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B978-3-437-22107-1.50063-7

10.1016/B978-3-437-22107-1.50063-7

978-3-437-22107-1

Wirkungsmechanismus der Vitamin-K-Antagonisten (unterbrochener Pfeil = Hemmung).

Wirkungsmechanismus der Streptokinase.

Indikationen der Heparintherapie.

Tabelle 1
• akute tiefe Bein- und Beckenvenenthrombose
• akute Armvenenthrombose
• Lungenembolie
• akuter peripherer arterieller Verschluss
• Anschlussbehandlung an fibrinolytische Therapie
• extrakorporale Zirkulation
• Zellseparation, Plasmaseparation
• akuter Vorderwandinfarkt
• Sinusvenenthrombose

Auswahl von derzeitig verfügbaren niedermolekularen Heparinen.

Tabelle 2
• Dalteparin (Fragmin® P/-Forte, Pfizer)
• Nadroparin (Fraxiparin® 0,3, GlaxoSmithKline)
• Enoxaparin (Clexane® 20/40, Sanofi-Aventis)
• Certoparin (Mono-Embolex® NM, Novartis)
• Reviparin (Clivarin® 1750, Abbott)
• Tinzaparin (Innohep®, Leo, ZLB-Behring)

Unterschiede zwischen Hirudin und Heparin.

Tabelle 3
Hirudin Heparin
• direkte Thrombinhemmung (stärkster bisher bekannter Thrombininhibitor) • indirekte Thrombinhemmung über Antithrombin
• Antithrombinunabhängige Wirkung • Antithrombinabhängige Wirkung
• keine Neutralisation • spezifische Neutralisation möglich
• keine Thrombozytopenie induzierbar • Thrombozytopenie induzierbar
• Plättchenfaktor-4-unabhängig • Inaktivierung durch Plättchenfaktor 4 möglich
• Hemmung von fibringebundenem Thrombin • keine Wirkung auf fibringebundenes Thrombin
• profibrinolytische Potenz • geringere profibrinolytische Potenz

Dosierung und Pharmakokinetik der gebräuchlichsten Vitamin-K-Antagonisten.

Tabelle 4
Substanz Initialdosis [mg] Erhaltungsdosis Maximaleffekt Plasmahalbwertszeit [h] Wirkungsdauer nach Absetzen [Tage]
1. Tag 2. Tag [mg] [h]
Phenprocoumon (Marcumar®) 12–15 6–9 1,5–4,5 (6) 48–72 150 7–10
Warfarin (Coumadin®) 25–50 20–25 3–21 36–48 45 4–6

Medikamente, die mit Cumarinen interferieren (unvollständige Liste).

Tabelle 5
Steigerung der Cumarin-Wirkung (Blutungsgefährdung)
Acetylsalicylsäure Metronidazol
Allopurinol Monoaminooxidasehemmer
Amiodaron Mutterkornalkaloide
Anabolika Nalidixinsäure
Androsteron Nikotinsäurederivate
Anthranilsäurederivate Nortriptylin
Azapropazon Oxyphenbutazon
Bezofibrat Paraaminosalicylsäure
Breitbandantibiotika Penicilline
Chinidinpräparate Phenothiazine
Chloralhydrat Phenylbutazon
Cimetidin Rauwolfiapräparate
Clofibrat Sulfonamide
Disulfiram Sulfonylharnstoffe
Etacrynsäure Testosteron
Immunsuppressiva Thiobarbiturate
Indometacin Thyroxin, Trijodthyronin
Methylandrostenolon Tolbutamid
Abschwächung der Cumarin-Wirkung (evtl. ungenügender Thromboseschutz)
Acetylcholin Griseofulvin
Amitriptylin Haloperidol
Atropin Kortikosteroide
Barbiturate Laxanzien
Biguanide Mercaptopurin
Carbamazepin Neuroleptika
Colestyramin Ovulationshemmer
Digitalis Phenytoine
Diphenylhydantoin Purinderivate
Diuretika Rifampicin
Ethinylestradiol Thiouracile
Glutethimid Thyreostatika

Indikationen der Therapie mit Cumarin-Derivaten.

Tabelle 6
Gesichert
  • Rezidivprophylaxe nach venösen Thrombosen und Embolien

  • Rezidivprophylaxe nach arteriellen Embolien

  • künstliche Herzklappen (Ausnahme: Bioklappe in Aortenposition)

  • Vorhofflimmern

  • Herzwandaneurysma bei Zustand nach Herzinfarkt

  • dilatative Kardiomyopathie

  • hereditärer Inhibitormangel (AT, Protein C und S) und anderen thrombophilen Zuständen (z.B. Faktor-V-Leiden) nach zweimal durchgemachten Thromboembolien

Umstritten
  • periphere arterielle Verschlusskrankheit

  • Zustand nach aortokoronarem Venenbypass

  • Herzinfarkt generell

  • „Sick-Sinus”-Syndrom

  • Mitralklappenprolaps

Kontraindikationen der Therapie mit Cumarin-Derivaten.

Tabelle 7
• bekannte hämorrhagische Diathese
• schwer einstellbarer Hypertonus
• gastrointestinale Läsionen (Ulzera, Tumoren, Polypen)
• schwere Leberparenchymschäden
• Ösophagusvarizen
• schwere Nierenfunktionsstörungen
• schwere Zerebralsklerose bzw. Verwirrtheitszustände
• schwere diabetische Retinopathie
• bakterielle Endokarditis
• Schwangerschaft (besonders 1. Trimenon)

Eigenschaften der wichtigsten Fibrinolytika.

Tabelle 8
Substanz Antigenität Plasmahalbwertszeit Wirkungsmechanismus Fibrinogenolyse
Streptokinase + + 30 Min. indirekt + + +
APSAC1 + + 90 Min. direkt ++3
Urokinase 15 Min. direkt ++(+)
t-PA2 6 Min. direkt +3
Prourokinase 5 Min. (?) direkt +3

1

anisoylierter Plasminogen-Streptokinase-Aktivatorkomplex

2

Gewebeplasminogenaktivator („tissue-type” plasminogen activator)

3

deutliche Dosisabhängigkeit der Plasmafibrinogendepletion

Indikationen für die fibrinolytische Therapie.

Tabelle 9
Indikationen
  • tiefe Oberschenkel-, Beckenvenenthrombose (weniger als 10 Tage alt)

  • akute Lungenembolie Grad III und IV

  • arterielle Verschlusskrankheit

  • akuter Myokardinfarkt (weniger als 6 Stunden alt)

relative Indikationen
  • tiefe Unterschenkelvenenthrombosen

  • Armvenenthrombosen

Kontraindikationen der fibrinolytischen Therapie.

Tabelle 10
absolute Kontraindikationen
  • hämorrhagische Diathese

  • manifeste Hämorrhagie

  • Schwangerschaft (bis zur 18. Woche)

  • Zerebralinsult oder ZNS-Operationen (3–6 Monate)

  • Operationen, Organpunktionen und Liquorpunktionen (10 Tage)

  • •floride intestinale Ulzerationen

  • Endokarditis

  • Pankreatitis

  • Hypertonie (über 105 mmHg diastolisch)

  • vorausgegangene Streptokokkeninfekte oder Streptokinasetherapie (nur für Streptokinase; 6–12 Monate)

relative Kontraindikationen
  • Alter über 75 Jahre

  • Arterienpunktionen (10 Tage)

  • Diabetes mellitus (Fundus III–IV)

  • intramuskuläre Injektionen (1 Woche)

  • Malignome

  • Nephrolithiasis

  • Subclavia-/Jugularis-interna-Punktion (1 Woche)

Antikoagulanzien- und Fibrinolysebehandlung

E. Hiller

Kernaussagen

  • Bei der Therapie thromboembolischer Erkrankungen werden Antikoagulanzien oder Fibrinolytika eingesetzt. Antikoagulanzien wirken durch Hemmung der Fibrinbildung eher prophylaktisch, Fibrinolytika hingegen wirken direkt auf bereits entstandene Thromben bzw. Embolien ein.

  • Zu den Antikoagulanzien zählen Heparin, Fondaparinux, Hirudin und die Vitamin-K-Antagonisten.

  • Heparin hemmt vor allem das Thrombin und den Faktor Xa. Es muss parenteral verabreicht werden.

