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B978-3-437-22107-1.50066-2

10.1016/B978-3-437-22107-1.50066-2

978-3-437-22107-1

Optionen der Therapie von Pilzinfektionen.

Tabelle 1
Erkrankung Therapieoptionen Dosierung Applikation
Candidose
oropharyngeal Amphotericin-B-Lsg. 0,5(−2,4) g/Tag p. o.
Nystatin-Lsg. 6 × 100.000 IE/Tag p. o.
Fluconazol 50–200 mg/Tag p. o.
Itraconazol Liquid 100–200 mg/Tag p. o.
Posaconazol 100–200 mg/Tag p. o.
Miconazol 50 mg/Tag 1 × täglich auf Mundschleimhaut aufbringen
Soorösophagitis Fluconazol 200–400 mg/Tag p. o.
Itraconazol Liquid 2 × 200 mg/Tag p. o.
Amphotericin B 0,5–0,7 mg/kg KG/Tag i. v.
L-AmB 3 mg/kg KG/Tag i. v.
Caspofungin 50 g/Tag i. v. Loading: 70 mg an Tag 1
Voriconazol 400 mg/Tag p. o. Loading: 2 × 400 mg an Tag 1
Posaconazol 2 × 400 mg/Tag p. o.
Anidulafungin 100/Tag i. v. Loading: 200 mg Tag 1
Micafungin 100 mg/Tag i. v.
vaginal Clotrimazol Vaginaltabl. einmalig lokal
Fluconazol 150/Tag p. o.
Harnweginfektion Fluconazol 200/Tag i. v., p.o.
Amphotericin B 0,3–1,0 mg/kg KG/Tag i. v.
5-FC (mono) 4 × 25 mg/kg KG/Tag i. v.
Meningitis Amphotericin B 0,7–1,0 mg/Tag i. v.
+ 5-FC 4 × 25 mg/kg KG/Tag i. v.
hepatolienale Infektion Fluconazol (wenn Erreger sensibel) 400 mg/d bzw. 6–12 mg/kg KG/Tag p. o. oder i. v.
Voriconazol 2 × 4 mg/kg KG/Tag i. v. Loading: 2 × 6 mg/kg KG an Tag 1
Caspofungin 50 mg/Tag i. v. Loading: 70 mg an Tag 1
L-AmB 3(−5) mg/kg KG/Tag i. v.
Pneumonie Caspofungin 50 mg/Tag i. v. Loading: 70 mg an Tag 1
Voriconazol 2 × 4 mg/kg KG/Tag i. v. Loading: 2 × 6 mg/kg KG an Tag 1
Fungämie
keine Sepsis, kein Schock und C. albicans Fluconazol 400(−800) mg/Tag (6–12 mg/kg KG/Tag) i. v.
Sepsis, Schock oder nicht C. albicans Caspofungin 50 mg/kg KG/Tag i. v. Loading: 70 mg an Tag 1
Voriconazol 2 × 4 mg/kg KG/Tag i. v. Loading: 2 × 6 mg/kg KG an Tag 1
L-AmB 3 mg/kg KG/Tag i. v.
Anidulafungin 100 mg/Tag i. v. Loading: 200 mg Tag 1
Micafungin 100 mg/Tag i. v.
invasive Infektion, z.B. Lunge, ZNS Voriconazol 2 × 4 mg/kg KG/Tag i. v. Loading: 2 × 6 mg/kg KG an Tag 1
L-AmB 3(−10) mg/kg KG/Tag i. v.
Caspofungin 50 mg/Tag i. v. Loading: 70 mg an Tag 1
Posaconazol 2 × 400 mg/Tag p. o.
Itraconazol 2 × 200–400 mg/Tag i. v., p. o. Loading1
Kombination Voriconazol + Anidulafungin 2 × 4 mg/kg/Tag + 100 mg/d i. v. Loading: 2 × 6 mg Voriconazol/kg KG an Tag 1
Fusariose
disseminierte Infektion L-AmB 3–5 mg/kg KG/Tag i. v.
Amphotericin B 1(−1,5) mg/kg i. v.
(± 5-FC) (4 × 25 mg/kg KG/Tag) i. v.
Voriconazol 2 × 4 mg/kg KG/Tag i. v. Loading: 2 × 6 mg/kg KG an Tag 1
Zygomykosen (Mucor u.a.)
Sinusitis, Hirnabzess, Pneumonie, disseminierte Infektion L-AmB 3–10 mg/kg KG/Tag i. v.
Posaconazol
Amphotericin B 1(−1,5) mg/kg KG i. v.
2 × 400 mg/Tag p. o.
Pseudallescheriose
Pseudallerscheria boydii bzw. Scedosporium apiospermium, S. prolificans Voriconazol 2 × 4 mg/kg KG/Tag i. v. Loading: 2 × 6 mg/kg KG an Tag 1
Haut, Knochen, Hirn, Weichteilinfektion Itraconazol 2 × 200(−400) mg/Tag i. v. Loading1
Phäohyphomykose
„Schwärzepilze” mit Haut-, ZNS-Infektion Amphotericin B 1(−1,5) mg/kg KG i. v.
L-AmB 3–5 mg/kg KG/Tag i. v.
(± 5-FC) (4 × 25 mg/kg KG/Tag) i. v.
Itraconazol 2 × 200 mg/Tag i. v., p. o. Loading1
Kryptokokkose
Meningitis Amphotericin B oder 0,7–1 mg/kg KG/Tag i. v.
L-AmB 3 mg/kg KG/Tag i. v.
+ 5-FC 4 × 25 mg/kg KG/Tag i. v.
(evtl. + Fluconazol) (400 mg/Tag) i. v., p. o.
Pneumonie Fluconazol 400 mg/Tag i. v., p. o.
± 5-FC 4 × 25 mg/kg KG/Tag i. v.
Histoplasmose
mild Itraconazol 2 × 200 mg/Tag p. o. Loading1
schwer, ZNS, disseminierte Erkrankung Amphotericin B 0,7–1 mg/kg KG/Tag initial, gefolgt v. Itraconazol i. v.
Kokzidioidomykose Fluconazol 800(−1.000) mg/Tag i. v.
schwer, ZNS, disseminierte Erkrankung Itraconazol 2 × 200–300 mg/Tag i. v. Loading1
Amphotericin B 0,7–1 mg/kg KG/Tag i. v.
FUO (antibiotikarefraktäres Fieber unklarer Genese in der Neutropenie) Caspofungin 50 mg/Tag i. v. Loading: 70 mg an Tag 1
liposomales Amphotericin B 3 mg/kg/Tag i. v.
nicht zugelassene Medikamente oder Ersatzpräparate
konventionelles AmB–D 0,5–1 mg/kg/Tag i. v.
Fluconazol 400 mg/Tag i. v.
Itraconazol 2 × 200 mg/Tag i. v. Loading1
Voriconazol 2 × 4 mg/kg KG/Tag i. v. Loading: 2 × 6 mg/kg KG an Tag 1

1

Loading = vor Umstellung auf die Erhaltungsdosis sollte entweder intravenös oder oral mit 2 × 400 mg/Tag Itraconazol über 3(−6) Tage begonnen werden

Die Wirkmechanismen und Substanzklassen von Antimykotika im Überblick

Tabelle 2
Angriffspunkt Substanzklasse Antimykotikum
DNA- und RNA-Synthese Pyrimidine Flucytosin
„kleine Moleküle” Icofungipen (PLD118)*
Membran-Funktion Polyene
  • konventionelles Ampho B

  • liposomales AmB (= L-AmB)

  • Amphotericin B in einer Lipidhülle verkapselt (ABLC, ABDC)

Nystatin
Thiocarbamat Tolnaftat
Ergosterol-Synthese
Squalen-Epoxidase Allylamine Terbinafin, Naftifin
14-α-Demethylase Azole
Imidazole Ketoconazol, Miconazol
Triazole
  • Fluconazol

  • Itraconazol

  • Voriconazol

  • Posaconazol

  • Isavuconazol (BAL8557)*

s14-Reduktase Morpholine Amorolfin
Mitose Polyketide Griseofulvin
1,3-β-D-Glukan-Synthese Echinocandine
  • Caspofungin

  • Micafungin

  • Anidulafungin

HSP-90-Antagonist monoklonaler Antikörper gegen „Heat Shock Protein” von Candida albicans Mycograb (Efungumab)*
andere Hydroxypyridone Ciclopirox

*

klinische Prüfungen laufen oder Medikament wurde bisher nicht zugelassen

Handelsnamen gängigen Antimykotika (alphabetisch sortiert. Stand „Rote Liste” Januar 2011)

Tabelle 3
Wirkstoff Handelsname Bemerkungen
Konv. Amphotericin B Amphotericin B intravenös, orale Suspension
liposomales AmB (L-AmB) AmBisome® intravenös
ABLC Abelcet® intravenös
ABCD Amphocil® nur aus Österreich erhältlich
Amorolfin Loceryl® topisch; Nagellack, Creme
Anidulafungin Ecalta® intravenös
Caspofungin Cancidas® intravenös
Ciclopirox u. a. Batrafen® topisch; Shampoo, Creme, Nagellack
Naftifin Exodril® topisch; Creme
Fluconazol u. a. Diflucan® oral, intravenös
Flucytosin Ancotil® intravenös; oral in den USA und der Schweiz
Griseofulvin u. a. Likuden® oral
Icofungipen (PLD118) bisher nicht zugelassen
Itraconazol u. a. Sempera® oral, intravenös
Isavuconazol (BAL8557) bisher nicht zugelassen
Ketoconazol
  • Nizoral®,

  • Terzolin®

topisch; Creme
Micafungin Mycamine® intravenös
Miconazol u. a. Daktar® Gel, Creme, Vaginalzäpfchen
Mycograb (=Efungumab) bisher nicht zugelassen
Nystatin u. a. Moronal® topisch; Creme oral; Suspension Vaginaltabletten
Posaconazol Noxafil® oral; Suspension
Sertaconazol u. a. Mykosert® topisch; Creme
Terbinafin u. a. Lamisil® Creme, Tabletten
Tolnaftat Tinatox® topisch; Creme
Voriconazol Vfend® oral, intravenös

Antimykotische Therapie

M. Ruhnke

Kernaussagen

  • Prinzipiell sollte nur eine bewiesene invasive Pilzinfektion mit Antimykotika behandelt werden, da bei unkritischem Einsatz die Risiken und Nebenwirkungen der Therapie sowie die Entstehung von Resistenzen unkalkulierbar sind.

