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B978-3-437-22107-1.50070-4

10.1016/B978-3-437-22107-1.50070-4

978-3-437-22107-1

Schematische Darstellung der Brech-Kontrollzentren in der Medulla oblongata mit efferenten und afferenten Bahnen. CTZ = Chemorezeptoren-Triggerzonen. BZ = Brechzentren.

Auswahl von herkömmlichen Antiemetika zur Behandlung von zytostatikainduziertem Erbrechen.

Tabelle 1
Substanz Handelsname Dosierung Applikation
Neuroleptika
Phenothiazine
  • Chlorpromazin

  • Triethylperazin

  • Triflupromazin

  • Levomepromazin

  • Megaphen

  • Torecan

  • Psyquil

  • Neurocil

  • alle 8 Std.

  • alle 6–8 Std.

  • alle 8 Std.

  • alle 8 Std.

  • 20–25 mg

  • 10 mg

  • 10–20 mg

  • 10–25 mg

  • p.o., i.m., i.v.

  • p.o., Supp., i.m., i.v.

  • p.o., Supp., i.m., i.v.

  • p.o., i.m. (i.v.)

Butyrophenone
  • Haloperidol

  • Domperidon

  • Haldol

  • Motilium

  • alle 8 Std.

  • alle 8 Std.

  • 1–2 mg

  • 10–20 mg

  • p.o., i.m., i.v.

  • p.o.

Kortikoide
Dexamethason Fortecortin, Decadron
  • initial

  • dann 2-mal täglich

  • 8 mg

  • 4 mg

p.o., i.m., i.v.
Verschiedene
Metoclopramid Paspertin
  • alle 4–8 Std.

  • als Hochdosis bis 5-mal täglich

  • 10–20 mg

  • 2 mg/kg

  • p.o., Supp., i.v.

  • i.v.

Alizaprid Vergentan alle 4–8 Std. 50–100 mg p.o., i.m., i.v.
Benzoquinamid Promecon alle 4 Std. 50 mg i.m.

5-HT3-Rezeptorantagonisten, Dosierungen zur antiemetischen Therapie und Prophylaxe.

Tabelle 2
Substanz Handelsname empfohlene Dosis Applikation
Ondansetron Zofran 1–2-mal täglich 8 mg i.v. oder p.o.
Tropisetron Navoban 1-mal täglich 5 mg i.v. oder p.o.
Granisetron Kevatril 1-mal täglich
  • 1 mg oder

  • 2 mg

  • i.v.

  • p.o.

Dolasetron Anemet 1-mal täglich
  • 100 mg oder

  • 200 mg

  • i.v.

  • p.o.

Palonosetron Aloxi 1-mal täglich 0,25 mg i.v.

Dosierung von Neurokin-1-Rezeptor-Antagonisten.

Tabelle 3
Substanz Handelsname Empfohlene Dosis
• Aprepitant • Emend • Tag 1 • 125 mg p.o.
• Fosaprepitant • Ivemend ab Tag 2 80 mg p.o.
• Tag 1 • 115 mg i.v.

Antiemetikatherapie bei Tumorpatienten

E. Hiller

Kernaussagen

  • Zytostatikainduziertes Erbrechen gehört zu den unangenehmsten Nebenwirkungen der Tumor-Chemotherapie und kann zur Therapieverweigerung führen.

  • Das Erbrechen durch Zytostatika wird meist zentral ausgelöst, psychische Belastungen und Erwartungsangst, die übergeordnete kortikale Zentren beeinflussen, können aber ebenfalls zu Erbrechen führen.

  • In Polychemotherapien können sich die zu Emesis führenden Faktoren addieren.

  • Herkömmliche Antiemetika sind Phenothiazine, Butyrophenone und Metoclopramid.

  • Hoch wirksam sind die hochdosierten Kortikosteroide Dexamethason und Methylprednisolon.

  • Alle fünf 5-HT3-Rezeptorantagonisten wirken sehr effektiv, auch prophylaktisch gegen chemotherapieinduzierte Emesis, am besten wirkt dabei Palonosetron, das in einigen Studien auch gegen verzögertes Erbrechen eingesetzt werden konnte.

  • Dennoch sollten die 5-HT3-Rezeptorantagonisten nicht automatisch eingesetzt werden. Häufig, insbesondere bei Chemotherapie-Regimes mit niedrigem emetischem Potenzial, sind Standard-Antiemetika ausreichend.

