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B978-3-437-22107-1.50051-0

10.1016/B978-3-437-22107-1.50051-0

978-3-437-22107-1

Typischer Verlauf einer Dosis-Wirkungs-Kurve. Das Inset zeigt die Beziehung bei linearer Darstellung der X-Achse, die Hauptabbildung nach üblicher Logarithmierung. Der Pfeil A beschreibt, dass unterhalb einer bestimmten Schwellendosis das Arzneimittel keinen messbaren Effekt hervorruft. Wurde ein nahezu maximaler Effekt erreicht, führen weitere Dosissteigerungen zu keiner Wirkungszunahme (Pfeil B). Eingezeichnet sind ferner der Maximaleffekt (Emax) und die Konzentration, die für die halbmaximale Wirkung erforderlich ist (EC50), hier als Log EC50 dargestellt.

Vergleich unterschiedlicher Dosis-Wirkungs-Kurven. Die Kurven A, B und C erreichen den gleichen Emax-Wert, während bei Kurve D der Emax-Wert deutlich darunter liegt. Die Steilheit der Kurven A und B ist gleich, die von C deutlich flacher. Daher führen kleine Dosisänderungen bei A und B im Gegensatz zu C zu erheblichen Wirkungsänderungen.

Hier ist dargestellt, wie die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten erwünschter (durchgezogene Linien, geschlossene Symbole) und unerwünschter Wirkungen (offene Symbole, gestrichelte Linie) dosisabhängig ansteigt. Die entsprechenden Kurven können dabei unterschiedliche Verläufe (Steilheiten) aufweisen. Bei geringer therapeutischer Breite kommt es bereits zu UAW obwohl die maximal erzielbare Wirkung noch nicht erreicht wurde (A). Bei B handelt es sich um ein Arzneimittel mit großer therapeutischer Breite, beide Kurven weisen einen großen Abstand voneinander auf. Besonders ungünstig sind Fälle, bei denen die Dosisabhängigkeit von UAW einen steilen Verlauf annimmt: Kleine Änderungen in der Dosis führen dann zu einem starken Anstieg in der Patientenzahl, die UAW erleiden (A).

Konzentrations-Zeit-Kurve der Elimination in einem Einkompartimentmodell. Die Funktion entspricht einer Reaktion erster Ordnung. Voraussetzung für dieses Modell sind die rapide Zufuhr (Pfeil) und Verteilung des analysierten Pharmakons. C0 beschreibt die Ausgangskonzentration zum Zeitpunkt t = 0. Eingezeichnet ist ferner die Halbwertszeit (t1/2) der Reaktion. Im Insetbild ist der gleiche Zusammenhang nach Logarithmieren der Y-Achse dargestellt. Aus dieser Darstellung kann die Eliminationskonstante durch lineare Regressionsanalyse direkt abgeleitet werden. Grau unterlegt ist der Bereich der AUC, der Fläche unter der Kurve (area under the curve).

Modellhafte Darstellung des Clearance-Konzeptes. Ein Arzneimittel (Kreise) das in einem Kompartiment verteilt ist (oben), wird eliminiert (Mitte). Damit nimmt die Konzentration im Gesamtkompartiment ab (Mitte). Beim Clearance-Konzept geht man aber davon aus, dass ein bestimmter Volumenanteil komplett vom Arzneimittel befreit („geklärt”) wurde (unten).

Eliminationshalbwertszeit und Dosierungsregime. Abbildung A zeigt wie sich die Plasmakonzentration des Arzneimittels bei oraler Therapie aufbaut. Nach etwa 5 Halbwertszeiten ist ein Fließgleichgewicht (steady state) erreicht. Nach Absetzen der Therapie bedarf es wieder etwa 5 Halbwertszeiten, bis die Substanz aus dem Organismus verschwunden ist. In Abbildung B werden die Verhältnisse nach Verdopplung von Dosierintervall und Dosis gezeigt. An der Steady-state-Konzentration ändert sich nichts, auch die Dauer bis diese erreicht wurde bzw. bis das Arzneimittel nach Absetzen wieder eliminiert wird, ist gleich geblieben. Allerdings schwankt die Plasmakonzentration – auch im steady state – wesentlich stärker als bei einem kürzeren Einnahmeintervall. Abbildung C zeigt, was passiert, wenn die doppelte Dosis gegeben wird. Liegt eine lineare Pharmakokinetik vor, verdoppeln sich zwar im Vergleich zu Abbildung A die Arzneimittelkonzentrationen, die weiteren kinetischen Parameter bleiben aber konstant. Abbildung D zeigt den Effekt einer initialen „loading dose”. Man erreicht zwar hier schneller hohe Arzneimittelkonzentrationen, die Zeit bis sich ein steady state einstellt, die alleine von der Eliminationshalbwertszeit abhängt, wird aber nicht beeinflusst.

Arzneimittelinteraktionen und Veränderung der Bioverfügbarkeit. Auf der linken Seite wird dargestellt, wie ein Arzneimittel (Punkte) aus dem Gastrointestinaltrakt aufgenommen wird. Insgesamt werden 30% ins Pfortaderblut resorbiert (ggf. erfolgt bereits ein früher Metabolismus im Darm). Durch CYP3A4 wird ein weiterer Anteil hepatisch metabolisiert, sodass nur noch 5% der Ausgangsmenge im Plasma erscheinen. Auf der rechten Seite ist gezeigt, wie es durch Hemmung von CYP3A4, einer typischen Arzneimittelinteraktion (große Kreise), zu einer verminderten Biotransformation des Ausgangspharmakons kommt, sodass dessen Bioverfügbarkeit von 5 auf 25% ansteigt.

Pharmakogenetik bei polygenen Einflussfaktoren. Die Abbildung zeigt wie komplex Effekte werden können, wenn bereits zwei Parameter der Arzneimittelwirkung Varianten aufweisen. Hier wird angenommen, dass es Varianten gibt, die die Arzneimittelelimination bestimmen und dass Varianten existieren, die die Bindung an die Zielstruktur des Arzneimittels beeinflussen. Die Kreise zeigen an, wie hoch der Anteil des Pharmakons im Zielkompartiment ist. Dunkel ausgefüllt soll demonstrieren, dass eine Interaktion mit der Zielstruktur erfolgt, helle Kreise bedeuten keine Interaktion. Wir nehmen ferner an, dass die Schwellendosis mindestens 3 Interaktionen (Bindungen an den Rezeptor) erfordert, während die Toxizität durch 6 und mehr Interaktionen bestimmt wird. Man sieht, wie bereits bei Vorliegen von nur 2 genetischen Varianten die Arzneimittelwirkung bei gleicher Dosis von der Wirkungslosigkeit (nicht ausgefüllte, weiße Quadrate), über die gewünschte Wirksamkeit (helle Quadrate) bis zur Toxizität (dunkle Quadrate) moduliert werden kann.

CYP3A4-hemmende Arzneimittel und typische Substrate des Enzyms.

Tabelle 1
Hemmstoffe Substrate
Azolantimykotika Atorvastatin
Cimetidin Chinidin
Diltiazem Carbamazepin
Gemfibrozil Makrolidantibiotika
Makrolidantibiotika Midazolam
• Clarithromycin Nifedipin
• Erythromycin Simvastatin
Verapamil Terfenadin

Arzneimittel, die vom CYP2D6-Enzymsystem metabolisiert werden.

Tabelle 2
Antiarrhythmika
  • Flecainid

  • Mexiletin

  • Propafenon

Antidepressiva
  • Amitriptylin

  • Clomipramin

  • Desipramin

  • Fluoxetin

  • Imipramin

  • Maprotilin

  • Nortriptylin

  • Paroxetin

β-Blocker
  • Carvedilol

  • Metoprolol

  • Propranolol

Neuroleptika
  • Haloperidol

  • Perphenazin

  • Risperidon

  • Thioridazin

  • Amphetamin

  • Codein

  • Dextromethorphan

  • Ondansetron

  • Tramadol

Arzneimittel, die vom CYP2C19-Enzymsystem metabolisiert werden.

Tabelle 3
Antidepressiva
  • Citalopram

  • Clomipramin*

  • Imipramin*

Protonenpumpenhemmstoffe
  • Lansoprazol

  • Omeprazol

  • Pantoprazol

  • Diazepam

  • Moclobemid

  • Propranolol*

*

Diese Arzneimittel sind sowohl Substrate von CYP2C19 als auch von CYP2D6. Durch die weite Substratspezifität von CYP-Enzymen können Arzneimittel von mehreren Enzymen – z.T. in sequenzieller Abfolge – metabolisiert werden. Hieraus wird plausibel, dass bei homozygot defizienten Trägern einige Arzneimittel weiter eliminiert werden können.

Arzneimittel, die vom CYP2C9-Enzymsystem metabolisiert werden.

Tabelle 4
Orale Antidiabetika
  • Glibenclamid

  • Tolbutamid

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAID)
  • Diclofenac

  • Ibuprofen

  • Naproxen

  • Oxicame

AT1-Rezeptorenblocker
  • Irbesartan

  • Losartan

  • Valsartan

Antidepressiva
  • Amitriptylin

  • Fluoxetin

  • Phenytoin

  • Sulfmethoxazol

  • Tamoxifen

  • Torasemid

  • Warfarin (S-Stereoisomer)

Arzneimitteltherapie

D. Rosskopf

W. Siegmund

H.K. Kroemer *

*

Dieses Kapitel wurde in früheren Auflagen von Prof. M. Eichelbaum und einem der Autoren (H. Kroemer) verfasst. Für die vorliegende Neubearbeitung wurden Gliederung sowie einige Textabschnitte dankenswerterweise überlassen.

  • Vorbemerkungen

  • Dosis-Wirkungs-Beziehungen – Quantitative Pharmakodynamik A 1 – 1

  • Grundlagen der Pharmakokinetik A 1 – 2

  • – Verteilungsvolumen A 1 – 3

  • – Clearance A 1 – 4

  • – – Renale Clearance A 1 – 5

  • – – Hepatische Clearance A 1 – 6

  • – Eliminationshalbwertszeit und -konstante A 1 – 7

  • – Resorption und biologische Verfügbarkeit A 1 – 8

  • – Proteinbindung A 1 – 9

  • Arzneimittelmetabolismus A 1 – 10

  • Arzneimittelinteraktionen A 1 – 11

  • – Pharmakokinetische Interaktionen A 1 – 12

  • – Pharmakodynamische Interaktionen A 1 – 13

  • Pharmakogenetik A 1 – 14

  • – Genetische Einflüsse auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln A 1 – 15

  • – Genetische Polymorphismen in Arzneimittel-Zielstrukturen A 1 – 16

  • Besonder- heiten der Pharmakotherapie bei bestimmten Patientengruppen A 1 – 17

  • – Arzneimitteltherapie bei pädiatrischen Patienten A 1 – 18

  • – Arzneimitteltherapie im Alter A 1 – 19

  • – – Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik A 1 – 19

  • – – Änderungen in der Pharmakodynamik im Alter A 1 – 20

  • Geschlechtsspezifische Aspekte der Arzneimitteltherapie A 1 – 21

  • Grundregeln der Arzneimitteltherapie A 1 – 22

Kernaussagen

  • Ein Kerncharakteristikum von Arzneimitteln im pharmakologischen Sinn ist eine dosisabhängige Wirkungsbeziehung, die sowohl erwünschte als auch unerwünschte Wirkungen erfassen kann.

  • Dosis-Wirkungs-Kurven werden durch die maximale Wirkungsstärke (Emax, Efficacy), die halbmaximale Wirkung (EC50) und den Kurvenverlauf definiert.

  • Sind maximale Wirkungsstärke und der Kurvenverlauf gleich, so können anhand der EC50-Werte unterschiedliche Arzneimittel hinsichtlich ihrer pharmakologischen Potenz miteinander verglichen werden.

  • Im Rahmen pharmakokinetischer Untersuchungen werden Konzentrations-Zeitverläufe erfasst. Wichtige Parameter, die aus solchen Kurven abgeleitet werden können, sind die Maximalkonzentration (Cmax), die Zeit, in der die Maximalkonzentration erreicht wird (tmax) und die Fläche unter der Kurve (AUC).

  • Die Kinetik der Arzneimittelelimination wird durch das Verteilungsvolumen und die Arzneimittelclearance bestimmt. Aus ihnen berechnen sich die Eliminationskonstante sowie die Plasmahalbwertszeit.

  • Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption eines Arzneimittels hängen von seinen physikochemischen Eigenschaften und der galenischen Zubereitung ab.

  • Die Bioverfügbarkeit eines Arzneimittels beschreibt das Ausmaß und die Geschwindigkeit seiner Resorption ins Blutplasma nach oraler Applikation im Vergleich zu einer intravenösen Gabe. Transport und Metabolismus in Darm und Leber bestimmen dabei entscheidend die jeweilige Bioverfügbarkeit.

  • An der Elimination vieler Arzneimittel sind Biotransformationsreaktionen in Darm und Leber beteiligt. In Phase-I-Reaktionen kommt es durch Oxidations- oder Reduktionsreaktionen zu einer Modifikation des Arzneistoffmoleküls, die häufig eine weitere Kopplung an funktionelle Gruppen wie Glukuronsäure, Schwefelsäure, Essigsäure oder bestimmte Aminosäuren in Phase-II-Reaktionen erlaubt. Neben der Möglichkeit zur Inaktivierung werden prodrugs durch Biotransformationsreaktionen erst in die Wirkform überführt.

  • Viele klinisch wichtige Arzneimittelinteraktionen beruhen auf einem veränderten Arzneimittelmetabolismus oder -transport, wobei die entsprechenden Enzymsysteme gehemmt oder induziert werden können. Neben Arzneimitteln, die als Induktor oder Hemmstoff wirken, können auch Nahrungsmittel (z.B. Grapefruitsaft als Hemmstoff von CYP3A4) oder „Naturheilmittel” (z.B. Johanniskraut als Induktor von CYP3A4) mit dem Arzneimittelmetabolismus interagieren.

  • Viele an der Biotransformation beteiligte Enzyme und Transportproteine unterliegen genetischen Polymorphismen. Daneben kennen wir viele genetische Varianten in Zielstrukturen der Arzneimittelwirkung. Viele interindividuelle Unterschiede in der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimittel kommen durch solche pharmakogenetische Mechanismen zu Stande.

  • Alter und Begleiterkrankungen beeinflussen auf vielfältige Weise das Schicksal von Arzneimitteln im Organismus. So beobachtet man zahlreiche Änderungen in den pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften von Arzneimitteln mit zunehmendem Alter. Im höheren Alter stellt insbesondere die Multimorbidität mit der durch sie bedingten Polypharmakotherapie ein nicht zu unterschätzendes Risiko für weitreichende Interaktionen dar.

  • Für eine Einschätzung geschlechtsspezifischer Unterschiede im Arzneimittelmetabolismus und in der Arzneimittelwirkung liegen derzeit noch nicht genügend Daten vor.

Vorbemerkungen

Vergleicht man die (arznei-)therapeutischen Möglichkeiten, die bis zur Mitte des 20. Jahrhunderts existierten, mit den uns heute zur Verfügung stehenden Optionen, so wird deutlich, welche Revolution die Medizin insgesamt, aber insbesondere die moderne Arzneimittelforschung durchlebt und aktiv mitgestaltet hat. Gleichzeitig stehen wir am Beginn einer Epoche, in der zunehmend Biologicals das Arsenal der klassischen „niedermolekularen” Arzneistoffe bereichern.
In vielen Sparten der Medizin ist die Arzneitherapie die entscheidende Behandlungsform. Angesichts einer unüberschaubaren Fülle von Präparaten und einer Vielzahl von Darreichungsformen und Dosierungsstärken, erweist sich die Pharmakotherapie für viele Ärzte – auch auf ihrem engen Arbeitsgebiet – als kaum noch rational durchschaubar. Zunehmend werden wirtschaftliche Faktoren zum wesentlichen Auswahlkriterium für eine Arzneitherapie. Gleichzeitig wird der Ruf nach einer individualisierten, maßgeschneiderten, „patientenzentrierten” Therapie immer lauter, um einen optimalen therapeutischen Effekt mit einem Minimum unerwünschter Wirkungen (UAW, unerwünschte Arzneimittelwirkungen) zu erreichen. Ohne eingehende Kenntnis der pharmakologischen Wirkmechanismen und der klinisch-pharmakologischen Eigenschaften von Arzneimitteln ist eine rationale – aber auch eine wirtschaftliche – Therapie kaum möglich.
Da nach Gabe der gleichen Dosis eines Arzneimittels erhebliche interindividuelle Unterschiede in der therapeutischen Wirksamkeit, aber auch in Häufigkeit, Art und Schwere von UAW beobachtet werden, ist es zentrales Anliegen der Klinischen Pharmakologie, das bestmögliche Arzneimittel in einer optimalen Dosierung und Applikationsform für den individuellen Patienten bereit zu stellen. Ihr Gegenstand ist es dabei, die Wirkungsmechanismen und das Verhalten von Arzneimitteln innerhalb des menschlichen Organismus aufzuklären und die Faktoren zu identifizieren, die für die interindividuelle Variabilität im Auftreten von Wirkungen und Nebenwirkungen verantwortlich sind. Unter dieser Maxime haben sich weitere Forschungsrichtungen wie
  • die klinische Pharmakokinetik, aber auch

  • die Pharmakogenetik bzw. -genomik herausgebildet.

Im Kern geht es um die Aufklärung der Wechselbeziehungen von Organismus und Arzneimittel, wobei
  • die Pharmakodynamik beschreibt, wie das Arzneimittel auf den Organismus einwirkt, während

  • die Pharmakokinetik darstellt, wie der Organismus mit dem Arzneimittel umgeht.

Es ist nicht Ziel dieses Kapitels, die Wirkmechanismen unserer Arzneimittel im Einzelnen darzustellen. Sinnvollerweise geschieht dies jeweils bei der thematischen Besprechung einzelner Erkrankungen. Vielmehr sollen hier die fundamentalen Konzepte der Pharmakodynamik und der Pharmakokinetik unter Berücksichtigung der Verfahren ihrer quantitativen Erfassung und Beschreibung vorgestellt werden. Weiterhin werden Faktoren diskutiert, die für die interindividuelle Variabilität von Arzneimittelwirkungen und -nebenwirkungen verantwortlich sind. Ein besonderes Augenmerk gilt Gruppen von Problempatienten, bei denen physiologische (Schwangere) oder pathologische (Leber- oder Niereninsuffizienz) Veränderungen Adaptationen in der individuellen Pharmakotherapie erfordern.