  • Ein prophylaktischer Einsatz von Antimykotika kommt infrage bei Patienten mit hohem Risiko, an einer invasiven Pilzinfektion zu erkranken, speziell Patienten in der Hämatologie und Onkologie.

  • Eine empirische antimykotische Therapie bei Hochrisikopatienten sollte dann beginnen, wenn bei Fieber unbekannter Ursache in der Granulozytopenie unter einer breiten antibiotischen Therapie nach 48–72 Stunden keine Entfieberung eingetreten ist.

  • Bei Hochrisikopatienten – insbesondere beim Auftreten von Lungeninfiltraten – sollte schon bei Auftreten von schweren, klinisch nicht eindeutig Bakterien oder Pilzen zuzurechnenden Infektionen eine systemische antimykotische Therapie eingeleitet werden.

  • Der Therapieerfolg einer antimykotischen Behandlung bei nachgewiesener Pilzinfektion ist von einem frühen Beginn abhängig.

In den letzten Jahren haben sich verschiedene therapeutische Vorgehensweisen bei der Anwendung von Antimykotika zur Prophylaxe und Behandlung invasiver bzw. systemischer Pilzinfektionen (Mykosen) etabliert. Es gibt fünf verschiedene Ansätze.

Mit dem prophylaktischen Einsatz von Antimykotika soll das Risiko an einer invasiven Pilzinfektion zu erkranken bei einem Patienten mit hohem Risiko verhindert werden. Hierbei wird weiter unterschieden zwischen

  • Primärprophylaxe: es besteht bisher keine invasive Mykose.

  • Sekundärprophylaxe, bei der nach überstandener Mykose bei weiterhin gefährdeten Hochrisikopatienten eine erneute Mykose oder das Wiederauftreten der schon überwunden geglaubten Mykose verhindert werden soll, etwa wenn eine weitere Chemotherapie oder immunsuppressive Therapie durchgeführt wird.

Die präemptive antimykotische Therapie wird angewendet, wenn klinische oder Laborbefunde auf eine invasive Pilzinfektion hinweisen, ohne dass ein Erreger aus steril entnommenem Material bzw. im Gewebe angezüchtet oder histopathologisch nachgewiesen werden kann.

Die empirisch antimykotische Therapie kommt zum Einsatz, wenn kein eindeutiger Hinweis auf eine invasive Pilzinfektion vorliegt, außer z. B. dem „Versagen” einer antibiotischen Therapie und anhaltendem, unklarem Fieber ohne klinische oder Laborbefunde.

Für die Behandlung der bewiesenen invasiven Pilzinfektion, wurde der Erreger in steril entnommenem Material wie z. B. einer Blutkultur oder einer Biopsie kulturell angezüchtet und/oder histopathologisch in einer Gewebeprobe nachgewiesen.

Bei der Salvagetherapie der invasiven Pilzinfektion, wird eine bewiesene invasive Pilzinfektion mit einem alternativen Antimykotikum behandelt, nachdem die Erstlinientherapie nicht oder ungenügend gewirkt hat, bzw. die Nebenwirkungen der Erstlinientherapie einen Medikamentenwechsel erforderlich machten.

Aufgrund der immer noch hohen diagnostischen Unsicherheit, wann eine invasive Pilzinfektion durch ubiquitär vorkommende opportunistische Erreger wie Hefe- oder Schimmelpilze als wirklich bewiesen angesehen werden kann, wurden für Patienten mit hämatologisch-onkologischen Erkrankungen bzw. nach Stammzelltransplantation 2002 einheitliche diagnostische Kriterien aufgestellt, die sich im klinischen Alltag als sehr hilfreich erwiesen haben und vor allem für die Durchführung klinischer Studien erstellt wurden.

Als Faustregel gilt:

Grundsätzlich sollte nur eine bewiesene invasive Pilzinfektion mit Antimykotika behandelt werden, da ähnlich wie bei den Antibiotika bei unkritischem Einsatz die Risiken und Nebenwirkungen der Therapie sowie die Entstehung von Resistenzen unkalkulierbar sind.

Die Schwierigkeiten in der Diagnosesicherung und die weiterhin hohe Sterblichkeitsrate durch invasive Mykosen hat bei inzwischen neu zugelassenen Antimykotika, die eine breite Wirksamkeit haben und dazu geringe Nebenwirkungen aufweisen, dazu geführt, dass sich nicht nur bei Patienten in der Granulozytopenie in der Hämatologie und Onkologie sowohl die empirische als auch präemptive Therapie fest etabliert haben, sondern auch zunehmend in anderen Fachgebieten, z. B. Intensivmedizin, Eingang findet: „An Pilze wird öfter gedacht”.

CAVE

Trotz aller Schwierigkeiten müssen die exakte Diagnosestellung und der Erregernachweis unverändert oberste Priorität vor einer Therapieeinleitung haben!

Therapie mit Antimykotika ohne direkten Erregernachweis

Prophylaktische Behandlung

Eine Prophylaxe mit Antimykotika kann entweder oral, inhalativ oder systemisch durchgeführt werden. Für den deutschsprachigen Raum sind Empfehlungen bzw. Leitlinien durch die AG Infektionen in der Hämatologie und Onkologie der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (AGIHO/DGHO) publiziert worden.

Als Faustregel gilt:

Invasive Pilzinfektionen bei Patienten in der Hämatologie und Onkologie werden zu 95% durch Sproß- und Schimmelpilze – Candida- und Aspergillus-Spezies – ausgelöst; dies gilt es zu verhindern.

Polyene

Der prophylaktische Einsatz kann von oral zugeführten Polyenen wie Amphotericin B oder Nystatin zu einer Abnahme von Schleimhautmykosen führen, senkt jedoch bei Hochrisikopatienten nicht die Inzidenz invasiver Mykosen.
Insbesondere Amphotericin-B-Lösung wird noch häufig in deutschen Kliniken eingesetzt, jedoch ist die Patienten-Compliance aufgrund der erforderlichen mehrfach täglichen Einnahme schlecht. Das Präparat ist darüber hinaus nur eine Prophylaxe gegen Candida-Spezies, nicht aber gegen die deutlich häufigeren und bedrohlicheren invasiven Infektionen durch Aspergillus. Deswegen wird eine orale Polyen-Prophylaxe in den derzeitigen Leitlinien AGIHO/DGHO mit einem Empfehlungsgrad C und einer Evidenzstärke I nicht mehr empfohlen.
Eine weitere Form der topischen Prophylaxe beruht auf der Inhalation von Amphotericin-B-Desoxycholat (AmB-D) als Aerosole. Während die Mehrzahl der unkontrolliert durchgeführten Studien im retrospektiven Vergleich einen deutlichen Vorteil der Inhalation im Hinblick auf die Prävention von pulmonalen Aspergillus-Infektionen zeigte, konnte eine offene, randomisierte Studie diesen Effekt nicht bestätigen.
Sinnvoller erscheint eine Behandlung mit systemisch wirksamen Antimykotika, wobei in der Prophylaxe immer zwischen dem zu erwartenden Nutzen, den potenziellen Nebenwirkungen und auch den Therapiekosten abzuwägen ist.
Der Effekt einer niedrig dosierten intravenösen AmB-D-Gabe mit 0,1–0,2 mg/kg KG/Tag wurde im Rahmen einer randomisierten Studie untersucht, ergab jedoch im Vergleich zur Plazebogruppe keinen signifikant besseren Effekt. Höhere AmB-D-Dosierungen bis 1 mg/kg alle 48 h i. v. wurden untersucht und im Vergleich zu einer historischen Kontrollgruppe wurde eine Verringerung der Zahl von invasiven Pilzinfektionen beobachtet. Jedoch erscheint AmB-D aufgrund der damit verbundenen Toxizität wenig für die Prophylaxe geeignet zu sein, denn sie hat Empfehlungsgrad C und Evidenzstärke I.
Für liposomales Amphotericin B (L-AmB) ist die Datenlage ähnlich schwach. Bei Patienten nach Knochenmark- und Stammzelltransplantation (KMT, SZT) konnte im Rahmen einer kontrollierten Studie kein Vorteil einer prophylaktischen Behandlung mit AmBisome 1 mg/kg KG/Tag gegenüber Plazebo nachgewiesen werden (Empfehlungsgrad C, Evidenzstärke I). Neuere Daten mit niedrig dosiertem L-AmB von 50 mg i. v. alle 48 h haben dagegen wieder eine Senkung der Inzidenz invasiver Aspergillosen nachweisen können. Aufgrund der kontroversen Datenlage ist hier keine eindeutige Empfehlung zu formulieren.
Für weitere Lipid-Verbindungen wie AmB-Kolloidalsuspension oder AmB-Lipid-Komplex ist die Datenlage dürftig, sodass auch hier keine Empfehlung zur breiten Anwendung ausgesprochen werden kann.