  • Die hochdosierte Heparintherapie wird vor allem bei akutem thrombotischem oder embolischem Gefäßverschluss im venösen und arteriellen System eingesetzt.

  • Gefährlichste Komplikation der Heparintherapie ist die heparininduzierte Thrombozytopenie vom Typ II (HIT II). Sie ist immunologisch vermittelt und kann bei entsprechend disponierten Patienten bereits durch geringste Mengen Heparin ausgelöst werden.

  • Eine größere Bioverfügbarkeit und längere Halbwertszeit im Vergleich zu Heparin weisen die niedermolekularen Heparine (NMH) auf. Sie werden inzwischen vielfach bei Risikopatienten in der Inneren Medizin eingesetzt. Das Thrombozytopenierisiko ist bei ihnen sehr viel geringer.

  • Vitamin-K-Antagonisten vom Cumarin- oder Indandion-Typ hemmen die Gammacarboxylierung der Faktoren II, VII, IX und X sowie der Gerinnungsinhibitoren Protein C und S, die durch Vitamin K vermittelt wird.

  • Da ihr Wirkungseintritt verzögert ist, sind sie zur Akuttherapie ungeeignet. Vielmehr sind sie Medikamente der Wahl für die Sekundär- bzw. Rezidivprophylaxe nach bereits erfolgten thromboembolischen Ereignissen.

  • Von besonderer therapeutischer Bedeutung sind die vielfältigen Wechselwirkungen von Vitamin-K-Antagonisten mit anderen Arzneimitteln (Wirkungsverstärkung und -abschwächung möglich).

  • Cumarin-Derivate sind in der Schwangerschaft kontraindiziert.

  • Bereits gebildetes Fibrin wird durch Plasmin wieder aufgelöst. Plasmin entsteht aus der inaktiven Vorstufe Plasminogen, zu deren Aktivierung die Plasminogenaktivatoren benötigt werden.

  • Fibrinolytika sind exogen in hoher Menge eingesetzte Plasminogenaktivatoren. Therapeutische Anwendung finden Streptokinase, Urokinase, der Gewebeplasminogenaktivator t-PA und ein anisoylierter Plasminogen-Streptokinase-Aktivatorkomplex (APSAC).

  • Fibrinolytika werden bei akutem Myokardinfarkt und bei Lungenembolie eingesetzt, außerdem teilweise auch bei der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit.

  • Eine lebensbedrohliche Komplikation der Streptokinasetherapie stellen mögliche zerebrale Blutungen dar.

Vorbemerkungen

Die Therapie thromboembolischer Erkrankungen erfolgt nach zwei unterschiedlichen Prinzipien:
  • Die Antikoagulanzien hemmen die Fibrinbildung und bewirken dadurch eine primäre oder sekundäre Thrombose- und Embolieprophylaxe.

  • Fibrinolytika lösen bereits gebildetes Fibrin intra- und extravasal wieder auf und können daher einen Thrombus oder Embolus beseitigen.

Aus den unterschiedlichen pharmakologischen Eigenschaften der Substanzen resultieren die unterschiedlichen Indikationen, Kontraindikationen, Nebenwirkungen, Dosierungen und Laborkontrollen.

Antikoagulanzien

Heparin

Pharmakologische Eigenschaften
Wirkung
  • Das aus Rinderlunge oder Schweinemukosa gewonnene Heparin (mittl. Molekulargewicht 15.000 Dalton) beschleunigt die Geschwindigkeit des inhibitorischen Effektes von Antithrombin gegenüber den aktivierten Gerinnungsfaktoren auf das 1.000-fache, indem es wie ein Katalysator wirkt, an den sowohl der Inhibitor Antithrombin wie auch der aktivierte Gerinnungsfaktor (Serinprotease) bindet. Am bedeutsamsten ist die Hemmung von Thrombin und Faktor Xa.

  • Heparin hat sowohl aktivitätssteigernde als auch hemmende Effekte auf die Funktion der Thrombozyten. In hoher Dosierung kann es durch Interaktion mit der Thrombozytenaggregation zu einer Verlängerung der Blutungszeit kommen.

  • Eine Rolle bei der antithrombotischen Wirkung spielen weiterhin die Aktivierung von Heparinkofaktor II, die Endothelaffinität sowie profibrinolytische Effekte.

  • Schließlich aktiviert Heparin die Lipoproteinlipase, die Triglyzeride in Glycerin und freie Fettsäuren spaltet.

Pharmokokinetik
Heparin muss parenteral verabreicht werden, da die orale Anwendung zur Zerstörung im Magen-DarmTrakt führen würde.
  • Die Verabreichung zur Prophylaxe erfolgt subkutan,

  • in therapeutischer Dosierung als intravenöse Dauerinfusion.

Nach intravenöser Gabe wirkt Heparin sofort.
Die Halbwertszeit von Heparin steht in Abhängigkeit von der verabreichten Dosis.
  • Wenn man 100, 400 oder 800 E/kg KG Heparin intravenös injiziert, so beträgt die Halbwertszeit annähernd 1, 2 bzw. 5 Stunden.

Heparin wird überwiegend im RES der Leber enzymatisch durch Heparinasen abgebaut, ein kleinerer Teil erscheint jedoch auch unabgebaut im Urin.

CAVE:

! Da Leber und Nieren wichtige Eliminationsorgane sind, führen erhebliche Funktionsstörungen dieser Organe zu veränderten Heparintoleranzen.

Eine alternative Applikationsform ist sowohl in Therapie wie auch Prophylaxe die subkutane Verabreichung. Nach subkutaner Gabe besteht eine erhebliche Variation in der Bioverfügbarkeit mit einem Einsetzen der Wirkung nach 20–60 Minuten.
Therapeutische Indikationen
Die wichtigsten Indikationen für Heparin sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Der akute thrombotische oder embolische Gefäßverschluss im venösen und arteriellen System stellt die wichtigste Indikation für die hochdosierte Heparintherapie mit voll antikoagulatorischer Wirkung dar, sofern eine fibrinolytische Therapie (s.u.) oder eine chirurgische Therapie nicht in Frage kommen.
Dosierung und Laborüberwachung
In der Standardtherapie wird nach einer i.v. Bolusinjektion von 5.000 IE Heparin eine Dauerinfusion von
1.000–1.500 IE/Std. verabreicht.
Als Methode zur Überwachung hat sich weitgehend die aPTT (aktivierte partielle Thromboplastinzeit) durchgesetzt, alternativ kommt auch die Thrombinzeit in Frage.
  • Anzustreben ist eine Verlängerung der aPTT auf das 1,5- bis 2,5-fache des Ausgangswertes.

Die Überwachung sollte 2–4 Std. nach Therapieeinleitung begonnen und zumindest in der Anfangsphase 2- bis 3-mal täglich durchgeführt werden.
Die Heparinanpassung kann durch schrittweise Steigerung bzw. Reduktion der Stundendosis oder durch intermittierenden Boluszusatz bzw. vorübergehende Unterbrechung der Heparintherapie erfolgen.
  • In der Akutphase besteht bei einigen Patienten ein hoher Heparinbedarf, der bis zu 60.000 IE/24 Std. betragen kann.

    Mögliche Gründe des erhöhten Heparinumsatzes sind

    • Hyperkoagulabilität,

    • eine erniedrigte Antithrombin-Aktivität,

    • eine vermehrte zelluläre Heparinbindung oder

    • vermehrte Bindung an andere Plasmaproteine, z.B. Plättchenfaktor4 bei Thrombozytose.

Bei schlechten Venenverhältnissen ist auch grundsätzlich die hochdosierte subkutane Heparintherapie) möglich, 2–3 Injektionen täglich mit einer etwas höheren Tagesdosis als bei der intravenösen Therapie. Bei der s.c. Gabe muss auf ein stärker konzentriertes Heparin (z.B. 1 ml = 20.000 IE) zurückgegriffen werden. Die Steuerung bei Über- bzw. Unterdosierung ist jedoch problematisch. Die Laborkontrolle hat zwischen zwei Injektionen zu erfolgen.
Als Begleitmaßnahme beim akuten Myokardinfarkt wird Heparin in der Regel in einer niedrigeren Dosierung von 15.000–30.000 IE/24 Std. als i.v. Dauerinfusion verabreicht. Eine volldosierte Heparinbehandlung sollte beim transmuralen Vorderwandinfarkt mit wandständiger Thrombusbildung und bei Vorhofflimmern zur Anwendung kommen.