Dosis-Wirkungs-Beziehungen – Quantitative Pharmakodynamik

Bereits Paracelsus sagte „Alle Dinge sind Gift, nichts ist ohn’ Gift, allein die Dosis macht, das ein Ding ein Gift sey”. Noch heute wird die Existenz einer dosisabhängigen Wirkung als wichtiges Charakteristikum bei der Definition von Arzneimitteln im pharmakologischen Sinn herangezogen. Um dies quantitativ zu beschreiben kann man die Dosis eines Arzneimittels (letztlich aber aller Substanzen oder Fremdstoffe [Xenobiotika], die auf den Organismus einwirken) und die beobachteten Wirkungen zueinander in Beziehung setzen. Während bei Untersuchungen am Menschen oder in Tierversuchen der Begriff „Dosis-Wirkungs-Kurve” zutrifft, lassen sich bei Experimenten in vitro meist exakte Konzentrationen angeben, weshalb der präzisere Begriff „Konzentrations-Wirkungs-Beziehung” vorzuziehen ist.
Nach heutigem Kenntnisstand können wir den Weg eines Arzneimittels von der Einnahme bis zur beobachteten Wirkung am Menschen in eine Vielzahl von Einzelvorgänge aufschlüsseln, die z.B.
  • chemische und physikalische Prozesse bei der Freisetzung,

  • biochemische Reaktionen bei der Biotransformation und

  • pharmakologische Vorgänge bei der Rezeptorbindung und Aktivierung von second messengern umfassen.

Angesichts dieser Komplexität verwundert es schon, dass in den allermeisten Fällen Dosis-Wirkungs-Bezie-hungen wie in Abbildung 1 (Inset) beobachtet werden. Aus praktischen Gründen wird bei der Darstellung regelmäßig die logarithmierte Version (Abb. 1) mit den typischen sigmoidalen Kurvenverläufen bevorzugt. In Einzelfällen können, wie erwähnt, aber auch ganz andere Kurvenverläufe vorkommen.
Bevor wir uns mit der Interpretation solcher Kurven beschäftigen sei angemerkt, dass als wesentliche Voraussetzung für solche „einfachen” Kurvenverläufe erfüllt sein muss, dass eine proportionale Beziehung zwischen der verabreichten Dosis eines Wirkstoffs und seiner Konzentration im Plasma bzw. am Wirkort besteht. Einen solchen proportionalen Zusammenhang bezeichnet man auch als lineare Pharmakokinetik.

Als Faustregel gilt:

Für die Praxis ist es wichtig zu wissen, dass Dosis-Wirkungs-Beziehungen, wie hier gezeigt, nur für einzelne Individuen einigermaßen gut reproduzierbar sind, dass aber erhebliche interindividuelle Variationen existieren, wenn Populationen untersucht werden. Die gängige Mittelwertbildung verschleiert häufig diese Problematik.

Aus dem Verlauf von Dosis-Wirkungs-Kurven sind einige grundsätzliche Überlegungen abzuleiten: Unterhalb einer bestimmten Schwellendosis ist keine messbare Wirkung zu erwarten. Wird die Dosis gesteigert ohne die Schwelle zu erreichen, kommt es ebenfalls nicht zu einer Wirkung (Pfeil A in Abb. 1). Analoges gilt für Dosissteigerungen nach Erreichen des Maximaleffektes (Pfeil B in Abb. 1). Obwohl im Grunde trivial, sind diese Zusammenhänge von praktischer Bedeutung: Einerseits müssen Arzneimittel ausreichend hoch dosiert werden, nach Erreichen des Maximaleffektes bringen aber weitere Dosissteigerungen keinen zusätzlichen therapeutischen Gewinn. Ein deutlicher Zusammenhang von Dosis und Wirkung besteht in der Praxis aber nur im Bereich von etwa 20–80% der messbaren Effekte, wo eine direkte (annähernd proportionale) Beziehung aus Dosis und Wirkung beobachtet wird (Abb. 1).
Aus solchen Dosis-Wirkungs-Kurven können zwei wichtige Parameter abgeleitet werden:
  • der Maximaleffekt (Emax), auch maximale Wirkstärke oder Efficacy genannt, und

  • die Konzentration, bei der die halbmaximale Wirkung gemessen wird, EC50 (Abb. 1; hier dargestellt der noch logarithmierte Wert Log EC50).

Beide Parameter genügen aber nicht, den Kurvenverlauf festzulegen. Aus Abbildung 2 wird ersichtlich, dass bei steilem Kurvenverlauf (Beispiele A, B, D) kleine Änderungen in der Dosis bereits erhebliche Änderungen im beobachtbaren Effekt hervorrufen, während bei flachem Kurvenverlauf (Beispiel C) für eine Zunahme des Effekts erhebliche Dosissteigerungen erforderlich werden. Streng genommen kann man daher zwei Arzneimittel anhand der Parameter EC50 und Emax nur dann vergleichen, wenn der Kurvenverlauf, wie für die Beispiele A und B gezeigt, einander entspricht. Nur in diesem Fall kann man basierend auf dem Vergleich der EC50-Werte feststellen, dass das Arzneimittel A über eine höhere Potenz verfügt als das Arzneimittel B. Obwohl die Steilheit der Kurven in den Beispielen A, B und D identisch ist, macht ein Vergleich der EC50-Werte bzw. die Definition einer pharmakodynamischen Potenz nur wenig Sinn, da die Emax-Werte sich wesentlich unterscheiden. Zusammengefasst hängt also der Effekt einer Dosisänderung ganz entscheidend vom Verlauf der zu Grunde liegenden Dosis-Wirkungs-Kurve ab.

CAVE:

! Bei unerwünschten Wirkungen, die z.B. auf Immunphänomenen beruhen und bei denen bereits geringste Dosen zu schweren Erscheinungen führen, lassen sich in der Praxis keine klaren Dosis-Wirkungs-Beziehungen angeben (dosisunabhängige Effekte), obwohl auch hier bestimmte Schwellenkonzentrationen überschritten werden müssen.

Natürlich kann in Dosis-Wirkungs-Kurven auch das dosisabhängige Auftreten vieler UAW dargestellt werden. Das Konzept der therapeutischen Breite (auch therapeutischer Index genannt) beschreibt, wie weit die dosisabhängigen Wahrscheinlichkeiten für das Auftreten erwünschter pharmakologischer Wirkungen und für das Auftreten von UAW voneinander getrennt sind (Abb. 3).
  • Sind die entsprechenden Kurven weit voneinander getrennt, so besteht eine große therapeutische Breite.

  • Liegen die Kurven eng beieinander oder überlappen weit, so handelt es sich um eine geringe therapeutische Breite. In diesem Fall treten schwere UAW bereits bei Dosen auf, bei denen die maximale therapeutische Wirkung noch nicht erzielt wurde.

Besonders problematisch sind steile Dosis-Wirkungs-Beziehungen von UAW (Vergleiche Abb. 3A und 3B), da bereits kleine Dosisänderungen die Wahrscheinlichkeit schwerer Nebenwirkungen stark erhöhen. Kann statt der Dosis die Plasmakonzentration des Wirkstoffs herangezogen werden, um Beziehungen wie in Abbildung 3 darzustellen, so kann die klinische Bestimmung dieser Plasmakonzentrationen (therapeutic drug monitoring, TDM) helfen, effektive Dosierungen oberhalb der Schwellendosis und unterhalb relevanter Wahrscheinlichkeiten für schwere UAW zu finden. Ein entsprechendes Monitoring wird z.B. bei der Therapiekontrolle von Antikonvulsiva, Antibiotika und Immunsuppressiva eingesetzt. Bei diesen Überlegungen muss man sich aber immer dessen bewusst sein, dass eine Reihe von Patienten trotz ausreichender Dosierung keine Arzneimittelwirkung erfahren und dass insbesondere UAW auch dosisunabhängig auftreten. Daher erleichtert ein therapeutic drug monitoring, basierend auf diesen Überlegungen, zwar die praktische Arzneitherapie, es ersetzt jedoch in keinem Fall die ärztlich klinische Kontrolle des Patienten.
Werden bei Dosis-Wirkungs-Betrachtungen wie beim therapeutic drug monitoring primär Plasmakonzentrationen verwendet, so können verschiedene Phänomene die gesuchte Beziehung maskieren. Handelt es sich zum Beispiel bei der Ausgangssubstanz um ein prodrugs und ist erst der entstehende Metabolit für die Wirkungen verantwortlich, so vermisst man meist einen direkten Bezug zwischen der Konzentration des prodrugs und dem beobachteten Effekt. Ähnlich ist es, wenn Muttersubstanz und Metabolit zur Wirkung beitragen, aber die Konversion in den Metaboliten großen interindividuellen Schwankungen unterliegt.
Schließlich dürfen Dosis-Wirkungs-Beziehungen nicht statisch betrachtet werden. So ist es für den Therapieerfolg häufig erforderlich, einen bestimmten Konzentrationsbereich nicht zu über- oder zu unterschreiten (z.B. Therapie mit Antikonvulsiva, Antidepressiva, Antikoagulanzien). Damit rückt die Pharmakokinetik in den Mittelpunkt der Betrachtung. Schließlich können kovalente chemische Modifikationen der Zielstruktur des Arzneimittels (auch drug target genannt) zu lange anhaltenden Wirkungen führen, die die Anwesenheit des Pharmakons im Plasma weit überdauern können. Typische Beispiele sind hier die antiaggregatorischen Wirkungen der Acetylsalicylsäure oder die Blockade der Magensäurebildung durch Protonenpumpeninhibitoren.
Die Interpretation von Konzentrations-Wirkungs-Bezie-hungen kann ferner durch (Um-) Verteilungsvorgänge erschwert werden. Typisches Beispiel ist die intravenöse Injektion von Verapamil zur Therapie supraventrikulärer Herzrhythmusstörungen. Obwohl direkt nach der Injektion die höchsten Plasmakonzentrationen gemessen werden, lässt sich zu diesem Zeitpunkt keine Wirkung feststellen. Nach einigen Minuten kommt es trotz abnehmender Plasmakonzentrationen zur Reduktion der Herzfrequenz. Die nahe liegende Erklärung dieses Phänomens liegt in der erforderlichen Umverteilung des Arzneimittels vom Plasma in das eigentliche Wirkkompartiment am Herzen. Andere Beispiele lassen sich für Analgetika und Narkotika anführen, bei denen komplexe Umverteilungsvorgänge zwischen verschiedenen Kompartimenten eine einfache Betrachtungsweise von Plasmakonzentrationen und Wirkungen verbieten. Mathematisch werden solche zeitabhängigen Phänomene in den konzentrationsabhängigen Wirkungen als Hystereseeffekte beschrieben. Neben pharmakokinetischen Einflussfaktoren können auch Toleranzeffekte (also Einflüsse auf die Pharmakodynamik) zu solchen Wirkungshysteresen führen. So beobachtet man unter einer Dauertherapie mit Opioiden oder nach häufiger Applikation von ß2-Mimetika trotz gleichbleibender Plasmakonzentrationen eine Wirkungsreduktion. Neben den hier beschriebenen „schnellen” Hystereseeffekten beobachtet man auch Effekte, die sich über Wochen bis Monate erstrecken. So setzt die Wirkung von β-Blockern in der Therapie von Herzrhythmusstörungen unmittelbar ein und ist an die Plasmakonzentration gekoppelt, während die volle blutdrucksenkende Wirkung erst nach einigen Wochen einsetzt und keine enge Korrelation mit der Plasmakonzentration aufweist. Ursache hierfür sind vermutlich Umverteilungsvorgänge in zentralnervöse, an der Blutdruckregulation beteiligte Strukturen sowie die Einstellung eines neuen Gleichgewichts in der hochkomplexen Blutdruckregulation. Für die Praxis ist es wichtig, sich solcher Zusammenhänge bewusst zu sein und bei der Analyse von Arzneimittelkonzentrationen jeweils den geeigneten Zeitpunkt zu berücksichtigen.
Eine weitere Fehlerquelle bei der Verwendung von Plasmakonzentrationen zur Vorhersage von Wirkungen und UAW können in Änderungen von Zusammensetzung und Menge von Plasmaproteinen liegen. Viele Arzneimittel sind im Plasma an Proteine gebunden (Albumin, α1-saures Glykoprotein, spezifische Transportproteine z.B. für Steroide, Lipoproteine), aber nur der freie Anteil des Wirkstoffs – der mit dem gebundenen Anteil in einem Gleichgewicht vorliegt – kann eine pharmakologische Wirkung hervorrufen. Wird bei einem Testverfahren nur die Gesamtkonzentration des Arzneimittels im Plasma bestimmt, so diagnostiziert man bei Patienten mit einem Plasmaproteinmangel (z.B. bei schwerer Leberinsuffizienz oder bei nephrotischem Syndrom) eine erniedrigte Konzentration, ohne dass die freie Konzentration in gleichem Ausmaß betroffen sein muss. Für die Praxis wichtiger sind Änderungen im freien Anteil eines Arzneimittels, die durch Verdrängungseffekte hervorgerufen werden. So kann die zusätzliche Gabe eines Arzneimittels ein anderes, ebenfalls an Plasmaproteine gebundenes Arzneimittel aus dieser Bindung verdrängen, sodass dessen freie Konzentration ansteigt. Diese Form der Wechselwirkung von Arzneimitteln ist allerdings nur bei sehr hoher Proteinbindung von Belang. In der Praxis werden fatale Folgen meist abgemildert, da mit dem Anstieg der freien Konzentration oft auch der metabolisierte Anteil zunimmt und sich ein neues Gleichgewicht einstellt.

Grundlagen der Pharmakokinetik

Das Verständnis pharmakokinetischer Zusammenhänge ist eine wesentliche Voraussetzung für eine rationale und erfolgreiche praktische Pharmakotherapie. Pharmakokinetik ist die „Lehre von der quantitativen Auseinandersetzung des Organismus mit dem Pharmakon” und beschreibt das Schicksal von Arzneimitteln im Organismus. Die Kenntnis einiger weniger pharmakokinetischer Parameter erleichtert die Abschätzung von Dosierungen und Dosierintervallen um therapeutisch effektive Plasmakonzentrationen zu erreichen. Die Kenntnis um den Metabolismus und die Elimination von Arzneimitteln ermöglicht die Beurteilung von Arzneimittelwirkungen unter pathologischen Bedingungen wie einer Leber- oder Niereninsuffizienz.
Für die (mathematische) Beschreibung der zeitlichen Dynamik von Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln werden üblicherweise Modelle verwendet, bei denen ein Pharmakon ein oder meist mehrere Kompartimente durchläuft. Dabei müssen solche Kompartimente nicht physiologisch definierten Systemen oder anatomisch abgegrenzten Räumen entsprechen, obwohl in manchen Fällen näherungsweise eine Zuordnung z.B. zum Plasma- oder zum Extrazellulärraum möglich ist.

CAVE:

! Der Begriff Einkompartimentmodell beinhaltet nicht notwendigerweise, dass die Arzneimittelkonzentrationen in allen Geweben und Körperflüssigkeiten zu einer bestimmten Zeit gleich sind. Es wird aber vorausgesetzt, dass alle Veränderungen der Konzentrationen eines Arzneimittels, die im Plasma beobachtet werden, qualitativ den Änderungen in den Gewebskonzentrationen entsprechen.

Am einfachsten zu verstehen ist ein Einkompartimentmodell, bei dem man den Organismus als eine homogene Einheit versteht und den zeitlichen Verlauf von Arzneimittelkonzentrationen im Plasma analysiert. Implizite Voraussetzung für die Anwendung dieses Modells ist,
  • dass die Geschwindigkeit der Verteilung des Pharmakons zwischen Plasma, Körperflüssigkeiten und Geweben im Vergleich zu den Eliminationsvorgängen extrem rasch geschieht und dass eine rasche Aufsättigung mit dem Pharmakon z.B. durch intravenöse Bolusgabe erfolgt.

  • Außerdem wird unterstellt, dass die Elimination des Pharmakons aus dem Kompartiment einer Reaktion erster Ordnung folgt. Dies bedeutet, dass eine direkte Proportionalität zwischen der in jedem Zeitpunkt eliminierten Arzneimittelkonzentration und der noch im Kompartiment verbliebenen Arzneimittelkonzentration besteht.

Dies bedeutet, dass eine direkte Proportionalität zwischen der zu jedem Zeitpunkt eliminierten Arzneimittelkonzentration und der noch im Kompartiment verbliebenen Arzneimittelkonzentration besteht. Genau genommen müsste man statt Arzneimittelkonzentrationen von Arzneimittelmengen sprechen. Da sich aber normalerweise die Größe des Kompartiments nicht ändert, besteht eine direkte lineare Beziehung zwischen Arzneimittelmenge und -konzentration, sodass aus Einfachheitsgründen regelmäßig mit der direkt gemessenen Arzneimittelkonzentration gearbeitet wird. In Abbildung 4 wird die Elimination in einem Einkompartiment verdeutlicht. Häufiger allerdings erfolgt die Arzneimittelelimination biphasisch, d.h., das pharmakokinetische Verhalten folgt einem Zweikompartimentmodell. Für das Grundverständnis ist es aber ausreichend, die Zusammenhänge am Beispiel des Einkompartimentmodells zu diskutieren. Dieses Modell wird durch drei pharmakokinetische Parameter definiert:
  • das Verteilungsvolumen (V)

  • die totale Körper- oder Plasmaclearance (Cl)

  • der Eliminationskonstante (kel) bzw. der hieraus direkt errechenbaren Eliminationshalbwertszeit (t1/2).

Verteilungsvolumen

Das Verteilungsvolumen gibt ein virtuelles, errechnetes Volumen an, in dem sich ein appliziertes Pharmakon scheinbar verteilt. Es ist somit eine fiktive Größe, die meist mit keinem anatomischen Raum korrespondiert. Um diesem Bild Rechnung zu tragen, spricht man auch vom scheinbaren oder apparenten Verteilungsvolumen.
  • Es errechnet sich aus der Dosis D (als Arzneimittelmenge) und der Initialkonzentration (nach rapider initialer Verteilung, z.B. durch intravenöse Injektion, siehe C0 in Abb. 4) nach der Formel V = D / CO.

CAVE:

! Bei einer erwachsenen Person von etwa 70 kg, beträgt das Plasmavolumen etwa 3 l, das Blutvolumen 5–6 l und das Extrazellulärvolumen (ohne Blutvolumen) etwa 40 l.

Berechnet man die Verteilungsvolumina verschiedener Pharmaka, so stellt man fest, dass sie in einigen Fällen dem Plasmavolumen entsprechen (z.B. Heparin). In Abhängigkeit von ihren physikochemischen Eigenschaften können sich aber auch Werte von über 100 oder 1.000 l ergeben, d.h. von Werten, die das Körpervolumen weit übersteigen (z.B. bei Antidepressiva, Narkotika). Dies bedeutet, dass die entsprechenden Arzneimittel das Blutgefäßsystem verlassen, sich in andere Gewebe umverteilen und dort überproportional anreichern. Da Arzneimittel häufig im Fettgewebe oder in der Skelettmuskulatur akkumulieren, bestimmen der Anteil dieser Gewebe und der relative Anteil der verschiedenen Körperwasserräume in wesentlicher Weise das Verteilungsvolumen. Interindividuelle Unterschiede und altersabhängige Änderungen in Skelettmuskel- und Fettmasse haben daher einen erheblichen Einfluss auf das Verteilungsvolumen und damit – wie weiter unten dargestellt – auf die Serumhalbwertszeit des Arzneimittels.
Wird die freie Arzneimittelkonzentration im Plasma für die Berechnung des Verteilungsvolumens herangezogen, so ergeben sich bei hoher Plasmaproteinbindung (z.B. im Fall von Phenprocoumon) ebenfalls hohe Verteilungsvolumina.

