ist der Kontakt zur Selbsthilfegruppe des Bundesverbandes Kleinwüchsiger Menschen und ihrer Familien e.V.
Therapieversuche mit Wachstumshormon zeigen eine Verbesserung der Wachstumsgeschwindigkeit. Eine abschlieβende Beurteilung des Therapieerfolgs ist noch nicht möglich.

Osteopetrose

Als Osteopetrose oder Marmorknochenerkrankung bezeichnet man eine heterogene Gruppe von Erkrankungen mit erhöhter Knochendichte. Die Knochenform ist nicht oder nur wenig verändert. Beide Geschlechter sind gleichermaβen betroffen.
Bei den verschiedenen Formen ist durch eine mangelhafte Funktion der Osteoklasten die Knochenresorption vermindert. Nach Vererbung, radiologischer und klinischer Symptomatik und den zugrunde liegenden Gendefekten lassen sich wenigstens zehn Formen unterscheiden (Tab. 5). Das klinische Spektrum ist sehr breit und reicht von letalen, malignen, intermediären, zu benignen „infantilen” bzw. „juvenilen” Formen dazu eine Form mit neuronalem Speicherungsphänomen.
Weitere Manifestationen und Beeinträchtigungen
Durch die gestörte Blutbildung kommt es zur extramedullären Blutbildung mit Hepatosplenomegalie, Anämie und Abwehrschwäche.
Die kraniale Sklerosierung kann zur Verengung der kranialen Durchtrittsstellen der Hirnnerven und damit zu ophthalmologischen und neurologischen Komplikationen führen wie
  • Einschränkung des Sehvermögens bis zur Blindheit,

  • Retinaatrophie,

  • Schielen,

  • Schwerhörigkeit,

  • Fazialisparese.

  • Zudem beobachtet man verzögerte Zahnung, Karies, Wachstums- und Entwicklungsverzögerung.

  • Durch die Einengung des Foramen magnum kann es zum Hydrozephalus kommen.

Die Lebensqualität kann stark beeinträchtigt sein.

Genetische Ursachen

  • Bei einer autosomal-rezessiven Form wurde der molekulare Defekt im Chloridkanal ClCN7 nachgewiesen, eine autosomal-rezessiv vererbte Form ist homozygot für diesen Gendefekt.

  • Bei der autosomal-rezessiven malignen Form wurde der zugrunde liegende Defekt in einer Untereinheit der H+-Adenosin-Triphosphatase entdeckt.

  • Für weitere infantile maligne in der Tabelle nicht aufgelistete Formen wurden in der Zwischenzeit die molekularen Defekte nachgewiesen:

    • OSTM1, das für das osteopetrosisassoziierte Transmembran-Protein-1 kodiert,

    • TNFSF11, ein für einen Osteoklastendifferenzierungsfaktor kodierendes Gen sowie

    • PLEKHM1.

  • Der Defekt der Carboanhydrase II ist mit einer Osteopetrose sowie darüber hinaus mit einer renalen tubulären Azidose verbunden.

Diagnostik
Bei milden Formen ist es häufig ein Zufallsbefund anlässlich einer Röntgenaufnahme.
Mögliche Symptome bei schweren Formen sind erhöhte Frakturneigung, Anämie, Hepatosplenomegalie, Einschränkung des Sehvermögens, Gedeihstörung, rezidivierende Infekte u.a.
Die genaue diagnostische Einordnung erfolgt molekulargenetisch.
Therapie
Da die Prognose der Erkrankung erheblich variiert, ist die diagnostische Einordnung von Bedeutung.
Maligne Formen
Bei der malignen Form der Erkrankung hat sich die frühe Knochenmarktransplantation von HLA-kompatiblen Spendern als erfolgreich und Mittel der Wahl erwiesen. Die transplantierten Stammzellen können durch die Bildung von Osteoklasten eine Heilung bewirken, irreversible Schäden wie z.B. Erblindung aber nicht beheben.
  • Das erhöhte Risiko einer veno-okklusiven Erkrankung wird durch die Prophylaxe mit Defibrotid, eine einzelsträngige Polydesoxyribonukleinsäure, signifikant gemindert.

  • Bis zur Knochenmarktransplantation kann die –unerwünschte – Kalzifizierung des Skelettsystems durch Verminderung der Kalziumzufuhr und Beendigung der Vitamin-D-Prophylaxe abgemildert werden.

Benigne Formen
Die benignen Formen können über Jahre symptomfrei sein und bedürfen häufig keiner Therapie.
  • Bei den milderen Formen und alternativ zur Knochenmarktransplantation ist die Stimulation der Knochenresorption durch Calcitriol (Rocaltrol®) für den Krankheitsverlauf günstig.

  • Eine positive Wirkung konnte durch die Behandlung mit γ-Interferon erzielt werden.

  • Auch eine kalziumarme Diät wurde eingesetzt.