Azol-Antimykotika

Fluconazol
Mit prophylaktischer Gabe von 50–400 mg Fluconazol/Tag können die Mukosa-Kolonisierung sowie Oberflächeninfektionen durch Candida albicans reduziert werden.
In zwei großen randomisierten Untersuchungen bei Patienten nach KMT oder SZT konnte durch 400 mg Fluconazol/Tag oral oder i. v. eine signifikante Verminderung der invasiven Candida-Infektionen sowie der mykoseassoziierten Todesfälle erreicht werden, weshalb Fluconazol regelmäßig in der Stammzelltransplantation eingesetzt wird. Dies wird bestätigt durch den Empfehlungsgrad A und die Evidenzstärke I.
Fluconazol hat jedoch keine Wirkung gegen Aspergillus-Infektionen.
Itraconazol
200–400 mg Itraconazol/Tag weist dagegen in vitro eine Wirkung gegen Candida- und Aspergillus-Infektionen auf. Itraconazol kann in Kapselform, als Suspension oder intravenös appliziert werden. In einer randomisierten Studie war Itraconazol (Suspension) dem Fluconazol (Suspension/Kapseln) hinsichtlich der Wirksamkeit in der Prophylaxe bei hämatologischen Patienten vergleichbar, führte jedoch zu mehr, vor allem gastrointestinalen Nebenwirkungen.
Interessanterweise verhindert eine Prophylaxe mit Itraconazol-Suspension bei Leukämie-Patienten, entsprechend den Angaben einer Metaanalyse, signifikant das Auftreten von invasiven Pilzinfektionen und reduziert die erregerassoziierte Mortalität.
Grundsätzlich sollte die orale Suspension den Kapseln vorgezogen werden, da insbesondere die Resorption der Kapsel-Formulierung als individuell sehr variabel beschrieben wurde.
Wichtig ist bei Itraconazol, Plasmaspiegelbestimmungen durchzuführen, um sicherzustellen, dass die Spiegel im therapeutischen Bereich von ≥ 1.000 μg/ml liegen.
Posaconazol
Als weiteres Triazol-Antimykotikum steht Posaconazol zur Verfügung. In zwei großen randomisierten Studien – Patienten mit GvHD nach allogener Stammzelltransplantation und Patienten mit akuten Leukämien – konnte die prophylaktische Wirksamkeit der Posaconazol-Suspension (3 × 200 mg/Tag) belegt werden.
Posaconazol kann derzeit nur oral als Suspension verabreicht werden und die Pharmakokinetik ist noch unklar.
Die Verhinderung invasiver Mykosen war insbesondere in der Studie bei Patienten mit akuter Leukämie im Vergleich zum Kontrollarm (Fluconazol oder Itraconazol) signifikant besser. Hinzu kommt eine Reduktion der erregerassoziierten Sterblichkeit und der Gesamtsterblichkeit. Auch für Patienten nach allogener Stammzelltransplantation (allo-SZT) mit Zeichen einer Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) hat sich die Prophylaxe als wirksam herausgestellt, sodass Posaconazol sich als neuer Standard in der Prophylaxe bei Hochrisikopatienten – Induktionstherapie der akuten Leukämie, nach allo-SZT mit GvHD – etabliert hat.
Von Bedeutung ist sicher auch, dass die In-vitro-Wirksamkeit sehr breit ist und nicht nur Candida- und Aspergillus-Arten, sondern zusätzlich auch die schwer behandelbaren Zygomyzeten einschließt. Neuerdings werden aber auch Durchbruchsinfektionen beschrieben, sodass der regelhafte Einsatz kritisch überprüft werden muss.

Empirische Therapie

Als Faustregel gilt:

Insbesondere bei Hochrisikopatienten – protrahierte Granulozytopenie > 10 Tage – hat sich der empirische Einsatz einer antimykotischen Therapie etabliert. Eine empirische antimykotische Therapie sollte dann beginnen, wenn bei Fieber unbekannter Ursache in der Granulozytopenie (FUO) unter einer breiten antibiotischen Therapie nach 48–72 Stunden keine Entfieberung eingetreten ist.

Die Empfehlung zum Beginn der empirischen antimykotischen Therapie beruht zwar nur auf zwei kleineren Studien vom Anfang der 1990er-Jahre, wurde aber wegen der hohen mykoseassoziierten Sterblichkeit rasch zum Standard. Seither konnte in großen prospektiv-randomisierten Studien für fast alle zugelassenen Antimykotika (Fluconazol, AmB-D, L-AmB, Caspofungin, Itraconazol, Voriconazol) eine Wirksamkeit gezeigt werden.
In den diversen Studien, u. a. mit AmB-D, L-AmB, Caspofungin und Voriconazol, wurde ein zusammengesetzter Endpunkt aus fünf Kriterien verwendet, um eine erfolgreiche Therapie zu definieren:
  • 1.

    Verhinderung einer Durchbruchspilzinfektion

  • 2.

    Entfieberung während der Granulozytopenie

  • 3.

    Überleben 7 Tage nach Ende der Therapie

  • 4.

    kein vorzeitiger Therapieabbruch

  • 5.

    erfolgreiche Behandlung einer invasiven „Baseline”-Pilzinfektion.

Mit um 30–40% „Erfolg” konnte konnte in diesen Studien das Kriterium Entfieberung während der Granulozytopenie am wenigsten „erfolgreich” behandelt werden.
In einer einzigen Studie wurde für ein bestimmtes Antimykotikum ein signifikanter Vorteil gefunden, und zwar für Caspofungin (Startdosis 70 mg an Tag 1, ab Tag 2 50 mg/Tag) im Vergleich zu L-AmB (3 mg/kg KG/Tag) in Bezug auf das Kriterium „Überleben 7 Tage nach Therapieende”. Auch die Nebenwirkungen, insbesondere die Nephrotoxizität, waren unter Caspofungin signifikant niedriger.

CAVE

Von allen Antimykotika hat AmB-D (0,5–0,6[–1,0] mg/kg KG/Tag) die höchste Nebenwirkungsrate, insbesondere Nephrotoxizität, und ist damit nur noch eine Substanz der 2. Wahl.

Fluconazol wird in einer Dosierung von 400 mg/Tag gegeben. Die fehlende Wirkung gegen Fadenpilzinfektionen schränkt den Einsatz von Fluconazol ein.
Itraconazol kann entsprechend dem Studienprotokoll zunächst intravenös in einer Startdosis von 2 × 200 mg/Tag für 3 Tage, von Tag 3–14 mit 200 mg/Tag i. v. und ab Tag 15 mit 400 mg oraler Suspension appliziert werden. Die häufigen gastrointestinalen Nebenwirkungen und das erhebliche Arzneimittel-Interaktionspotenzial schränken den Nutzen von Itraconazol ein.
Voriconazol wird am 1. Tag mit 2 × 6 mg/kg verabreicht und ab dem Tag 2 wird eine Erhaltungsdosis von 2 × 4 mg/Tag i. v. gegeben. Es wurde gegen L-AmB randomisiert geprüft und war in einzelnen sekundären Endpunkten L-AmB überlegen, der primäre Studienendpunkt – nämlich Nichtunterlegenheit – wurde aber nicht erreicht.

Präparatewahl

Die AGIHO hat aufgrund der Studienlage bisher offen gelassen, welches Antimykotikum bei FUO (antibiotikarefraktäres Fieber unklarer Genese) in der Granulozytopenie zu bevorzugen ist. Aufgrund der Studiendaten wurden Caspofungin und AmBisome (L-AmB) für diese Indikation zugelassen.
Grundsätzlich wird der Stellenwert der empirischen antimykotischen Therapie bei Patienten mit FUO in der Granulozytopenie kontrovers diskutiert, da die Ergebnisse sehr von den unterschiedlichen Studienendpunkten abhängen, und es wird immer mehr Wert auf eine intensive Diagnostik gelegt. Die laborgestützte oder klinikgestützte präemptive Therapie wird derzeit als gleichwertige Alternative angesehen.

Präemptive Therapie

Von den klinischen Syndromen, bei denen an eine präemptive antimykotische Therapie gedacht werden sollte, lassen sich nach Ergebnissen aus den PEG-Studien und den EORTC-Studien als besonders wichtig hervorheben:
  • Fieber unklarer Genese (FUO, 50%)

  • Sepsis mit Bakteriämie oder Fungämie oder polymikrobielle Sepsis (ca. 14%) und

  • Lungeninfiltrate bzw. Pneumonien (ca. 17%).

Die Prozente beziehen sich auf die Gesamtzahl der Patienten in den PEG- und EORTC-Studien.

Als Faustregel gilt:

Auf die drei Syndrome FUO, Sepsis, Lungeninfiltrate und Pneumonie muss vorrangig geachtet werden und bei Hochrisikopatienten sollte schon bei Auftreten von schweren, klinisch nicht eindeutig Bakterien oder Pilzen zuzurechnenden Infektionen eine systemische antimykotische Therapie eingeleitet werden.

Bei Hochrisikopatienten muss frühzeitig bei jedem Lungeninfiltrat an eine invasive pulmonale Aspergillose bzw. andere Fadenpilzinfektion gedacht werden. Die klinischen, auf invasive Mykosen hinweisenden Symptome müssen in jedem Fall durch eine spezifische mykologische Diagnostik bestätigt werden. Besondere Bedeutung hat hier die Antigen-Bestimmung von Aspergillosen, was dann zusammen mit der CT-Diagnostik als sinnvolle Grundlage für die Einleitung einer sog. laborgestützten präemptiven antimykotischen Therapie genutzt werden kann.