  • Verzögertes Erbrechen kann mit einer Kombination von 5-HT3-Rezeptorantagonisten und Dexamethason behandelt werden. Insbesondere Palonosetron kommt hier in Frage.

  • Eine weitere therapeutische Option bei verzögertem Erbrechen ist der Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonist Aprepitant.

  • Gegen antizipatorisches Erbrechen sollten Neuroleptika oder anxiolytisch wirksame Medikamente rechtzeitig eingesetzt werden. Auch Verhaltenstherapie ist eine Therapieoption.

Durch Zytostatika induzierte Übelkeit und Erbrechen gehören zu den unangenehmsten Nebenwirkungen einer antineoplastischen Chemotherapie. Sie beeinträchtigen das ohnehin schlechte Lebensgefühl der Tumorpatienten und stellen nicht selten eine erfolgversprechende Behandlung dadurch in Frage, dass die Therapie verweigert wird. Psychische Faktoren wie die Erinnerung an die Vorbehandlung führen zur Bahnung eines schwer behandelbaren antizipatorischen Erbrechens.

Im Gegensatz zu dem am ersten Behandlungstag auftretenden akuten Erbrechen kann es an den Folgetagen zu verzögertem Erbrechen kommen. Dessen pathophysiologische Grundlagen unterscheiden sich möglicherweise von denen des akuten Erbrechens und bedürfen zusätzlicher Therapiemaßnahmen.

Langfristige Folgen

Längeres Erbrechen führt zur
  • Dehydratation,

  • Elektrolytstörungen,

  • Anorexie und somit zur

  • Gewichtsabnahme.

In den vergangenen zwei Jahrzehnten wurde versucht, der vermehrten Toxizität zytostatischer Substanzen (s. u.) durch Dosismodifikationen herkömmlicher Antiemetika, z.B. Metoclopramid, oder durch die Entwicklung neuer Antiemetika, z.B. 5-HT3-Rezeptorantagonisten und NK-1-Rezeptor-Antagonisten, Rechnung zu tragen.

Zytostatikabedingtes Erbrechen

In der Regel wird das zytostatikabedingte Erbrechen zentral ausgelöst.
  • Die Medikamente wirken auf die Chemorezeptoren-Triggerzone ein, die in der Area postrema am Boden des vierten Ventrikels in der Medulla oblongata lokalisiert ist.

  • Die Chemorezeptoren-Triggerzone aktiviert das Brechzentrum, das in der lateralen Formatio reticularis der Medulla oblongata liegt (Abb. 1).

  • Von hier gehen neuromuskuläre Stimuli aus, die zum Verlust von Magentonus und Peristaltik sowie zu duodenalen Kontraktionen führen.

  • Spastische Bewegungen von Zwerchfell und Bauchmuskeln führen schließlich zum Erbrechen.

Das Brechzentrum kann jedoch auch über afferente Bahnen direkt aus der Peripherie, d. h. der Pharynxregion, dem Magen-Darm-Trakt, dem Vestibularapparat und auch von übergeordneten kortikalen Zentren erregt werden. Die Erregung kortikaler Zentren erfolgt z.B. durch psychische Belastung oder Erwartungsangst. Neben einer zentralen Wirkung haben nur gering liquorgängige Zytostatika eine überwiegend periphere Wirkung, wie dies besonders für Cisplatin angenommen wird.
Emetogene Wirkung und Latenzzeit
Zytostatika wirken nicht nur unterschiedlich emetogen, auch die Latenzzeit, die zwischen Gabe der Zytostatika und Übelkeit und Erbrechen liegt, kann wenige Stunden oder einen ganzen Tag betragen.
Da in vielen Behandlungsprotokollen die Zytostatikakombinationen als Polychemotherapie verabreicht werden, können sich die zur Emesis führenden Wirkungen addieren.

Antiemetika

Herkömmliche Präparate

Phenothiazine
Als eigentliche Standard-Antiemetika galten über viele Jahre die Phenothiazine (Tab. 1). Es handelt sich um Dopamin-Antagonisten, deren Angriffspunkt in der Chemorezeptoren-Triggerzone lokalisiert werden konnte. In geringerem Maße führen diese Substanzen auch zur Beeinflussung des Brechzentrums und des autonomen Nervensystems in der Peripherie. Die zwei chemischen Klassen der Phenothiazine unterscheiden sich hinsichtlich therapeutischer und toxischer Merkmale.
  • Die aliphatischen Phenothiazine, z. B. Chlorpromazin; haben eine begrenzte antiemetische, dagegen eine umso ausgeprägtere sedierende Wirkung. Als Nebenwirkung kommt es zur Orthostase.