Blutungskomplikationen, Nebenwirkungen

Blutungskomplikationen beruhen entweder auf einer Überdosierung oder auf einer besonderen Risikosituation (postoperativ, postpartal, posttraumatisch, unbekannte blutende intraluminäre Geschwüre oder Tumoren). Da der therapeutische Grat zwischen adäquater Antikoagulation und Überdosierung schmal ist, werden sich auch bei sorgfältiger Überwachung Blutungen nie ganz vermeiden lassen.

Als Faustregel gilt:

Das Blutungsrisiko erhöht sich bei sehr starker Verlängerung der Gerinnungszeiten, z.B. der aPTT auf > 150 Sek.

Heparininduzierte Thrombozytopenie
Unter Heparinbehandlung kommt es bei ca. 10% der Patienten zu einer milden, passageren Thrombozytopenie 2–5 Tage nach Einleitung der Therapie.
Ein Absinken auf 100.000 Thrombozyten/μl ist möglich, eine spezifische Therapie ist nicht erforderlich. Es handelt sich in solchen Fällen um die so genannte heparininduzierte Thrombozytopenie vom Typ I (HIT I).
  • Die HIT I beruht auf einem direkten pharmakologischen Effekt des Heparins: Heparin senkt die Aktivität der thrombozytären Adenylatzyklase. Der dadurch erniedrigte intrazelluläre cAMP-Spiegel macht die Thrombozyten empfindlicher für andere Stimuli. Bei prädisponierten Patienten führt dies zu einer erhöhten Aggregation und Sequestration der Thrombozyten.

  • Komplikationen sind beim Typ I der HIT nicht zu erwarten, bei Fortsetzung der Heparintherapie erholen sich die Werte innerhalb weniger Tage wieder.

Bei etwa 0,5–2% der Patienten kann es jedoch zu einer schweren Thrombozytopenie (<100.000 Thrombozyten/μl) kommen, die klinisch mit venösen und/oder arteriellen Thromboembolien („white clot syndrome”) einhergehen und lebensbedrohlich sein kann. Bei dieser immunologisch vermittelten Form der Thrombozytopenie spricht man von der heparininduzierten Thrombozytopenie vom Typ II (HIT II).

CAVE:

! Bereits winzige Mengen Heparin, wie sie zum Spülen von Kunststoffkanülen oder bei der Beschichtung intraarterieller Katheter verwendet werden, können bei entsprechenden Patienten eine HIT II auslösen und unterhalten.

Der Thrombozytenabfall beginnt – typisch für einen Immunmechanismus – erst am 5.–22. Tag der Heparintherapie. Bei Reexposition kann er sich jedoch innerhalb weniger Stunden manifestieren. Die Plättchenzahlen sinken regelmäßig unter 100.000/μl, nicht selten sogar unter 50.000/μl ab. Bei erhöhten Ausgangswerten ist der relative Abfall von über 50% des Ausgangswerts pathognomonisch. Die Thrombozytopenie persistiert typischerweise bis zur Beendigung der Heparintherapie, danach normalisieren sich die Werte innerhalb von Tagen bis Wochen wieder. Charakteristischerweise verursacht diese schwere Thrombozytopenie keine Blutungen. Die Patienten sind jedoch durch venöse und noch mehr durch arterielle Thromboembolien, die vor allem bei niedrigen Plättchenzahlen auftreten, vital gefährdet. Die Gefäßverschlüsse bestehen fast nur aus Thrombozyten (daher „white clot syndrome”) und können periphere Ischämien, Nekrosen, Myokardinfarkte und irreversible neurologische Ausfälle hervorrufen.
  • Bei Verdacht auf HIT Typ II ist die Heparintherapie sofort abzubrechen.

Da in den meisten Fällen eine Fortsetzung der Antikoagulation notwendig sein dürfte, kommen alternative Behandlungsmöglichkeiten in Betracht:
  • Eine Antikoagulation mit Danaparoid (Orgaran®), einem Heparinoid, das wegen seines geringen Sulfatierungsgrads und seines niedrigen Molekulargewichts bei heparinähnlicher Wirkung nur selten Kreuzreaktionen hervorruft. Orgaran® ist in Deutschland bei HIT Typ II zugelassen. Die übliche Dosis in der Prophylaxe beträgt 2 × 750 E s.c. täglich, in der Therapie zwischen 200 und 400 E/Std. täglich nach einem Bolus von 2.500 E i.v.

  • Ein zweites, für die Indikation HIT Typ II zugelassenes Medikament ist das rekombinant hergestellte Hirudin Lepirudin (Refludan®). Hirudin (s.u.) bietet den Vorteil, dass eine Kreuzreaktion mit Heparin von vornherein ausgeschlossen ist und Antithrombin als Ko-Faktor nicht benötigt wird. Die therapeutische Dosierung beträgt 0,2–0,4 mg/kg KG als Bolus und nachfolgend 0,1–0,15 mg/kg KG/Std. i.v. Zur medikamentösen Thromboseprophylaxe haben sich 15 mg s.c. zweimal täglich bewährt.

Die klinischen Erfahrungen sind allerdings gegenwärtig noch begrenzt, auch ist unklar, ob Danaparoid oder Lepirudin der Vorzug zu geben ist.
  • Seit 2005 ist auch Argatroban (Argatran®) als weiteres Therapeutikum bei der HIT II zugelassen. Es handelt sich hierbei um einen direkten Thrombininhibitor ohne Kreuzreaktion mit HIT-Antikörpern. Die Applikation erfolgt durch intravenöse Dauerinfusion (2 μg/kg/Min.), Zielparameter ist eine auf das 1,5- bis 3-fache verlängerte aPTT vom Ausgangswert. Argatroban ist vorteilhaft bei Patienten mit Niereninsuffizienz, da die Substanz hepatisch metabolisiert wird.

Weitere Nebenwirkungen
Folgende weitere Nebenwirkungen der Heparintherapie können auftreten:
  • Mäßige Erhöhung der Transaminasen.

  • Haarausfall (nach mehrwöchiger hochdosierter Anwendung).

  • Osteoporose mit Frakturen (nach > 6 Monaten dauernder hochdosierter Therapie).

  • Allergische Reaktionen (Hauteffloreszenzen, Gelenkschmerzen, Asthma etc.) sind sehr selten.

Antagonisten
Die Heparinwirkung lässt sich durch Protaminsulfat oder Protaminchlorid (Protamin-Roche®) sofort aufheben. 1 ml einer 1%igen Lösung (bzw. 10 mg) neutralisiert etwa 1.000 IE Heparin.

Als Faustregel gilt:

Bei Heparinüberdosierung sollte unter Laborkontrollen schrittweise antagonisiert werden, da freies, nicht-gebundenes Protamin selbst antikoagu-latorische Eigenschaften aufweist.

Protaminsulfat muss langsam i.v. gegeben werden (nicht über 50 mg innerhalb von 10 Minuten), da eine schnelle Injektion zu Dyspnoe, Flush-Symptomatik, Bradykardie, Blutdruckabfall und Anaphylaxie führen kann.

Niedermolekulare Heparine (NMH)

Die niedermolekularen Heparine (Molekulargewicht
4.000–6.000 Dalton) werden aus Standardheparin durch enzymatische oder durch chemische Degradierung (z.B. Natriumnitritspaltung) gewonnen. Trotz ihres ähnlichen Molekulargewichts sind die derzeit verfügbaren Präparate in ihrem Wirkungsprofil nicht direkt vergleichbar. Gemeinsam ist ihnen eine gegenüber Standardheparin größere Bioverfügbarkeit und längere Halbwertszeit, sodass eine einmalige subkutane Gabe ausreichend für einen 24-stündigen Wirkspiegel ist. Niedermolekulare Heparine üben eine überwiegende Faktor-Xa-Hemmung aus, wohingegen die Antithrombin-, d.h. die Anti-IIa-Aktivität gegenüber Standardheparin um etwa das Zwei- bis Vierfache geringer ist. Dieser Effekt verspricht aus theoretischen Überlegungen eine gute antithrombotische Wirksamkeit bei zugleich geringerer Blutungsgefährdung.
Die derzeit verfügbaren Präparate zur Thromboseprophylaxe sind in Tabelle 2 zusammengestellt. Einige Präparate sind dabei mehr für ein niedriges und mittleres Risiko, andere für ein höheres Risiko geeignet.
Das Risiko der heparininduzierten Thrombozytopenie ist bei den NMH deutlich niedriger als bei Standardheparin (Warkentin et al. 1995).
Nicht alle NMH sind bislang offiziell für die konservativen Fächer zugelassen. Dennoch werden die Präparate zwischenzeitlich vielfach bei Risikopatienten in der Inneren Medizin eingesetzt, was allein durch die geringere Zahl heparininduzierter Thrombozytopenien gerechtfertigt erscheint.
Studienergebnisse
  • In zahlreichen Studien konnte gezeigt werden, dass die einmalige tägliche Gabe eines der in der Tabelle genannten Präparate in der Thromboseprophylaxe (s.u.) ähnlich effektiv wie 3 × 5.000 IE Standardheparin war.