Präparatewahl

Deshalb sollte bei Hochrisikopatienten mit einer Aplasiedauer > 10 Tagen mit pulmonalen Infiltraten schon von Beginn an eine antimykotischen Behandlung mit Voriconazol (2 × 6–4 mg/kg KG/Tag bzw. 2 × 200–300 mg/Tag i. v.) wie bei invasiver Aspergillose begonnen werden, aber parallel die diagnostische Abklärung erfolgen.
Alternativ kommen andere aspergilluswirksame Antimykotika wie AmB-D (2. Wahl), L-AmB, Caspofungin, ggf. – aber nicht gut untersucht – Itraconazol oder Posaconazol infrage. Für L-AmB konnte der Nutzen eines präemptiven Therapieeinsatzes in einer prospektiven Studie aus Frankreich belegt werden.
Der Stellenwert von AmB-D hingegen begrenzt sich immer mehr auf die Salvage-Therapie, da inzwischen mindestens gleichwertige Antimykotika zur Verfügung stehen, die aber erheblich weniger Nebenwirkungen aufweisen.
Fluconazol sollte aufgrund seiner Unwirksamkeit gegen Fadenpilzinfektionen bei pulmonalen Infiltraten nicht eingesetzt werden.

Therapie von invasiven Pilzinfektionen

Als Faustregel gilt:

Der Therapieerfolg einer antimykotischen Behandlung ist von einem frühen Beginn abhängig.

Solange AmB-D als „Goldstandard” in der antimykotischen Therapie angesehen wurde, bestand das Grundprinzip der Therapie mit Amphotericin B daher in einer möglichst raschen Verabreichung einer möglichst hohen kumulativen Gesamtdosis des Medikaments, was aber mit AmB-D wegen der erheblichen Nebenwirkungen schwierig ist.
Typische Nebenwirkungen sind
  • die akute infusionsbezogene Toxizität mit Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit, Erbrechen, Hypotension und selten Anaphylaxie und

  • die Spätnebenwirkungen mit Nephrotoxizität durch tubuläre Azidose mit Nierenversagen, Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie) und Transaminansen- und Bilirubinerhöhung.

Mittlerweile stehen für die Therapie von Candidosen mit Fluconazol und den Echinocandinen Anidulafungin, Caspofungin oder Micafungin und die Therapie von Aspergillosen mit Voriconazol und L-AmB mindestens ebenbürtige, wenn nicht bessere Alternativen zur Verfügung, die vergleichsweise geringe Nebenwirkungen aufweisen. Amphotericin B ist daher inzwischen zum Medikament der 2. Wahl geworden.
Liposomales Amphotericin B (L-AmB) wurde bislang, vor allem aus Gründen der höheren Arzneimittelkosten, bei Unverträglichkeit von AmB-D oder bei deutlich eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin > 2,0 mg/dl oder Anstieg auf mehr als das Doppelte des Ausgangswerts) eingesetzt und empfohlen. Von den drei international zugelassenen Lipid-Formulierungen von AmB-D hat L-AmB die besten therapeutischen Daten mit den niedrigsten Nebenwirkungen, sodass L-AmB bevorzugt werden sollte. Außerdem sind die beiden anderen Präparate derzeit in Deutschland nicht mehr erhältlich. Das therapeutische Spektrum ist – wie bei AmB-D – sehr breit und in einer Dosisfindungsstudie (10 mg/kg KG/Tag vs. 3 mg/kg KG/Tag) bei invasiven Aspergillosen hat sich eine Dosis von 3 mg/kg KG/Tag als Standarddosierung bei Erwachsenen für die Mehrzahl der Patienten herauskristallisiert.
Als weitere Alternative kann insbesondere bei Nachweis von Candida albicans Fluconazol in einer Dosierung von 400–800 mg/kg KG/Tag eingesetzt werden. Bei nichtneutropenischen Patienten mit Candidämie konnte bereits eine gleichwertige Effektivität von Amphotericin B und Fluconazol gezeigt werden. Die aktuellen Leitlinien empfehlen allerdings inzwischen die Wahl eines der drei Echinocandine (Anidulafungin, Caspofungin, Micafungin) statt Fluconzol.

CAVE

Bei Nicht-Candida-albicans-Spezies wie Candida glabrata oder Candida krusei bestehen in der Regel Resistenzen gegen Fluconazol.

Tabelle 1 zeigt Behandlungsoptionen für unterschiedliche Pilzinfektionen im Überblick.

Candida-Infektionen

Mukokutane Candidose

Der alleinige Nachweis einer Hefe, meist Candida-Arten, definiert noch keine orale Candidose. Es handelt sich hierbei um eine bloße Kolonisation mit Candida-Spezies, die bei 20–50% gesunder Individuen nachgewiesen werden kann. Die Keimdichte in der Primärkultur ist typischerweise gering.
Die verschiedenen klinischen Krankheitsbilder entstehen durch die Anwesenheit einer Candida-Spezies bei gleichzeitig bestehenden prädisponierenden Faktoren, z. B. Zahnprothesen, Diabetes mellitus, Therapie mit Breitspektrumantibiotika, gestörte Immunabwehr.
Im Regelfall ist bei oraler Candidose die topische Therapie mit Antimykotika vom Polyen-Typ (Nystatin, Amphotericin B oder Natamycin) in geeigneten Zubereitungen, wie z. B. Lösungen, Suspensionen, Lutschtabletten oder Mundgele, bei Lippenbeteiligung auch Cremes, ausreichend. Die Compliance ist mit diesen Präparaten allerdings gering, sodass eher Alternativen wie miconazolhaltige Bukkalhafttabletten bevorzugt werden sollten. Die Therapiedauer ist 7–14 Tage.
Alternativ kann mit Fluconazol oral in einer Dosis von 50–200 mg/Tag behandelt werden. Bei mangelndem klinischen Ansprechen kann auf 400–800 mg/Tag gesteigert werden. Bei Fluconazol-Versagen sollte zunächst Itraconazol (Suspension) mit 400 mg/Tag, Voriconazol (400 mg/Tag oral) oder Posaconazol (200 mg/Tag oral) zum Einsatz kommen, bevor eine systemische Therapie, z. B. Echinocandin, erwogen wird.

Invasive Candidose

Bei nachgewiesener invasiver (systemischer) Candidose sind entweder Fluconazol (400–800 mg/Tag i. v.), Caspofungin (70 mg Loading Dose, dann weiter mit 50 mg/Tag i. v.) oder Anidulafungin (200 mg Loading Dose, dann weiter mit 100 mg/Tag i. v.) oder Micafungin (100 mg/Tag i. v. ohne Loading Dose) die Antimykotika der 1. Wahl.
Fluconazol sollte nicht bei Infektionen mit Nicht-Candida-albicans-Erregern wie Candida glabrata oder Candida krusei eingesetzt werden, da hier die Wirksamkeit schlecht ist.
Da bei hämatologischen Patienten aber vor allem Nicht-Candida-albicans-Erreger häufiger in Blutkulturen nachgewiesen werden als z. B. bei Patienten mit onkologischen Erkrankungen oder auf der Intensivstation, ist es am sinnvollsten die Behandlung mit einem Echinocandin zu beginnen.

Alternative Therapien

Eine Kombinationstherapie aus AmB-D (0,7–1,0 mg/kg KG/Tag) plus Flucytosin (100 mg/kg KG/Tag in 4 Einzeldosen) wird nur noch für einzelne seltene Formen der akut-invasiven oder chronischen invasiven Candidose, z. B. Endokarditis oder Meningitis, empfohlen.
Alternativ wurde die Kombination aus AmB-D 0,7 mg/kg KG/Tag und Fluconazol 800 mg/Tag i. v. im Vergleich zu einer Monotherapie mit Fluconazol 800 mg/Tag i. v. untersucht. Die Kombinationstherapie hat sich zwar als überlegen herausgestellt, jedoch auf Kosten einer erhöhten Nephrotoxizität durch AmB-D.
Weitere Alternativen sind Voriconazol (2 × 6 mg/kg KG/Tag Loading Dose i. v. gefolgt von 2 × 4 mg/Tag i. v.) oder L-AmB (3 mg/kg/Tag i. v.), welche im Unterschied zu Fluconazol gegen alle Candida-Spezies gut wirksam sind.
Die Behandlungsdauer liegt im Regelfall bei mindestens 14 Tagen ab der ersten negativen Blutkultur oder bis zum Abklingen der klinischen Symptome.

Invasive Aspergillose

In der Behandlung der akut invasiven Aspergillosen ist Voriconazol dem Amphotericin-B-Desoxycholat anhand der von Herbrecht et al. publizierten Daten von 2002 signifikant überlegen: 53% reagieren auf Voriconazol gegenüber 32% auf AmB-D. Voriconazol ist damit als Therapie der 1. Wahl bei invasiver Aspergillose anzusehen und hat inzwischen AmB-D als Standardtherapeutikum ersetzt.
Bei der akut invasiven Aspergillose sollte intravenös begonnen werden (2 × 6 mg/kg KG als Loading Dose an Tag 1 gefolgt von 2 ×4 mg/kg KG/Tag ab Tag 2). In den Studien wurde nach 7 Tagen auf orales Voriconazol (2 × 200 mg/Tag) umgesetzt, sodass – bei klinischem Ansprechen – eine orale Fortführung möglich ist.
Bei den chronisch-invasiven Aspergillosen kann zumeist ausschließlich oral behandelt werden.

CAVE

  • Zu beachten ist bei der Entscheidung für den Einsatz von Voriconazol, dass diese Substanz bei bis zu 30% der Patienten – in der Regel vorübergehend – zu reversiblen Sehstörungen führt.

  • Ferner weist Voriconazol – wie alle Triazole – ein erhebliches Potenzial pharmakologischer Interaktionen über das Cytochrom-P450-Isoenzymsystem auf, u. a. mit Carbamazepin, Chinidin, Rifampicin und Sirolimus.