Als Faustregel gilt:

Da es sich bei dem Verteilungsvolumen um eine bekannte Standardkenngröße eines Arzneimittels handelt, kann man über die Formel V × C = D auf die Gesamtmenge des Arzneimittels im Organismus schließen. Darüber hinaus kann man in Vergiftungsfällen mit Arzneimitteln mit hohen Verteilungsvolumina auf eine nur unzureichende Möglichkeit zur Giftelimination durch Dialyse schließen.

Clearance

Die Clearance ist ein aus den Konzepten der Nierenphysiologie auf pharmakokinetische Fragestellungen übertragener Begriff, um zu quantifizieren, mit welcher Geschwindigkeit ein Arzneimittel aus dem Organismus oder einem Organsystem entfernt wird.
An der Gesamt-Clearance oder an der totalen Körper-Clearance eines Arzneimittels sind die hepatische (und intestinale) Metabolisierung, die biliäre und fäkale Exkretion, die Ausscheidung über die Nieren und ggf. auch eine Exhalation über die Lunge beteiligt. Man bezeichnet diese Körper-Clearance auch als totale Plasma-Clearance.
Bildlich gesprochen besagt die Plasma-Clearance wie viele ml des Plasmas pro Zeiteinheit komplett (!) vom Pharmakon „befreit” werden. Nimmt also die Arzneimittelkonzentration in 3 Litern Plasma in einer gegebenen Zeit um 10% ab, so unterstellt man, dass 10% von 3 l, also 300 ml „geklärt” wurden (siehe auch Abb. 5). Einheit der Clearance ist jeweils ein Volumen/Zeit. Kennt man die Elimination über einzelne Organe (z.B. durch Messung in Urin oder Fäzes), so kann man die Gesamt-Clearance in einzelne Organ-Clearances aufteilen. Wie weiter ausgeführt wird, lässt sich anhand der Plasma-Clearance die Elimination eines Arzneimittels gut charakterisieren und durch Berechnung von Eliminationskonstanten bzw. Eliminationshalbwertszeiten quantifizieren.
Die Clearance wird experimentell ermittelt, indem man den zeitlichen Verlauf der Plasmakonzentration nach Gabe des Arzneimittels bestimmt und die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC = area under the curve) berechnet. Ohne den Zusammenhang an dieser Stelle mathematisch herleiten zu wollen, kann durch Division der applizierten Dosis durch die AUC die Clearance ermittelt werden: Cl = D / AUC.
  • Um im Fließgleichgewicht (steady state) eine gleichmäßige Plasmakonzentration CSS bei Dauermedikation aufrecht zu erhalten, muss die ausgeschiedene Menge an Arzneimittel wieder zugeführt werden.

  • Die ausgeschiedene Menge, auch Ausfuhr (Ex) bezeichnet, berechnet sich aus Ex = CSS × Cl.

  • Berechnet man die Zu- oder Einfuhr (In) des Arzneimittels, so muss man berücksichtigen, dass nur ein bestimmter Anteil der oral eingenommenen Menge resorbiert wird und in das Plasma gelangt. Diesen Anteil bezeichnet man als die Bioverfügbarkeit (F); eine wichtige Größe die noch ausführlicher erläutert wird. Über das Dosierintervall (τ) kommt der Aspekt der zeitbezogenen Zufuhr in die mathematische Beziehung, sodass für die Einfuhr gilt: In = D × F / τ.

  • Wie erwähnt sind unter Steady-state-Bedingungen bei Dauermedikation Ein- und Ausfuhr gleich, sodass abgeleitet werden kann: CSS = (D × F) / (τ × Cl).

Somit belegt diese Formel den intuitiven Zusammenhang, dass bei eingeschränkter Clearance entweder die Dosis reduziert oder das Dosierintervall verlängert werden muss, um die Plasmakonzentration konstant zu halten. Hat man dieses Clearance-Konzept soweit begriffen, können praktisch wichtige Zusammenhänge ohne Rückgriff auf komplexe pharmakokinetische Modelle einfach abgeleitet werden.
Unterschiede in der Clearance sind der entscheidende Faktor, wieso sich bei verschiedenen Individuen trotz gleicher Dosis unterschiedliche Plasmakonzentrationen einstellen (gleiches absolutes Verteilungsvolumen vorausgesetzt).
Wesentliche Anteile der totalen Plasma-Clearance sind die hepatische (ClH) und die renale Clearance (ClR) eines Arzneimittels. Polare, gut wasserlösliche Arzneimittel werden regelmäßig renal eliminiert. Dies ist für lipophile Arzneimittel aber nur sehr ineffizient möglich, sodass rechnerisch Eliminationshalbwertszeiten von Wochen bis Monaten entstünden. Daher müssen diese Stoffe, wie im Abschnitt A 1 – 10, „Arzneimittelmetabolismus” noch erläutert wird, durch Biotransformation in wasserlöslichere oder gallengängige Metabolite umgewandelt werden.

Renale Clearance

Als Faustregel gilt:

Die renale Clearance (ClR) lässt sich meist einfach bestimmen, da sie nur eine Messung von Urinkonzentration und Volumen erfordert, um daraus die ausgeschiedene Menge Ae (amount excreted) zu errechnen. Hieraus ergibt sich ClR = Ae / AUC.

An der renalen Elimination von Arzneimitteln sind neben der glomerulären Filtration – meist definiert durch die Kreatinin-Clearance (∼ 120 ml/min) – tubuläre Sekretion und Reabsorption beteiligt. Bei einem Arzneimittel, das alleine durch die glomeruläre Filtration eliminiert wird, entspricht die ClR = GFR. Um dies zu beurteilen muss man jedoch berücksichtigen, dass für die glomeruläre Filtration nur der freie Anteil eines Arzneimittels im Plasma zur Verfügung steht. Dieser Anteil errechnet sich aus der Proteinbindung des Arzneimittels und wird mit fu (ungebundene Fraktion) bezeichnet (so bedeutet fu = 0,1, dass 10% ungebunden vorliegen). Damit ergibt sich ClR = GFR × fu.
  • Stimmen jetzt ClR und korrigierte GFR überein, so spricht dies für eine überwiegend filtrative Ausscheidung.

  • Übersteigt ClR diesen Wert, müssen tubuläre Sekretionsprozesse beteiligt sein, während bei einer

  • Unterschreitung tubuläre Reabsorptionsprozesse in Frage kommen.

Da viele Arzneimittel sowohl tubulär reabsorbiert wie sezerniert werden, beinhalten einfache mathematische Extrapolationen erhebliche Fehlerquellen.
Spielen Biotransformationsvorgänge die entscheidende Rolle für die Elimination eines Arzneimittels muss man die metabolische Clearance (ClM) bestimmen. Erfolgt die Biotransformation überwiegend in der Leber, so entspricht sie der hepatischen Clearance (ClH). Allerdings wird mehr und mehr klar, dass auch die Darmzellen an vielen Biotransformationen beteiligt sind, wobei sich ihr Anteil oft nicht einfach bestimmen lässt. Die Gleichsetzung metabolische = hepatische Clearance wird daher dem Sachverhalt nicht ganz gerechnet.

Hepatische Clearance

Die hepatische Clearance lässt sich im Gegensatz zur renalen Clearance nicht auf einfache Weise bestimmen. Sie ist abhängig vom Leberblutfluss (etwa 1200–2000 ml/min), von der Leberzellmasse und von der Aktivität der metabolisierenden Enzyme. Wie bei der renalen Elimination spielt nur der freie Anteil des Arzneimittels für die Aufnahme in die Leberzelle eine Rolle, sodass auch die Proteinbindung – zumindest teilweise – berücksichtigt werden muss.
Damit überhaupt eine Biotransformation erfolgen kann, müssen Arzneimittel aus dem Leberblut in die Hepatozyten aufgenommen werden: Dies bezeichnet man als hepatische Extraktion. Der hepatische Extraktionsquotient (EH) gibt an, welcher Anteil eines Arzneimittels bei der Leberpassage aus dem Blut in die Leber aufgenommen wird. Er berechnet sich nach
  • EH = (Ca – Cv) / Ca,

wobei sich die Konzentrationen Ca auf das in die Leber einströmende und Cv das aus der Leber ausströmende Blut beziehen. Untersucht man diese Zusammenhänge nach i.v.-Applikation, werden die Werte von der intestinalen Absorption und Biotransformation kaum beeinflusst.
Die hepatische Clearance berechnet sich dann aus ClH = QH × EH, wobei QH den Blutfluss durch die Leber beschreibt. Liegt EH bei 0,8, so bedeutet dies, dass 80% der in die Leber einströmenden Arzneimittelmenge während einer Passage eliminiert und metabolisiert werden und dass 20% die Leber über die Lebervenen verlassen. Im Gegensatz zur renalen Clearance muss man bei der Berechnung der hepatischen Clearance auf Annahmen (Leberblutfluss) bzw. Ergebnisse aus Tierversuchen (EH) zurückgreifen.
Ist bekannt, dass ein Arzneimittel nach Aufnahme in die Leberzelle zu mehr als 90% metabolisiert wird, kann man unter Heranziehung der gemessenen Plasma-Clearance und des hepatischen Blutflusses (ca. 1500 ml/min beim Gesunden) EH abschätzen: EH = Cl / QH. Maximal kann die hepatische Clearance nur den Wert des hepatischen Blutflusses annehmen. In diesem Fall würde das Arzneimittel komplett aus dem Leberblut extrahiert (EH = 1). Nach dem Extraktionsquotienten teilt man Arzneimittel in Substanzen mit hoher Extraktion (EH > 0,7) und Substanzen mit niedriger Extraktion (EH < 0,3) ein.
Bei konstantem Leberblutfluss ist logischerweise die hepatische Clearance von Substanzen mit hoher Extraktion hoch und die von Arzneimitteln mit niedriger Extraktion niedrig. Da der Leberblutfluss bestimmte Mindestwerte nicht unterschreiten kann, ergibt sich für die Praxis, dass die hepatische Clearance von Arzneimitteln mit hoher Extraktion auf Schwankungen des Blutflusses merklich reagiert. Man nennt solche Substanzen auch „blutflussabhängige” „High-clearance”-Substanzen (ClH > 1.000 ml/min). Umgekehrt ist es bei Substanzen mit niedriger Extraktion, die auch als „kapazitätslimitierte”, „blutflussunabhängige” Substanzen (ClH < 300 ml/min) bezeichnet werden. Wie der Name andeutet, reagieren solche Substanzen eher auf Änderungen in der Leberzellmasse (bzw. auf die Ausstattung des einzelnen Hepatozyten mit metabolisierenden Enzymen). Aus den angegebenen Werten (EH > 0,7 vs. EH < 0,3) und den notwendigen Abschätzungen wird deutlich, dass Grenzen oft fließend sind und sich häufig nur Faustregeln ableiten lassen. Zu solchen Abschätzungen gehört, dass High-clearance-Substanzen nach oraler Gabe und Passage der Leber nur zu einem kleinen Anteil im Lebervenenblut, also systemisch erscheinen. Diesen Anteil nennt man auch die Bioverfügbarkeit einer Substanz. Sie muss daher bei High-clearance-Substanzen wie Propranolol, Metoprolol, Clomethiazol, Verapamil oder Lidocain gering sein. Die hohe hepatische Extraktion solcher Substanzen kommt auch durch den Begriff eines hohen „First-pass”-Effektes oder „First-pass”-Metabolismus zum Ausdruck oder man verwendet den Begriff „präsystemische Elimination„. Unterstellt man eine vollständige orale Resorption, so kann man aus F = 1 – EH die Bioverfügbarkeit (F) berechnen. Bei Substanzen mit geringer Extraktion ist somit die Bioverfügbarkeit sehr hoch. Bei solchen modellhaften Überlegungen darf jedoch nicht vergessen werden, dass bereits im Darm vielfältige Transportvorgänge und Biotransformationen erfolgen, die hier quantitativ der Leber zugerechnet werden.

Eliminationshalbwertszeit und -konstante

In Analogie zu anderen Reaktionen erster Ordnung (z.B. radioaktiver Zerfall) lässt sich die Abnahme der Arzneimittelkonzentration im Körper beim Einkompartimentmodell durch die Formel C(t) = C0 × e−kt beschreiben (Abb. 4). Die Eliminationshalbwertszeit t1/2 definiert die Zeit, in der die Arzneimittelkonzentration auf die Hälfte abnimmt. Sie steht mit der Eliminationskonstante kel über die Formel t1/2 = 0,693 / kel in Beziehung. Die Eliminationskonstante kel lässt sich durch nichtlineare Regressionsanalyse aus der Konzentrations-Zeit-Kurve bestimmen. Alternativ kann sie auch durch lineare Regressionsanalyse der halblogarithmisch dargestellten Konzentrations-Zeit-Kurve (Abb. 4, Inset) bestimmt werden. Darüber hinaus steht die Eliminationskonstante kel im Einkompartimentmodell mit zwei anderen Größen, dem Verteilungsvolumen und der Clearance, nach folgender Gleichung in Zusammenhang: kel = Cl / V. Hieraus ergibt sich die Gleichung t1/2 = 0,693 × V / Cl.
Daraus wird unmittelbar ersichtlich, dass die Halbwertszeit mit steigendem Verteilungsvolumen zunimmt. In anderen Worten:
  • Je größer der Volumenanteil, aus dem pro Zeiteinheit das Pharmakon entfernt wird (Clearance), umso länger die Halbwertszeit. Verteilt sich das Pharmakon auf ein sehr großes Kompartiment (z.B. Anreicherung in Fettgewebe etc.), so verlängert sich die Eliminationshalbwertszeit entsprechend, da das Arzneimittel aus einem größeren Volumen entfernt werden muss.

Diese Überlegungen besitzen eine große praktische Relevanz, da Alters- und Krankheitsprozesse durch Einflüsse auf das Verteilungsvolumen zu einer Verlängerung der Halbwertszeit beitragen können.
Die Kenntnis der Halbwertszeit hat für praktische Zwecke eine große Bedeutung, da aus ihr abgeschätzt werden kann, wann sich nach chronischer Applikation eines Arzneimittels eine Steady-state-Konzentration einstellt. Im steady state besteht ein Gleichgewicht aus Arzneimittelzufuhr und Elimination. Beginnt man eine Therapie, so hat man nach einer Halbwertszeit 50%, nach zwei Halbwertszeiten 75% und nach drei Halbwertszeiten 87,5% dieser Steady-state-Konzentration erreicht. Als Faustregel geht man daher von etwa vier bis fünf Halbwertszeiten bis zum Erreichen eines steady state aus. Auch für Dosisänderungen gilt, dass sich nach etwa vier bis fünf Halbwertszeiten ein neues Gleichgewicht eingestellt hat. Beim Absetzen ist die Substanz ebenfalls nach fünf Halbwertszeiten fast komplett (theoretisch zu 96,5%) eliminiert. Abbildung 6 verdeutlicht diese Zusammenhänge.

Als Faustregel gilt:

Trotz ihrer praktischen Bedeutung bei der Findung von Dosierungsintervallen sollte man sich immer dessen bewusst sein, dass die Halbwertszeit keine fixe Größe ist, sondern von Verteilungsvolumen und Clearance entscheidend abhängt.

Unmittelbar ersichtlich wird aus diesen Überlegungen, dass bei Substanzen mit sehr langer Halbwertszeit, wie z.B. Digitoxin, Amiodaron oder Phenprocoumon die Therapie nicht mit der Erhaltungsdosis begonnen werden kann, da es sonst Wochen bis Monate dauert, bis ein steady state erreicht wird. Muss bei solchen Arzneimitteln wegen Änderungen ihrer Wirksamkeit oder Verträglichkeit eine Dosisanpassung erfolgen, so ist ausreichend Geduld erforderlich, um den Erfolg beurteilen zu können. Wiederholte kurzfristige Änderungen in der Dosierung erweisen sich ebenso wie kurzfristige Bestimmungen der Plasmakonzentrationen (therapeutic drug monitoring) hier meist als kontraproduktiv.

Resorption und biologische Verfügbarkeit

Bei der oralen Therapie muss das Arzneimittel für die eigentliche Resorption in gelöster Form vorliegen. Geschwindigkeit und Ausmaß des Resorptionsprozesses hängen daher wesentlich von den physikochemischen Eigenschaften der Substanz und ihrer galenischen Zubereitung ab. So wird das Löslichkeitsverhalten z.B. durch die Kristallform, aber auch durch eine starke Mikronisierung (Zerkleinerung) oder Zubereitung als Mikropellets und die damit erzielte extreme Oberflächenvergrößerung, beeinflusst. Substanzen mit polarer, hydrophiler Struktur lösen sich gut in Wasser, besitzen aber häufig nur eine schlechte zelluläre Aufnahmefähigkeit. Dagegen können lipophile Substanzen Zellmembranen gut penetrieren, lösen sich aber schlechter in Wasser.
Bisherige Konzepte stellten besonders heraus, dass es sich bei vielen Arzneimitteln chemisch um schwache Säuren oder schwache Basen handelt. In Abhängigkeit ihres jeweiligen pKa-Wertes und des Umgebungs-pH-Wertes liegt ein Anteil der Substanz nichtionisiert und der komplementäre Anteil ionisiert vor. Aufgrund seiner höheren Lipophilie passiert nur der nichtionisierte Anteil Zellmembranen. Aufgrund von pH-Gradienten kann es zu Anreicherungen in Zellen (z.B. von Acetylsalicylsäure in der Magenmukosa) oder zu transzellulären Flüssen kommen.

CAVE:

! Als Faustregel gilt, dass schwache Säuren aufgrund des noch leicht saueren pH-Wertes im oberen Duodenum resorbiert werden, während schwache Basen aufgrund des dort alkalischeren pH-Wertes in tieferen Darmabschnitten aufgenommen werden.