  • In verschiedenen Studien wurden NMH auch höherdosiert erfolgreich eingesetzt (z.B. Vorhofflimmern, nichttransmuraler Infarkt, Angina pectoris, Tumoren), wenn besondere Risiken gegen die Gabe von oralen Antikoagulanzien sprachen. Eine höhere Dosierung kann durch die chromogene Bestimmung der Anti-Xa-Aktivität überwacht werden.

  • Während der Jahre 1992–2000 wurde in zahlreichen klinischen Studien gezeigt, dass NMH meist in einer körpergewichtsadaptierten, nicht laborwertadaptierten, höheren Dosierung (von etwa dem 4- bis

5-fachen der prophylaktischen Dosis) auch zur Therapie akuter tiefer Venenthrombosen und von Lungenembolien geeignet sind.
  • In einer Reihe von multizentrischen Studien an mehreren tausend Patienten waren die NMH bei ein- bis zweimal täglicher s.c. Gabe, wenn sie in den Tagen bis zum Wirkungseintritt der oralen Antikoagulanzien verabreicht wurden, in Wirkung und Nebenwirkungen (Blutungen) dem aPTT-kontrollierten unfraktionierten Heparin tendenziell überlegen.

  • Bei etwa der Hälfte der Studienpatienten war eine ambulante Behandlung möglich.

Präparate
In Deutschland sind derzeit vier Präparate (Nadroparin, Tinzaparin, Enoxaparin, Certoparin) zur Behandlung der tiefen Venenthrombose bzw. zwei (Tinzaparin, Enoxaparin) auch zur Behandlung der Lungenembolie zugelassen.
Angeboten werden Fertigspritzen mit verschiedenen Dosierungen, die sich aus dem Körpergewicht ergeben und aus den Packungsbeilagen hervorgehen.
  • Certoparin erhielt die Zulassung zur Therapie tiefer Venenthrombosen in einer nicht gewichtsadaptierten Standarddosis.

  • Enoxaparin ist auch zur Therapie der instabilen Angina pectoris und des Non-Q-wave-Myokardinfarkts zugelassen.

  • Zwei Präparate, nämlich Enoxaparin (Clexane® 40) und Dalteparin (Fragmin® P forte) haben zwischenzeitlich auch eine Zulassung zur Prophylaxe bei akuten internistischen Erkrankungen.

Überwachung
  • Laborkontrollen mit den üblichen Globalgerinnungstests (aPTT, Thrombinzeit) sind nicht nötig und auch nicht sinnvoll.

  • Andere Bestimmungsmethoden, wie chromogene Bestimmung der Anti-Xa-Aktivität sollten bei therapeutischer Dosierung in bestimmten Risikosituationen zur Anwendung kommen.

NMH werden überwiegend über die Nieren ausgeschieden. Daher sind die Anti-Xa-Spiegel zu bestimmen, gegebenenfalls müssen Dosisreduktionen vorgenommen werden.
Tinzaparin scheint bei Niereninsuffizienz weniger zu kumulieren als die anderen Präparate.

CAVE:

! Bei Niereninsuffizienz (Vorsicht bei älteren Patienten!) kann es durch Akkumulation der NMH zu Blutungen kommen.

Thromboseprophylaxe

Seit Mitte der 70er-Jahre hat sich in chirurgischen Fächern zur Prophylaxe der gehäuft postoperativ auftretenden Thromboembolien die Gabe von 2–3 × 5.000 IE Standardheparin zunehmend durchgesetzt.
Obwohl die Prophylaxe mit Standardheparin nach wie vor ihre Gültigkeit hat, gibt es viele Argumente, heute in der Thromboseprophylaxe die niedermolekularen Heparine einzusetzen. Das wohl wichtigste Argument ist die größere Bioverfügbarkeit und Halbwertszeit, sodass bei mindestens gleicher Wirkung wie Standardheparin eine einzige tägliche Injektion ausreicht. Die in Tabelle 2 aufgeführten Präparate sind nicht direkt vergleichbar, aber dürften in ihrer thromboseprophylaktischen Wirkung ein ähnliches Spektrum aufweisen.
  • Für Hochrisikopatienten empfiehlt sich u.U. eine höhere Dosis bzw. ein höher konzentriertes Präparat (z.B. Clexane® 40, Fragmin® P Forte).

Sowohl Standardheparin wie auch NMH bedürfen bei den Dosen, die prophylaktisch gegeben werden, keiner Überwachung.
Heparin in der Schwangerschaft
Heparin passiert nicht die Plazentaschranke, tritt also nicht in das fetale Blut über. Dies konnte inzwischen auch für niedermolekulare Heparine (s.u.) gezeigt werden. Da Cumarin-Derivate aufgrund ihrer teratogenen Wirkung ganz besonders im ersten Schwangerschaftsdrittel kontraindiziert sind, ist Heparin somit das Antithrombotikum der Wahl zur Behandlung der Schwangerschaftsthrombose.
  • Wegen der Gefahr einer retroplazentaren Blutung sollte eine höherdosierte Heparintherapie (1.200–1.800 IE/Std.) auf die ersten 1–2 Wochen beschränkt werden.

  • Nach Abklingen der Akutsymptomatik sollte die Dosis zurückgenommen werden.

  • Nachfolgend sollten 15.000–20.000 IE Heparin s.c. täglich bis zum Ende der Schwangerschaft weitergegeben werden.

Als Faustregel gilt:

Die niedermolekularen Heparine sind nach verschiedenen klinischen Studien heute vorzuziehen, da sie bei längerer Gabe nicht nur die Komplikation einer Osteoporose vermeiden, sondern auch nur einmal täglich s.c. zu spritzen sind.

Verschiedene Autoren sind der Ansicht, dass CumarinDerivate in der zweiten Schwangerschaftshälfte ohne Gefahr verabreicht werden können. Da sie (Phenprocoumon) in kleinen Mengen auch in der Muttermilch nachweisbar sind (Ausnahme: Warfarin), sollte bei entsprechender Indikation während der Stillperiode Heparin oder Warfarin verabreicht werden.

Fondaparinux

Mit Fondaparinux (Arixtra®) ist seit Frühjahr 2002 als erster Vertreter der Klasse der Pentasaccharide ein neues Antithrombotikum klinisch zugelassen. Es handelt sich um ein vollsynthetisches Pentasaccharid mit einem Molekulargewicht von 1.728 Dalton, das selektiv nur den aktivierten Faktor X hemmt. Fondaparinux wies in vier großen Phase-III-Studien zur perioperativen Thromboseprophylaxe eine größere Sicherheit als niedermolekulare Heparine auf.
  • Das Blutungsrisiko war in diesen Studien nicht erhöht, die Verträglichkeit gut und eine HIT Typ II konnte in keinem einzigen Fall beobachtet werden (fehlende Interaktion mit Plättchenfaktor 4).

Die Substanz könnte daher bei Patienten mit bekannter HIT II von Vorteil sein.
Die Bioverfügbarkeit des synthetisch hergestellten Präparats beträgt nach s.c. Gabe 100% und die Plasmahalbwertszeit wurde mit 15 Std. berechnet, die Elimination erfolgt rein renal.
Die empfohlene Dosis liegt bei 2,5 mg einmal täglich s.c.
  • Das Präparat ist für Patienten mit hohem Thromboserisiko (Operationen mit Hüft- und Kniegelenkersatz) zugelassen.

  • Zwischenzeitlich hat es auch eine Zulassung zur Behandlung tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien (7,5 mg. s.c. tgl.).

In zwei publizierten Studien an jeweils 2.000 Patienten war Fondaparinux dem NMH Enoxaparin ebenbürtig.