Alternative Therapien

Als Alternativmedikation kann L-AmB (3 mg/kg KG/Tag i. v.) eingesetzt werden und für leichtere Erkrankungen noch das ältere Itraconazol (400–600 mg/Tag). Aufgrund der unterschiedlichen gastrointestinalen Resorption und der entsprechend unsicheren Bioverfügbarkeit sollte die adäquate Dosierung durch Serumkonzentrationsmessungen überprüft werden.
Für die Salvagetherapie sind Caspofungin und Posaconazol zugelassen. Hier hat auch AmB-D noch einen Stellenwert.
Der Stellenwert einer Kombinationstherapie bei invasiven Aspergillosen wird kontrovers beurteilt.
In der Salvagetherapie bei Patienten nach Knochenmarktransplantation oder Stammzelltransplantation (KMT, SZT) zeigte die Kombination aus Voriconazol und Caspofungin einen Vorteil gegenüber einer historischen Kontrolle, die mit Voriconazol allein behandelt wurde.
Aufgrund der nach wie vor schlechten Therapieerfolge bei Patienten in der Granulozytopenie bei allogener KMT oder SZT wird diese Kombinationstherapie in vielen Transplantationszentren inzwischen eingesetzt, auch wenn keine prospektiven Studiendaten vorliegen.

Kryptokokkose

CAVE

Infektionen durch Cryptococcus neoformans, insbesondere die Kryptokokken-Meningitis, stellen lebensbedrohliche Erkrankungen dar, die gerade bei AIDS-Patienten und Patienten mit T-Zell-Defekt häufiger beobachtet werden.

Da sich die klinischen Verläufe und das Ansprechen auf die Therapie bei Patienten ohne und mit AIDS deutlich unterscheiden, muss dies als wesentliche Voraussetzung in die Therapieentscheidung, insbesondere auch für die Erhaltungstherapie bzw. Sekundärprophylaxe, einbezogen werden. Ansonsten unterscheiden sich die Therapieoptionen nicht wesentlich hinsichtlich der Krankheitslokalisation.
Als Standard der Initialbehandlung wird eine systemische Kombinationstherapie mit Amphotericin B 0,5–0,7 mg/kg KG/Tag i. v. plus Flucytosin 75–100 mg/kg KG/Tag aufgeteilt in 4 Einzeldosen über 6 Wochen empfohlen, mindestens bis zur Sterilisation des Liquors, dann weitere Therapie mit Fluconazol 200 mg/Tag für weitere 4–6 Wochen. Die Kombination aus konventionellem Amphotericin B und Flucytosin wurde insbesondere in sog. Resource-Limited-Ländern empfohlen.
Alternativ kann bei leichten Erkrankungen als 2. Wahl der Behandlungsoptionen eine Monotherapie mit Amphotericin B 0,5–0,7 mg/kg KG/Tag i. v. über 10 Wochen appliziert werden. Die Monotherapie kommt infrage, wenn z. B. die Toxizität von Flucytosin zu hoch sein sollte oder bei Patienten mit Hämodialyse.
Anstelle von konventionellem Amphotericin B (Niereninsuffizienz) kann auch mit L-AmB (3 mg/kg KG/Tag i. v.) behandelt werden. Die Ansprechraten sind ähnlich, wobei es mit den liposomalem Amphotericin B schneller gelingt, den Liquor von den Kryptokokken zu sterilisieren und weniger Nebenwirkung hat.
Möglich ist auch eine Monotherapie mit Fluconazol (oder Itraconazol 2 × 200 mg/Tag p. o.) 400 g/Tag p. o. über 10 Wochen.
Therapieziel ist die Sterilisierung des Liquors, nicht die Normalisierung des Antigen-Titers, welcher allerdings auch abfallen sollte.

Erhaltungstherapie

Aufgrund der erheblichen Rezidivneigung bei HIV-infizierten Patienten muss eine dauerhafte Erhaltungstherapie z. B. mit Fluconazol (200 mg/Tag) durchgeführt werden, solange durch eine antiretrovirale Therapie noch keine Immunrekonstitution – dauerhafter Anstieg der CD4-positiven Lymphozyten > 200/μl – eingetreten ist.
Empfehlungen für Patienten mit hämatologisch-onkologischen Erkrankungen werden in der Regel den Leitlinien für HIV-infizierte Patienten angelehnt und in Abhängigkeit des Immunstatus. CD4-positive Lymphozyten sollen > 200/μl betragen.

Rezidivprophylaxe bei überstandener invasiver Pilzinfektion

Insbesondere bei Patienten, die mit mehreren Zyklen einer Chemotherapie behandelt werden, welche zu einer prothrahierten Granulozytopenie/Lymphopenie führt, ergibt sich das Problem einer antimykotischen Rezidivprophylaxe bei vorangegangener invasiver Pilzerkrankung, um ein Wiederauftreten der invasiven Mykose zu verhindern.
Unklar ist allerdings, mit welchem Antimykotikum eine Sekundärprophylaxe am besten durchgeführt werden soll. Hier bieten sich insbesondere orale Antimykotika wie Posaconazol, Itraconazol oder Voriconazol an.

Antimykotische Chemotherapeutika für die systemische Therapie

Wirkmechanismen und Substanzklassen der Antimykotika sind in ▸ Tabelle 2 zusammengefasst, ▸ Tabelle 3 gibt einen Überblick über die Handelsnamen der Präparate.

Amphotericin-B-Desoxycholat (AmB-D)

Indikation

Die i. v. Applikation von Amphotericin-B-Desoxycholat (= konventionelles Ampho B, ▸ Tab. 3) ist indiziert
  • bei invasiven oder systemischen Mykosen wie Candidose, Aspergillose, Kryptokokkose

  • bei systemischen außereuropäischen Pilzerkrankungen wie Kokkidioidomykose, Blastomykose oder Histoplasmose

Bei Kryptokokken-Meningitis ist AmB in Kombination mit Flucytosin indiziert.

Pharmakologie

Amphotericin B zeigt eine geringe Liquorgängigkeit. Es wird im Wesentlichen über die Leber verstoffwechselt und biliär ausgeschieden. Da sich bei Nierenfunktionsstörungen die pharmakokinetischen Parameter des Medikaments kaum verändern, ist eine Dosismodifikation nicht notwendig.

Resistenz

Eine Resistenzentwicklung gegen Amphotericin B ist bisher vereinzelt beschrieben worden. Einzelne Aspergillus-Spezies, wie z. B. Aspergillus terreus, zeigen jedoch eine eingeschränkte Empfindlichkeit in vitro oder sind resistent.

Klinische Anwendung

AmB-D nach Erstellung einer Stammlösung wird in 250–500 ml Glukose 5% gegeben und intravenös verabreicht. Während der Infusion sollen über das gleiche Lumen keine zusätzlichen Infusionen erfolgen. Die Infusionsdauer beträgt 2–6 Std. Eine Testdosis wird heutzutage nicht mehr gegeben.
Alternativ wurde eine kontinuierliche Infusion über 24 Stunden untersucht, die deutlich nebenwirkungsärmer ist. Allerdings wird hierdurch die Effektivität nicht gesteigert und eindeutige Daten zur Wirksamkeit der 24-Stunden-Dauerinfusion stehen aus.

Nebenwirkungen

Die Akuttoxizität von Amphotericin B kann in
  • Fieber

  • Schüttelfrost

  • Muskelschmerzen

  • Atemstörungen und

  • Blutdrucksteigerung bestehen.

Mit zunehmender Behandlungsdauer, d. h. > 5 Tage, wird allerdings häufig eine Besserung der subjektiven Verträglichkeit beobachtet.
AmB-D induziert bekanntermaßen Thrombophlebitiden, weshalb sich die Applikation über einen zentralvenösen Zugang empfiehlt.
Als dosisabhängige Spättoxizität ist insbesondere die Nephrotoxizität bekannt.
Die Beeinträchtigung der tubulären Nierenfunktion ist möglicherweise durch einen Natriumverlust bedingt. Sie zeigt sich zunächst in einem zunehmenden renalen Kaliumverlust, der einerseits engmaschige Kaliumkontrollen und andererseits eine adäquate Kaliumsubstitution notwendig macht.
Parallel zur Hypokaliämie kann sich auch eine Hypomagnesiämie einstellen.
Bei zunehmender Amphotericin-B-Dosis kann es zu einem Anstieg der Kreatinin- und Harnstoffwerte kommen.
Die Nierenfunktionsstörung ist nach Absetzen prinzipiell reversibel. Irreversible Nierenfunktionsstörungen sind zwar beschrieben worden, treten jedoch eher selten auf. Eine schon manifeste Nierenschädigung kann möglicherweise durch eine vorübergehende Verlängerung des Dosierungsintervalls auf 2 Tage vermindert werden, wobei hierzu keine Daten vorliegen.
Als Alternative bietet sich ein Umsetzen auf liposomales Amphotericin B (AmBisome®) an.

Prävention der Toxizität

Schüttelfrost und Fieber können durch die Gabe von Pethidin (Dolantin®) kontrolliert werden. Dabei wird vor der AmB-D-Infusion eine halbe Ampulle (25 mg) oder 0,2–0,5 mg/kg KG i. v. verabreicht. Bei Einsetzen von Schüttelfrost können je nach Wirkung bis zu 100 mg Dolantin® (2 Amp.) als Kurzinfusion appliziert werden. Dabei sollte insbesondere auf Dolantin®-induzierte Hypotonien geachtet werden.
Bei Versagen von Dolantin® kann ein Versuch mit Indometacin unternommen werden.
Steroide; z. B. Hydrocortison 0,5–1 mg/kg KG; sollten aufgrund ihres supprimierenden Effekts auf die zelluläre Immunität eher vermieden werden, sind aber auch sehr wirksam.
Der durch Amphotericin B induzierten Nephrotoxizität kann mithilfe einer prophylaktischen Salzbelastung vorgebeugt werden. Im Rahmen einer täglichen Gabe von 150–200 mval NaCl (1.000 ml NaCl 0,9%) kann die Serum-NaCl-Konzentration im oberen Normbereich gehalten werden. Gleichzeitig soll eine ausreichende Urinproduktion > 2.000–2.500 ml/Tag sichergestellt werden.