  • Zu der Piperazin-Klasse (halogenierte Phenothiazine) gehört z.B. Triethylperazin. Diese Substanz wirkt wesentlich stärker antiemetisch. Dabei kommt es bei einem wesentlich höheren Prozentsatz von besonders jungen Patienten zu extrapyramidalen Nebenwirkungen.

Butyrophenone
  • Besonders in den USA wurde auch Haloperidol (Haldol®) als effektives Antiemetikum eingesetzt. Es kann relativ niedrig dosiert werden und hat dadurch wenige Nebenwirkungen.

  • Ebenfalls häufiger in den USA als hier kam Domperidon (Motilium®) zur Anwendung. Diese Substanz blockiert überwiegend Dopaminrezeptoren der Peripherie. Hierdurch wird die Magenentleerung beschleunigt und die Antrum- und Duodenalmotilität stimuliert.

Sonstige
Der Procainamid-Abkömmling Metoclopramid (Paspertin®) wird auch unter den Neuroleptika aufgezählt, da er die dopaminergen Rezeptoren in der Chemorezeptoren-Triggerzone blockiert.
  • Diese Substanz wirkt sowohl zentral als auch an der glatten Muskulatur des Gastrointestinaltrakts. Hierdurch werden die Magenentleerung und der intestinale Transport des Dünndarms beschleunigt. Ebenfalls wird die Tendenz zum gastroösophagealen Reflux günstig beeinflusst.

  • Da auch andere zentrale dopaminerge Rezeptoren gehemmt werden, kann es nach i.v. Gabe von Metoclopramid zu extrapyramidalen Störungen kommen.

  • In den herkömmlichen Dosen ist Metoclopramid bei einer intensiven Chemotherapie, die Cisplatin einschließt, wenig wirksam. Dies führte in der Ära vor den 5-HT3-Rezeptorenblockern zur Hochdosis-Metoclopramid-Therapie (Tab. 1), die tatsächlich bei der Verhütung des cisplatininduzierten Erbrechens der niedrigen Dosierung deutlich überlegen war.

Als Faustregel gilt:

  • Seit der Einführung der 5-HT3-Rezeptorenblocker um 1990 hat die Hochdosis-Metoclopramid-Therapie ihre Bedeutung verloren.

  • Nach wie vor kommt jedoch das niedrig dosierte Metoclopramid als Antiemetikum bei einer Chemotherapie mit niedrigem emetogenem Potenzial und zur Fortführung der Therapie bei verzögertem Erbrechen (> 24 Std.) zur Anwendung.

Dies gilt auch für einen Abkömmling des Metoclopramids, nämlich Alizaprid (Vergentan®), das wahrscheinlich weniger extrapyramidale Reaktionen auslöst (Tab. 1).

Kortikosteroide

Als Faustregel gilt:

Hochdosiert sind Dexamethason oder Methylprednisolon bei chemotherapieinduziertem Erbrechen sehr wirksam.

Der Wirkungsmechanismus ist nicht genau bekannt, es wird u. a. die Unterbindung der Prostaglandinsynthese diskutiert. Noch wirksamer ist die Kombination von Dexamethason mit 5-HT3-Rezeptorantagonisten. Zur Dosierung von Dexamethason gibt es unterschiedliche Empfehlungen von 4 bis 20 mg i.v. oder p.o. reichend. In den meisten Fällen ist folgendes Regime ausreichend:
  • 8 mg 30 Min. vor der Chemotherapie,

  • anschließend 4 mg p.o. alle 12 Std. über die nächsten 2 Tage.

Eine höhere Dosis bringt wahrscheinlich keine verbesserte Wirksamkeit.

5-HT3-Rezeptorantagonisten

Der entscheidende Durchbruch in der Behandlung und Prophylaxe des zytostatikainduzierten Erbrechens gelang mit der Entdeckung der Serotonin-(5-HT-)Rezeptoren und ihrer Untergruppen. Nach der Gabe von zahlreichen Zytostatika findet man stark erhöhte 5-Hydroxytryptamin-(5-HT-)Spiegel im Dünndarm. Es spricht vieles dafür, dass dieses biologische Amin durch Irritation direkt aus den enterochromaffinen Zellen des Dünndarms freigesetzt wird.
Als spezifische Antagonisten von 5-Hydroxytryptamin an 5-HT3-Rezeptoren konnten neben Metoclopramid
  • Ondansetron