Hirudin

Die Beobachtung, dass es nach Entfernung eines Blutegels an der entsprechenden Hautstelle zu einer länger anhaltenden Blutung kommt, führte 1884 zur Entdeckung einer entsprechenden Substanz aus den Köpfen der Tiere durch Haycraft in Straßburg. Im Jahr 1905 wurde für diesen gerinnungshemmenden Stoff der Name „Hirudin” eingeführt. Die Schwierigkeit der Gewinnung größerer Mengen wurde erst überwunden, nachdem die gentechnologische, sog. rekombinante Herstellung (r-Hirudin) gelang.
  • Im Gegensatz zu Heparin, das nur zirkulierendes Thrombin bindet, kann Hirudin auch fibringebundenes Thrombin hemmen.

  • Die Thrombinbindung ist unabhängig von Antithrombin.

Diese Eigenschaft von Hirudin hat wahrscheinlich eine wichtige klinische Bedeutung, da auch Thrombin, das an Fibrin oder an die subendotheliale Matrix gebunden ist, noch gehemmt wird.
Bisher sind physiologische Inhibitoren des Hirudins nicht bekannt.
Aufgrund der kurzen Halbwertszeit des Hirudins ist allerdings die thrombosehemmende Wirkung wesentlich kürzer als die bei Heparin. Es besteht eine enge Korrelation zwischen der Plasmakonzentration von r-Hirudin und dem antikoagulatorischen Effekt. Dieser korreliert am engsten mit der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT; s. Tab. 3).
Studienergebnisse
r-Hirudin wurde bisher im Rahmen klinischer Studien bei folgenden Indikationen eingesetzt:
  • In Kombination mit Thrombolytika bei der Therapie des akuten Herzinfarktes und bei Patienten mit instabiler Angina pectoris,

  • bei der Behandlung tiefer Beinvenenthrombosen,

  • perioperativ bei Endoprothesen-Operationen zur Thromboseprophylaxe sowie

  • bei Patienten mit chronischer Hämodialyse zur Verhinderung eines Shuntverschlusses.

Allerdings konnten die aus tierexperimentellen Untersuchungen und klinischen Pilotstudien erkennbaren Vorteile von Hirudin in der breiteren klinischen Anwendung bisher nicht überzeugen.

CAVE:

! Beunruhigend war in den klinischen Studien bei höheren Dosierungen ein nicht akzeptabler Anteil an zerebralen Blutungen.

Der theoretisch bestehende Vorteil einer direkten, hochpotenten Thrombinhemmung bei Erkrankungen, bei denen ein Thrombus die Schlüsselrolle spielt, ist noch nicht gesichert. Allerdings erwies sich Desidurin (Revasc®) in einer Dosierung von zweimal 20 mg s.c. täglich beim prothetischen Gelenkersatz von Hüften und Knien als den niedermolekularen Heparinen überlegen und erhielt daher für diese Indikationen die Zulassung. Die Zulassung des r-Hirudins Lepirudin (Refludan®) in die Klinik zur prophylaktischen und therapeutischen Weiterbehandlung bei HIT Typ II erfolgte 1997.

Vitamin-K-Antagonisten

Pharmakologische Eigenschaften

Vitamin K ist ein essenzieller Faktor für die hepatische Biosynthese der Faktoren II, VII, IX und X sowie der Gerinnungsinhibitoren Protein C und S. Die genannten Faktoren sind biochemisch inaktiv, wenn ihre Vorstufen nicht durch Vitamin K an der Gammaposition der Glutaminsäurereste carboxyliert werden. Vitamin-K-Antagonisten vom Cumarin- oder Indandion-Typ hemmen die Gammacarboxylierung, sodass die Faktorensynthese auf der Stufe von inaktiven Vorläufern, so genannten PIVKA („protein induced by vitamin K absence”), stehen bleibt. Die Folge ist eine Aktivitätsminderung der biologisch wirksamen Endstufen im Plasma, worauf die Antikoagulation beruht (Abb. 1). Vitamin-K-Antagonisten werden intestinal resorbiert, daher auch die Bezeichnung orale Antikoagulanzien. Cumarine werden nahezu vollständig, d.h. zu 99% an Plasmaproteine, insbesondere Albumin, gebunden.
Die verschiedenen Präparate besitzen unterschiedliche Pharmakokinetiken mit Plasmahalbwertszeiten von 1 Tag (kurzwirkend) bis 6 Tagen (langwirkend) aufgrund abweichender Metabolisierung und renaler Elimination (Tab. 4).
Trotz der unterschiedlichen Wirkdauer ist die Latenz zwischen erster Gabe und Beginn einer messbaren Gerinnungshemmung bei allen Präparaten wegen des identischen Wirkprinzips mit einer Größenordnung von 36–48 Std. gleich.

Arzneimittelinteraktionen

CAVE:

! Interaktionen mit anderen Arzneimitteln im Sinne einer Wirkungsverstärkung oder -abschwächung der Cumarin-Derivate stellen ein besonderes therapeutisches Problem dar.

Unter anderem sind folgende Mechanismen bekannt:
  • Freisetzung von Cumarinen aus der Albumin-Bindung in die freie aktive Form (Pyrazolon-Derivate),

  • Induktion der hepatischen mikrosomalen Enzyme mit Abnahme der Cumarin-Wirkung (z.B. Rifampicin),

  • Steigerung der Synthese hepatischer Gerinnungsfaktoren (orale Kontrazeptiva),

  • eine verminderte Vitamin-K-Aufnahme aus dem Intestinaltrakt (Antibiotika).

Tabelle 5 fasst die wichtigsten mit Cumarin-Derivaten
interferierenden Medikamente zusammen.

Als Faustregel gilt:

Grundsätzlich muss gelten, dass jedes neue Medikament zu einer noch engmaschigeren Kontrolle des Quickwertes Anlass geben soll.

Therapeutische Indikationen

Cumarin-Derivate eignen sich aufgrund ihres verzögerten Wirkungseintritts nicht für die Akuttherapie, vielmehr sind sie die Medikamente der Wahl für die Sekundär- bzw. Rezidivprophylaxe nach bereits erfolgten thromboembolischen Ereignissen (Tab. 6).
  • Allgemein befürwortet wird die AntikoagulanzienBehandlung beim chronischen, isolierten Vorhofflimmern, auch wenn kein Mitralvitium vorliegt.

Eindeutige Indikationen liegen vor,
  • wenn bereits ein embolisches Ereignis erfolgte,

  • wenn echokardiographisch ein Thrombusnachweis objektivierbar ist, intermittierend ein Wechsel zum Sinusrhythmus stattfindet oder eine Kardioversion geplant ist.

Nach akutem Myokardinfarkt werden Cumarin-Derivate nicht generell eingesetzt, sind jedoch bei Herzwandaneurysmen, Flimmerarrhythmien und nach Thromboembolien indiziert.
Nach aortokoronarem Bypass wurden die oralen Antikoagulanzien weitgehend von den Plättchenaggregationshemmern abgelöst.
Die periphere arterielle Verschlusskrankheit stellt keine gesicherte Indikation für Cumarin-Derivate dar, zumindest gelten Acetylsalicylsäure und/oder Clopidogrel als gleichwertig.

Kontraindikationen

Die Kontraindikationen der oralen AntikoagulanzienTherapie ergeben sich zwangsläufig aus den zu erwartenden Nebenwirkungen, insbesondere Blutungen. Die wichtigsten Kontraindikationen sind in Tabelle 7 zusammengefasst.

Als Faustregel gilt:

Das Alter stellt keine absolute Kontraindikation dar, vielmehr kommt es auf das „biologische Alter”, das intellektuelle Verständnis und die Kooperation an.

Präparate, Dosierung

Da in Deutschland fast ausschließlich Phenprocoumon (Marcumar®) verabreicht wird, soll dessen Dosierung besprochen werden. Von den kürzer wirkenden oralen Antikoagulanzien ist in Deutschland nur Warfarin (Coumadin®) im Handel.
  • Üblicherweise wird Phenprocoumon (Tabletten à 3 mg) an den ersten 2 Tagen in höherer Anfangsdosierung verabreicht, und zwar 9 mg am 1. Tag und 6–9 mg am 2. und evtl. 3. Tag.