Liposomales Amphotericin B (L-AmB; AmBisome®)

Bei dieser Formulierung ist Amphotericin B in die Membran von kleinen (< 100 nm), unilamellaren Liposomen integriert (▸ Tab. 2), was zu einer erheblichen Minderung toxischer Nebenwirkungen bei gleichbleibender fungizider Wirkung führt. In der Tat wurde eine signifikante Reduktion sowohl der Akuttoxizität (Fieber, Schüttelfrost) als auch der Spättoxizität (Nierenfunktionsstörung) beobachtet. Anscheinend haben auch die Liposomen eine antimykotische Wirksamkeit.
Der Einsatz von L-AmB erlaubt eine deutliche Steigerung der Amphotericin-B-Dosierung auf 3–10 mg/kg KG/Tag. Klinische Untersuchungen weisen auf eine vergleichbare klinische Wirkung von freiem und liposomalem Amphotericin B hin.

Indikationen

Für L-AmB gilt eine identische therapeutische Indikation wie für AmB-D, und es dient als Alternative bei Niereninsuffizienz mit
einem Serumkreatinin > 2,0 mg/dl und/oder Unverträglichkeit von Amphotericin B. Da ein Nierenversagen, insbesondere bei kritisch kranken Patienten im intensiv medizinischen Bereich, als ein prädiktiver Marker für überleben gilt, sollte L-AMB dem konventionellen Amphotericin B vorgezogen werden.

Klinische Anwendung

L-AmB wird als Infusion über 30–60 min verabreicht.
Die optimale Dosierung von L-AmB für verschiedene invasive Pilzinfektionen ist nicht vollständig geklärt. Allerdings zeigte die AmBiLoad-Studie zur Therapie der invasiven Aspergillose, dass eine hohe Loading Dose von 10 mg/kg KG/Tag einmal täglich für 14 Tage mit anschließender Reduktion auf die „Standarddosis” von 3 mg/kg KG/Tag zu keiner höheren Wirksamkeit führte, verglichen mit einer Behandlung mit der Standarddosis von Beginn an. Deshalb kann für die meisten invasiven (Aspergillus-) Pilzinfektionen eine Dosis von 3 mg/kg KG/Tag als Standardbehandlung gelten.
Bei invasiven Candida-Infektionen war die Dosis von 3 mg/kg KG/Tag ebenfalls hoch effektiv.
Bei therapieresistenten Mykosen wie den Zygomykosen sollten eher höhere Dosierungen bis 10 mg/kg KG/Tag verabreicht werden.

Nebenwirkungen

L-AmB zeigt eine dosislimitierende Toxizität bei ≥ 15 mg/kg KG/Tag.
Nephrotoxizität wird bei ca. 15% der Patienten beobachtet.

Anidulafungin (Ecalta®)

Anidulafungin (▸ Tab. 2) gehört wie Caspofungin in die Gruppe der Echinocandine.

Indikation

Es konnte eine Wirksamkeit bei der Soorösophagitis, der invasiven Candidose und Candidämie gezeigt werden.
In einer randomisierten doppelblinden Studie wurde Anidulafungin mit Fluconazol verglichen. In dieser Studie konnte eine Überlegenheit von Anidulafungin gegenüber Fluconazol nachgewiesen werden, vor allem bei Candida-albicans-Infektionen. Die Wirksamkeit konnte in weiteren Folgestudien, insbesondere bei kritisch kranken Patienten auf der Intensivstation, dokumentiert werden.
Damit wäre diese Studie die erste Candidämie-Studie bei nicht granulozytopenischen Patienten, in der eine Überlegenheit eines Antimykotikums über ein anderes Antimykotikum nachgewiesen werden konnte.
Inzwischen liegen erste Daten für die Kombinationstherapie Voriconazol plus Anidulafungin der invasiven Aspergillose vor, welche einen Überlebensvorteil (nichtsignifikant) für die Kombinationstherapie zeigen (doppelblind, randomisierte, prospektive Studie).

Wirkspektrum

Gut empfindliche Erreger sind:
  • Candida albicans und Nicht-Candida-albicans-Spezies

  • Aspergillus fumigatus und andere Aspergillus spp.

  • Phäohyphomyzeten.

Mäßig empfindliche Erreger sind:
  • dimorphe Pilze (u. a. Histoplasma capsulatum)

  • Sporothrix schenckii

  • Dermatophyten.

Resistent sind:
  • Cryptococcus neoformans

  • Zygomyzeten

  • Trichosporon beigelii

  • Pseudallescheria boydii

  • Erreger der Hyalohyphomykosen (Fusarium spp., Scedosporium spp.)

  • einige Dermatophyten (Trichophyton spp.).

Klinische Anwendung

Anidulafungin wird nicht oral resorbiert und muss daher intravenös verabreicht werden.
Am ersten Tag wird eine Initialdosis von 200 mg als Einzelgabe verabreicht, anschließend folgen 100 mg/Tag ab Tag 2.
Die Therapiedauer richtet sich nach dem klinischen Ansprechen des Patienten. Im Allgemeinen sollte eine antimykotische Therapie über mindestens 14 Tage nach dem letzten positiven Kulturergebnis fortgesetzt werden.
Im Unterschied zu Caspofungin braucht keine Dosisänderung bei fortgeschrittener Leberinsuffizienz und Niereninsuffizienz zu erfolgen.
Ein Anstieg der AUC (Area under the Curve) um 22% bei gleichzeitiger Gabe von Cyclosporin A wurde beschrieben, ohne dass klinische Erfahrungen hierzu berichtet wurden.

Nebenwirkungen

Anidulafungin gilt wie alle Echinocandine als sehr gut verträglich und die Nebenwirkungen sind in der Regel gering.
Behandlungsbedingte Nebenwirkungen, die in der für die Zulassung relevanten Candidämie-Studie mit einer Häufigkeit von 1% der Patienten auftraten, waren u.a.
  • Hypokaliämie (3,1%)

  • Durchfall (3,1%)

  • erhöhte Alaninaminotransferase (ALT; 2,3%)

  • erhöhte Leberwerte (1,5%)

  • Erhöhung der alkalischen Phosphatase (1,5%) und

  • erhöhter Bilirubinwert (1,5%).

Caspofungin (Cancidas®)

Indikation

Caspofungin (▸ Tab. 2) ist eine halbsynthetische Lipopeptid-Verbindung und ist der erste zugelassene Vertreter aus der Gruppe der Echinocandin-Antimykotika. Es konnte eine Wirksamkeit bei der Soorösophagitis, der invasiven Candidose und Candidämie und der (refraktären) akut oder chronisch invasiven bzw. disseminierten Aspergillose gezeigt werden.
Caspofungin war in einer randomisierten Studie dem AmB-D mindestens gleichwertig und hinsichtlich der Nebenwirkungen, die geringer ausfielen, überlegen.
Der klinische Wirksamkeitsnachweis gegen Pneumocystis jirovecii (früher „carinii”), der bislang nur im Tierversuch erbracht wurde, steht noch aus.
In der empirischen Therapie bei Patienten mit antibiotikarefraktärem Fieber in der Granulozytopenie war Caspofungin dem L-AmB mindestens ebenbürtig und in einigen sekundären Endpunkten, z. B. Überleben 7 Tage nach Therapieende, sogar überlegen bei geringerer renaler Toxizität. Damit ist Caspofungin in dieser Indikation derzeit wohl das Antimykotikum der Wahl.

Wirkspektrum

Das Wirkspektrum entspricht dem von Anidulafungin (s.o.).

Klinische Anwendung

Caspofungin wird oral nicht resorbiert und muss daher parenteral (i. v.) appliziert werden. Die derzeitige therapeutische Dosis liegt bei 70 mg an Tag 1 (Loading Dose) gefolgt von 50 mg/Tag ab Tag 2. Die Dauer der Infusion beträgt 1 Stunde. Caspofungin wird einmal täglich verabreicht.
Eine Dosisänderung ist bei fortgeschrittener Leberinsuffizienz notwendig, nicht aber bei Niereninsuffizienz.

Nebenwirkungen

Caspofungin gilt wie alle Echinocandine als sehr gut verträglich und die Nebenwirkungen sind in der Regel gering.
Beschrieben sind
  • Fieber (2,9–26%)

  • lokale Thrombophlebitis an der Infusionsstelle (bis 15%)

  • Kopfschmerzen (bis 8%)

  • Übelkeit (2,9%)

  • Erbrechen (2,9%)

  • Flush (2,9%)

  • Bauchschmerzen

  • Diarrhö

  • Transaminasenerhöhung

  • Anämie

  • Exanthem

  • Pruritus

  • Hypokaliämie (selten).

Fluconazol (Diflucan®)

Indikation

Fluconazol (▸ Tab. 2) ist das Medikament der Wahl bei allen Formen von invasiven und Schleimhaut-Candidosen. Es sind allerdings nicht alle Candida-Spezies gleich empfindlich. Weitere Indikationen sind die Kryptokokken-Meningitis, Prophylaxe von Candidosen und Kryptokokkosen bei AIDS-Patienten sowie Prophylaxe von Candidosen bei der Chemo- oder Strahlentherapie und bei abwehrgeschwächten Patienten.
Fluconazol hat eine gute Wirksamkeit bei der
  • oralen, vaginalen, ösophagealen, invasiven oder disseminierten Candidose

  • Candidämie

  • Candida-Peritonitis

  • Candida-Endokarditis

  • Candidose der Harnwege

  • hepatolienale Candidose

  • Kryptokokken-Meningitis

  • nichtmeningealen Kryptokokkose.