Ähnliche Überlegungen gelten auch bei der rektalen Applikation im Falle von Suppositorien oder anderen Spezialzubereitungen wie Schäume etc. Hier ist allerdings zu beachten, dass der venöse Blutabfluss aus dem Rektum nur zum Teil über die Pfortader in die Leber fließt, sodass aufgrund einer geringeren präsystemischen Elimination höhere systemische Konzentrationen erreicht werden können.
Für viele Arzneimittel konnte anhand ihrer pH-abhängigen Gewebeverteilungen ein Resorptionsprozess aufgrund ihrer physikochemischen Eigenschaften plausibel gemacht werden. Konzepte aus dem letzten Jahrzehnt belegen jedoch, dass gerade schwache Säuren und Basen auch Substrate von Transportproteinen sind. So verfügen Darmepithelzellen über eine Vielzahl von Transportern. Man unterscheidet dabei Aufnahmetransporter von Auswärtstransportern. Teilweise sind solche Transportvorgänge miteinander gekoppelt, sodass komplexe Transportmodi entstehen. Durch die polarisierte Expression, d.h. einen unterschiedlichen Transporterbesatz auf der dem Darminneren zugewandten apikalen Seite und der basolateralen Seite, entstehen gerichtete Transportprozesse. Wir haben gelernt, dass die Aufnahme einer Vielzahl von Arzneimitteln von solchen Transportproteinen gesteuert wird. Dabei existieren auf der apikalen Seite der Darmzelle Exportpumpen (z.B. MDR1), die Substanzen, die in das Zellinnere eingedrungen sind, sofort wieder energieabhängig ins Darmlumen schaffen. Die Hemmung solcher Pumpen geht mit einer gesteigerten Resorption einher, die sich in einer zunehmenden Bioverfügbarkeit äußert. Wie noch erläutert werden wird, ist die Darmzelle neben ihrer Funktion als Transportorgan auch entscheidend an der Biotransformation vieler Arzneimittel beteiligt. Heute wissen wir, dass jede Zelle des Menschen eine Reihe solcher Transportproteine besitzt, die für die Aufnahme, aber auch für die Elimination spezifischer Arzneimittel geeignet sind. Durch diese Transporter werden zahlreiche funktionelle Grenzflächen für Arzneimittel generiert, so z.B. in der Leberzelle, im Tubulusepithel der Niere, in Gefäßen und Gliazellen der Blut-Hirn-Schranke, aber auch in vielen anderen Organen. Viele aktuelle Forschungsprojekte in der klinischen Pharmakologie beschäftigen sich mit Arzneimitteltransportern, ihrer Funktion, der gewebespezifischen Expression und ihrer Regulation. Je besser man die entsprechenden Zusammenhänge versteht, umso eher lassen sich pharmakokinetische Prozesse im Gesamtorganismus aber auch an einzelnen Grenzflächen (z.B. Darm, Blut-Hirn-Schranke) vorhersagen. Bereits heute weiß man, dass neben der pH-Abhängigkeit auch der unterschiedliche Besatz von Transportern im oberen und unteren Dünndarm für die Lokalisation der substanzspezifischen Arzneimittelresorption eine Rolle spielt.
Die gastrointestinale Resorption wird durch die Bestimmung der Resorptionsgeschwindigkeit und der Resorptionsquote, d.h. des Anteils einer Dosis, der tatsächlich im Darm aufgenommen wird, quantitativ beschrieben. Neben den beschriebenen physiologischen Einflussmöglichkeiten können auch Erkrankungen (z.B. entzündliche Darmerkrankungen, anatomische Besonder- heiten, eine bakterielle Besiedlung, herabgesetzte intestinale Durchblutung) und Begleitmedikationen (z.B. Protonenpumpenhemmstoffe, H2-Blocker, Prokinetika) die Resorption erheblich beeinflussen.

Als Faustregel gilt:

Unter absoluter biologischer Verfügbarkeit (Bioverfügbarkeit) versteht man in welchem Ausmaß und in welcher Geschwindigkeit der wirksame Anteil eines Arzneimittels nach extravasaler (z.B. oraler) Applikation im Plasma verfügbar wird. Als Bezug für die Bestimmung der Bioverfügbarkeit dient die intravenöse Applikation des Pharmakons und man bildet den Quotienten der AUC-Werte (0 → ∞) von oraler und intravenöser Applikation.

Bei Arzneimitteln, die ihre Wirkung primär im Darm (z.B. Antibiotika zur lokalen Therapie), in der Darmschleimhaut (z.B. Ezetimib oder Mesalazin) oder in der Leber (z.B. Statine) entfalten, muss man sich der Grenzen dieses Konzeptes bewusst sein.

In der Praxis ist mit vielen Einflussfaktoren auf die Bioverfügbarkeit eines Arzneistoffes zu rechnen. Primär definiert die substanzspezifische Permeabilität eines Arzneimittels seine Bioverfügbarkeit. Durch die gewählte Arzneiform, ihre pharmazeutische Qualität und ihre genaue galenische Zubereitung kann es aber zu erheblichen Variationen in der Bioverfügbarkeit kommen. Zur Charakterisierung eines Arzneistoffs in dieser jeweiligen galenischen Form wird als Bezug der AUC-Wert einer bereits optimal gelösten Referenzformulierung gewählt. Die daraus errechnete Bioverfügbarkeit der galenischen Zubereitung eines Arzneimittels wird als relative Bioverfügbarkeit bezeichnet.
Einen ähnlichen Zugang wählt man auch bei der Überprüfung von Generika, deren Bioverfügbarkeit mit der des Originalpräparates verglichen wird. Zur Beurteilung werden dabei die Parameter AUC, Cmax (maximale Plasmakonzentration) und tmax (Zeitpunkt, zu dem Cmax erreicht ist) herangezogen. Zur Beurteilung werden dabei die Parameter AUC, Cmax (maximale Plasmakonzentration) und tmax (Zeitpunkt, zu dem Cmax erreicht ist) herangezogen. Mit diesen Parametern können die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Bioverfügbarkeit beurteilt werden. Von Bioäquivalenz der Testformulierung im Vergleich zur Referenzformulierung sprechen wir dann, wenn die Bioverfügbarkeit der Testformulierung sowohl in Ausmaß als auch in Geschwindigkeit – innerhalb gewisser Schwankungsbreiten – mit der der Referenzformulierung übereinstimmt, d.h. die Plasmakonzentrations-Zeit-Kurven weitgehend kongruent verlaufen. Da die Hersteller garantieren müssen, dass sich die Eigenschaften ihres Fertigarzneimittels innerhalb und zwischen den Chargen nicht verändern und damit ihre pharmakokinetischen Charakteristika konstant bleiben, ist die Substitution des Originalpräparats durch ein Generikum aufgrund solcher Bioäquivalenzuntersuchungen meist problemlos möglich. Allerdings sind bei der Definition der Bioäquivalenz Schwankungsbreiten möglich, sodass es denkbar ist, dass die Varianz bei einem Generikum nach oben, beim anderen nach unten erfolgt und daraus merklich Differenzen zwischen zwei Generika resultieren. Tatsächlich ist es bei Pharmaka mit enger therapeutischer Breite (Digitalispräparate, Theophyllin), steiler Dosis-Wirkungs-Kurve oder nichtlinearer Pharmakokinetik (Phenytoin) oder besonderer galenischer Zubereitung (z.B. Retardpräparationen, die eine gleichmäßige Freisetzung sicherstellen sollen; schlecht lösliche Substanzen, bestimmte Antikonvulsiva) im Rahmen eines Präparatewechsels zu Änderungen in Verträglichkeit oder Wirksamkeit gekommen.
Neben galenischen Einflüssen und den geschilderten metabolischen und transportphysiologischen Effekten der Darmmukosa, beeinflusst auch die hepatische Clearance die Bioverfügbarkeit. So führt ein ausgeprägter präsystemischer Metabolismus (first pass effect) zu einer deutlichen Reduktion der Bioverfügbarkeit. Bei Arzneimitteln mit hoher hepatischer Extraktion (EH > 0,7) kann die absolute biologische Verfügbarkeit trotz kompletter Resorption nur 30% und weniger betragen. Werden diese Extraktionsmechanismen gehemmt (z.B. durch ein zweites Arzeimittel), kann die Bioverfügbarkeit wegen nun fehlender präsystemischer Elimination dramatisch zunehmen. Besonders zu berücksichtigen ist die Bioverfügbarkeit bei der Umstellung einer parenteralen auf eine orale Therapie. Dosierungen können hier erheblich voneinander abweichen (z.B. Verapamil).

Proteinbindung

An mehreren Stellen haben wir ein weiteres wichtiges Charakteristikum von Arzneimitteln bereits angesprochen: die Plasmaproteinbindung. Arzneimittel liegen regelmäßig zu einem bestimmten Anteil an Eiweiße wie Albumin, Globuline, spezifische Transportproteine (bei Steroidhormonen), Lipoproteine, aber auch an Blutzellen gebunden vor. Diese Bindung kann zwischen 0 und > 99% variieren. Saure und neutrale Arzneimittel interagieren dabei bevorzugt mit Albumin, während basische Substanzen an das saure α1-Glykoprotein binden.
Die Proteinbindung kann Wirksamkeit, Verteilung und Elimination von Arzneimitteln beeinflussen. So kann nur der freie Anteil des Arzneimittels zu seinen molekularen Wirkstrukturen gelangen und mit diesen interagieren. Aber auch Eliminationsprozesse, die z.B. nichtionische Diffusion, Filtration oder Transportprozesse umfassen, erfordern das Vorliegen in freier Form. Somit ist die freie Konzentration die pharmakologisch wirksame Konzentration eines Arzneimittels. Änderungen in Menge und Zusammensetzung der Plasmaproteine, aber auch gegenseitige Verdrängungen durch komedizierte Arzneimittel kann diesen freien Anteil beeinflussen. Der Effekt ist umso stärker ausgeprägt, je größer der gebundene (unwirksame) und je kleiner der freie Anteil ist. Er kann bei Arzneimitteln mit Proteinbindungen von mehr als 95% praktische Bedeutung erlangen. Änderungen in der Menge und Zusammensetzung von Plasmaproteinen werden z.B. bei der Leberzirrhose (Hypalbuminämie), beim nephrotischen Syndrom oder schwerer Kachexie beobachtet. Am Beispiel des Akute-Phase-Proteins α1-Glykoprotein, das z.B. Chinidin oder Lidocain bindet, lässt sich demonstrieren, dass es auch zu einer Zunahme solcher Proteine kommen kann, hier z.B. bei allen mit einer akuten Inflammation einhergehenden Zuständen (Myokardinfarkt, chirurgische Eingriffe, Autoimmunprozesse etc.). Da die Änderungen in der freien Konzentration immer auch mit einer veränderten Elimination einhergehen, kommt es seltener zu schwerwiegenden Folgen, als man eigentlich erwarten müsste.
Neben ihrem Einfluss auf die pharmakologischen Wirkungen beeinflusst die Proteinbindung auch das Verteilungsvolumen eines Arzneimittels. Arzneimittel mit einer sehr hohen Proteinbindung von mehr als 99% haben häufig ein Verteilungsvolumen, das etwa der Größe des Blutvolumens entspricht. Obwohl die Herzglykoside Digoxin und Digitoxin in ihrer chemischen Struktur sehr ähnlich sind, unterscheiden sie sich erheblich in ihrem Verteilungsvolumen (Digoxin: 8 l/kg, Digitoxin: 0,4 l/kg) aufgrund ihrer unterschiedlichen Proteinbindung (Digoxin 30%, Digitoxin > 90%).

CAVE:

! Änderungen der Proteinbindung beeinflussen das Verteilungsvolumen und können daher zu einer Änderung der Halbwertszeit führen.

Arzneimittelmetabolismus

Alle Lebewesen nehmen (unvermeidlich) mit der Nahrung nicht verwertbare Fremdstoffe auf, die auch als Xenobiotika bezeichnet werden. Hierbei handelt es sich meist um lipophile organische Stoffe, wie Alkaloide, Terpene oder ätherische Öle, die im Gastrointestinaltrakt gut resorbiert, aber aufgrund ihrer Lipophilie nicht einfach renal eliminiert werden können. Nichtmodifiziert würden sich diese Substanzen im Organismus anreichern und ggf. toxische Effekte hervorrufen. Beispielhaft sei erwähnt, dass im Kaffee mehr als 300 und im Tabakrauch mehr als 1.000 unterschiedliche Inhaltsstoffe gefunden wurden. Im Laufe der Evolution hat sich eine Vielzahl von Enzymsystemen herausgebildet, die aufgrund einer recht breiten Substratspezifität solche Fremdstoffe metabolisieren bzw. biotransformieren können. Durch Metabolisierung werden solche Xenobiotika entweder wasserlöslich und renal eliminierbar oder biliär eliminierbar. Natürlich sind solche Systeme primär geeignet, auch Arzneistoffe zu metabolisieren. Entsprechend ihrer Schutzfunktion finden sich höchste Kapazitäten in der Darm- und in der Leberzelle.
Analog finden sich hier auch eine Vielzahl verschiedener Transportproteine, die aufgrund einer meist breiten Substratspezifität ebenfalls an der Xenobiotikaelimination beteiligt sind. Teilweise kommt es zu einer konzertierten Aktion von Metabolismus und Transport, sodass Fremdstoffe bereits in der Darmzelle metabolisiert und ohne Übertritt in den Organismus direkt wieder in den Darm aktiv abgegeben werden. Außer in Hepato- und Enterozyten findet man entsprechende Transporter und biotransformierende Enzyme mehr oder weniger in allen Geweben. Wahrscheinlich besitzen viele dieser Enzyme und Transporter noch eine zweite, quasi duale Funktion beim Transport und Metabolismus endogener Stoffe. Während früher physikochemische Prozesse (Polarität, pH-abhängiger Dissoziationsgrad) als primär entscheidend für den transmembranären Transport von Arzneimitteln angesehen wurden, haben wir in den letzten Jahren gelernt, dass eine Vielzahl von Transportproteinen an Aufnahme und Elimination von Pharmaka beteiligt sind.
Bei den durch diese Enzyme katalysierten Biotransformationsreaktionen unterscheidet man zwischen Phase-I- und Phase-II-Reaktionen, wobei damit keine zwangsläufige chronologische Abfolge gemeint ist. Bei Phase-I-Reaktionen („nichtsynthetische Reaktion”) handelt es sich um Umwandlungsreaktionen, bei denen funktionelle Gruppen in das Molekül eingeführt oder bestehende Gruppen umgewandelt werden.
  • Aus chemischer Sicht sind dies Oxidationen oder Reduktionen, die durch eine Gruppe von Monooxygenasen im endoplasmatischen Retikulum vermittelt werden. Aufgrund der Absorptionseigenschaften einer Hämgruppe bei 450 nm nach Bindung von CO werden die meisten dieser Monooxygenasen auch Cytochrom-P450-Enzyme bzw. CYP-Enzyme genannt. Bei Menschen sind über 50 solcher CYP-Enzyme bekannt, die außer am Metabolismus von Xenobiotika auch am Stoffwechsel von Lipiden und Steroidhormonen beteiligt sind. Aufgrund der Vielzahl solcher Enzyme hat sich eine komplexe Nomenklatur aus Familie, Subfamilie und Isoform etabliert, wobei für unsere Zwecke insbesondere die Enzyme CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 und CYP3A5 von Bedeutung sind. CYP3A4 ist dabei das in der Leber – aber auch in Enterozyten – am stärksten exprimierte Cytochrom-P450-Enzym, das am Metabolismus von mehr als der Hälfte aller Arzneimittel beteiligt ist. CYP3A5 ist ein nahe verwandtes Gen mit fast identischem Substratspektrum, von dem insbesondere in afrikanischen Populationen häufig Loss-of-function-Mutationen existieren.

Phase-II-Reaktionen („synthetische Reaktionen”) sind Kopplungsreaktionen, bei denen funktionelle Gruppen wie Glukuronsäure, Schwefelsäure, Essigsäure oder bestimmte Aminosäuren an polare Gruppen der Xenobiotika gekoppelt werden. Oft sind diese polaren Gruppen erst durch die Phase-I-Reaktion entstanden. Die entstehenden, meist sehr gut wasserlöslichen Metabolite werden dann renal oder auch biliär eliminiert. Besitzt ein Pharmakon bereits initial polare Gruppen kann direkt eine Modifikation durch Phase-II-Reaktionen ohne vorgeschaltete Phase-I-Reaktion erfolgen.
  • Die wichtigste Phase-II-Reaktion ist die Übertragung von Glukuronsäure durch eine Familie verschiedener Glukuronyltransferasen bzw. Uridindiphosphatglukuronyltransferasen (UGT) in Hepatozyten und Enterozyten. Auch hier wird die duale Rolle solcher Systeme ersichtlich, da Glukuronyltransferasen auch endogene Substrate wie Bilirubin konjugieren.

  • Andere Phase-II-Enzyme übertragen Glutathion.

  • Ferner kennt man Sulfatierungen durch Sulfotransferasen,

  • die Übertragung von Essigsäureresten durch Acetyltransferasen sowie

  • den Transfer der Aminosäuren Glycin und Glutamin.

Biotransformationen führen häufig zu einer Inaktivierung von Pharmaka und tragen, z.B. nach weiterer Kopplung zur Elimination bei.
Es existieren jedoch auch viele Fälle, wo inaktive Vorstufen von Arzneimitteln, prodrugs, erst durch die Biotransformation in die aktive Wirkform überführt wurden. Beispiele für prodrugs sind Molsidomin, Simvastatin, Codein (analgetische Wirkung) oder Cyclophosphamid. In vielen Fällen entstehen durch die Biotransformation zusätzlich zur wirksamen Ausgangssubstanz weitere aktive Metabolite, wie z.B. beim Diazepam oder beim Morphin, dessen Metabolit Morphin-6-Glukuronid sogar eine höhere Wirksamkeit besitzt.
Häufig wird ein Arzneimittel über mehrere unterschiedliche Systeme metabolisiert und eliminiert. Meist führt dies zu einer höheren Sicherheit, da bei Ausfall eines Systems (z.B. durch Hemmung oder bei entsprechenden genetischen Varianten) immer noch alternative Eliminationswege verbleiben und keine erhöhte Toxizität auffällt.

Als Faustregel gilt:

Bei Arzneimitteln, die einer so genannten „Hochrisikopharmakokinetik” unterliegen, da ihr Metabolismus obligat die Verfügbarkeit z.B. eines CYP-Systems erfordert, kann der Ausfall dieses Systems fatale Folgen haben (z.B. genetische Varianten in CYP2D6 oder TPMT, Hemmung von CYP3A4).

