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B978-3-437-22107-1.50258-2

10.1016/B978-3-437-22107-1.50258-2

978-3-437-22107-1

Medikamente, für welche ein Zusammenhang mit aplastischer Anämie berichtet wurde (basierend auf Fallkontrollstudien und Fallberichten).

Tabelle 1
Antibiotika Chloramphenicol, Sulfonamid, Co-trimoxazol, Linezolid
Antiphlogistika Gold, Penicillin, Phenylbutazon, Indometa-cin, Diclofenac, Naproxen, Piroxicam, Sulfasalazin
Antikonvulsiva Phenytoin, Carbamazepin
thyreostatische Substanzen Carbimazol, Thiouracil
Antidepressiva Dothiepin, Phenothiazin
Antidiabetika Chlorpropamid, Tolbutamid
Malariamittel Chloroquin
sonstige Mebendazol, Thiazid, Allopurinol

Klinis che Befunde bei aplastischen Anämien.

Tabelle 2
Anämie
  • Blässe

  • Leistungsminderung

  • Belastungsdyspnoe

Neutropenie
  • Schleimhautulzerationen, Gingivitis

  • Pneumonien

  • Phlegmonen

  • schlecht heilende Wunden

  • Fieberschübe

  • Schüttelfrost

Thrombozytopenie
  • Petechien

  • Zahnfleischblutungen

  • Hautblutungen

  • Blutungen im Augenhintergrund

  • Nasenbluten

Schweregrade der aplastischen Anämie.

Tabelle 3
Granulozyten Thrombozyten Retikulo-zyten
mäßig schwere aplastische Anämie – MAA < 1 × 109/l < 50 × 109/l < 60 × 109/l
schwere aplastische Anämie – SAA < 0,5 × 109/l < 20 × 109/l < 20 × 109/l
sehr schwere aplastische Anämie – VSAA < 0,2 × 109/l < 20 × 109/l < 20 × 109/l
• Jeweils zwei der drei gelisteten Kriterien müssen erfüllt sein
• Für die Klassifikation als VSAA ist eine Granulozytenzahl<0,2 × 109/l obligat

Aplastische Anämie – Knochenmarkinsuffizienz

H. Schrezenmeier

H.J. Kolb

Kernaussagen

  • Die aplastische Anämie ist eine lebensbedrohliche Erkrankung der Hämatopoese, deren Diagnostik und Therapie unverzüglich an einem hämatologischen Zentrum erfolgen muss.

  • Leitsymptome der aplastischen Anämie sind eine schwere Zytopenie (mindestens zwei hämatopoetische Reihen betreffend) und damit verbundene Beschwerden (Infektionen, Leistungsverlust, Blutungszeichen). Sie manifestiert sich am häufigsten im Zusammenhang mit lebensbedrohlichen Infektionen.

  • Entscheidend für die Therapie ist die Einteilung in mäßig schwere, schwere und sehr schwere aplastische Anämie.

  • Primärtherapie der Wahl bei jungen Patienten<40 Jahre ist die allogene Stammzelltransplantation vom HLA-iden-tischen Geschwisterspender.

  • Bei Patienten ohne Option auf eine allogene Stammzelltransplantation vom Familienspender ist die kombinierte immun-suppressive Behandlung (ATG CSA, Kortikoide) Therapie der Wahl. Die Ansprechrate liegt bei 60–80%, bei über 30% der Patienten kommt es zu einem Rezidiv.

  • Bei Resistenz gegen die immunsuppressive Therapie und nach Rezidiv der aplastischen Therapie ist die allogene Transplantation von einem unverwandten Spender die Therapieoption der zweiten Wahl. Bei Transplantation von einem passenden unverwandten Spender konnte in neueren Auswertungen im Gesamtüberleben kein Unterschied mehr gegenüber HLA-identen Geschwisterspender-Transplantationen nachgewiesen werden.

Von der aplastischen Anämie (= Panmyelopathie) zu unterscheiden, sind die Produktionsstörungen, welche isoliert nur eine Zellreihe betreffen: isolierte aplastische Anämie (pure red cell aplasia), isolierte Neutropenie und amegakaryozytäre Thrombozytopenie.