  • Granisetron

  • Tropisetron

  • Dolasetron und

  • Palonosetron

identifiziert werden (Tab. 2). Die fünf Setrone wirken hierbei so selektiv, dass sie nicht mit 5-HT1- oder 5-HT2-Bindungsstellen interagieren. Ihre Affinität zu den HT3-Rezeptoren ist etwa tausendfach größer als zu anderen Rezeptoren.
Die Setrone wurden seit 1986 in klinischen Studien an mehreren tausend Patienten, die eine Chemotherapie erhielten, geprüft.
  • Sie waren in 75–85% der Fälle sowohl bei akuter als auch bei verzögert einsetzendem Erbrechen wirksam und hochdosiertem Metoclopramid wie auch allen anderen eingesetzten Substanzen signifikant überlegen.

  • Die 5-HT3-Rezeptorantagonisten erwiesen sich auch beim strahleninduzierten Erbrechen als wirksam.

  • Die Nebenwirkungsrate der 5-HT3-Rezeptorantagonisten ist relativ gering, 5–10% der Patienten klagen über leichte Kopfschmerzen, leichte Sedierung oder Obstipation. Extrapyramidale Reaktionen werden nicht beobachtet.

Durch die zusätzliche Gabe von Kortikosteroiden (s. o.) lässt sich die Wirksamkeit erhöhen und bei den 15–25% der Fälle mit unbefriedigender Wirkung meist ein zufriedenstellender antiemetischer Effekt erzielen.
  • Ondansetron und Granisetron haben mit rund 3,5–4,5 Std. bei gesunden Probanden eine relativ kurze Halbwertszeit, während diese für Tropisetron mit 8–9 Std. deutlich länger ist.

  • Die orale Bioverfügbarkeit beträgt für Ondansetron und Tropisetron rund 60%.

Bei Gegenüberstellung von Literaturdaten ergeben sich keine Hinweise auf relevante Wirksamkeitsunterschiede zwischen Ondansetron, Tropisetron, Granisetron und Dolasetron. Die Dosisempfehlungen aller fünf Setrone sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Palonosetron
Palonosetron ist nur intravenös verfügbar. Es hat eine Halbwertszeit von über 35 Stunden und weist auch eine sehr viel höhere Rezeptorbindungsaffinität als Ondansetron auf.
In randomisierten Studien zur Effektivität war Palonosetron, der modernste HT3-Antagonist, der einmaligen Gabe von Ondansetron hinsichtlich der Prophylaxe der akuten und verzögerten Übelkeit bei moderat emetogener Chemotherapie, allerdings ohne Kombination mit einem Kortikosteroid, überlegen. Palonosetron wirkte in Studien auch effektiv gegen verzögertes Erbrechen und wurde daher auch bei moderat emetogener Chemotherapie zur Prävention von akuter und verzögerter Übelkeit und Erbrechen zugelassen.

Antiemetische Stufentherapie

  • Die Ergebnisse publizierter klinischer Studien belegen die Überlegenheit der 5-HT3-Rezeptorantagonisten in der Kontrolle des akuten Erbrechens lediglich bei Chemo- und Strahlentherapieverfahren mit hohem emetischem Potenzial, z. B. Cisplatin-Kombinationen, Dacarbazin, Ganzkörperbestrahlung.

  • Sie sind darüber hinaus indiziert bei nicht vertretbaren Nebenwirkungen, z. B. durch Neuroleptika wie extrapyramidale Symptome, Somnolenz und innere Unruhe.

  • Bei ungenügender Wirksamkeit sollte der HT3-Antagonist immer durch ein Kortikosteroid, z. B. Dexamethason ergänzt werden.

Nun gibt es viele Standard-Chemotherapieschemata mit niedrigem emetischem Potenzial, die nicht zwangsläufig den Einsatz der teuren 5-HT3-Rezeptorantagonisten erforderlich machen. Dazu gehören steroidhaltige Kombinationen, z.B. Knospe-Schema, COP und COPP, wie auch Monotherapien, z.B. fraktioniert wöchentlich Anthrazykline, oder die beim Dickdarmkarzinom häufig eingesetzte Kombination von Leukovorin und 5-Fluorouracil.
  • Durch den Einsatz der preisgünstigen Standard-Antiemetika, z.B. Metoclopramid oder Alizaprid (Tab. 2), können erhebliche Einsparungen erreicht werden.