Arzneimittelinteraktionen

Zu den wichtigen Komplikationen einer Arzneimitteltherapie zählen (unvorhergesehene) Wirkungsverstärkungen oder -verluste durch Arzneimittelinteraktionen. Solche Interaktionen sollten immer in die Differenzialdiagnose miteinbezogen werden, wenn es während einer Therapie zu unerwarteten Ereignissen kommt, insbesondere wenn eine Änderung der Medikation dem Ereignis vorausging. Dabei muss häufig gezielt nach solchen Interaktionen gesucht werden, da Patienten Nahrungsergänzungsmittel, freiverkäufliche Präparate und naturheilkundliche Präparate bzw. topisch anzuwendende Präparate (Augentropfen, Salben) häufig nicht bei der Arzneimittelanamnese nennen. Gleiches gilt für Patienten, die von Ärzten aus verschiedenen Fachgebieten gleichzeitig behandelt werden, ohne dass jemand die gesamte Therapie koordiniert. Kein Arzt kann sämtliche Interaktionsmöglichkeiten von Arzneimitteln übersehen, sodass im Zweifel in Fachinformationen oder über elektronische Medien gezielt nachgeforscht werden muss.
Gerade die Interaktionsproblematik ist ein gutes Argument für die Beschränkung auf eine überschaubare Zahl von Arzneimittel, die der einzelne Arzt entsprechend seinem Fachgebiet dann gut kennt. Eine wichtige Rolle bei der Vermeidung bzw. Erkennung von Wechselwirkungen spielt darüber hinaus der Apotheker, der aufgrund seiner Ausbildung und der ihm zur Verfügung stehenden Informationsquellen eine besondere Sensibilität entwickeln sollte. Die Interaktionsproblematik ist auch der Grund, weshalb bei multimorbiden Patienten Arzneimittelrisiken überproportional zunehmen. Durch die häufig zu beobachtende simultane Verordnung von 5 oder 10 Pharmaka bei gleichzeitig gestörten Organfunktionen können unübersehbare Effekte auf Kinetik und Wirkung dieser Arzneimittel entstehen. Potenziell gefährlich können sich Wechselwirkungen von Arzneimittel mit sehr langer Halbwertszeit erweisen. Da sich der Maximaleffekt solcher Interaktionen analog zur Steady-state-Konzentration erst nach etwa fünf Halbwertszeiten voll einstellt, kann die zu Grunde liegende Änderung der Therapie bereits wieder in Vergessenheit geraten sein.
Interaktionen können über Änderungen in der Arzneimittelkonzentration (pharmakokinetische Interaktionen) oder durch synergistische bzw. antagonistische Effekte bei konstanter Arzneimittelkonzentration (pharmakodynamische Interaktionen) entstehen. Auf chemische bzw. galenische Interaktionen, die auf Inkompatibilitäten bei der Mischung von Arzneimitteln beruhen, werden wir im Weiteren nicht eingehen.

Pharmakokinetische Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen können über Änderungen in Absorption, Bioverfügbarkeit, Verteilung, Metabolismus oder Elimination zu Stande kommen. Austauscherharze, wie z.B. Colestyramin, binden zahlreiche Arzneimittel, darunter Digitalisglykoside, sodass ebenfalls die Resorption eingeschränkt wird. Analog können Antazida z.B. mit Tetrazyklinen unlösliche Komplexe bilden. Aber auch über die Beeinflussung der Magen-Darm-Motilität (z.B. durch Prokinetika, Erythromycin oder Anticholinergika), eine veränderte Darmflora (Antibiotika) oder eine geschädigte intestinale Mukosa (Zytostatika) kann die Absorption von Arzneimitteln verändert werden.
Viele klinisch wichtige Interaktionen beruhen auf einem veränderten Arzneimittelmetabolismus oder -transport. Ein Mechanismus ist dabei die Induktion von biotransformierenden Enzymen, wie z. B. von CYP3A4 durch Arzneimittel wie Rifampicin, Carbamazepin oder Phenytoin. Erst kürzlich identifizierte man Johanniskrautextrakt, das von vielen Anwendern als UAW-freies Naturheilmittel angesehen wird, als sehr potenten Induktor von CYP3A4.
  • Mit der Induktion von CYP3A4 geht in Leber- und Darmzellen regelmäßig auch die Induktion des Arzneimitteltransporters MDR1 (P-Glykoprotein; ABCB1) einher, der durch seine Beteiligung an der Entstehung von Multiresistenzen gegenüber Zytostatika bekannt geworden ist. MDR1 wird in vielen Organen exprimiert, darunter in der Leber und in Enterozyten des Darms. Er besitzt ein weites Substratspektrum, das u.a. Digoxin, viele Zytostatika, Statine, Cyclosporin A und HIV-Proteaseinhibitoren umfasst. Als ATP-abhängige Exportpumpe ist MDR1 am Auswärtstransport dieser Arzneimittel beteiligt. Aufgrund seiner apikalen Lokalisation auf Enterozyten wirkt er der Aufnahme vieler Arzneimittel entgegen. Die Induktion von CYP3A4 führt zu einer gesteigerten Biotransformation und damit Inaktivierung einer Vielzahl von Arzneimittel, so u.a. von Cyclosporin A, Verapamil, von Azolantimykotika, Antikonzeptiva, und von Glukokortikoiden, mit leicht nachvollziehbarer klinischer Bedeutung. Nach Absetzen induzierender Arzneimittel kann es zu starken toxischen Konzentrationsanstiegen der in diesem Fall über CYP3A4 metabolisierten Pharmaka kommen.

  • Neben der Induktion von CYP3A4 besitzt auch die Induktion von CYP1A2 durch Tabakrauch eine gewisse Bedeutung, da diese mit einem gesteigerten Abbau von Theophyllin einhergeht.

Neben der Induktion kommt der Hemmung von CYP3A4 eine große Bedeutung zu. Aufgrund der großen Substratvielfalt von CYP3A4 kann es leicht zur Kompetition zweier gleichzeitig verwendeter Arzneimittel um dieses Enzym kommen, die meist in einer Hemmung der Biotransformation resultiert. Für die Praxis ist es wichtig, die besonders potenten Inhibitoren von CYP3A4 zu kennen, wobei zu beachten ist, dass CYP3A4-Hemmstoffe nicht automatisch auch Substrate des Enzyms sein müssen. CYP3A4-hemmende Substanzen und typische Substrate des Enzyms, deren Abbau durch die Komedikation gehemmt wird, zeigt Tabelle 1. Aufgrund der verminderten hepatischen Biotransformation steigt die Bioverfügbarkeit und damit ggf. die Toxizität. Ein Teil der unter Statingabe bekannt gewordenen Fälle von Rhabdomyolysen ist auf diese Form der Wechselwirkung zurückzuführen. Einige Arzneimittel, die CYP3A4-Substrate sind, besitzen neben ihrer Hauptwirkung auch die Fähigkeit dosisabhängig kardiale Kaliumkanäle zu blockieren. Hierzu zählen z.B. Cisaprid, Terfenadin, aber auch Erythromycin. Bei bestehender genetischer Disposition kann es – wie weiter unten noch ausgeführt werden wird – durch Hemmung von CYP3A4 zu einem Anstieg der genannten Pharmakakonzentrationen kommen, die dann lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen auslösen können.
Nicht zu vergessen ist schließlich die relativ potente Hemmung von CYP3A4 durch Grapefruitsaft, mit der man bereits bei Genuss von etwa 1–2 Gläsern rechnen muss.
Eine weitere, praktisch wichtige Interaktion durch Blockade eines metabolisierenden Enzyms ist die Hemmung der Xanthinoxidase durch Allopurinol, eingesetzt z.B. zur Prophylaxe eines Tumorlysesyndroms in der Hämatoonkologie. Durch Allopurinol wird der Xanthinoxidase-abhängige Anteil der Inaktivierung von koappliziertem Azathioprin oder dessen Metabolit 6-Mercaptopurin gehemmt was zu u.U. tödlichen Knochenmarksuppressionen führen kann. Eine Dosisanpassung ist hier zwingend erforderlich.

CAVE:

! Obwohl viele Interaktionen hier als „negativ” dargestellt wurden, gibt es Fälle, bei denen die Hemmung metabolisierender Enzyme aus pharmakokinetischen Gründen gezielt eingesetzt wird. So wird heute L-Dopa fast ausschließlich mit einem peripheren Dopadecar-boxylasehemmstoff kombiniert und in der HIV-Therapie wird der hochpotente CYP3A4-Inhibitor Ritonavir ausschließlich verordnet, um den Abbau komedizierter antiretroviraler Arzneimittel zu hemmen.

Abbildung 7 stellt die hier beschriebenen Zusammenhänge noch einmal anschaulich vor.
Neuere Befunde belegen, dass auch die Hemmung von Arzneimitteltransportern wie MDR1 zu Interaktionen beiträgt. MDR1 ist als Exportpumpe an der Elimination von Arzneimitteln aus Hepatozyten in die Galle und aus dem Tubulusepithel in den Urin beteiligt. Aufgrund seiner apikalen Lokalisation sezerniert es aufgenommene Substrate direkt aus der Darmzelle ins Lumen zurück. Im Falle von Digoxin, einem Substrat von MDR1, führt die Komedikation mit Chinidin zu einer Hemmung von MDR1 und damit zu einer gesteigerten Resorption und zu einer verminderten Elimination von Digoxin. Die Hemmung von MDR1 kann sich zusätzlich in einer gesteigerten Hirnpenetration äußern, da MDR1 an der Funktion der Blut-Hirn-Schranke mitwirkt.

Pharmakodynamische Interaktionen

Solche Interaktionen entstehen, wenn zwei Pharmaka ähnliche agonistische oder antagonistische Effekte besitzen, ohne dass es zu Änderungen in ihrer Plasmakonzentration kommt. Typische Beispiele sind
  • der überschießende Abfall der Herzfrequenz und eine verlangsamte AV-Überleitung nach Komedikation von Verapamil mit β-Blockern,

  • die gleichzeitige Verordnung von Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern, die zu schweren Blutungskomplikationen führen kann, oder

  • die simultane Verwendung von Sildenafil und Nitraten, die schwere Hypotensionen und fatale Effekte auf die Koronardurchblutung bewirken kann.

  • NSAID können – insbesondere bei älteren Patienten – die blutdrucksenkende Wirkung von Antihypertensiva aufheben und die Therapie einer chronischen Herzinsuffizienz erschweren.

  • Bei gleichzeitiger Gabe von ACE-Inhibitoren mit Spironolacton muss mit gefährlichen Hyperkaliämien gerechnet werden.

Diese Aufzählung ließe sich sehr lange fortführen, wobei ein gutes pathophysiologisches und pharmakologisches Verständnis in vielen Fällen die Effekte vorhersehen lässt.
Oft ist es aber gerade erwünscht, solche synergistischen Effekte bei der Therapie zu nutzen. So kann zwar die unüberlegte Gabe von ACE-Inhibitoren oder AT1-Blockern bei mit Diuretika vorbehandelten Patienten zu schweren Hypotensionen führen, sinnvoll eingesetzt, bewährt sich die Kombination in der Therapie der arteriellen Hypertonie oder der Herzinsuffizienz. In der Therapie der arteriellen Hypertonie kann die Kombination mehrerer niedrig dosierter Antihypertensiva zu einer Reduktion unerwünschter Wirkungen beitragen. Solche Kombinationstherapien gehören daher zum Standardrepertoire vieler Fachgebiete und werden in den entsprechenden Kapiteln weiter vertieft.

Pharmakogenetik

Im Zeitalter einer „individualisierten Medizin” wird der Wunsch nach einer „maßgeschneiderten Therapie” immer lauter. Patienten reagieren oft trotz gleicher Erkrankung und identischer Dosierung sehr unterschiedlich auf Arzneistoffe. Dies betrifft sowohl die Wirksamkeit wie die Verträglichkeit von Arzneimitteln. So erweist sich für einzelne Patienten die Therapie als wirkungslos, während andere mit schwersten, z.T. fatalen UAW reagieren. Man geht davon aus, dass etwa 5% aller Krankenhauseinweisungen arzneimittelbedingt sind. Hochrechnungen aus den USA besagen, dass UAW an etwa der 5. Stelle der Todesursachenstatistiken liegen müssten. Auf Deutschland bezogen muss man mit über 30.000 Fällen schwerer UAW pro Jahr rechnen, wobei über 10% davon tödlich verlaufen. Nun ist ein Großteil davon auf Fehlmedikationen und vorhersehbare Arzneimittelinteraktionen zurückzuführen, dennoch bleiben viele Schicksalsfälle, bei denen UAW absolut unvorhersehbar waren und bei denen man von einer – in den meisten Fällen noch ungeklärten – genetischen Disposition ausgeht.
Genetische Faktoren spielen aber nicht nur eine Rolle für das Auftreten von UAW, auch die Wirksamkeit der Arzneimittel selbst ist zu einem Teil genetisch bedingt. So weiß man, dass auf gängige Antihypertensiva, Antidepressiva oder Antiepileptika nur jeweils 50–70% der behandelten Patienten, trotz sichergestellter Einnahme, einen Therapieerfolg anhand vorher definierter Kriterien erleben. Diese Personen nennt man Responder. Leider gelingt es bis heute nicht, die jeweiligen Responder vorherzusagen, was eine Therapiestrategie nach trial and error nach sich zieht. Man glaubt, dass auch der Responderstatus in vielen Fällen genetisch determiniert ist.
Die Erkenntnis selbst, dass genetische Faktoren Arzneimittelwirkungen beeinflussen, ist nicht neu. So wurde bereits 1959 der Begriff „Pharmakogenetik” durch den deutschen Arzt Vogel geprägt und schon 1962 erschien ein erstes Lehrbuch der Pharmakogenetik. Wegweisend für diese Erkenntnisse war die damalige biochemische und genetische Charakterisierung des Glucose-6-Phosphatdehydrogenasemangels, bei dem es nach Genuss von Favabohnen oder Einnahme bestimmter Arzneimittel (Malariatherapeutika) zu einer schweren hämolytischen Anämie kommt. Aufgrund der Häufigkeit der Erkrankung in bestimmten Populationen (s. Kasten), ihrem einfachen Mendelschen Erbgang und insbesondere aufgrund eines starken Phänotyps ließen sich die Zusammenhänge einfach aufklären. Andere eindrückliche, aber seltene Beispiele pharmakogenetischer Effekte bzw. Erkrankungen sind z.B. die maligne Hyperthermie, der Serumcholinesterasemangel, hepatische Porphyrien oder das Glukokortikoidglaukom.

CAVE:

! Das Gen der Glucose-6-Phosphatdehydrogenase (G6PDH) befindet sich auf dem X-Chromosom. Mehr als 300 verschiedene Mutationen sind bislang bekannt geworden. Am häufigsten kommen G6PDH-Defekte bei mediterranen und schwarzafrikanischen Bevölkerungen vor, wobei teilweise 20% der Bevölkerung Allelträger sind. Die unterschiedlichen Mutationen können das Spektrum auslösender Agenzien (z.B. Favabohnen, oxidierende Arzneimittel wie Sulfonamide, Malariamittel) beeinflussen.

Der Versuch solche Konzepte auf häufig verordnete Arzneimittel oder Volkskrankheiten zu übertragen, erweist sich als schwierig, da in diesen Fällen geeignete Phänotypen nur schwer abzugrenzen sind und die beobachteten Eigenschaften nicht einfachen Mendelschen Erbgängen folgen.
Beobachtungen, dass die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln in Abhängigkeit von der ethnischen Zugehörigkeit schwanken kann, wird als weiterer Beleg genetischer Einflüsse herangezogen. So zeigen Untersuchungen aus den USA, dass die Effektivität der Blutdruckkontrolle bei verschiedenen Antihypertensiva von der ethnischen Zugehörigkeit abhängt. Ethnopharmakologische Untersuchungen dürften daher zukünftig in ihrer Bedeutung zunehmen. So hat die ethnospezifische Zulassung eines Arzneimittels durch die FDA kürzlich große Aufmerksamkeit hervorgerufen (BiDil®, Kombination von Isosorbiddinitrat mit Hydralazin für die Therapie der Herzinsuffizienz bei Afroamerikanern). In diesem Zusammenhang sei unterstrichen, dass die Prävalenz von Polymorphismen in pharmakogenetisch relevanten Genen erheblich durch die Ethnie beeinflusst wird, wobei wir uns im Folgenden auf die Situation bei Kaukasiern beschränken werden.

CAVE:

! Als Phänotyp bezeichnet man die messbaren oder beschreibbaren Erscheinungsmerkmale, so z.B. die Eliminationshalbwertszeit, die AUC, einen pharmakodynamischen Effekt oder das Auftreten einer UAW. Meist gruppiert man Individuen anhand dieser Eigenschaften in mehr oder weniger distinkte Phänotypen. Unter Genotyp versteht man die mit molekulargenetischen Methoden nachweisbaren genetischen Veränderungen an einem durch die DNA-Sequenz genau definierten Genort. Meist handelt es sich dabei um einzelne Basenaustausche, die auch als single nucleotide polymorphism (SNP) bezeichnet werden. Die jeweiligen Varianten (z.B. Base Adenin oder Thymin an diesem Ort) werden als Allele bezeichnet. Genetische Varianten mit einer Häufigkeit von über 1% werden als Polymorphismen bezeichnet, während Varianten mit einer Frequenz unter 1% Mutationen genannt werden. Für populationsbezogene Untersuchungen der Arzneimittelwirksamkeit spielen solche Mutationen keine Rolle, während sie pathogenetisch für die Charakterisierung seltener UAW eine große Bedeutung haben können (z.B. Long-QT-Syndrom).

Für die Genotypisierung steht heute ein großes Arsenal verschiedenster – in der Regel auf einer PCR beruhender – Methoden zur Verfügung. Bei der Phänotypisierung – insbesondere bei pharmakokinetischen Fragestellungen – wird eine Testsubstanz gegeben, die einem polymorphen Metabolismus unterliegt. Nach Bestimmung von Ausgangssubstanz und Metaboliten im Serum oder Urin kann eine Einordnung zu bestimmten Phänotypen erfolgen. Diese Phänotypisierung steht in der Bedeutung gleichberechtigt neben der Genotypisierung, die bei gut charakterisierten Systemen aus Einfachheitsgründen (Blutentnahme statt Befolgen eines Versuchsprotokolls mit Urinsammlung) heute vorgezogen wird.

Als Faustregel gilt:

Da durch Genotypisierungen nur häufige und bekannte Polymorphismen erfasst werden, kann es vorkommen, dass bei der Genotypisierung eine Klassifizierung als „Wildtyp” erfolgt, während die Phänotypisierung einem auffälligen Befund erbringt. In solchen Fällen sind seltene funktionelle Mutationen in Betracht zu ziehen.

Aus didaktischen Gründen kann man das Arbeitsgebiet Pharmakogenetik in einen eher pharmakokinetisch und einen eher pharmakodynamisch orientierten Zweig trennen. Während im Bereich der Pharmakokinetik vornehmlich Polymorphismen in metabolisierenden Enzymen und Transportproteinen untersucht werden, sind Polymorphismen in Zielstrukturen von Arzneimitteln, z.B. von Rezeptoren, Gegenstand des pharmakodynamisch orientierten Zweiges. Da Enzyme der Biotransformation auch oft am Intermediärstoffwechsel beteiligt sind, erweist sich diese Einteilung als teilweise artifiziell. Es ist jedoch richtig, dass sich Polymorphismen in Genen, die den Metabolismus oder Transport von Arzneimitteln betreffen, meist auf eine Vielzahl von Substanzen auswirken, und zwar unabhängig von deren Indikationsgebiet. Entsprechend werden Phänotypen hier rein pharmakokinetisch definiert. Da man bei der Analyse pharmakokinetisch relevanter Genvarianten auf einen reichen Schatz an pharmakokinetischen Daten zurückgreifen konnte, ist dieser Zweig der Pharmakogenetik wissenschaftlich wesentlich weiter vorangeschritten.