Neben den erworbenen Formen gibt es kongenitale Formen:

  • Panzytopenie: z.B. Fanconi-Anämie, Dyskeratosis congenita

  • isolierte aplastische Anämie: Blackfan-Diamond-Anämie.

Die nachfolgenden Abschnitte konzentrieren sich auf die erworbenen Formen der Zytopenien.

Die aplastische Anämie ist gekennzeichnet durch eine Bizytopenie oder Panzytopenie im peripheren Blut bei gleichzeitiger Aplasie oder Hypoplasie im Knochenmark und Abwesenheit signifikanter dysplasti-scher Veränderungen.

Als Ursachen werden die Möglichkeit einer Immunreaktion gegen eigene hämatopoetische Stammzellen und eine Schädigung hämatopoetischer Stammzellen – in Einzelfällen vielleicht auch des hämatopoetischen Stromas – als Ausdruck einer Idiosynkrasie auf Medikamente oder Chemikalien diskutiert. Auch Virusinfektionen kommen als Auslöser der aplastischen Anämie in Frage.

  • Die aplastische Anämie sollte gegenüber myelodys-plastischen Syndromen abgegrenzt werden, für die ebenfalls eine Minderproduktion einer oder mehrerer Zellreihen kennzeichnend ist. Im Gegensatz zur aplastischen Anämie findet sich bei myelodysplas-tischen Syndromen meist ein normo- oder hyperzelluläres Knochenmark mit charakteristischen morphologischen Veränderungen in einer oder mehreren Zellreihen.

Ein ursächlicher Zusammenhang zwischen erworbener aplastischer Anämie und der Einnahme von Medikamenten (Tab. 1), der Exposition gegenüber Chemi-kalien undLösungsmitteln oder mit vorausgegangenen Virusinfekten kann nur in einem kleinen Teil der Fälle hergestellt werden. Bei der Mehrzahl der Patienten bleibt die auslösende Ursache unklar.

Diagnostische Kriterien

Die klinischen Befunde (Tab. 2) sind Ausdruck des vorherrschenden Mangels.
Die Diagnose einer aplastischen Anämie kann gestellt werden, wenn in der Knochenmarkbiopsie eine
  • verminderte Zellularität mit Fehlen hämatopoeti-scher Vorläufer ohne Fibrose und

  • neoplastische Zellen zusammen mit einer Verminderung von mindestens zwei Zellreihen im peripheren Blut nachweisbar sind.

Dabei kann die Erkrankung in drei Schweregrade unterteilt werden (Tab. 3).
Folgende Untersuchungen sollten die Diagnostik komplettieren:
  • Knochenmarkzytologie mit Pappenheim- und Eisenfärbung

  • Zytogenetik aus Knochenmarkzellen

  • Knochenmarkhistologie: mindestens 15 mm

  • Gerinnungsanalyse, klinische Chemie mit LDH und Bilirubin

  • Vitamin B12 und Folsäure im Serum

  • Analyse des PNH-Defekts: Expression GPI-veranker-ter Proteine auf hämatopoetischen Zellen

  • Bestimmung des Serumeisens, Serumferritins sowie der Eisenbindungskapazität

  • Serologie: HBV, HCV, EBV, CMV, HSV, Parvovirus B19 bei Pure red cell anemia, HIV

  • Gesamteiweiß, Elektrophorese und quantitative Immunglobuline

  • antinukleäre Faktoren, direkter Antiglobulintest

  • Telomerlängenanalyse von Leukozyten im periphe-ren Blut

  • bei Verdacht auf Fanconi-Anämie: fetales Hämoglobin, Zellzyklusanalyse, Chromosomenbrüchig-keitstest, eventuell molekulargenetische Analyse

  • bei Kandidaten für allogene Transplantation: hochauflösende HLA-Klasse-I- und -II-Typisierung

  • bei thrombozytenrefraktären Patienten: HLA-Klasse-I-Typisierung.

Allgemeine therapeutische Maßnahmen

CAVE

! Patienten mit Knochenmarkinsuffizienz gehören nach diagnostischer Abklärung des Krankheitsbilds in ambulante Betreuung an ein hämatologisches Zentrum.