Darüber hinaus ist Fluconazol wirksam bei Dermaphytosen (Tinea cruris, Tinea versicolor).
Fluconazol ist auch wirksam bei der Kokzidioidomykose und Parakokzidioidomykose.
Das Präparat kann für die empirische Therapie bei Patienten mit antibiotikarefraktärem Fieber in der Neutropenie eingesetzt werden.
Fluconazol kann in der Primärprophylaxe bei Patienten nach allogener Knochenmarktransplantation, nach Lebertransplantation und in der Abdominalchirurgie (bei Hochrisikopatienten für Peritonitis) verwendet werden.

Wirkspektrum

Empfindliche Erreger sind:
  • Candida albicans und einige Nicht-Candida-albicans-Spezies wie C. tropicalis, C. parapsilosis sowie C. guilliermondii und C. glabrata bei höherer Dosierung („Susceptible Dose Dependent” ≥ 400 mg Fluconazol)

  • Cryptococcus neoformans.

Weitere potenziell empfindliche Erreger sind:
  • dimorphe Pilze wie Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis

  • Penicillium spp.

  • Dermatophyten.

Resistent sind:
  • Candida krusei

  • alle Schimmelpilze wie Aspergillus spp., Mucor spp., Fusarium spp., Scopulariopsis spp., Pseudallescheria boydii bzw. Scedosporium inflatum.

Klinische Anwendung

Fluconazol steht für die orale und intravenöse Applikation zur Verfügung.
Das Medikament zeichnet sich durch eine hohe Bioverfügbarkeit > 90% sowie durch eine gute Anreicherung in Liquor, Sputum und Speichel aus. Fluconazol wird zu 80% unverändert über die Niere ausgeschieden.
Die therapeutische Dosis liegt bei invasiven Sprosspilzinfektionen bei 400(–800) mg/Tag, sollte aber bei eingeschränkter Nierenfunktion reduziert werden.
Nebenwirkungen
Fluconazol wird im Allgemeinen gut vertragen. Milde gastrointestinale Nebenwirkungen sowie Leberenzymerhöhungen sind bei weniger als 5% der Patienten beobachtet worden.

Flucytosin (5-FU, 5-Fluorcytosin; Ancotil®)

Indikation

Flucytosin wird in Kombination mit AmB-D eingesetzt zur Behandlung der Kryptokokken-Meningitis oder bei Candida-Infektion des ZNS, Endokarditis bzw. hepatolienaler Candidose.

CAVE

Aufgrund einer raschen Resistenzentwicklung gegenüber Candida-Spezies wird 5-Fluorocytosin nur in Kombination mit anderen antimykotisch wirksamen Agenzien eingesetzt und nicht als Monotherapie.

Klinische Anwendung

Flucytosin ist von seiner chemischen Struktur her ein Antimetabolit (▸ Tab. 2) und weist bei oraler Applikation eine hohe Bioverfügbarkeit auf. Die Substanz ist gut liquorgängig (74% der Serumkonzentration) und wird überwiegend renal ausgeschieden.
Flucytosin wird in einer Dosierung von 100 mg/kg KG/Tag verteilt auf 4 Einzeldosen im Abstand von 6 Std. als 60-min-Infusion oder oral gegeben.
Bei Minderung der Nierenfunktion muss die Flucytosin-Dosis angepasst werden und es sollten regelmäßig Plasmaspiegel gemessen werden (Talspiegel 40–60 μg/ml; Spitzenspiegel 80–100 μg/ml).
Nebenwirkungen
Flucytosin wird relativ gut vertragen, die therapeutische Breite ist aber sehr gering:
  • Bei < 10% der Patienten treten gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö auf.

  • Bei oraler Gabe sind schwere Diarrhöen beobachtet worden.

  • Zusätzlich ist bei etwa 5% der Patienten ein Anstieg von Leberenzymen beobachtet worden.

  • Nephrotoxizität bei erhöhtem Plasmaspiegeln möglich.

CAVE

Durch enterale Deaminierung des Medikaments zu dem toxischen Produkt 5-Fluorouracil kann allerdings bei langfristiger Behandlung eine Knochenmarkdepression induziert oder unterstützt werden.

Kombination von Amphotericin und Flucytosin

Grundlage der Kombination von Amphotericin B und Flucytosin ist ein therapeutischer Synergismus, der allerdings beim Menschen bisher nur für die Kryptokokken-Meningitis sicher nachgewiesen wurde.
Folgende Vorteile einer Kombinationsbehandlung ergeben sich:
  • Beide Medikamente wirken synergistisch.

  • Die Tagesdosis von Flucytosin enthält 6–8 g NaCl. Durch diese Salzbelastung kann die Nephrotoxizität von Amphotericin B vermindert werden.

  • Infolge der Liquorgängigkeit von Flucytosin kann auch ein ZNS-Befall therapiert werden, was durch eine i. v. Applikation von Amphotericin B nicht sicher möglich ist.

  • Durch die Kombinationsbehandlung kann die Resistenzentwicklung gegen Flucytosin verhindert werden.

Flucytosin wurde in Studien in tropischen Regionen auch in Kombination mit Fluconazol zur Behandlung der Kryptokokkose eingesetzt. Dies kann bei milden Verläufen eine Alternative sein.
Itraconazol (Sempera®) B 5.3 – 15
Indikation
Die orale Suspension ist zur Behandlung von oralen und/oder ösophagealen Candidosen bei HIV-positiven oder anderen immunsupprim iert en Patienten zugelassen.
Zusätzlich wird Itraconazol (▸ Tab. 2) zur Prophylaxe von Systemmykosen bei Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen oder bei Patienten, die sich einer Knochenmarktransplantation unterziehen und bei denen eine Neutropenie (< 500/μl) zu erwarten ist, eingesetzt.
Ferner ist die Wirksamkeit belegt bei der Behandlung von
  • mukokutanen Candidosen (Soor, Soorösophagitis), insbesondere auch fluconazolrefraktärer oraler Candidose

  • invasiver und nichtinvasiver Aspergillose

  • Kryptokokkose (+5-FC?)

  • Sporotrichose

  • endemischen Mykosen wie Histoplasmose und Parakokzidioidomykose.

Wirkspektrum

Das Wirkspektrum ist ähnlich wie bei Fluconazol. Es umfasst zusätzlich
  • Aspergillus spp.

  • Sporothrix schenckii

  • Erreger der Chromoblastomykosen sowie der Phäohyphomykosen.

  • Fluconozol ist außerdem wirksam bei Leishmaniosen.

Es wurde eine Resistenz bei C.tropicalis-Stämmen beschrieben.

Klinische Anwendung

Itraconazol kann sowohl oral in Kapsel oder Lösungsform als auch parenteral appliziert werden.
Die empfohlene orale Dosierung der Kapseln reicht von 1 × 100 mg bei der oralen Candidose oder der Sporotrichose bis zu 2 × 400 mg bei invasiven Aspergillose oder Kryptokokkose. Für die orale Lösung beträgt die empfohlene Dosierung 2 × 100–2 × 200 mg bei der oralen und ösophagealen Candidose (flucoempfindlich bzw. flucoresistent) sowie zur Prophylaxe bei neutropenischen Patienten. Aufgrund der problematischen Pharmakokinetik muss eine Loading Dose über mindestens 3 Tage gegeben werden (doppelte Dosis), bevor die Standarddosis fortgeführt wird. Prinzipiell wird die orale Suspension besser resorbiert als die Kapseln und sollte deshalb bevorzugt werden. Es wurde ein Zusammenhang zwischen Plasmaspiegeln und Wirksamkeit in der Behandlung der Aspergillosen beschrieben (≥ 1,0 μg/ml), weshalb Plasmaspiegel zum therapeutischen Monitoring dazugehören.
Die orale Lösung wird aufgrund des Lösungsvermittler Cyclodextrin gut und rasch resorbiert, die Resorption ist optimal ohne Nahrungsaufnahme. Die Resorption der Kapseln dagegen ist nur mit gleichzeitiger Nahrungsaufnahme einigermaßen zuverlässig, große individuelle Schwankungen sind möglich. Bei Patienten mit Achlorhydrie oder AIDS wird sogar die gleichzeitige Einnahme mit Coca-Cola empfohlen, um die Resorption zu optimieren.
Eine Nierenfunktionsstörung beeinflusst die Pharmakologie von Itraconazol kaum, weshalb sich eine Dosisanpassung erübrigt.

Nebenwirkungen

Gastrointestinale Beschwerden stehen im Vordergrund mit Übelkeit (ca. 11%), Erbrechen (5%), abdominalen Schmerzen (2%), Obstipation, Dyspepsie, ferner:
  • Kopfschmerzen (4%)

  • Schwindel (2%)

  • Libidoverlust

  • Impotenz oder Menstruationsunregelmäßigkeiten

  • Überempfindlichkeitsreaktionen, z. B. Juckreiz und Exanthem ca. 3%, Urtikaria

  • Hypokaliämie (2–5%)

  • Leberenzymanstiege (3–4%) mit Einzelberichten von Hepatitis und Leberversagen.

Ferner gibt es wie bei allen Triazolen einige Arzneimittelinteraktionen über das Cytochrom-P450-Enzymsystem der Leber. Itraconazol z. B. ist ein Inhibitor von CYP3A4, jedoch nicht von CYP2C19, 2C9 oder 2D6.
Vorsicht ist geboten bei zeitgleicher Anwendung von CYP3A4-Substraten, die intravenös angewendet werden. Die Dosis des CYP3A4-Substrats ist unter Umständen zu reduzieren.