Genetische Einflüsse auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln

Durch genetische Polymorphismen in Enzymen der Biotransformation kann es nach Gabe von Standarddosen eines Arzneimittels zu überschießenden – aber auch zu unterdurchschnittlichen – Arzneimittelkonzentrationen und damit -wirkungen und UAW kommen. In diesen Fällen führt ein genetischer Polymorphismus zu einer reduzierten oder komplett aufgehobenen Enzymaktivität. Überwiegend aus historischen Gründen nennt man Individuen mit eingeschränktem Metabolismus poor metabolizer (PM) und stellt sie dem extensive (EM) oder rapid metabolizer gegenüber, jeweils bezogen auf das untersuchte Enzym. In einigen Fällen (z.B. CYP2D6) unterscheidet man noch weitere Phänotypen wie intermediate oder ultra-rapid metabolizer (UM).
  • Wird der Arzneistoff durch die Biotransformation inaktiviert, kommt es beim poor metabolizer zu einer Kumulation bezogen auf die Standarddosis, die beim rapid metabolizer angewendet wird.

  • In den Fällen, in denen die Biotransformation für die Aktivierung eines prodrug verantwortlich ist (z.B. Transformation von Codein in Morphin durch CYP2D6) kann die Wirkung beim poor metabolizer ausbleiben. Pharmakokinetisch ähnelt die Situation der von Patienten mit einer Leberinsuffizienz. Im Gegensatz zu diesen ist aber beim jeweiligen poor metabolizer nur eines von vielen Enzymen betroffen.

NAT2-Polymorphismen

Schon bald nach der Einführung des Tuberkulostatikums Isoniazid wurde festgestellt, dass seine Inaktivierung die Acetylierung eines Stickstoffrests erfordert. Seit 1953 ist das polymorphe Aktivitätsverhalten des verantwortlichen Phase-II-Enzyms Arylamin-N-Acetyltransferase (NAT2) bekannt, das zur Formulierung der Begriffe „schnelle” und „langsame” Azetylierer Anlass gab. Während etwa 50% der kaukasischen Bevölkerung homozygot langsame Azetylierer sind, ist dieses Merkmal bei Asiaten fast unbekannt. Bei langsamen Azetylierern nimmt die Plasmahalbwertszeit von Isoniazid zu und das Risiko einer peripheren Neuropathie oder einer toxischen Hepatopathie steigt moderat. Bei Therapieschemata der Tuberkulose, die Isoniazid nur zweimal die Woche verabreichen, scheint es aber bei den Langsamazetylierern weniger Therapieversager zu geben. Von den gebräuchlichen Arzneimitteln werden auch Hydralazin, Procainamid, Salazosulfapyrimidin, Coffein, Clonazepam und Nitrazepam über diesen Stoffwechselweg metabolisiert. Interessanterweise beobachtet man einen Lupus erythematodes als typische Komplikation einer Hydralazin- oder Procainamidtherapie fast ausschließlich bei langsamen Azetylierern. Außerdem haben langsame Azeytlierer ein erhöhtes Risiko, wenn sie rauchen oder Arylamin-Schadstoffen ausgesetzt sind, ein Blasenkarzinom zu entwickeln.

Das CYP2D6-System

Weitere gut charakterisierte Varianten kennt man im CYP2D6-System. Etwa 20% aller Arzneimittel werden durch dieses Enzym biotransformiert. 1979 wurde erstmals der polymorphe Charakter dieses Systems anhand der bei der Phänotypisierung verwendeten Arzneimittel als „Spartein-Debrisoquin-Polymorphismus” beschrieben. Man kennt bis heute eine Reihe unterschiedlicher Varianten, bei denen es durch Störungen des Spleißens, durch vorzeitige Stoppcodons, Verlust oder Insertionen einzelner Basen (sog. Frameshift-Mutationen), großer Deletionen oder durch Aminosäureaustausche zu fehlender oder stark herabgesetzter Enzymaktivität kommt. Etwa 8% der deutschen Bevölkerung gehört zur Gruppe der poor metabolizer, die homozygot zwei defiziente Allele besitzen. Durch Genduplikaturen des intakten Gens kommt es aber auch bei einigen Individuen zu einer gesteigerten Enzymaktivität. Man nennt diese Personen ultrarapid metabolizer. Während diese Variante in Nordostafrika mit 15% sehr häufig ist, findet man solche Personen in der kaukasischen Bevölkerung nur mit einer Häufigkeit von etwa 1%. Unter den 20% aller Arzneimittel, die von CYP2D6 metabolisiert werden, finden sich viele wichtige Stoffklassen (Tabelle 2). Daher besitzen Varianten in CYP2D6 eine große Relevanz für die praktische Pharmakotherapie. Für Nortriptylin wurde gezeigt, dass die Dosen um gleiche Plasmakonzentrationen zu erreichen, zwischen 10 (zwei defiziente Allele) und 500 mg (2 Genduplikaturen) schwanken können. Nach Gabe der aufgeführten β-Blocker wurden häufiger schwere Bradykardien oder Bronchokonstriktionen bei defizienten Allelträgern beobachtet. Gerade bei Arzneimitteln, die einem Metabolismus durch CYP2D6 unterliegen ist die Dosisanpassung nach Wirkung (z.B. Herzfrequenzabfall unter β-Blockern) wichtigstes Gebot.
Möglicherweise können in naher Zukunft genetische Analysen die Dosisfindung erleichtern. Strategisch bemüht man sich bei Neuentwicklungen auf Substanzen mit einem CYP2D6-abhängigen Metabolismus zu verzichten. Leider ist dies nicht immer möglich.
Von besonderem Interesse ist noch, dass für die analgetische Wirkung von Codein, Dihydrocodein, Hydrocodon und Oxycodon – im Gegensatz zum antitussiven Effekt – eine Metabolisierung in Morphin, Dihydromorphin, Dihydromorphon und Oxymorphon erfordlich ist, die überwiegend durch CYP2D6 erfolgt. So werden etwa 10% einer Codeindosis in Morphin transformiert. Die in Deutschland etwa 8% homozygoten Träger defizienter CYP2D6-Allele erfahren nach Codeingabe keinen analgetischen Effekt. In Übereinstimmung mit diesem Konzept wurden vereinzelt Morphinintoxikationen nach Gabe von Codein bei Trägern von Genduplikaturen, d.h. bei Personen vom Typ ultrarapid metabolizer beobachtet.

Das CYP2C19-System

Auch im Gen von CYP2C19 wurden inaktivierende Mutationen (prämature Stoppcodons, Frameshift-Mutationen, gestörtes Spleißen) gefunden, die in Deutschland etwa 10% aller Individuen betreffen, wobei bei homozygoten Trägern des Spleißdefektes (etwa 3–5%) die Enzymaktivität vollständig erlischt. Da der Phänotyp am gestörten Metabolismus des heute nicht mehr gebräuchlichen Antikonvulsivums Mephenytoin charakterisiert wurde, spricht man auch vom Mephenytoin-Polymorphismus. Substrate von CYP2C19 sind in Tabelle 3 aufgeführt, darunter auch Diazepam und Protonenhemmstoffe. Das häufigere Auftreten defizienter Allele bei Ostasiaten erklärt möglicherweise deren höhere Sensibilität für diese Medikamente. Interessanterweise wurde in diesen Populationen gezeigt, dass die Tripeltherapie zur Eradikation von Helicobacter pylori, die Protonenpumpenhemmstoffe umfasst, bei homozygoten Trägern defizienter Allele etwas effektiver ist.

Das CYP2C9-System

Das Enzym CYP2C9 ist am Metabolismus wichtiger Stoffklassen wie oraler Antidiabetika, NSAID, AT1-Rezeptorenblocker u.a. beteiligt (Tabelle 4). Auch hier existieren poor metabolizer, die homozygot zwei Punktmutationen tragen und in der deutschen Bevölkerung bei etwa 3% vorkommen. Das Risiko für Blutungskomplikationen unter einer Standardtherapie mit Warfarin erscheint bei CYP2C9-defizienten Personen erhöht. Dies betrifft jedoch nicht die Therapie mit dem bei uns gebräuchlichen Phenprocoumon, das überwiegend via CYP3A4 metabolisiert wird. Es gibt Versuche durch Genotypisierung von CYP2C9 die Einstellung mit Warfarin schneller, effizienter und sicherer zu gestalten.

TPMT-Polymorphismen

Große Relevanz haben auch Polymorphismen im Gen der Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT). Bei homozygot defizienten Trägern (in Deutschland ca. 0,3%) kommt es unter einer Therapie mit 6-Mercaptopurin oder Azathioprin in onkologischer Dosierung zu schweren, z.T. tödlichen Knochenmarkdepressionen. Grund hierfür ist die vermehrte Bildung des zytostatisch wirksamen 6-Thioguanins infolge fehlender Inaktivierung von 6-Mercaptopurin durch die TPMT.
Durch die vor einer Hochdosistherapie mit diesen Substanzen empfohlene Phäno- oder Genotypisierung lassen sich nach entsprechender Dosisreduktion schwere UAW vermeiden.

UGT-Isoenzyme

Abschließend seien noch kurz Varianten in Isoenzymen von Uridindiphosphatglukuronyltransferasen (UGT) erwähnt, die für die Glukuronidierung verschiedener Arzneimittel aber auch endogener Substrate wie Bilirubin verantwortlich sind. Durch alternatives Spleißen von zwei Genen (UGT1 und UGT2) entstehen mehr als 30 verschiedene UGT-Enzyme, die unterschiedliche Substratspezifitäten und eine Vielzahl von Varianten aufweisen. Polymorphismen in UGT1A1 führen zu Hyperbilirubinämien wie beim Crigler-Najjar- oder Gilbert-Syndrom. UGT1 und UGT2 sind ferner an der Glukuronidierung von Opioiden, NSAID, Psychopharmaka, Estrogenen, Antikonvulsiva und Zytostatika wie Irinotecan beteiligt. Polymorphismen die mit einer reduzierten Transkription der UGT1A1 einhergehen, wurden mit dem Auftreten von Diarrhoen und einer verstärkten Myelosuppression nach Gabe von Irinotecan in Verbindung gebracht, da dessen aktiver Metabolit über UGT1A-abhängige Metabolisierung eliminiert wird.

Weitere Polymorphismen

Neben der Erforschung von Polymorphismen in biotransformierenden Enzymen sind genetische Varianten in Arzneimitteltransportern zunehmend in den Fokus einer pharmakokinetisch orientierten Pharmakogenetik gerückt. Paradebeispiel sind Varianten im Arzneimitteltransporter MDR1 (P-Glykoprotein; ABCB1). Das T-Allel eines C3435T-Polymorphismus wird mit einer verminderten Expression von MDR1 in der Dünndarmmukosa in Verbindung gebracht. Der damit einhergehend verminderte Rücktransport von Pharmaka aus der Darmzelle in das Lumen führt zu einer höheren Bioverfügbarkeit, so z.B. von Digoxin. Allerdings wird die Bedeutung dieses Polymorphismus nach wie vor kontrovers diskutiert. Schließlich sei noch erwähnt, dass Polymorphismen in dem Aufnahmetransporter OATPC möglicherweise einen Effekt auf die hepatische Clearance von Pravastatin haben.

Genetische Polymorphismen in Arzneimittel-Zielstrukturen

Im Vergleich zum Kenntnisstand über genetische Varianten, die den Arzneimittelmetabolismus beeinflussen, wissen wir über die Bedeutung von Polymorphismen in den so genannten drug targets, also z.B. Rezeptoren, Ionenkanälen, Enzymen, recht wenig.
  • Genetische Varianten im β2-Adrenorezeptor beeinflussen die bronchodilatatorische Wirkung von β2-Agonisten. Allerdings sind die Verhältnisse komplex, da sich die beobachteten Effekte nach akuter Applikation und unter Dauertherapie als unterschiedlich, z.T. als entgegengesetzt erweisen. So bleibt es abzuwarten, ob sich hier Ansätze für eine pharmakogenetisch basierte Therapie ergeben werden.

  • Gerade im Fall von Varianten, die Arzneimittelzielstrukturen betreffen, haben wir gelernt, dass diese – auch in Abwesenheit von Arzneimitteln – Krankheitsverläufe modulieren und z.T. Subentitäten polygener Erkrankungen definieren können, die dann auf bestimmte Arzneimittel besonders effektiv ansprechen. Ein gutes Beispiel sind Polymorphismen im APOE-Gen. Das Allel APOE4 ist mit einem erhöhten Risiko für eine sich frühzeitig manifestierende Alzheimer-Demenz assoziiert. Mechanistisch wird die herabgesetzte Expression einer Cholinacetyltransferase diskutiert. Interessanterweise sprechen Träger der APOE2- oder APOE3-Allele mit Alzheimer-Demenz besser auf eine Therapie mit dem Cholinesterasehemmstoff Tacrin an.

  • Ein anderes Beispiel ist ein häufig untersuchter Insertions-/Deletionspolymorphismus im Gen des Konversionsenzyms (ACE). So findet man bei homozygoten Trägern des ACE-Deletionsallels mit chronischer Herzinsuffizienz eine gute Response auf eine Therapie mit β-Blockern. Gleichzeitig hat diese Patientengruppe aber auch – unabhängig von einer Therapie – die schlechteste Verlaufsprognose ihrer Grundkrankheit.

  • Abschließend soll noch auf die genetische Disposition für durch Arzneimittel induzierte schwere Herzrhythmusstörungen hingewiesen werden. Es ist bekannt, dass Makrolidantibiotika wie Erythromycin, viele Antiarrhythmika, Antihistaminika wie Terfenadin, aber auch das Prokinetikum Cisaprid, das aus diesem Grund vom Markt genommen wurde, schwere, z.T. fatale Herzrhythmusstörungen auslösen können, wobei die Mechanismen der Arrhythmogenese z.T. komplex sind. Die genannten Arzneimittel können dosisabhängig einen für die Repolarisation entscheidenden Kaliumkanal (IKr, Gene: HERG, MiRP1) blockieren, ohne dass dies im Normalfall von klinischer Bedeutung ist. Liegen aber gleichzeitig Mutationen in anderen Kalium- oder Natriumkanälen vor, so kann ein bis dato subklinisches Long-QT-Syndrom nach Arzneimitteleinnahme demaskiert werden und lebensbedrohliche Arrhythmien provozieren. Aufgrund der Dosisabhängigkeit dieser Kaliumkanalblockade kann durch pharmakokinetische Interaktionen (z.B. Hemmung von CYP3A4), über einen Konzentrationsanstieg der genannten Arzneimittel ebenfalls ein Long-QT-Syndrom in Abwesenheit solcher Mutationen ausgelöst werden. Schließlich können Mutationen in IKr-Kaliumkanaluntereinheiten selbst zu einer leichteren Hemmbarkeit durch Arzneimittel beitragen.

Aus pharmakogenetischer Sicht handelt es sich hier überwiegend um Beispiele, bei denen die relevante Mutation nicht in der eigentlichen Zielstruktur des Arzneimittels vorkommt. Leider sind die meisten dieser Mutationen sporadisch, sodass es bisher nicht möglich ist, betroffene Individuen durch eine einfache Genanalyse zu identifizieren.

Als Faustregel gilt:

Wichtig für die Praxis ist, bei Diagnose eines Long-QT-Syndroms weitere Familienmitglieder zu informieren, ggf. zu diagnostizieren und auf die potenzielle Gefährdung durch die erwähnten Arzneimittel – Makrolidantibiotika wie Erythromycin, Antiarrhythmika, Antihistaminika wie Terfenadin, Cisaprid – hinzuweisen.

Die pharmakogenetische Forschung steht derzeit noch am Anfang ihrer Entwicklung. Wöchentlich werden viele Assoziationsstudien publiziert, wobei in nur wenigen Fällen eine lückenlose Kette an Belegen, ausgehend vom genetischen Polymorphismus, über In-vitro-Untersuchungen der Proteinfunktion und Zellphysiologie bis hin zur Charakterisierung des Phänotyps am Menschen reicht. Für wissenschaftliche Zwecke, für die Substanzauswahl bei der Arzneimittelentwicklung und für andere populationsbasierte Fragen ist die Pharmakogenetik sicher von hohem Wert. Es ist derzeit unklar, wie hoch der Anteil an Arzneimitteln ist, bei dem individuelle pharmakogenetische Analysen zukünftig sinnvoll sein werden. Voraussetzung hierfür ist die Identifikation starker Phänotypen bei möglichst monogenen Erbgängen. Die Suche nach defizienter TPMT-Aktivität vor einer 6-Mercaptopurintherapie ist hier ein gutes Beispiel. Vermutlich wird aber die Wirkung vieler Substanzen polygen determiniert, wobei einzelne Gene nur einen begrenzten Beitrag liefern. Abbildung 8 zeigt, wie kompliziert die Verhältnisse werden können, wenn nur zwei Gene mit jeweils zwei Varianten die Arzneimittelwirkung bestimmen.

Besonder- heiten der Pharmakotherapie bei bestimmten Patientengruppen

Das Leben des Menschen ist gekennzeichnet durch immerwährende Änderungen in seinen Organfunktionen und Anpassungen an Umwelterfordernisse, ausgehend vom Fetus bis ins hohe Alter. Dies hat unmittelbare Auswirkungen auf die praktische Arzneitherapie, insbesondere bei der Therapie von Kindern und alten Menschen. Besondere Sicherheitsanforderungen sind an die Pharmakotherapie während der Schwangerschaft zu stellen (s. Kapitel A 2, Arzneimitteltherapie in der Schwangerschaft und Stillzeit). Untersuchungen aus den letzten Jahren zeigen, dass Frau und Mann sich in einer Reihe pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Parameter wesentlich unterscheiden. Aufgrund von – heute zunehmend kritisch hinterfragten – Sicherheitsüberlegungen existieren für Kinder und für Frauen (insbesondere im gebärfähigen Alter) wesentlich weniger klinisch-pharmakologische Daten.
In den vorausgehenden Abschnitten ist klar geworden, dass insbesondere Erkrankungen von Leber und Niere erhebliche Auswirkungen auf die Pharmakokinetik vieler Arzneimittel besitzen (s. A 1 – 5 und A 1 – 6, renale und hepatische Clearance und A 1 – 10, Arzneimittelmetabolismus). So beeinflussen physiologische oder krankheitsbedingte Änderungen von Leberblutfluss und Leberzellmasse die Pharmakokinetik hepatisch biotransformierter bzw. eliminierter Arzneimittel. Im Falle einer Leberinsuffizienz, z.B. bei Leberzirrhose, muss daher die Arzneitherapie solcher Arzneimittel angepasst, d.h. in der Regel die Dosis reduziert bzw. das Dosierintervall verlängert werden. Leider existieren hier keine einfachen Anpassungsschemata, da eine Abschätzung der hepatischen Metabolisierungs- und Eliminationskapazität mit klinischen Routinemethoden kaum durchführbar ist (vgl. auch Kapitel A 3, und A 4, Arzneimitteltherapie bei Patienten mit Nieren- bzw. Leberinsuffizienz). Bei der Niereninsuffizienz gestalten sich Dosisanpassungen überwiegend renal eliminierter Arzneimittel auf Basis der Kreatinin-Clearance meist einfacher.