Als Faustregel gilt:

Die Behandlungsindikation sollte in Abhängigkeit von der Schwere der Erkrankung gestellt werden.

Eine Therapie ist immer im Rahmen einer kontrollierten klinischen Studie anzustreben.

Nur bei bedrohlichen Blutungen oder schweren fieberhaften Infektionen sollte eine stationäre Behandlung erfolgen.

Medikamente mit bekannter oder vermuteter Knochenmarktoxizität sollten abgesetzt werden.

Ebenso sollte der Umgang mit Lösungsmitteln, Insektiziden oder ionisierenden Strahlen vermieden werden.

Bei starker thrombozytopenischer Blutungsneigung sollte die körperliche Betätigung in Beruf und Sport entsprechend eingeschränkt werden.

Noch vor Beginn einer medikamentösen Behandlung sollte geklärt werden, ob eine allogene Knochenmarktransplantation in Frage kommt. Für Patienten ohne passendes Geschwister kann die Knochenmarktransplantation von einem anderen Familienmitglied oder einem unverwandten Spender in Frage kommen, falls andere Behandlungsmethoden nicht zum Erfolg führen. Daher sollte vor Beginn der Behandlung die HLA-Typisierung des Patienten und seiner Familie durchgeführt werden. Wichtig ist dabei auch die Bestimmung der HLA-Haplotypen bei den Eltern und Kindern des Patienten.

Supportive Therapie

Die Notwendigkeit einer Substitution von Erythro-zyten hängt vom klinischen Zustand und den Beschwerden des Patienten ab. So sollte ein Patient mit pektanginösen Beschwerden oder Dyspnoe schon bei Hämoglobinwerten zwischen 8 und 9 g/dl transfundiert werden. Bei jungen Patienten führt in der Regel jedoch erst der Abfall des Hämoglobins auf Werte<7 g/dl zu klinischen Symptomen.
Es werden heute ausschließlich leukozytendepletierte Erythrozytenkonzentrate transfundiert.
Auf die Querschnittsleitlinien der Bundesärztekammer zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten wird verwiesen (www.baek.de).
Bei chronischem Erythrozytentransfusionsbedarf sind Untersuchungen zum Nachweis einer Transfusions-hämosiderose indiziert. Bei hohen Ferritin-Werten und einem auch nach den kausalen Therapien (s. unten) weiterhin andauerndem Transfusionsbedarf soll eine Therapie mit Eisenchelatbildnern eingeleitet werden.
Die Substitution von Thrombozyten sollte prophylaktisch bei Thrombozyten-Werten unter 5.000–10.000/?l – Ausnahme: Therapie mit ATG (s. unten) – oder bei Blutungszeichen erfolgen. Bei klinischen Situationen, welche die Blutungsgefahr erhöhen, z.B. Infektionen mit Fieber, ist die Grenze für die prophylaktische Transfusion auf 20.000/?l anzuheben. Dieses restriktive Verhalten trägt dazu bei, die Immunisierung des Patienten gegen HLA-Antigene zu vermindern, was im Hinblick auf eine spätere Stammzelltransplantation von Vorteil ist.
Infektionen können bei Patienten mit Knochenmarkinsuffizienz schnell lebensbedrohlich werden, wenn die Granulozytenwerte bei<0,5 × 109/l liegen.
Aus diesem Grund muss bei Auftreten von Fieber über 38,5 °C nach Entnahme von Blutkulturen und Rachenabstrichen sowie Gewinnung von Sputum und Urinproben unverzüglich mit einer intravenösen Antibiotikabehandlung mit einem Breitbandantibiotikum, z.B. Carbapenemen, begonnen werden. Bei Staphylokokkeninfektionen oder fehlendem Ansprechen auf die initiale Antibiotikakombination sollte Vancomycin zugesetzt werden.
Im Übrigen sollten die gleichen Therapieprinzipien wie bei Patienten mit Agranulozytose angewandt werden.

Kausale Therapie

Die kausale Therapie hat zum Ziel, das Wachstum restlicher hämatopoetischer Stammzellen zu stimulieren und eine Autoimmunreaktion gegen hämatopoetische Stammzellen zu unterdrücken. In beiden Fällen müssen funktionstüchtige Stammzellen in einer Menge vorhanden sein, die zur Repopulation des Marks ausreicht.