  • Unter täglicher Quickwert- bzw. INR-Kontrolle (s.u.) wird ab dem 3. Tag die Erhaltungsdosis austitriert, die in der Regel zwischen 1,5 und 4,5 mg (½–1½ Tabletten Marcumar®) liegt.

  • Die Einstellung in der Postakutphase der Thromboembolie erfordert die überlappende, volldosierte i.v. oder s.c. Gabe von Heparin bzw. NMH. Heparin muss abgesetzt werden, wenn die INR 2,0 überschreitet.

  • Muss die Cumarin-Therapie unterbrochen werden, ist ebenfalls das behandlungsfreie Intervall mit Heparin bzw. NMH zu überbrücken („Bridging”).

Zahnextraktionen können bei Quickwerten von 30–40%, größere chirurgische Eingriffe bei Quickwerten um oder über 50% durchgeführt werden.
Aus Studien in den USA geht hervor, dass auch eine INR von 2,65 (s.u.), die einem Quickwert von 30–40% entsprechen dürfte, bei der Antikoagulation wegen prothetischer Herzklappen ausreichend ist (Saour et al. 1990).

Dauer der oralen Antikoagulation

Als Faustregel gilt:

Die Dauer der oralen Antikoagulation richtet sich grundsätzlich nach dem Fortbestehen des Thromboembolierisikos.

  • Bei Elimination des Risikos sollte die Therapiedauer bei tiefen Beinvenenthrombosen oder unkomplizierten Lungenembolien 3–6 Monate betragen,

  • besteht das Risiko fort, muss individuell entschieden werden.

  • Im Rezidivfall ist unter Abwägung aller Vor- und Nachteile eine individuelle Entscheidung über die Dauer der Antikoagulation, die jedoch mindestens 1 Jahr zu betragen hat, zu treffen.

  • Bei nachgewiesenem hereditärem Inhibitormangel (AT, ProteinC und S oder APC-Resistenz) sollte nach rezidivierenden thromboembolischen Ereignissen eine Dauerantikoagulation angestrebt werden.

  • Mit Ausnahme der aortalen Bioprothese besteht bei Herzklappenersatz die Indikation zur lebenslänglichen Dauerantikoagulation.

Laborüberwachung

Im deutschsprachigen Raum erfolgte die Laborüberwachung der oralen Antikoagulation bislang mit der Prothrombinzeit-(Thromboplastinzeit-)Bestimmung nach Quick. Üblich sind hierbei Angaben in Prozent der Norm.
  • Therapeutisches Ziel ist die Einstellung des Quickwertes auf 20–30% der Gerinnbarkeit eines Normalplasmapools (= 100%).

Dieser „therapeutische Bereich”, der keinen absoluten Schutz vor Rezidiven bietet, ist für die Laborkontrolle mit einzelnen Thromboplastinen je nach Hersteller unterschiedlich. Daher wurde weltweit bei antikoagulierten Patienten die „International Normalized Ratio (INR)” eingeführt. Darunter versteht man den Quotienten aus der Thromboplastinzeit eines Patienten und der Thromboplastinzeit eines Normalplasmapools, wie er mit dem WHO-Referenzthromboplastin gefunden wird. Jede Charge eines Thromboplastinreagenz sollte heute vom Hersteller an einem Referenzthromboplastin geeicht sein. Umrechnungstabellen auf dem Beipackzettel erlauben ein einfaches Ablesen der INR-Werte anhand der gemessenen Gerinnungszeiten bzw. Quickwerte.
  • Der therapeutische Bereich der INR für eine orale Antikoagulation liegt zwischen 2 und 5. Die INR ist nur für die stabile Phase der Antikoagulation geeignet.

Blutungskomplikationen, Nebenwirkungen

Wie für Heparin gilt auch für die oralen Antikoagulanzien, dass auch bei Einstellung in den „therapeutischen Bereich” Blutungskomplikationen auftreten können, wobei das Risiko von der Grundkrankheit abhängt. Bei 100 Patientenjahren muss mit etwa 15 Blutungskomplikationen, davon drei ernsthaften und einer tödlichen, gerechnet werden.
Nebenwirkungen in Form von allergischen oder gastrointestinalen Symptomen sind sehr selten, vereinzelt wird eine Transaminasenerhöhung oder Haarausfall beobachtet.

CAVE:

! Cumarin-Derivate sind in der Schwangerschaft kontraindiziert, da sie teratogen sind und besonders unter Warfarin Chondrodysplasiesyndrome, Mikroenzephalie, Optikusatrophie, Katarakte, Mikrophthalmie u.a. zur Beobachtung kamen.

  • Die besonders sensible Phase scheint zwischen der 6. und 9. Schwangerschaftswoche zu liegen.

  • Eine Behandlung nach der 20. SSW (z.B. bei Herzklappenpatientinnen) ist möglich.

Während der Stillzeit sollte Phenprocoumon (Marcumar®) vermieden werden, da sich kleine Mengen in der Muttermilch nachweisen ließen. Unter dem in den USA überwiegend eingesetzten Präparat Warfarin (Coumadin®) ließ sich kein Übertritt der Substanz in die Muttermilch nachweisen.

Hautnekrose

Selten, d.h. in etwa einem von 1.000 Behandlungsfällen, kommt es während der Initialphase der Cumarin-Therapie (3.–5. Tag), zum Auftreten eines schmerzhaften makulopapulösen Erythems, in dem sich rasch petechiale Blutungen entwickeln und das oft in eine blauschwarze Nekrose übergeht (sog. Cumarin-Nekrose). Histologisch liegt eine Thrombosierung in der Mikrozirkulation vor.
Ätiologisch findet man bei der Hälfte der Fälle einen Protein-C-Mangel. Bei bekanntem Protein-C-Mangel sollte daher ein Versuch mit einschleichender Cumarin-Dosierung gemacht werden (z.B. 4,5–6 mg Phenprocoumon täglich).

Antagonisten

Bei leichter Blutung (Hautblutungen, Nasenbluten) ist in der Regel bei Erniedrigung des Quickwertes die vorübergehende Therapieunterbrechung und gegebenenfalls Lokalbehandlung ausreichend. Phytomenadion (Konakion®, Kanavit®-Tropfen) als Vitamin-K-Präparat kann in entsprechender Dosierung die Cumarin-Wirkung antagonisieren:
  • Bei langsamer i.v. Gabe von 10–20 mg (Tageshöchstdosis 40 mg!) kommt es nach 6–8 Stunden, bei oraler Gabe nach 8–12 Stunden zum Anstieg des Quickwertes.

Bei bedrohlicher Blutung ist das Mittel der Wahl nicht Phytomenadion, sondern ein Prothrombinkomplexpräparat (PPSB) in einer Dosierung von zunächst 2.000–3.000 E. Es ist mit einer Halbwertszeit des Wirkverlustes von etwa (4–)8–24 Std. zu rechnen, daher sind häufiger Quickwertkontrollen zu empfehlen und gleichzeitig ist Phytomenadion zu verabreichen.

Fibrinolytika

Das fibrinolytische System

Das fibrinolytische System schützt neben den Inhibitoren der plasmatischen Gerinnung den Organismus vor überschießender Gerinnung.
  • Während die Inhibitoren (AT, Protein C) vor der Fibrinbildung interferieren, kann das wirksame Enzym der Fibrinolyse, das Plasmin, bereits gebildetes Fibrin wieder auflösen. Plasmin entsteht durch limitierte Proteolyse aus dem Plasmaprotein Plasminogen, dessen Konzentration 20–40 mg/dl beträgt.

  • Zur Umwandlung des biologisch inaktiven Plasminogens in das aktive Plasmin ist die Einwirkung von Plasminogenaktivatoren erforderlich. Es gibt endogene und exogene Plasminogenaktivatoren. Zu den sehr viel schwächeren endogenen Aktivatoren, auch Blutaktivatoren genannt, gehören Faktor XII, XI und Präkallikrein.

Die exogenen oder Gewebeplasminogenaktivatoren findet man in den verschiedenen Körpergeweben. Ein in der Niere gebildeter und im Urin ausgeschiedener Plasminogenaktivator ist die Urokinase. Urokinase wird zur therapeutischen Fibrinolyse genutzt und ist im Gegensatz zu der aus β-hämolysierenden Streptokokkenkulturen gewonnenen Streptokinase eine physiologische Substanz. Auch der aus Endothel freigesetzte Plasminogenaktivator („tissue-type plasminogen activator”, t-PA), der rekombinant hergestellt werden kann, ist für die therapeutische Fibrinolyse sehr bedeutsam.