  • Auch ist es zweifelhaft, ob ein mehr an 5-HT3-Rezeptorantagonisten, z.B. 3 × 8 mg i.v. Ondansetron täglich, für den Patienten Vorteile gegenüber der einmaligen Gabe am Behandlungstag bringt.

  • Darüber hinaus ist es unsicher, ob das verzögerte Erbrechen in den Nachbehandlungstagen durch den weiteren Einsatz der 5-HT3-Rezeptorantagonisten zu beheben ist, oder nicht besser Neuroleptika, Kortikosteroide und/oder Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonisten eingesetzt werden sollten (s. u.).

Vor- und Nachbehandlung

Verzögertes Erbrechen

Nachdem sich die 5-HT3-Rezeptorantagonisten in der Prophylaxe des akuten Erbrechens als sehr effektiv erwiesen haben, ist das Problem des verzögerten Erbrechens und der Übelkeit noch nicht befriedigend gelöst.
Definitionsgemäß versteht man hierunter eine mindestens 24 Std. nach Beginn der Chemotherapie auftretende Symptomatik, die zwar weniger schwer ausgeprägt ist als die Akuterscheinung, aber bis zu einer Woche anhalten kann. Im späteren Verlauf lässt sich kein erhöhter Serotoninumsatz nachweisen, sodass andere Mechanismen neben das serotoninvermittelte Erbrechen treten, z. B. Konditionierung durch Übelkeit am ersten Therapietag oder Freisetzung emetogener Peptide.
  • Durch die Kombination von 5-HT3-Rezeptorantagonisten mit Dexamethason lässt sich jedoch, wie einige Studien gezeigt haben, die Spätsymptomatik verbessern.

  • Auch das Palonosetron besitzt bei moderat emetogener Chemotherapie eine Wirksamkeit bei verzögerter Übelkeit und Emesis.

Eine optimale Behandlung der Spätsymptomatik ist bislang nicht definiert, eine mögliche wirksame Substanz wurde allerdings vor wenigen Jahren in die Klinik eingeführt. Hierbei handelt es sich um den Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonisten Aprepitant (Emend®), die in klinischen Studien in Kombination mit Serotoninantagonisten und Dexamethason eine signifikant verbesserte Wirkung zeigte (Tab. 3).
  • Aprepitant wird bei eintägigen Chemotherapien einmal täglich mit 125 mg p.o. am Therapietag und 80 mg p.o. an den beiden Folgetagen appliziert.

  • Mit Fosaprepitant (Ivemend®) steht seit 2008 ein Prodrug von Aprepitant zur Verfügung.

    • Der Handelsname zeigt den wesentlichen Unterschied: Ivemend® ist die intravenös zu applizierende Form von Emend®.

    • Dosierung: 115 mg i.v. am Tag 1 als 15-minütige Infusion.

    • Die Wirksamkeit ist vergleichbar mit der oralen Gabe von Aprepitant über 3 Tage.

CAVE

! In Kombination mit Aprepitant kann es zu erhöhten Dexamethasonspiegeln kommen, sodass für die Kombination mit Aprepitant eine Dexamethasondosierung von maximal 12 mg pro Tag empfohlen wird.

Antizipatorisches Erbrechen

Da psychische Faktoren – wie die Erinnerung an die Vorbehandlung – zur Bahnung eines schwer behandelbaren antizipatorischen Erbrechens führen, ist es wichtig, entsprechend sensible Patienten schon am Vorabend der geplanten Therapie zu behandeln.
  • Bereits antizipatorisch eingetretenes Erbrechen lässt sich meist auch durch eine intensive antiemetische Therapie nicht mehr beherrschen.

  • Unter diesen Umständen empfiehlt sich am Vorabend eine Therapie mit einem Neuroleptikum, z. B. Levomepromazin (Neurocil®) in der Dosierung von 15 mg p.o. oder Triflupromazin (Psyquil®) in der Dosierung von 20 mg p.o.

  • Alternativ kommt auch ein anxiolytisch wirksames Medikament wie Lorazepam (Tavor®), in der Dosierung von 1–2,5 mg p.o. in Frage.

  • Verhaltenstherapeutische Verfahren – autogenes Training, Yoga, funktionelle Entspannung – ergänzen die medikamentöse Prophylaxe und Therapie bei den Patienten, bei denen das antizipatorische Erbrechen medikamentös nicht oder nur schwer beeinflussbar ist. Inzwischen liegen eine Reihe von Erfahrungen und systematische Untersuchungen über ihre Wirksamkeit vor.

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