CAVE

! Lediglich die Stammzelltransplantation ist in der Lage, fehlende oder erkrankte Stammzellen zu ersetzen.

Bei jeder Behandlungsform sind die Erfolge größer, wenn sie frühzeitig nach Diagnose eingesetzt wird. Zur Immunsuppression werden Glukokortikoide, Antithymozytenglobuline (ATG) und Ciclosporin A eingesetzt.

Stammzelltransplantation

Die allogene Stammzelltransplantation von einem gesunden HLA-identischen Geschwisterspender (Empfehlungsgrad A) ist in der Therapie der aplastischen Anämie die Standardbehandlung. Dabei wird sie durchgeführt als
  • Primärtherapie bei

    • SAA und einem Patientenalter<30 Jahre und bei

    • VSAA und einem Patientenalter<40 Jahre

  • Sekundärtherapie bei

    • SAA und einem Patientenalter<50 Jahre

    • nach Versagen der immunsuppressiven Therapie

    • eventuell auch bei Patienten, welche älter als 50 Jahre und in sehr gutem klinischem Allgemeinzustand sind.

Die Konditionierung ist mit Medikamenten, die gleichzeitig eine starke immunsuppressive Wirkung aufweisen, z.B. Cyclophosphamid allein oder in Kombination mit ATG, durchzuführen. Als Stammzellquelle sollte bei aplastischer Anämie Knochenmark den peripheren Blutstammzellen vorgezogen werden, da bei Knochenmarktransplantation die Inzidenz chronischer GvHD geringer ist und ein besseres Gesamtüberleben resultiert.
Die Heilungschance nach allogener Stammzelltransplantation liegt bei den jungen Patienten über 90%. Bei fehlendem Ansprechen auf ein bis zwei Zyklen im-munsuppressiver Therapie ist die Transplantation von einem passenden unverwandten Spender angezeigt. Es sollte angestrebt werden, einen Spender zu identifizieren, welcher in den Merkmalen HLA-A, -B, -C, -DRB1 und -DQB1 in hochaufgelöster Typisierung mit dem Patienten übereinstimmt (10/10-Match). In neueren Auswertungen waren die Ergebnisse der unverwandten Transplantation mit HLA-A, -B, -C, -DRB1 und -DQB1 übereinstimmenden Spendern den Ergebnissen der verwandten Transplantation vergleichbar. Es wird daher zunehmend der Einsatz der unverwandten Transplantation auch in der Primärtherapie diskutiert, insbesondere auch bei Kindern und Adoleszenten (s. aktuelle Empfehlungen der EBMT Aplastic Anemia Working Party unter www.ebmt.org).

Glukokortikoide

Glukokortikoide haben bei aplastischer Anämie als Monotherapie keine therpeutische Wirkung.
  • In der Kombination mit Antithymozytenglobulin (ATG) sind sie eine wichtige Begleittherapie zur Prophylaxe oder symptomatischen Therapie ATG-bedingter allergischer Reaktionen.

In der Kombination mit ATG wird eine Dosierung von 1 mg/kg Körpergewicht empfohlen.
Bei ATG-Reaktion muss die Dosis eventuell gesteigert werden.
Ab Tag 14 nach ATG sollten die Glukokortikoide rasch ausgeschlichen werden, falls keine Symptome einer Serumkrankheit vorliegen.