Arzneimitteltherapie bei pädiatrischen Patienten

Kinder sind keine kleinen Erwachsenen und vom Neugeborenen bis zum Adoleszenten ändern sich viele physiologische Parameter, die die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik zahlreicher Arzneimittel beeinflussen.

Neugeborene

Bei Früh- und Neugeborenen besteht eine relative „gastrointestinale Dysfunktion”, d.h. es wird nur wenig Magensäure gebildet (fast neutraler pH-Wert im Magen), der Gallenfluss ist herabgesetzt, der Darm ist kaum mit Bakterien besiedelt und die Darmmotilität deutlich reduziert. Makromoleküle werden intestinal meist besser resorbiert als bei Erwachsenen. Dennoch entspricht die Bioverfügbarkeit der meisten Arzneimittel nach oraler Gabe (Ausnahme verbesserte Resorption von Penicillinantibiotika) der von Erwachsenen.
Typischerweise ist beim Neugeborenen die Plasmaalbuminkonzentration erniedrigt und erreicht erst nach dem ersten Lebensjahr Erwachsenenwerte. Die bei Neugeborenen erhöhten Bilirubinkonzentrationen und erhöhten Konzentrationen freier Fettsäuen können Arzneimittel aus ihrer Plasmaproteinbindung verdrängen, bzw. mit ihnen um die Bindung kompetieren. Dies führt zu einer Zunahme des relativen Verteilungsvolumens dieser Arzneimittel (z.B. Ampicillin, Barbiturate, Digoxin). Aus diesem Grund ist bei Neugeborenen der Anteil von Digoxin im Herz- oder Skelettmuskel im Vergleich zu Erwachsenen deutlich gesteigert.
Typisch für Neugeborene ist ein niedrigerer Anteil von Körperfett (∼ 12% des Körpergewichts) bei einem sehr hohen Anteil an Körperwasser. Die geringe Muskelmasse, die noch wenig durchblutet wird, erklärt die deutlich verlangsamte Resorption von Arzneimitteln nach intramuskulärer Injektion. Im Laufe der Entwicklung reduziert sich das Gesamtkörperwasser von etwa 80% bei Neugeborenen, auf etwa 60% bei Einjährigen und 55% bei Erwachsenen. Diese Abnahme erfolgt primär zu Lasten des extrazellulären Wassers, das von 45% nach der Geburt auf 15–17% des Gesamtkörperwassers beim Erwachsenen absinkt. Entsprechend beobachtet man, dass das Verteilungsvolumen niedermolekularer hydrophiler Arzneimittel, die nur eine geringe Proteinbindung besitzen, bei Neugeborenen wesentlich größer ist als bei Erwachsenen (z.B. bei β-Laktamantibiotika, Aminoglykosiden, Sulfonamiden).
Auch renale Eliminationssysteme müssen im Neugeborenenalter noch ausreifen. So beträgt die glomeruläre Filtrationsrate eines Neugeborenen direkt nach der Geburt nur etwa 10–20% der von Erwachsenen (normalisiert auf Körperoberfläche) und trägt zu einer verlangsamten Elimination von z.B. Digoxin oder Aminoglykosidantibiotika bei. Auch tubuläre Transportprozesse sind in der Neugeborenenphase in ihrer Kapazität noch herabgesetzt, was zu einer verzögerten renalen Elimination tubulär sezernierter Arzneimittel wie Penicilline oder Sulfonamide führt. Mit einem Jahr entspricht dann die glomeruläre Filtrationsrate (normalisiert auf Körperfläche) der von Erwachsenen.
Obwohl Cytochrom-P450-Enzyme qualitativ bereits ab der 12. Gestationswoche in der Leber nachweisbar sind, ist die metabolische Kapazität der Leber nach der Geburt und in den ersten Lebenswochen im Vergleich zu Erwachsenen signifikant erniedrigt. Dies erklärt die deutlich herabgesetzte Elimination hepatisch metabolisierter Arzneistoffe wie Diazepam oder Theophyllin, deren Eliminationshalbwertszeit auf das 3–4fache von Erwachsenen ansteigen kann. Während der oxidative Metabolismus der Phase-I-Reaktionen etwa 2–3 Wochen postpartal Normalwerte erreicht, bleibt die Glukuronidierungskapazität länger vermindert. Historisch ist dies die Ursache des grey baby syndrome, bei dem es nach Gabe des heute kaum noch gebräuchlichen Chloramphenicols in einer an Erwachsenenwerten adaptierten Dosierung zu einer Kumulation und Intoxikation aufgrund herabgesetzter Glukuronidierung kommt.
Neben der Unreife von Niere und Leber weisen natürlich auch andere Organsysteme bei Neugeborenen Besonder- heiten auf. So ist die Haut von Früh- und Neugeborenen vergleichsweise dünn, wasserreich und nur mit einem schmalen Stratum corneum versehen. Dies kann eine überschießende Absorption von Arzneimitteln über die Haut begünstigen. So wurden Fälle eines Cushing-Syndroms nach topischer Applikation von Glukokortikoiden und schwere Schilddrüsenfunktionsstörungen nach Anwendung jodhaltiger Desinfektionsmittel dokumentiert. Auch Vergiftungsfälle durch perkutan resorbierte Salicylate oder Aminoglykosidantibiotika wurden bekannt.
Von besonderer Wichtigkeit ist die eingeschränkte Funktion der Blut-Hirn-Schranke von Neugeborenen, die erst nach dem Kleinkindesalter ausreift. In Verbindung mit der generellen Unreife neuronaler Systeme im Neugeborenenalter erklärt dies die deutlich erhöhte Empfindlichkeit z.B. gegenüber Psychopharmaka, Lokalanästhetika, Sedativa und Opiaten. Gerade hinsichtlich neuro- und psychopharmakologischer Wirkungen von Arzneimitteln muss man über das Kleinkindes- bis ins Kindesalter hinein mit Besonder- heiten rechnen. So werden extrapyramidal-motorische Bewegungsstörungen unter Metoclopramid besonders häufig bei Kindern beobachtet und nach Gabe von Sedativa kommt es nicht selten zu paradox hyperaktiven Verhaltensmustern.
Schließlich darf bei der Besprechung dieser Altersgruppe der Hinweis nicht fehlen, dass die Arzneimitteltherapie stillender Mütter zu einer ungewollten Behandlung des Säuglings führen kann.

Ältere Kinder und Jugendalter

Während im Neugeborenenalter von einer generell erhöhten Arzneimittelempfindlichkeit (Ausnahmen sind eine meist geringere Neigung zu durch Digoxin induzierten Herzrhythmusstörungen oder ein geringeres Risiko für durch Aminoglykosidantibiotika bedingte Niereninsuffizienzen) auszugehen ist, sodass die labilen Organfunktionen leicht durch unbedachte Maßnahmen aus ihrem Gleichgewicht gebracht werden können, ist im Kleinkindesalter die Clearance vieler Arzneimittel im Vergleich zum Erwachsenen gesteigert. Einige Arzneimittel (z.B. Paracetamol, Isoniazid) erscheinen weniger hepatotoxisch, andere (z.B. Theophyllin) werden schneller eliminiert. Am Beispiel der im Kindesalter erhöhten Hepatotoxizität von Valproinsäure wird aber deutlich, dass sich keine generellen Aussagen treffen lassen. Im späteren Kindesund Jugendalter nähern sich die meisten pharmakokinetischen Werte derer von Erwachsenen an.

Praxis der pädiatrischen Arzneimitteltherapie

Ein ganz anderes Problem der praktisch pädiatrischen Arzneimitteltherapie besteht im häufigen Fehlen arzneimittelrechtlicher Zulassungen, das etwa 80% der verwendeten Substanzen betrifft. In diesen Fällen liegen auch meist keine systematischen Daten zu Wirksamkeit, Unbedenklichkeit und Pharmakokinetik im Kindesalter vor. Folge ist ein im Grundsatz erhöhtes Risiko der Pharmakotherapie bei Kindern. Die Anwendung nicht für eine Indikation oder besondere Patientengruppen (Kinder, Schwangere, Stillende) zugelassener Arzneimittel bezeichnet man als „off-label use” und sie ist fast der Regelfall in der Pädiatrie. Neben möglichen kassenrechtlichen Problemen muss besonders an die juristischen Erfordernisse einer Off-label use-Anwendung erinnert werden, die eine umfassende gut dokumentierte Aufklärung erzwingen.
Abschließend stellt sich die Frage, nach welchen praktischen Regeln angesichts fehlender klinisch-pharmakologischer Daten die Arzneimitteltherapie im Neugeborenen-, Säuglings- und Kleinkindesalter erfolgen soll. Wie beschrieben, ist die Neugeborenenperiode durch eine erniedrigte Arzneimittelclearance bei relativ höherem Verteilungsvolumen gekennzeichnet. Daraus leiten sich in den ersten Lebenswochen höhere Sättigungsdosen bei deutlich niedrigeren Erhaltungsdosen ab. In der Praxis aber wurden viele Dosierungsempfehlungen, wie sie in den gängigen Therapiemanualen der Pädiatrie zu finden sind, durch Einzelbeobachtungen oder „Herunterrechnen” von Erwachsenendosen („Kochbuch-Konzept”) gewonnen. Da Körpergewicht und Körpergröße innerhalb einer Altersgruppe stark schwanken, sind diese Parameter meist wenig für Dosisanpassungen geeignet. Daher wird häufig auf die Normalisierung über die Körperoberfläche zurückgegriffen.
Gewichtsbezogen errechnen sich daraus zum Beispiel für Einjährige 1,6fach höhere Dosierungen als bei Erwachsenen.
Ehrlicherweise ist einzugestehen, dass der nicht seltene Erfolg der pädiatrischen Pharmakotherapie auf die überwiegende Verwendung von Arzneimitteln mit großer therapeutischer Breite (z.B. Penicilline, Makrolidantibiotika) zurückzuführen ist.

Arzneimitteltherapie im Alter

Der demographische Wandel in unserer Bevölkerungsstruktur ist eine der größten sozialen Herausforderungen der kommenden Dekaden. So wird der Anteil an Personen über 60 Jahre bis 2030 auf über 40% steigen und auch der Anteil der über 80-Jährigen stark zunehmen. Geriatrische Patienten leiden dabei häufig an mehreren, z.T. miteinander assoziierten meist chronischen Krankheitsprozessen (z.B. arterielle Hypertonie, KHK, Herzinsuffizienz, Diabetes mellitus, demenzielle Prozesse). Diese Multimorbidität gibt Anlass zu einer Polypragmasie in der Pharmakotherapie, mit kaum vorhersagbaren Interaktionen, unerwünschten Wirkungen aber auch Fehl- und Untermedikationen. Statistisch wird jeder über 60-Jährige in Deutschland mit 3 Arzneimitteln therapiert und etwa 50% der über 75-jährigen stationären Patienten erhalten mehr als 5 Arzneimittel.
  • Ein erkranktes oder ein „altes Gehirn” ist empfindlicher gegenüber Sedativa, Opioiden oder Benzodiazepinen, wobei unter den letztgenannten häufig paradoxe, agitierte Symptome beobachtet werden.

  • Ein unkritischer Einsatz von Antihypertensiva kann die Sturzgefahr stark erhöhen und infolge des altersbedingten Knochenab- und -umbaus zu fatalen Folgen führen.

  • Alte Menschen sind unter Einnahme von NSAID besonders durch eine Verschlechterung der Nierenfunktion, eine Herzinsuffizienz oder einen arteriellen Hypertonus bedroht.

Dabei ist es oft schwierig „Befindlichkeitsstörungen” im Alter von arzneimittelinduzierten Nebenwirkungen abzugrenzen, so z.B. beim Auftreten von Schwindel, Vergesslichkeit, Verwirrtheit, Schlafstörungen, Obstipation und orthostatischen Störungen wie Synkopen. Berücksichtigt man Bildungsgrad, Zahl der Medikamente und Grunderkrankung, so ist die generelle Compliance alter Menschen nicht (noch) schlechter als bei jüngeren Altersgruppen. Dennoch können Multimorbidität und Polymedikation, erschwert durch Einschränkungen in Kognition, Visus und Feinmotorik, zu einer erheblichen Noncompliance beitragen. Erschwert werden Vorhersagen zur Arzneimittelwirkung im Alter durch meist fehlende klinisch-pharmakologische Daten. Analog zu Frauen im gebärfähigen Alter und Kindern werden auch alte Menschen nur selten in frühen Phasen der Arzneimittelentwicklung berücksichtigt. Auch bei großen Therapiestudien wird häufig auf den Einschluss alter Menschen verzichtet, um z.B. Einflüsse durch Multimorbidität oder Begleitmedikationen zu minimieren. Auch wenn sich hier Einstellungen langsam ändern, führt dies doch dazu, dass wir im Zeitalter der evidence-based medicine gerade für die Altersgruppe mit dem höchsten Arzneimittelkonsum nur über unzureichende Daten verfügen. Eine einfache Extrapolation von jungen auf alte Menschen ist aber selten zulässig, wie die folgende Darstellung pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Veränderungen im Alter zeigen wird.

Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik

Generell beobachtet man im Alter eine Abnahme der Funktionen von Leber und Nieren, die durch Erkrankungen zusätzlich weiter eingeschränkt sein können. Dies führt zu einer verzögerten Elimination vieler Arzneimittel und damit bei fehlender Dosisanpassung zu Kumulation und dem Auftreten von Nebenwirkungen. Dies wird zusätzlich durch eine pharmakodynamisch begründete höhere Empfindlichkeit gegenüber Arzneimitteln verstärkt.
Hinsichtlich der Arzneimittelresorption beobachtet man bei alten Menschen häufig eine verzögerte Magenentleerung und eine erhöhte intestinale Verweildauer. Außerdem kommt es zu Änderungen der Schleimhautstruktur mit einer Abnahme der Resorptionsfläche und zu einer Abnahme der intestinalen Durchblutung. Krankheitsprozesse wie der Diabetes mellitus können solche Faktoren z.B. bei einer diabetischen Gastroparese verschlimmern. Während die erhöhte intestinale Verweildauer die Resorption von Arzneimitteln eher begünstigt, kann die gestörte bzw. schwankende gastrointestinale Motilität bei Retardpräparaten zu unvorhersehbaren Schwankungen in ihrer Freisetzung führen.
Im Alter nimmt der Gesamtwassergehalt – überwiegend zu Lasten des Intrazellulärvolumens – ab, während sich der relative Anteil des Fettgewebes bei Männern nahezu verdoppelt und bei Frauen von 33 auf 45% ansteigt. Gleichzeitig nimmt die Muskelmasse ab. Dies hat erhebliche Auswirkungen auf die Verteilung von Arzneimitteln. So ist das Verteilungsvolumen nach Bolusgabe wasserlöslicher Arzneimittel deutlich verkleinert, was bei konstanter Dosis zu einem erheblichen Konzentrationsanstieg führt. Die anteilige Zunahme des Fettgewebes führt umgekehrt zu einer deutlichen Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit fettlöslicher Arzneimittel. Da Digitalisglykoside zu einem hohen Anteil an ihre Zielstrukturen im Skelettmuskel gebunden sind, führt die Reduktion der Muskelmasse im Alter zu einer Abnahme ihres Verteilungsvolumens – insbesondere bei Digoxin – und damit zu einer Zunahme ihrer Plasmakonzentration.
Im Alter bleibt der Gesamtplasmaproteingehalt unverändert oder nimmt nur leicht ab. Aber es kommt zu Verschiebungen der Proteinzusammensetzung zu Lasten von Albumin. Da ein wesentlicher Anteil der Proteinbindung von Arzneimitteln an Albumin erfolgt, kann entsprechend der nichtgebundene – wirksame – Anteil von Arzneimitteln ansteigen. Dies wird zusätzlich begünstigt, wenn es durch Erkrankungen von Leber, Niere, durch Ernährungsstörungen oder eine beginnende Kachexie zu einer weiteren Abnahme des Albuminspiegels kommt. Meist bleiben solche Veränderungen klinisch ohne schwere Folgen weil mit dem Anstieg der freien Konzentration auch die Eliminationsrate steigt. Dennoch kann in solchen Fällen eine gesteigerte Wirksamkeit von Vitamin-K-Antagonisten wie Phenprocoumon beobachtet werden. Wichtig sind diese Zusammenhänge für die Interpretation von Arzneimittelkonzentrationen im Rahmen eines therapeutic drug monitoring. Meist werden hier Gesamtkonzentrationen bestimmt, sodass scheinbar erniedrigte Konzentrationen (infolge der Verschiebung der Plasmaproteine) durchaus einer ausreichenden freien Konzentration entsprechen.
Die Nierendurchblutung, die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) und auch die tubuläre Transportkapazität nehmen mit dem Alter ab. Dies beeinträchtigt die renale Elimination. So beobachtet man schon ab dem 20. Lebensjahr eine Reduktion funktionsfähiger Nephrone, was im Schnitt mit einer Abnahme der GFR um 1 ml/min/1,73 m2 Körperoberfläche pro Jahr einhergeht. Nach anderen Darstellungen hat die GFR beim 80-Jährigen im Vergleich zum 20-Jährigen um 35% abgenommen. Typischerweise wird die GFR anhand der Kreatinin-Clearance bestimmt. Kreatinin wird vom Muskelgewebe gebildet, sodass der Anfall von Kreatinin im Alter abnimmt.

Als Faustregel gilt:

Schätzt man die Nierenfunktion rein aus dem Serumkreatininspiegel ab, so überschätzt man bei alten Menschen die noch verbliebene GFR.

Da die Bestimmung der Kreatinin-Clearance aufgrund der erforderlichen Urinsammelperiode in der praktischen Routine an ihre Grenzen stößt, versucht man mit Hilfe von Korrekturfaktoren aus dem Serumkreatininspiegel auf die GFR zurückzuschließen. Ein bekanntes Beispiel ist die Formel nach Cockcroft und Gault:
  • GFR [ml/min] = (140 – Lebensalter) × Körpergewicht [kg] / 72 × Kreatinin [mg/dl].

    Für Frauen sind diese Werte noch mit dem Korrekturfaktor von 0,85 zu multiplizieren.