Therapeutische Fibrinolyse

Unter therapeutischer Fibrinolyse versteht man die proteolytische Auflösung eines fibrinhaltigen Thrombus durch die Protease Plasmin, welche durch partielle Degradation des Vorläuferzymogens Plasminogen entsteht.
  • Die Aktivierung des Plasminogens erfolgt durch Verabreichung unphysiologisch hoher Mengen von exogenen Plasminogenaktivatoren.

Zur fibrinolytischen Therapie stehen derzeit verschiedene Medikamente zur Verfügung, deren wichtigste Eigenschaften in Tabelle 8 verglichen werden.

Indikationen

Die wichtigsten Indikationen der fibrinolytischen Therapie sind in Tabelle 9 zusammengefasst. – Was den akuten Myokardinfarkt anbelangt, vgl. Kapitel C 1 „Koronare Herzkrankheit”, zur arteriellen Verschlusskrankheit vgl. Kapitel C 18 „Arterielle Verschlusskrankheit (AVK)”.
Das klassische Indikationsgebiet für die Fibrinolytika war über viele Jahre die Behandlung akuter tiefer Oberschenkel- und Beckenvenenthrombosen und der Lungenembolie des Grades III und IV.

Als Faustregel gilt:

Entscheidend für den Therapieerfolg ist, dass der verschließende Thrombus noch einen Fibrinthrombus darstellt und nicht in Organisation übergegangen ist, da er dann nicht mehr lysierbar ist. Bei venöser Thrombose sollte aus diesem Grund die Erstsymptomatik nicht länger als 8–10 Tage zurückliegen.

Kontraindikationen

Mehr noch als bei der Heparin- und Cumarinbehandlung sind beim Einsatz der Fibrinolytika die Kontraindikationen wegen des höheren Blutungsrisikos strikt zu beachten, wobei allerdings bei lebensbedrohlicher Situation, z.B. schwerer Lungenembolie, die möglichen Nebenwirkungen weniger stark gewichtet werden sollten. Tabelle 10 fasst die absoluten und relativen Kontraindikationen einer Fibrinolysetherapie zusammen.
In jüngster Zeit wird die Entscheidung zur Lysetherapie bei tiefer Oberschenkel- und Beckenvenenthrombose kritisch hinterfragt, da es keine überzeugenden Langzeitergebnisse zur Venenfunktion nach Lysetherapie gibt. Dies führte dazu, dass nur noch in wenigen Ausnahmefällen eine Fibrinolysetherapie bei venösen Thrombosen durchgeführt wird.

Streptokinase (SK)

Streptokinase wird aus Kulturen β-hämolysierender Streptokokken gewonnen. SK aktiviert indirekt das fibrinolytische System. Im ersten Schritt bildet sich ein 1:1-Komplex von SK mit Plasminogen. Dieser Komplex hat Aktivatoreigenschaften und überführt Plasminogen in einer limitierten proteolytischen Reaktion in Plasmin (Abb. 2). Plasmin baut neben Fibrin u.a. auch Fibrinogen, Faktor V und VIII enzymatisch ab (exogene Lyse).
Für die SK-Therapie besteht eine umgekehrte Dosis-Wirkungs-Beziehung:
  • Je weniger SK infundiert wird, desto größer ist die Menge an freiem Plasminogen, das für die Aktivierung von Plasmin zur Verfügung steht.

  • Wird die Erhaltungsdosis erhöht, so wird mehr Plasminogen in Aktivatorkomplex überführt und dadurch eine geringere Menge fibrinolytisch wirksamen Plasmins gebildet.

Der Aktivatorkomplex aktiviert das dem Fibrin anhaftende Plasminogen überwiegend im Thrombus (endogene Lyse).

CAVE:

! SK besitzt Antigenität: Meist finden sich unterschiedlich hohe Antikörpertiter als Folge von vorangegangenen Streptokokkeninfektionen. Zur Überwindung dieser immunologischen Barriere muss initial eine hohe Dosis (Bolus) gegeben werden.

Dosierung und Therapiedauer

Standarddosierung bei tiefer Venenthrombose
  • Es werden initial 250.000 E in 30 Min. verabreicht (Bolus zur Überwindung der immunologischen Barriere), nachfolgend werden 100.000 E/Std. verabreicht.

Die Überwachung beginnt nach 6–12 Stunden mit Hilfe der Thrombinzeit, die aufgrund der stark ansteigenden Fibrin-/Fibrinogenspaltprodukte auf das 2- bis 4-fache des Ausgangswertes ansteigen soll.
  • Bei zu kurzer Thrombinzeit kann zumindest in der Anfangszeit durch Reduktion der SK-Dosis auf 50.000 E/Std. (umgekehrtes Dosis-Wirkungs-Verhalten) eine Thrombinzeitverlängerung erreicht werden.

  • Bei unzureichender Verlängerung, meist ab dem 3. Tag, muss eine kontinuierliche Heparintherapie mit etwa 800–1.200 IE/Std. zusätzlich begonnen werden.

Abhängig vom Therapieerfolg beträgt die Therapiedauer bei der Therapie venöser Thrombosen etwa 4–7 Tage. Eine Fortsetzung nach 7 Tagen sollte mit Urokinase erfolgen, da zwischenzeitlich Antikörper gegen SK entstanden sind.
Ultrahohe Dosierung
Es werden 9 Mio. E SK über 6 Stunden gegeben. Diese Therapie wird abhängig vom Therapieerfolg bis zu 5- mal in 24-stündigem Abstand, jeweils gefolgt von einem 18-stündigen Intervall, wiederholt.
  • Intermittierend sollte, angepasst an die aPTT, eine Heparininfusion gegeben werden, initial zunächst etwa 400 IE/Std., später je nach aPTT (anzustreben 60–100 Sek.) Steigerung der Dosis auf 800–1.200 IE. Bei erneuter SK-Therapie wird Heparin abgesetzt und im Intervall wieder aufgenommen.

  • Ein Kortikosteroid, z.B. Prednisolon 100–200 mg i.v., wird besonders bei der ultrahohen Dosierung zur Vermeidung allergischer Reaktionen vor Therapiebeginn empfohlen.

Nach Beendigung der Therapie ist für beide Dosierungsschemata bis zum Eintritt der Wirkung der oralen Antikoagulation Heparin überlappend zu geben.

Herzinfarkt

Beim akuten Myokardinfarkt beträgt die SK-Dosis in der Regel 1,5 Mio. E/60 Min. i.v. (siehe Kapitel C 1, „Koronare Herzkrankheit”).

Lungenembolie

  • Bei der akuten Lungenembolie kann in lebensbedrohlichen Situationen (gewöhnlich Stadium III oder IV) in Anlehnung an das ultrahoch dosierte Schema bei akutem Myokardinfarkt vorgegangen werden.

  • In weniger schwerwiegenden Fällen kann auch eine 12- bis 24-stündige Behandlung in einer Dosierung von 4.400 E/kg KG/Std. durchgeführt werden.

Laborüberwachung

Die bei der fibrinolytischen Therapie mit Streptokinase zur Überwachung empfohlenen Laborparameter sind Sicherheitsparameter, sie sagen nichts über die therapeutische Wirkung aus. Diese ist klinisch oder angiographisch nachzuweisen.
  • Vor einer Fibrinolysetherapie muss ein Ausgangsgerinnungsstatus gemacht werden (Ausnahme: akute Ereignisse wie Myokardinfarkt), bestehend aus

    • Thrombozytenzahl,

    • Hämoglobin,

    • aPTT,

    • Quickwert,

    • Thrombinzeit und

    • Fibrinogen.

  • In den ersten 1–3 Tagen sollte bei der Standardtherapie („Schemalyse”) die Thrombinzeit zur Überwachung herangezogen werden (s.o.).

  • Zusätzlich empfiehlt sich einmal täglich die Bestimmung des Fibrinogens und der aPTT.

  • Wenn zusätzlich Heparin verabreicht wird, kann mit der aPTT der Heparineffekt und mit der Reptilasezeit heparinunabhängig die Höhe der Fibrin-/Fibrinogenspaltprodukte geschätzt werden.