Antithymozytenglobulin und Ciclosporin A

Die kombinierte Behandlung der aplastischen Anämie mit Antithymozytenglobulin (ATG) und Ciclosporin A beruht auf der Vorstellung, dass die Knochenmarkinsuffizienz durch eine Autoimmunreaktion gegen hämatopoetische Stammzellen unterhalten wird. Die Wirkungsweise von ATG bei aplastischer Anämie ist bisher nicht eindeutig geklärt. Möglicherweise trägt neben immunsuppressiven Wirkungen ein mitogener Effekt auf hämatopoetische Progenitoren und die Freisetzung von Zytokinen zur Wirksamkeit bei.
Aplastische Anämien unterschiedlicher Pathogenese können auf die Behandlung mit ATG ansprechen. ATG-Präparate werden aus Pferden oder Kaninchen gewonnen, welche mit Thymozyten oder T-Lympho-zyten-Zelllinien immunisiert wurden. Die meisten Erfahrungen zur ATG-Therapie bei aplastischer Anämie liegen mit Pferde-ATG vor. In Europa wurde jedoch das einzige zugelassene Pferde-ATG in den Jahren 2007/2008 vom Markt genommen. Derzeit sind in Deutschland nur ATG-Präparate vom Kaninchen verfügbar. In USA ist weiterhin auch ein Pferde-ATG-Prä-parat im Einsatz. Eine aktuelle prospektive randomi-sierte Studie zeigte im Vergleich von Pferde-ATG und Kaninchen-ATG eine signfikant höhere Ansprechrate und signifikant besseres Überleben für Patienten, welche mit Pferde-ATG behandelt wurden.
Die günstigsten Resultate der kombinierten Immun-suppression wurden bei
  • Patienten jüngeren Alters

  • mit kurzer Anamnese und

  • weniger schwerer Ausprägung der Aplasie

  • mit Retikulozytenzahlen > 25 × 109/l und Lympho-zytenzahlen > 1,0 × 109/l (Ausgangswerte vor Therapie) erzielt.

Abgesehen von der Stammzelltransplantation hat sich die ATG-Behandlung in Kombination mit Kortikostero-iden und Ciclosporin A in kontrollierten Studien als die einzige erfolgreiche Behandlung erwiesen. 60–80% der Patienten sprechen auf eine Therapie mit ATG an. Die Mehrzahl der Patienten erreicht eine Teilremission, d.h. eine Besserung der Blutwerte bis zur Transfusionsunabhängigkeit.
Vor der ersten Gabe von ATG sollte ein Hauttest (Pricktest) durchgeführt werden, um eine Sensibilisie-rung gegen das xenogene Eiweiß auszuschließen.
Die Anlage eines zentralen Venenkatheters ist unabdingbar. Trotz negativen Hauttests kann es unter der ATG-lnfusion, die langsam über 4–6 Stunden durchgeführt werden muss, zu anaphylaktischen Reaktionen mit Bronchospasmus und Bradykardie kommen, die eine strenge Beobachtung und sofortiges intensivmedizinisches Eingreifen notwendig machen. Unter der ATG-lnfusion kann es zu einem ausgeprägten Abfall der Thrombozytenwerte mit multiplen Blutungen kommen, die eine ausreichende und rechtzeitige Substitution erfordern.
Wegen der akut erhöhten Infektionsgefahr sollte die ATG-Therapie nur in Umkehrisolation und unter selektiver Darmdekontamination durchgeführt werden. Die Durchführung der Ciclosporin-A-Behandlung erfordert ein enges Monitoring des CSA-Serumspiegels – mo-noklonaler Nachweis: Talspiegel 150–250 ng/ml – und wegen der Nephrotoxizität der Retentionsparameter.
Die Veränderung des Metabolismus von CSA durch andere Begleitmedikamente muss sorgfältig beobachtet werden.
Wichtige Nebenwirkungen sind weiterhin arterielle Hypertonie, Tremor und mögliche Gingivahyperplasie. Das Ansprechen auf die immunsuppressive Therapie kann sehr verzögert auftreten: im Median 2–3 Monate nach Therapiebeginn.
Eine Beurteilung des Ansprechens und die Entscheidung über die weitere Therapie sollten 4 Monate nach Beginn der Immunsuppression erfolgen.
Solange die Blutbildwerte noch eine Besserungstendenz zeigen, ist die Fortsetzung der Ciclosporin-Thera-pie zu empfehlen.
Bei stabiler Remission kann Ciclosporin langsam ausgeschlichen werden, ca. 0,3 mg/kg/Monat.
  • Rasches Ausschleichen des Ciclosporins ist mit hohen Rezidivraten assoziiert.

Ein kleiner Teil der Patienten zeigt eine ciclosporinab-hängige Remission, welche eine langfristige Therapie erforderlich macht.