Es muss allerdings berücksichtigt werden, dass solche Formeln eine exakte Beziehung vortäuschen, die zwar im Mittel für die Ausgangspopulation, an der die Formel entwickelt wurde, zutrifft, dass es aber erhebliche interindividuelle Schwankungen gibt. Außerdem wurde die Cockcroft-Formel unter Einbeziehung kranker Individuen gewonnen (Hypertoniker, Diabetiker), sodass bei tatsächlich gesunden alten Menschen die Einschränkung der GFR geringer ausfällt. Aufgrund dieser erheblichen Ungenauigkeiten können solche Formeln nur als Richtwert verwendet werden, der den Arzt nicht von einer individuellen Arzneimitteleinstellung entbindet.
Wie bereits ausgeführt, nimmt die Clearance von Arzneimitteln, die überwiegend renal eliminiert werden, proportional zur reduzierten GFR ab. Dies betrifft eine Vielzahl von Arzneimitteln, wobei insbesondere bei Arzneimitteln wie Aminoglykosidantibiotika, Digoxin, oder Amphotericin B aufgrund der geringen therapeutischen Breite auf diese Zusammenhänge zu achten ist. Auch die hepatische Elimination von Arzneimitteln ist im Alter beeinträchtigt. Während frühere Konzepte von einer Abnahme der enzymatischen Aktivität metabolisierender Enzyme im Alter ausgingen, erscheint es heute eher so, dass die metabolische Kapazität des einzelnen Hepatozyten unverändert ist. Aber die Abnahme der Lebergröße um 30% und die Reduktion des hepatischen Blutflusses um bis zu 50% führen zu einer Reduktion der Leberfunktion im Alter. Da eine erhebliche Varianz dieser Funktion im Alter existiert, Leberdurchblutung und Hepatozytenmasse nicht gleichförmig betroffen werden und Begleiterkrankungen, Umwelt- und Ernährungsfaktoren sowie genetische Einflüsse den hepatischen Metabolismus von Arzneimitteln modifizieren, ist eine einfache Vorhersage pharmakokinetischer Parameter hepatisch metabolisierter Pharmaka im Alter nicht möglich.
Im Übrigen werden nicht alle Metabolisierungsprozesse im Alter gleichmäßig reduziert. So bleibt die Aktivität von Glukuronidierungsreaktionen, Azetylierungen und Sulfatierungen im Alter erhalten, während von der Reduktion der Leberzellmasse überwiegend Phase-I-Reaktionen über Cytochrom-P450-Enzyme betroffen sind. Bei wirkungsgleichen Arzneimitteln kann in solchen Fällen die Auswahl einer Substanz, die keiner Phase-I-Reaktion unterliegt, zumindest theoretische Vorteile besitzen. Im Übrigen kann bei prodrugs, die hepatisch aktiviert werden, die Dauer bis zum Wirkbeginn im Alter zunehmen.
Altern zeichnet sich insgesamt durch eine Abnahme physiologischer Reaktions- und Kompensationsmöglichkeiten aus. Damit führen Auslenkungen homöostatischer Funktionen meist zu schwereren Folgen als bei jungen Menschen. Dies gilt auch für die Arzneitherapie.
  • So beobachtet man im adrenergen System eine nachlassende Reaktion auf β-Agonisten und -Antagonisten. Ob dies auf eine veränderte Rezeptordichte, Desensitisierungsmechanismen oder Veränderungen in der intrazellulären Signaltransduktion zurückzuführen ist, muss weiterhin als offen angesehen werden. Reduziertes Ansprechen wurde auch nach Gabe von Muskarinrezeptorblockern oder nach Gabe von Digitalisglykosiden beobachtet.

  • Andererseits reagieren gerade ältere Menschen auf Eingriffe in das cholinerge System besonders empfindlich mit UAW. Die bereits a priori reduzierte Speichelsekretion kann nach Gabe von Muskarinrezeptorblockern zu einer quälenden Mundtrockenheit führen. Auf ähnliche Weise können Anticholinergika zur Obstipation und Blasenentleerungsstörungen beitragen, die das persönliche Wohlbefinden erheblich beeinträchtigen.

  • Das „alte Gehirn” reagiert oft empfindlicher, z.T. paradox auf Psychopharmaka. So ist die Wirkung dämpfender Arzneimittel häufig verstärkt, die von stimulierenden abgeschwächt. Andererseits kann es nach Verordnung von Hypnotika zu Schlafstörungen und paradoxen Erregungszuständen kommen, während das sonst stimulierende Koffein den Schlaf anstoßende Wirkungen besitzt. Gerade bei Beurteilung der geistigen Leistungsfähigkeit sind solche Arzneimitteleffekte zu berücksichtigen. Ähnlich beobachtet man bei alten Menschen eine gegenüber jüngeren Patienten 3–4fach stärkere Morphinwirkung. Der Beitrag einer veränderten Rezeptorsensitivität oder einer verlangsamten renalen Elimination des wesentlich potenteren Morphinmetaboliten Morphin-6-Glukuronid an diesem Effekt im Alter ist unklar.

  • Die herabgesetzte Empfindlichkeit des sympathischen Nervensystems im Alter begünstigt das Auftreten von Stürzen, da es leichter zu orthostatischen Dysregulationen kommen kann. Durch die herabgesetzte Empfindlichkeit des Barorezeptorreflexes kommt es nach Blutdruckabfall nur zu einer ungenügenden venösen und arteriellen Vasokonstriktion und nur zu einem geringen Herzfrequenzanstieg. Ein reduziertes Plasmavolumen und eine im Alter geringere Reninaktivität verstärken dieses Problem noch. Daher sind abrupte Absenkungen im Blutdruck durch unkritische Verordnung von Antihypertensiva zu vermeiden, da ansonsten das Sturzrisiko steigt. Dieses Risiko kann durch die Verordnung dämpfender Arzneimittel oder die unüberlegte Verordnung von Diuretika während der Abendstunden, die häufige nächtliche Miktionen zur Folge hat, weiter gesteigert werden.

  • Während bei gesunden Menschen das Herzzeitvolumen nicht altersbedingt abnimmt, sind eine im Alter häufige koronare Herzkrankheit und eine lange bestehende arterielle Hypertonie Ursachen für ein reduziertes Herzzeitvolumen, was eine verminderte renale, intestinale und hepatische Durchblutung nach sich ziehen kann. Auf die pharmakokinetischen Folgen solcher Veränderungen wurde bereits hingewiesen.

CAVE:

! Zusammenfassend sollte man bei allen arzneitherapeutischen Maßnahmen im Alter an die Gefahren durch Stürze und an die Möglichkeit arzneimittelinduzierter deliranter oder anticholinerger Symptome denken.

Generell sollte man im Alter nur Arzneimittel einsetzen, die erwiesenermaßen – möglichst für diese Altersgruppe – die Lebenserwartung und die Lebensqualität steigern. Im Zweifel sollte eine Therapie eher unterbleiben. Meist ist die Maxime „start low – go slow”, d.h. ausgehend von niedrigen Startdosierungen die Dosis langsam steigern, richtig. Bestehende Störungen von Leber- und Nierenfunktionen sind zu berücksichtigen. Entscheidet man sich jedoch für eine Therapie, so sollten auch wirksame Dosierungen – die im Alter durchaus niedriger sein können – angestrebt werden. So beobachtet man regelmäßig, dass β-Blocker oder ACE-Inhibitoren in der Therapie der Herzinsuffizienz nicht aus der Dosierung des „start low” herausgeführt werden.
Oft erweist sich gerade in dieser Altersgruppe das Absetzen von nur relativ indizierten Arzneimitteln als nützlich. Besonderer Aufmerksamkeit bedarf die Schnittstelle Krankenhaus/ambulante Versorgung. So ist zu überprüfen, ob eine im Krankenhaus leicht durchführbare Medikation auch im häuslichen Umfeld gewährleistet werden kann. So können z.B. Tablettenteilungen an den feinmotorischen Fähigkeiten oder am Visus scheitern, oder es können Verordnungspläne bei zu kleiner Schrift überhaupt nicht gelesen werden. Besonders wichtig ist es, die umfangreiche Selbstmedikation alter Menschen zu erfragen und zu berücksichtigen. Auch wenn solche Empfehlungen trivial erscheinen, scheitert an der Nichtbeachtung oftmals eine mit besten Absichten intendierte Therapie.

Geschlechtsspezifische Aspekte der Arzneimitteltherapie

In vorhergehenden Abschnitten wurde bereits der Mangel an systematischen klinisch-pharmakologischen Daten für bestimmte Altersgruppen wie Kinder oder alte Menschen beklagt. Zwar sind die Schutzüberlegungen im Falle von Kindern und der Wunsch, in kontrollierten Studien auf multimorbide Patienten zu verzichten, im Einzelnen nachvollziehbar, dennoch hat dies im Ergebnis zur Folge, dass die Pharmakotherapie dieser Gruppen häufiger nach „Versuch und Irrtum” erfolgen muss. Ähnliches gilt für die Gruppe der Frauen. Auch hier resultierten Schutzinteressen gebärfähiger Frauen und der Wunsch nach Vermeidung zyklusabhängiger Einflussfaktoren auf Studienergebnisse in einer gewaltigen Unterrepräsentation von Frauen bei der pharmakologischen Erkenntnisgewinnung.
Erst im Laufe der letzten Dekade wurde man darauf aufmerksam, dass nicht nur geschlechtshormonabhängige Erkrankungen wie das Mammakarzinom oder die Osteoporose bei der Frau anders verlaufen als beim Mann, auch der Verlauf einer koronaren Herzerkrankung, das Auftreten von arterieller Hypertonie und Diabetes mellitus, das Risiko für Alzheimer-Demenz oder Autoimmunerkrankungen ist bei Frauen anders. Ob hier auch eine geschlechtsabhängige Arzneimitteltherapie erforderlich ist, bleibt zum jetzigen Zeitpunkt weitgehend unerforscht. So sind – vermutlich weil Herzerkrankungen bei Frauen erst im späteren Lebensalter auftreten – Frauen in vielen kardiologischen Interventionsstudien, bei denen das Alter als Einschlussfaktor berücksichtigt wird, in einem Maße unterrepräsentiert, dass keine verlässlichen Schlüsse für sie gezogen werden können.
Bekannt ist, dass Frauen im Mittel ein niedrigeres Gewicht besitzen, relativ kleinere Organe aufweisen und dass der Körperfettanteil zu Lasten des totalen Körperwassers erhöht ist. Sexualsteroide beeinflussen die Bindung von Arzneimittel an Plasmaeiweiße und ihren Metabolismus. Man weiß, dass Frauen häufig niedrigere Dosen von Neuroleptika zur Therapie einer Schizophrenie benötigen und dass sie aus einer Narkose schneller erwachen. Arzneimittelepidemiologische Untersuchungen zeigen, dass Frauen eher mehr Arzneimittel verordnet bekommen, zu einem größeren Gebrauch freiverkäuflicher Arzneimittel tendieren und häufiger Nebenwirkungen berichten bzw. erleiden. Es ist davon auszugehen, dass hier in den nächsten Jahren durch zunehmende Forschungsanstrengungen wichtige neue Erkenntnisse gewonnen werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Ein ganz anderer Aspekt ist die Therapie schwangerer und stillender Frauen. Die Schwangerschaft selbst hat einen erheblichen Einfluss auf die kardiovaskuläre, renale und hepatische Funktion. Die pharmakokinetischen Folgen dieser Organveränderungen können hier aus Platzgründen nicht näher besprochen werden – vgl. hierzu Kapitel A 2. Es soll aber an mögliche embryo- und fetotoxische Effekte von Pharmaka erinnert werden. Prinzipiell sollte man Arzneimittel in der Schwangerschaft zurückhaltend und erst nach Kontrolle ihrer Eignung einsetzen. Auch in der täglichen Routine ist – besonders bei der Verwendung bekanntermaßen embryo- oder fetotoxischer Arzneimittel – an eine mögliche Schwangerschaft bei Frauen im gebärfähigen Alter zu denken. Andererseits existieren häufige – z.T. schwangerschaftsspezifische – Erkrankungen, die eine Arzneimitteltherapie unumgänglich machen. Hierzu zählen z.B. Infektionskrankheiten, der Gestationsdiabetes, die Schwangerschaftshypertonie oder schweres Erbrechen. Natürlich können auch viele Erkrankungen, insbesondere Bagatell- und Erkältungskrankheiten auftreten, oder eine analgetische Therapie wird erforderlich.
Bei der Risikoabschätzung sind wir in diesem Bereich auf Ergebnisse aus Tierversuchen sowie auf Beobachtungen und Erfahrungstatbestände beim Menschen angewiesen. So erklärt sich z.B. die Verwendung von α-Methyldopa zur Therapie der Schwangerschaftshypertonie aus der historisch frühen Verfügbarkeit dieser sonst heute ungebräuchlichen Substanz. Aufgrund zahlreicher Einzelbeobachtungen konnte man im Laufe der Zeit immer sicherer erkennbar nachteilige Folgen für das ungeborene Kind ausschließen.
Um die praktische Therapie Schwangerer zu erleichtern gibt es verschiedene Versuche – so u.a in der Roten Liste – Arzneimittel nach ihrem Risiko in der Schwangerschaft zu klassifizieren:
  • So werden in der Gruppe 1–3 Arzneimittel zusammengefasst, bei denen sich in umfangreichen Anwendungen am Menschen kein Verdacht auf eine embryotoxische/teratogene Wirkung ergeben hat.

  • Gruppe 4–6 fasst Arzneimittel zusammen, bei denen keine ausreichenden Informationen am Menschen vorliegen und betrifft naturgemäß viele neue Arzneimittel.

  • In Gruppe 7 werden Arzneimittel mit nachgewiesenem embryotoxischem bzw. fetopathischem Risiko im 1. Trimenon klassifiziert.

  • Gruppe 8 bezieht sich auf Arzneimittel mit fetotoxischem Risiko (2. und 3. Trimenon).

  • In Gruppe 9 werden Arzneimittel mit erhöhtem perinatalem Risiko zusammengefasst.

  • Schließlich werden noch Arzneimittel mit hormonspezifischen Wirkungen (Gruppe 10) und Substanzen mit mutagener und karzinogener Wirkung erwähnt.

Bei der Therapie gravider Frauen ist es ratsam, jeweils diese Übersichten zu konsultieren bzw. die Fachinformationen noch einmal zu Rate zu ziehen.

Grundregeln der Arzneimitteltherapie

In den vorangegangenen Kapiteln wurden wesentliche Prinzipien der angewandten Pharmakologie ausführlich erörtert. Zum Abschluss sollen noch einmal einige wichtige Grundregeln für die Therapie mit Arzneimitteln zusammengefasst werden:
  • Eine rationale Arzneimitteltherapie kann am besten bei gesicherter Diagnose erfolgen. In vielen Fällen ist dies nicht möglich. Dann ist es wichtig, eine überprüfbare Arbeitshypothese aufzustellen. Basierend auf Diagnose(n) bzw. Arbeitshypothese müssen individuelle Therapieziele definiert werden.

  • Im therapeutischen Prozess werden zyklisch Arbeitshypothese – Therapieziele – Überprüfung des Therapieerfolges – Anpassung von Arbeitshypothese/Diagnose – Modifikation der Therapie usw. durchlaufen.

  • Es sollte regelmäßig überprüft werden, ob eine Therapie überhaupt erforderlich ist, ob sie den erwarteten Nutzen bringt und ob sie nicht ggf. beendet werden kann.

  • Jeder Arzt sollte eine Auswahl von Arzneimitteln vornehmen, die er für sein Fachgebiet benötigt und mit deren Pharmakokinetik, typischen unerwünschten Wirkungen, erforderlichen Therapiekontrollen und Wirkmechanismen er vertraut ist. Die Verwendung von mehr als zwei wirkungsgleichen Arzneimitteln ist selten erforderlich. In diesem Feld erweist sich eine Beschränkung meist als Bereicherung für Arzt und Patient.

  • Beim Auftreten von unerwünschten Wirkungen ist das Risiko-Nutzen-Verhältnis neu zu überdenken. Gegebenenfalls ist die Dosis anzupassen oder die Therapie ist abzubrechen.

  • Entschließt man sich zu einer Pharmakotherapie muss eine ausreichend hohe Dosierung erfolgen. Absolut unterdosierte Therapien bergen die Gefahr von Nebenwirkungen, ohne dass ein therapeutischer Erfolg zu erwarten ist.

  • Eine rationale Arzneimitteltherapie erfordert eine stetige Fortbildung aus möglichst unabhängigen Quellen. Leitlinien bzw. Vorgaben einer evidence-based medicine sind heute wichtige Informationsquellen und Handlungsanleitungen für die tägliche Praxis. Eine unkritische 1 : 1-Umsetzung solcher Empfehlungen wird aber häufig den individuellen Problemen z.B. multimorbider Patienten nicht gerecht. Daher sind Leitlinien bzw. Therapieempfehlungen eher als „Leitplanken” zu verstehen, zwischen denen sich die Arzneimitteltherapie typischerweise bewegen sollte. Dabei gilt, dass Erfahrung und Wissen es dem einzelnen Arzt leichter machen, den Wert solcher Empfehlungen einzuschätzen und ggf. davon abzuweichen, oder in anderen Worten „je weniger man weiß, umso mehr muss man schätzen, je mehr man weiß, umso mehr darf man schätzen„.

  • Die stetige Entwicklung neuer und innovativer Arzneimittel ist ein nicht hoch genug einzuschätzender Motor der Weiterentwicklung einer modernen Medizin. Gleichzeitig führt dies zu immer größer werdenden wirtschaftlichen Zwängen. Es ist überdies oft nicht leicht, zwischen tatsächlichen oder vorgeblichen Innovationen zu unterscheiden – eine Wertung, die oft der Arzt alleine für sich selber treffen muss. Arzneimittelrücknahmen der letzten Jahre unterstreichen die triviale Erkenntnis, dass die Sicherheit eines Arzneimittels mit der Zahl der (bereits erfolgten) Anwendungen steigt. Je kleiner der zu erwartende therapeutische Gewinn und je langfristiger eine geplante Therapie angelegt ist, umso wichtiger werden Aspekte der Arzneimittelsicherheit.

  • Die Arzneimittelsicherheit wächst mit der Zahl der Meldung unerwünschter Wirkungen an die Regulierungsbehörden. Durch entsprechende Mitteilungen kann jeder Arzt an einer sich verbessernden Arzneimittelsicherheit mitwirken.

  • Eine erfolgreiche Arzneimitteltherapie erfordert die enge Einbindung des Patienten (und seines Umfeldes) nach dessen Möglichkeiten. Nur ein motivierter und informierter Patient wird vertrauensvoll Therapieschemata einhalten und den Empfehlungen seines Arztes trotz manchmal überbordender, bedrohlich erscheinender Beipackinformationen nachkommen. Je schwieriger Dosisrichtlinien und je kürzer die Dosierungsintervalle sind, umso geringer wird die Compliance gerade bei älteren Patienten. Gerade in dieser Patientengruppe erweist sich oft die Beschränkung auf primäre Therapieziele unter Vernachlässigung nachrangiger Aspekte und eine Reduzierung erforderlicher Arzneimittel als segensreich.

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