Micafungin (Mycamine®)

Indikation

Micafungin (▸ Tab. 2) ist eine halbsynthetische Lipopeptid-Verbindung und ist ein Vertreter aus der Gruppe der Echinocandin-Antimykotika. Es konnte eine Wirksamkeit bei der Soorösophagitis, der invasiven Candidose und Candidämie und der akuten und chronischen invasiven Aspergillose gezeigt werden.
Micafungin war in einer randomisierten Studie (Candidämie/systemische Candidose) dem Caspofungin gleichwertig. In einer weiteren randomisierten Studie in der gleichen Indikation war Micafungin dem liposomalem Amphotericin (L-AMB) mindestens gleichwertig, lediglich war die Nephrotoxizität geringer.
Der klinische Wirksamkeitsnachweis gegen Pneumocystis jirovecii (früher „carinii”), der bislang nur im Tierversuch erbracht wurde, steht noch aus.
Micafungin hat sich als wirksam in der Prophylaxe von Candida-Infektionen bei Patienten erwiesen, die sich einer allogenen, hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen oder wenn eine Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl < 500/μl) von mindestens 10 oder mehr Tagen zu erwarten ist, sodass hier eine Zulassung erfolgt.
Mycamine® hat auch eine ausdrückliche Zulassung für die oben genannten Indikationen bei Kinder und Jugendlichen.

Wirkspektrum

Das Wirkspektrum entspricht dem von Anidulafungin (s. o.).
Klinische Anwendung
Micafungin wird oral nicht resorbiert und muss daher parenteral (i. v.) appliziert werden. Die derzeitige therapeutische Dosis liegt bei 100mg/Tag, im Unterschied zu Anidulafungin und Caspofungin ohne Loading Dose. Die Dauer der Infusion beträgt 1 Stunde. Micafungin wird einmal täglich verabreicht.
Eine Dosisänderung ist bei fortgeschrittener Leberinsuffizienz notwendig bzw. ist die Datenlage unklar, aber keine Änderung bei Niereninsuffizienz.
Die klinische Anwendung wird durch den Zulassungsstatus eingeschränkt. Dieser besagt, dass bei der Entscheidung, Micafungin anzuwenden, in Betracht gezogen werden muss, dass ein mögliches Risiko zur Lebertumorbildung besteht.

Nebenwirkungen

Micafungin gilt wie alle Echinocandine als sehr gut verträglich (siehe Einschränkung der Zulassung oben) und die Nebenwirkungen sind in der Regel gering.
Beschrieben sind als häufigere NW:
  • Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hypomagnesämie

  • Anämie, Leukopenie, Neutropenie

  • Kopfschmerzen

  • Phlebitis

  • Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen

  • Flush

  • Diarrhö

  • Transaminasenerhöhung

  • Exanthem.

Posaconazol(Noxafil®) B 5.3 – 17

Indikation

Die zugelassene Indikation (▸ Tab. 2) besteht in der Behandlung auf Amphotericin B und/oder Triazole (Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol) refraktärer Aspergillose, Fusariose oder Candidose sowie einigen seltenen endemischen Mykosen wie der Chromoblastomykose und der Kokzidioidomykose.
Eine weitere wichtige Indikation ist die Behandlung von Zygomykosen, bei denen in ersten Berichten eine gute Wirksamkeit beschrieben wird.
Daten zur Primärtherapie invasiver Mykosen liegen allerdings bislang nur spärlich vor.
Die kürzlich vorgestellten Daten zur Antimykotika-Prophylaxe mit Posaconazol bei Patienten mit Leukämien oder Lymphomen sowie nach allogener Stammzelltransplantation mit „Graftversus-Host-Disease” (GvHD) zeigten eine signifikante Überlegenheit gegenüber Fluconazol oder Itraconazol, sodass hier als Prophylaxe in der Hämatologie bei Hochrisikopatienten derzeit die Hauptanwendung liegt.

Wirkspektrum

Das Wirkspektrum ist ähnlich wie bei Itraconazol, aber in der Regel in vitro um eine Titerstufe wirksamer. Es umfasst:
  • Fadenpilze wie Aspergillus spp. und Fusarium spp.

  • Dermatophyten

  • dimorphe Pilze (Erreger endemischer Mykosen)

  • Hefepilze wie Candida albicans und alle Nicht-Candida-albicans-Erreger

  • Cryptococcus neoformans

  • Schwärzepilze

  • Erreger der Chromoblastomykosen

  • Zygomykosen wie Mukor oder Rhizopus-Spezies.

Das Wirkspektrum umfasst auch fluconazol-, itraconazol- und teilweise voriconazolresistente Candida- und Aspergillus-Spezies.

Klinische Anwendung

Posaconazol wird oral in Lösungsform appliziert.
Die empfohlenen oralen Dosierungen dieser Lösung sind generell 2 × 400 mg/Tag oder 4 × 200 mg/Tag. In Studien zur Prophylaxe bei neutropenischen Patienten mit akuten Leukämien oder bei Patienten nach allogener Stammzelltransplantation mit GvHD wurde eine Dosierung von 3 × 200 mg/Tag untersucht.
Eine intravenöse Formulierung wird derzeit entwickelt.

Nebenwirkungen

Insgesamt ist die bisher berichtete Verträglichkeit gut und das Nebenwirkungsprofil ähnelt dem von Fluconazol. Gastrointestinale Beschwerden stehen im Vordergrund mit Übelkeit (ca. 6%) und Erbrechen, außerdem
  • Kopfschmerzen (8%)

  • Exantheme und

  • Leberenzymanstiege (1%).

Voriconazol (Vfend®)

Indikation

Die Wirksamkeit von Voriconazol (▸ Tab. 2) bei Krankheitsbildern wie der oralen Candidose, chronischen invasiven Candidosen sowie akuten und chronisch-invasiven Aspergillosen konnte belegt werden.
In einer randomisierten Studie war Voriconazol im Vergleich zu Amphotericin B bei invasiver Aspergillose signifikant wirksamer.
Bei invasiver Candidose oder Candidämie ist Voriconazol genauso wirksam wie Amphotericin B (+ Fluconazol), aber weniger nephrotoxisch.
In der empirischen Therapie bei Patienten mit antibiotikarefraktärem Fieber in der Granulozytopenie ist Voriconazol eine potenzielle Alternative. Es hat derzeit aber keine Zulassung, weil der Studienendpunkt nicht erreicht wurde.
Fallberichte beschreiben darüber hinaus eine Wirksamkeit in der Therapie von Scedosporium- sowie Fusarium-Infektionen, sowie bei endemischen Mykosen wie Kokzidioidomykose und Parakokzidioidomykose.

Wirkspektrum

Empfindliche Erreger sind:
  • Candida spp. – C. albicans

  • fluconazolresistente C. albicans-Stämme

  • C. glabrata

  • C. krusei

  • C. tropicalis

  • C. parapsilosis

  • C. guilliermondii

  • C. dubliniensis

  • Cryptococcus neoformans

  • Schimmelpilze wie Aspergillus spp. – A. fumigatus einschließlich itraconazolresistente A.-fumigatus-Stämme, A. niger, A. terreus, A. flavus.

Im Vergleich zu Fluconazol ist die In-vitro-Aktivität von Voriconazol gegen C. albicans, C. krusei, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. lusitaniae und C. guilliermondii stärker.
Darüber hinaus besteht in vitro eine Aktivität gegen dimorphe Pilze sowie seltenere humanpathogene Pilze wie Fusarium spp., Trichosporon Sp., Penicillium marneffei, Scedosporium inflatum, Pseudallescheria boydii oder Acremonium kiliense, Schwärzepilze und diverse Dermatophyten.
Resistente Erreger sind
  • Sporothrix schenckii

  • Zygomyzeten wie Mucor spp. Durchbruchsinfektionen unter Voriconazol durch Zygomyzeten sind beschrieben.

  • Scedosporium prolificans.

Klinische Anwendung

Voriconazol kann sowohl oral als Kapsel als auch parenteral als Infusion appliziert werden. Grundsätzlich sollte in der Behandlung von schweren Infektionen mit der intravenösen Applikation begonnen werden und nach frühestens 7 Tagen auf eine orale Medikation umgesetzt werden.
Die empfohlenen oralen Dosierungen liegen für alle geprüften Indikationen bei 2 × 200(–300) mg (400[–600] mg/Tag) oder bei 2 × 100 mg (200 mg/Tag) bei einem Gewicht < 40 kg mit jeweils einer Loading Dose am Tag 1 in doppelter Dosis.
Die parenterale Lösung wird ebenfalls mit einer Loading Dose an Tag 1 verabreicht, aber mit 2 × 6 mg/kg KG/Tag, gefolgt von 2 × 4 mg/kg KG/Tag. Die empfohlene Infusionsgeschwindigkeit liegt bei 2 Stunden für die Loading Dose und 1 Stunde für die Erhaltungsdosis.

Nebenwirkungen

Am häufigsten werden genannt
  • Sehstörungen mit 23–40%

  • Fieber (12%)

  • Transaminasenanstiege (13%)

  • Kopfschmerzen (5%)

  • Durchfall (9%)

  • Erbrechen (7%)

  • Anstieg der alkalischen Phosphatase (7%)

  • Übelkeit (6%)

  • Exanthem (vermutlich Fototoxizität, 6%).

Am häufigsten wurden transiente Sehstörungen, wie veränderte visuelle Wahrnehmung, verschwommenes Sehen, Veränderung des Farbensehens oder Fotophobie, beschrieben. Sie traten bei durchschnittlich 30% der in Studien behandelten Patienten ca. 30 min nach der Infusion auf und hielten für ca. 30–60 min an. Soweit derzeit erkennbar, sind keine damit keine Langzeitfolgen verbunden.
Es scheint ein Zusammenhang zwischen der Höhe der Plasmaspiegel und einer Lebertoxizität zu bestehen. Ferner wurde ein Zusammenhang zwischen der Höhe der Plasmaspiegel und der therapeutischen Wirksamkeit beobachtet. Die Plasmaspiegel sollten bei ≥ 1,0 mg/l liegen.

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