CAVE

! Wegen des Risikos schwerer Nebenwirkungen sollte die ATG-Therapie nur in einem erfahrenen hä-matologischen Zentrum erfolgen.

Die Bewertung des Therapieerfolgs erfolgt nach 4 Monaten.
Bei Rückfällen oder Versagen der ATG-Therapie kann ein zweiter Therapiezyklus durchgeführt werden.
Der Wechsel auf ein ATG aus einer anderen Spezies
  • von Pferde-ATG auf Kaninchen-ATG oder vice versa

  • ist zu empfehlen, aber keine Voraussetzung für die Durchführung und die Erfolgschancen einer zweiten ATG-Therpie.

Die Ansprechraten liegen zwischen 30 und 60%.
Die Langzeitergebnisse der kombinierten immunsuppressiven Therapie werden von zwei Faktoren bestimmt:
Zum einen kommt es bei mindestens 30% der Patienten zu einem Rezidiv der aplastischen Anämie. Durch erneute immunsuppressive Behandlung kann in der Mehrzahl der Fälle eine erneute Remission erreicht werden.
Zum anderen werden bei etwa 20% der Patienten nach erfolgreicher immunsuppressiver Behandlung langfristig sekundäre klonale Erkrankungen – myelodys-plastische Syndrome, maligne Lymphome, akute mye-loische Leukämien – beobachtet. Ca. der Patienten entwickelt im Langzeitverlauf nach Immunsuppressi-on eine klinisch symptomatische paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie.

CAVE

! Die Behandlung von Patienten mit aplastischer Anämie sollte in kontrollierten Studien durchgeführt werden.

Außerhalb von Studien wird folgende Standardtherapie empfohlen:
  • ATG. Dosierung nach Produktinformationen

  • Ciclosporin A

    • initiale Dosis 5 mg/kg p.o.

    • dann Dosisanpassung nach Spiegelbestimmung mit dem Ziel eines Talspiegels von 150–200 ng/ml (monoklonaler Assay)

    • Therapiedauer von mindestens 4 Monaten anstreben

    • Dann weitere Therapie in Abhängigkeit von Ansprechen

    • Bei Remission nur sehr langsam ausschleichen.

  • Prednison 1 mg/kg für 14 Tage, während ATG-Therapie i.v., dann p.o., dann schrittweise Reduktion.

Androgene und Anabolika

Eine Therapie mit Androgenen oder Anabolika kann bei moderater aplastischer Anämie und bei Kontraindikationen gegen die vorher beschriebenen Therapieformen versucht werden. Allerdings ist die Therapie mit Androgenen als Reservebehandlung anzusehen.
Die Therapie mit Androgenen sollte mindestens 3–6 Monate lang durchgeführt werden, da ein Effekt spät eintreten kann.
Eine Verbesserung der Anämie kann am ehesten bei leichteren Formen erwartet werden.
Thrombozytenwerte werden am geringsten beeinflusst.
Bei schweren Formen der aplastischen Anämie ist der Wert der Androgenbehandlung zweifelhaft.
In Deutschland steht nur noch Nandrolon als Präparat zur Verfügung.
Die Androgentherapie ist mit wesentlichen langfristigen Nebenwirkungen verbunden:
  • Maskulinisierung

  • Wasser- und Salzretention

  • bei Kindern vor der Pubertät verfrühte Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale und schnellerer Epiphysenschluss.

Besondere Nebenwirkung der 17a-alkylierten Androgene wie Oxymetholon ist die Lebertoxizität mit Cholestase, die bis zur Entwicklung von Hepatomen und Leberzellkarzinomen führen kann.

Behandlung mit rekombinanten Wachstumsfaktoren

Monotherapien mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (G-CSF, erythropoiese-stimulierende Substanzen) führten bei aplastischer Anämie allenfalls zu Besserung der Blutbildwerte in einer Zellreihe – Neutrophilenanstieg bei G-CSF-Behandlung, Hb-Anstieg bei Erythropoietin-Behandlung –, aber nicht zu andauernder Rekonstitution in allen Zellreihen.
  • Eine Monotherapie mit Wachstumsfaktoren ist bei aplastischer Anämie daher nicht angezeigt.