Allerdings wird für alle symptomatischen Therapien von Therapieversagern berichtet.
Andere Organmanifestationen
Bei den autosomal-rezessiv vererblichen Formen weniger ausgeprägt als bei den dominanten Formen wird durch erhöhte Knochenbrüchigkeit und neurologische Symptomatik die Lebensqualität beeinträchtigt.
Mangelhafte extramedulläre Blutneubildung, Anämie sowie eine chronische Neigung zu Osteomyelitiden und septischen Krankheitszuständen können die Lebenserwartung verkürzen. Diese Begleiterscheinungen sind symptomatisch zu behandeln.

Kasuistik

Osteogenesis imperfecta
Anamnese
In der Schwangerschaft war in der 18. SSW eine Verkürzung der Beine aufgefallen und die Verdachtsdiagnose Achondroplasie gestellt worden. Diese Skeletterkrankung wurde durch eine Fruchtwasseruntersuchung ausgeschlossen. Später sah man verdickte lange Röhrenknochen, im Sinne einer Kallusbildung, daraufhin wurde der Verdacht Osteogenesis imperfecta geäuβert. Die Geburt erfolgte in der rechnerisch 38. SSW durch Sectio caesarea.
Klinisches Bild
Befund post partum: männliches Reifgeborenes
  • Apgar 9/9/10 nach 10 Min.,

  • Gewicht 3.400 g (zwischen 50. und 75. Perzentile),

  • Länge 44 cm (< 3. Perzentile),

  • Kopfumfang 33,5 cm (zwischen 10. und 50. Perzentile).

  • Sehr berührungsempfindliches Kind mit multiplen Fehlstellungen der Extremitäten (Abb. 1), untere Extremitäten beidseits verkürzt und verkrümmt, Varusfehlstellung des rechten Beines, im Hüftbereich nach kranial umgeschlagen; Schädel sehr weich, sehr groβe vordere Fontanelle, bis in die Stirn ziehend; innerorganisch keine Auffälligkeiten.

Diagnostik und Erstversorgung
Die Verdachtsdiagnose Osteogenesis imperfecta wurde in Ergänzung zum klinischen Befund radiologisch bestätigt (Abb. 2 und 3). Im Babygramm (Abb. 3) sind ca. 30 Frakturen der Rippen sowie der Extremitätenknochen zu sehen.
Nach primärer Versorgung wurde das Kind auf die Intensivstation verlegt. Die weitere Entwicklung war unproblematisch.
  • Die offensichtlichen Schmerzen des Kindes wurden mit Tramal-Tropfen behandelt.

  • Am 7. Lebenstag wurde das Kind zur weiteren Versorgung in ein Zentrum verlegt, das Erfahrungen mit Kindern mit Osteogenesis imperfecta hat.

Infusionstherapie
Klinisch-radiologisch war das Kind der Form III, eventuell auch der Form II der Osteogenesis imperfecta nach der Klassifikation nach Sillence zuzuordnen.
  • Nach Einwilligung der Eltern wurde im Alter von 2 Wochen mit einer dreitägigen, intravenösen Therapie mit dem Bisphosphonat Pamidronat (Aredia®) begonnen. Die Aredia®-Infusionen wurden gut vertragen.

  • Adjuvant wurden Kalziumglukonat p.o. und 2.000 IE Vitamin D verabreicht.

Die Infusionen wurden alle acht Wochen wiederholt. Die Gesamtjahresdosis betrug 9 mg/kg KG. Schwerere Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet. Während der Infusionen wurde beim ersten Zyklus lediglich eine leichte „Akutphase-Reaktion” mit leichtem Temperaturanstieg und vermehrter Schweiβproduktion beobachtet. Die medikamentöse Schmerzbehandlung war eine Woche nach der ersten Infusionstherapie mit Aredia® nicht mehr erforderlich.
Verlauf
Von Zyklus zu Zyklus war eine deutliche Zunahme der Spontanmotorik zu beobachten.
Erneute Frakturen wurden in den ersten sechs Lebensmonaten nicht festgestellt. Die Röntgenkontrollen nach sechs Monaten zeigten eine Zunahme der Mineralisation. Die z.T. komprimierten Wirbelkörper richteten sich unter der Bisphosphonat-Therapie etwas auf (Abb. 4).
Die Bisphosphonattherapie wurde zunächst bis zum Beginn des 3. Lebensjahres im Acht-Wochen-Abstand fortgesetzt, danach die Dosis von 1 mg/kg KG an drei aufeinanderfolgenden Tagen gegeben. Dieser Zyklus wurde nach vier Monaten wiederholt.
Im Alter von vier Jahren wurde die Dosis auf 1 mg/kg KG alle drei Monate gemindert (Gesamtjahresdosis 4 mg/kg KG).
Bis zum 5. Lebensjahr traten insgesamt nach Bagatelltraumata mindestens fünf Frakturen der Oberarme bzw. Oberschenkel auf, die jeweils durch Gipsschienung konservativ versorgt wurden.
Das Kind ist rollstuhlpflichtig und besucht inzwischen eine Regelschule.

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