Blutungskomplikationen und Nebenwirkungen

Blutungskomplikationen
Diese sind bei kurzdauernder hochdosierter Streptokinasetherapie des Myokardinfarktes relativ selten, nehmen aber bei der mehrtägigen systemischen Fibrinolyse tiefer Beinvenenthrombosen überproportional zu.
  • Die Blutungen aus Punktionsstellen und auch Hämaturien erfordern in der Regel keine Therapieunterbrechung.

  • Weichteilblutungen nach zuvor unbekannter i.m. Injektion und postangiographische Blutungen in den Retroperitonealraum oder in die Halsweichteile machen eine sofortige Therapieunterbrechung erforderlich.

CAVE:

! Gefürchtet sind zerebrale Blutungen, deren Inzidenz mit 1–2% angegeben wird und die in weniger als 1% der Fälle tödlich enden.

Diese möglichen schweren Nebenwirkungen machen eine strikte Beachtung der Kontraindikationen bei der mehrtägigen Lysetherapie erforderlich.

Bei nicht sehr bedrohlichen Blutungen reicht in der Regel die Unterbrechung bzw. der Abbruch der Therapie aus.
  • In den lebensbedrohlichen Situationen (Gehirnblutung) sollte die Fibrinolyse sofort durch die Injektion eines Proteinase-Inhibitors unterbrochen werden, z.B. Aprotinin (Trasylol®) 250.000 IE i.v. gefolgt von 100.000 IE über weitere 4–6 Stunden, alternativ Tranexamsäure (z.B. Cyclokapron®), 0,5 g i.v.

  • Daneben sind je nach Hämostasedefekt Frischblut, Frischplasma und Fibrinogen (z.B. Haemocomplettan® HS, ZLB-Behring, 2 g i.v.) zu transfundieren.

Weitere Nebenwirkungen
  • Leichte allergische Reaktionen mit Pruritus, Urtikaria und evtl. Gelenkschmerzen kommen bei ca. ¼ der Patienten vor.

  • Bei länger dauernder Therapie sind Temperaturerhöhungen auf 38–40 °C häufig, erfordern aber keinen Therapieabbruch. Antipyretika und Steroide (Prednisolon 50 mg i.v.) sind wirksam.

    • Aspirin sollte wegen der Störung der Plättchenaggregation vermieden werden.

    • Paracetamol kann mehrfach täglich verabreicht werden.

  • Selten sind ernsthafte Kreislaufreaktionen, Bronchospasmen oder Laryngospasmen. Neben einer sofortigen höheren Dosis eines Steroids (Prednisolon 250 mg i.v.) muss die Therapie abgebrochen werden. Nach klinischer Besserung kann die Therapie mit Urokinase fortgesetzt werden.

  • Ohne Bedeutung ist ein transienter Anstieg der Transaminasen und der alkalischen Phosphatase.

Urokinase

Pharmakologische Eigenschaften

Urokinase ist ein homologer Plasminogenaktivator. Es handelt sich um eine zweikettige Serinprotease, die aus humanem Urin, aus Gewebskulturen oder gentechnologisch gewonnen wird und keine Antigenität besitzt. Im Gegensatz zur Streptokinase wird Plasminogen durch Urokinase direkt aktiviert. Dosierungsänderungen führen somit zu einer gleichsinnigen Änderung der fibrinolytischen Therapie. Aufgrund der im Vergleich zu Streptokinase deutlich geringeren Aktivierungsgeschwindigkeit ist die Plasminämie weniger stark ausgeprägt.

Dosierung und Laborkontrolle

Die optimale Dosierung für die venöse Thrombose ist nach wie vor nicht einheitlich festgelegt, nicht zuletzt wegen der erheblich höheren Kosten im Vergleich zu Streptokinase. Aus den zahlreichen Dosierungsvorschlägen sollen hier in Anlehnung an die Streptokinase-Standardtherapie 250.000 E/20–30 Min. initial, gefolgt von einer Dauertherapie von 100.000 E/Std. vorgeschlagen werden.
Wegen der geringer ausfallenden Plasminämie ist von Beginn an eine gleichzeitige Therapie mit Heparin, beginnend mit 1.000 E/Std., erforderlich.
  • Die weitere Dosierung sollte unter aPTT-Kontrollen festgelegt werden.

  • Die Reptilasezeit erlaubt die Höhe der Fibrin-/Fibrinogenspaltprodukte zu schätzen.

PAV

Bei der lokalen Lyse peripherer arterieller Verschlüsse oder auch verschlossener Zentralvenen oder Hickman-Katheter werden wiederholt kleine Dosen von 5.000–10.000 E verabreicht.

Herzinfarkt

Bei der Therapie des akuten Myokardinfarktes werden systemisch 1,5(–3) Mio. E als Infusion über 60 Minuten gegeben.

Lungenembolie

Für die Lungenembolie gibt es aufgrund einer älteren großen multizentrischen Studie in den USA eine Dosisempfehlung von 4.400 E/kg KG als initiale Kurzinfusion (20 Min.), gefolgt von derselben Dosis pro Stunde über eine Dauer von 12–24 Stunden. Die ausreichende Antikoagulation sollte durch Verlängerung der Thrombinzeit auf das 2- bis 4-fache des Normwertes gewährleistet sein. Falls dies nicht der Fall ist, muss zusätzlich Heparin verabreicht werden. Alternativ kann eine Therapie wie beim akuten Herzinfarkt durchgeführt werden (s.o.).

Gewebeplasminogen-aktivator (t-PA)

Pharmakologische Eigenschaften

  • „Tissue-type plasminogen activator” (t-PA) wird physiologischerweise aus dem Endothel freigesetzt. Zirkulierender freier Gewebeplasminogenaktivator besitzt nur geringe enzymatische Aktivität und wird rasch durch seinen spezifischen Inhibitor (PAI) inaktiviert.

  • t-PA bindet mit hoher Affinität an Fibrin und Plasminogen und entfaltet in diesem Komplex eine mehr als 100-fach höhere Aktivität. Hierbei entsteht durch limitierte Proteolyse Plasmin, welches nun – weitgehend geschützt vor dem plasmatischen Antiplasmin – Fibrin abbaut.

Diese Fibrinspezifität, durch die sich t-PA von Streptokinase und Urokinase unterscheidet, erweckte hohe Erwartungen und war Anlass für die gentechnologische Entwicklung von rekombinantem Gewebeplasminogenaktivator (rt-PA, Alteplase, z.B. Actilyse®).

Indikationen, Dosierung

Obwohl bei verschiedenen anderen Indikationen geprüft, ist rt-PA (Alteplase) derzeit nur zur Behandlung des akuten Myokardinfarkts und der akuten Lungenembolie zugelassen.
Eine in verschiedenen Therapiestudien erarbeitete Dosisempfehlung für die Lungenembolie ist wie folgt:
  • 10 mg rt-PA i.v. in 1–2 Minuten, anschließend Dauerinfusion von 90 mg über 2 Std. i.v. Davon abweichende Dosierungsschemata unterscheiden sich nur unwesentlich.

  • Vor Behandlungsbeginn sollten initial 5.000 IE Heparin verabreicht werden, nach Therapieende Fortführung der Heparintherapie (1.000 IE/Std.).

Laborkontrollen sind entbehrlich, da systemische Gerinnungsveränderungen gering ausfallen (geringer Abfall des Fibrinogens).

Anisoylierter Plasminogen-Streptokinase-Aktivatorkomplex (APSAC)

Unter APSAC versteht man einen anisoylierten Plasminogen-Streptokinase-Aktivatorkomplex, dessen aktives Zentrum durch eine Anisoylgruppe blockiert
ist.
  • Die Acylgruppe schützt den Komplex vor Inaktivierung durch plasmatische Inhibitoren.

  • Da die Fibrinbindungsstellen jedoch intakt sind, kommt es zur Anreicherung des Komplexes im Thrombus.

  • Durch langsame progressive Abspaltung der Anisoylgruppe mit einer Halbwertszeit um 100 Minuten wird der Komplex im Thrombus fibrinolytisch wirksam. Daraus ergibt sich eine gewisse „Fibrinspezifität” im Vergleich zu Streptokinase und Urokinase.

APSAC ist derzeit unter dem Namen Eminase® zur Lyse beim akuten Myokardinfarkt zugelassen. Die vorgeschlagene Dosis beträgt 30 E, die direkt i.v. über 5 Minuten zu injizieren sind.
Laborkontrollen sind entbehrlich.

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