Mehrere Studien untersuchten die Kombination von G-CSF mit immunsuppressiver Therapie. Die Kombination führt im Vergleich zu Immunsuppression alleine nicht zu einer höheren Ansprechrate und nicht zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens. Es wurde jedoch bei den G-CSF behandelten Patienten eine geringere Inzidenz von Infektionen und geringe Hospitalisierung in der frühen Behandlungsphase beobachtet. In einer Studie war in der mit G-CSF behandelten Gruppe die Rezidivhäufigkeit geringer.

Leitlinien “Aplastische Anämie und verwandte Zytopenien”:

Im Internet unter www.dgho.de

Isolierte Zytopenien

Betrifft die Knochenmarkinsuffizienz nur eine Reihe der Hämatopoese, so sind lediglich deren Vorstufen im Knochenmark vermindert.
Am häufigsten ist die rote Reihe betroffen, man unterscheidet
  • eine akute und eine chronische erworbene Erythro-blastopenie (pure red cell aplasia, PRCA, Erythro-blastophthise) und

  • eine kongenitale Form (Blackfan-Diamond-Anämie).

Isolierte Störungen der Granulopoese werden meist als Folge einer Medikamentenbehandlung erworben.
Thrombozytopenien infolge verminderter Produktion können als arzneimittelinduzierter Megakaryozyten-mangel erworben sein.
Das kongenitale Fehlen von Megakaryozyten kann
  • Folge einer intrauterinen Rötelninfektion oder Thiazid-Behandlung während der Schwangerschaft

  • Ausdruck eines konstitutionellen Fehlens von Megakaryozyten mit oder ohne Radiusfehlbildungen

  • oder einer konstitutionell ineffektiven Thrombo-zytopoese sein.

Ineffektive Thrombozytopoese kommt als eigenes Krankheitsbild mit autosomal-dominanter Vererbung oder im Rahmen der May-Heggli-Granulations-anomalie und des Wiskott-Aldrich-Syndroms vor.

Therapie der isoliert aplastischen Anämie und der amegakaryozytären Thrombozytopenie

Die akute isoliert aplastische Anämie (PRCA) ist meist durch eine Virusinfektion ausgelöst, in der Regel durch Parvovirus B19, z.B. aplastische Krise bei chronischer Hämolyse.
Da es in der Regel innerhalb eines Monats zu einer spontanen Remission kommt, ist eine spezifische Therapie nicht angezeigt. In Abhängigkeit von Hämoglobinverlauf und klinischer Symptomatik sind überbrückend Erythrozytentransfusionen erforderlich.
Eine Therapieindikation ist gegeben bei chronischer PRCA, d.h. bei ausbleibender Spontanremission nach 3 Monaten. Bei chronischer PRCA muss zunächst geklärt werden, ob es sich um eine idiopathische Form oder eine sekundäre Form, assoziert mit einem Thymom, Lmyphom, solidem Tumor oder einer Autoimmunerkrankung, handelt.
Bei Thymom ist eine Thymektomie erforderlich. Bei den anderen sekundären Formen steht zunächst die entsprechende Therapie der Grunderkrankung im Vordergrund.
Bei idiopathischer Form ist die Therapie der ersten Wahl entweder Ciclosporin – Dosierung wie bei aplastischer Anämie (s.o.) – oder Glukokortikoide mit initial 2 mg/kg Körpergewicht p.o. Bei Ansprechen langsames Ausschleichen bis zu einer möglichst niedrigen Erhaltungsdosis.
Bei stabilem Hämoglobinverlauf sollte unter Erhaltungstherapie eine alternierende Gabe jeden 2. Tag versucht werden.
Die immunsuppressive Chemotherapie mit Azathio-prin 3 mg/kg KG/Tag p.o. oder Cyclophosphamid 1–2 mg/kg KG/Tag kommt nur bei Versagen von Glukokortikoiden und Ciclosporin in Frage.
Bei der angeborenen Blackfan-Diamond-Anämie sind Glukokortikoide die Therapie der 1. Wahl. Ein Ansprechen auf die Behandlung mit Glukokortikoiden wurde in etwa 2/3 der Fälle mit Blackfan-Diamond-Anämie beobachtet. Der Versuch sollte abgebrochen werden, wenn innerhalb von 8 Wochen kein Retikulo-zytenanstieg zu beobachten ist.
Bei der sehr seltenen erworbenen amegakaryozytären Thrombozytopenie besteht häufig eine Beziehung zur aplastischen Anämie. Die inital auf die Thrombozyten beschränkte Zytopenie kann zum Vollbild einer aplastischen Anämie fortschreiten. Die aplastische Anämie kann manchmal unter dem Bild einer isolierten Thrombozytopenie rezidivieren.
Mäßige Thrombozytopenien können zunächst mit einer Watch-and-wait-Strategie verfolgt werden. Bei Blutungsgefährdung oder gar Thrombozytentransfusions-bedarf besteht eine Therapieindikation. Initial kann mit einer Ciclosporin-Monotherapie behandelt werden. Falls hierauf kein Ansprechen eintritt, folgt die weitere Therapie den Behandlungsempfehlungen wie bei aplastischer Anämie.

Therapieformen mit beschränktem Indikationsbereich

Ähnlich der Behandlung des Morbus Werlhof wurde die Verabreichung von Immunglobulinen in hoher Dosierung für die Behandlung von PRCA und aplastischen Anämien eingesetzt. Als Dosis wurden 0,5–2,0 g/kg KG in 3–4-wöchigen Abständen gegeben.
Eine Immunglobulin-Behandlung ist insbesondere indiziert bei chronischer PRCA im Kontext einer persis-tierenden Parvovirus-B19-Infektion bei Immundefi-zienz, z.B. HIV-Infektion.
Unter der Vorstellung einer viral bedingten Knochenmarkinsuffizienz wurden Therapieversuche mit dem Virostatikum Aciclovir (Zovirax®) 3 × 10–15 mg/kg KG/Tag durchgeführt. In einzelnen Fällen schien die Behandlung erfolgreich, eine kontrollierte Studie steht aus.
Eine vergrößerte Milz gehört nicht zu den Symptomen einer Knochenmarkinsuffizienz, sie kann jedoch die Panzytopenie bei Knochenmarkinsuffizienz durch Sequestration von Erythrozyten und Thrombozyten verstärken. Die Splenektomie kann das Transfusionsbedürfnis an Erythrozyten und Thrombozyten vermindern, wenn eine verkürzte Erythrozyten- oder Thrombozytenlebenszeit durch verstärkten Abbau in der Milz angenommen werden kann.

Kasuistik

Anamnese
Ein 24-jähriger Mann ohne bisherige Vorerkrankungen wird beim Hausarzt vorstellig wegen eines 2 × 2 cm2 großen, wenig schmerzhaften Schleimhautdefekts am harten Gaumen. Er hat außerdem seit einigen Tagen hohes Fieber und Schüttelfrost. Zunächst besteht ein Verdacht auf eine venerischinfektiöse Erkrankung, bei der weiteren Untersuchung findet sich jedoch ein auffälliges Blutbild (s. unten).
Diagnostik
  • Klinische Untersuchung: blasse Haut und Schleimhäute, petechiale Blutungen in der Mundschleimhaut, ausgedehnte Schleimhautulzeration im Bereich des harten Gaumens

  • Blutbild: Hb 8,1 g/dl; Thrombozyten 11/nl; Leukozyten 1,8/nl, Granulozyten 0,1/nl

  • Knochenmarkpunktion: leeres Knochenmark, wenige granulopoetische Vorläuferzellen, sonst keine intakte Hämatopoese nachweisbar, kein Nachweis von Blasten

  • Chromosomenanalyse: nicht möglich, da kein Wachstum

  • Virusserologie: kein Hinweis auf akute virale Infektion (HBV, HCV, HIV, EBV, CMV, Parvo-B19, HSV)

  • Ausschluss einer alterstypischen Tumorerkrankung: T Thorax und CT Abdomen, urologische Untersuchung unauffällig.

Die Diagnose lautet: sehr schwere aplastische Anämie.
Therapie
Allogene Stammzelltransplantation vom 20-jährigen, HLA-identischen Bruder des Patienten 6 Wochen nach Erstdiagnose der aplastischen Anämie.

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