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MedizinweltAllgemeinmedizinTherapie HandbuchBuchkapitelArzneimitteltherapie bei Patienten mit Leberinsuffizienz

B978-3-437-22107-1.50053-4

10.1016/B978-3-437-22107-1.50053-4

978-3-437-22107-1

Elsevier Inc.

Enzymsysteme, die am hepatischen Arzneimittelstoffwechsel beteiligt sind: UDP-GT = UDP-Glukuronosyltransferase; ST = Sulfotransferase; GST = Glutathion-S-Transferase (nach Murray,

Einfluss pathophysiologischer Veränderungen auf den hepatischen Arzneimittelmetabolismus bei Leberzirrhose.

(modifiziert nach Lewis und Stine 2013)

Tabelle 1
Pathophysiologie Klinische Konsequenz
verminderte Leberdurchblutung mit geringerem First-Pass-Effekt und porto-systemischen Shunts erhöhte Bioverfügbarkeit/Plasmaspiegel
Hypoalbuminämie geringerer proteingebundener Anteil (erhöhte Serumkonzentrationen)
Aszites/Ödeme erhöhtes Verteilungsvolumen für hydrophile Medikamente
portale Gastropathie Änderung der Medikamentenaufnahme
Abnahme der CYP-Aktivität reduzierter First-Pass-Metabolismus/Clearance
Abnahme der hepatischen Glutathionspeicher erhöhte Toxizität
Abnahme der biliären Exkretion erhöhte Plasmakonzentrationen
Abnahme der renalen Clearance erhöhte Plasmakonzentrationen

CYP, cytochrome P450-Enzyme

Pharmakokinetische Daten für Medikamente mit hoher und niedriger hepatischer Extraktionsrate (ER) bei Patienten mit Leberzirrhose und bei Lebergesunden.

(modifiziert nach Bass und Williams 1989)

Tabelle 2
Clearance (l/h) Halbwertszeit (h) Bioverfügbarkeit (%) zulässige Steady-State-Konzentration Css
ER > 0,5
Lidocain 54,6 ± 16,4 (84 ± 16,4) 2,67 (1,5) ∼ 50? < 1 μg/l ∼ 20?
Propranolol 33,5 ± 21 (51,6 ± 16,2) 11,8 ± 8,5 (4,0 ± 0,9) 60 ± 20 (38 ± 9) < 100 μg/l
Morphin 69 ± 21,0 (73,8 ± 25,8) 2,2 ± 1,3 (2,5 ± 0,5) 80 ± 6,1 (Absorption 50%) (30 ± 14) (Absorption 50%) < 70 μg/l
Pentazocin 23,9 ± 7,26 (46,1 ± 7,8) 12 ± 3 (5,7 ± 1,4) 70 ± 19 (21 ± 7)
Isoptin 37,2 ± 16,8 (75,6 ± 11,4) 14,2 (3,7) 52,3 ± 13,3 (22,0 ± 7,8) < 150 μg/l
ER < 0,5
Ampicillin 16,8 ± 8,4 (20,4 ± 48,0) 1,9 ± 0,56 (1,31 ± 0,15) 40 (Absorption 40%) 40 (Absorption 40%) MIC: 1,5 μg/l
Atenolol 12,7 ± 7,92 (10,3 ± 11,4) 6,0 ± 1,4 (5,0 ± 1,4) 40 (Absorption 40%) 40 (Absorption 40%) < 600 μg/l
Cimetidin 27,8 ± 8,7 (31,0 ± 5,58) 2,9 ± 1,1 (2,3 ± 0,7) 75 (75) < 1 μg/l
Diazepam 0,828 ± 0,144 (1,6 ± 0,246) 105 ± 15,2 (46,6 ± 14,2) < 300 μg/l
Furosemid 13,0 ± 4,63 (10,4 ± 1,92) 0,87 ± 0,13 (0,85 ± 0,13) 67 (Absorption 67%) 67 (Absorption 67%) < 30 μg/l
Prednison 16,7 ± 4,74 (15,4 ± 3,36) 3 ± 1 (3,3 ± 1,0) 80 80 < 100 μg/l

Werte für Lebergesunde in Klammern; Absorption, wenn nicht gesondert aufgeführt, 100%

MIC: Minimale Hemmkonzentration

Cave: Nebenwirkungen sind nur teilweise dosisabhängig.

Zytostatika und Leberzirrhose.

(modifiziert nach Koren et al. 1992)

Tabelle 3
Medikament Ausmaß der Leberfunktionseinschränkung % der Dosis
Azathioprin polymorpher Metabolismus, der aktive Metabolit 6-Mercaptopurin wird nicht gebildet evtl. Dosis erhöhen
Cyclophosphamid weniger aktive Metaboliten, daher weniger Nebenwirkungen bei Leberinsuffizienz gleiche Dosis, evtl. erhöhen
Cytarabin wird hauptsächlich hepatisch desaminiert 50% und je nach Toxizität steigern
Dactinomycin hepatisch metabolisiert 50% und je nach Toxizität steigern
Doxorubicin isolierte Transaminasenerhöhung > 3 × ob. Norm 75%
Bilirubin 20–51 pmol/l (1,2–3 μg/dl) 50%
Bilirubin 51–85 pmol/l (3–5 μg/dl) 25%
Bilirubin > 85 μmol/l (> 5 μg/dl) 0%
Epirubicin Bilirubin > 34 μmol/l (> 2 mg/dl) < 50%
Etoposid Bilirubin 25–51 μmol/l (1,5–3 mg/dl); GOT > 3 × ob. Norm unklare Datenlage 50%
Fluorouracil nur Daten bei Ratten < 50% und je nach Toxizität steigern
Procarbazin Bilirubin > 85 μmol/l (> 5 mg/dl); GOT/GPT > 3 × ob. Norm 0%
Vincristin Toxizität assoziiert mit AP- und GT-Anstiegen 50%

Arzneimitteltherapie bei Patienten mit Leberinsuffizienz

C. Reichel

  • Vorbemerkungen A 4 – 1

  • Pharmakokinetische Grundlagen zur

  • Dosisanpassung bei der Leberinsuffizienz A 4 – 2

  • Pharmakokinetik A 4 – 2.1

  • Grundlagen der Dosisanpassung bei

  • Leberinsuffizienz A 4 – 3

  • Steuerbarkeit der Arzneimitteltherapie bei

  • Leberinsuffizienz A 4 – 4

  • Risiken der Polypharmazie bei Patienten mit

  • Leberzirrhose A 4 – 5

  • Zusammenfassung A 4 – 5

Kernaussagen

  • □

    Etwa ein Fünftel aller eingesetzten Medikamente bei Patienten mit Leberzirrhose werden unangemessen dosiert.

  • □

    Medikamente mit einer hohen hepatischen Extraktionsrate und einer geringen therapeutischen Breite sind unter den Bedingungen der Leberfunktionseinschränkung am schwierigsten zu steuern.

  • □

    Unter den Bedingungen der Leberzirrhose kann bei noch normalen Kreatininserumwerten bereits eine erhebliche Verminderung der renalen Clearance für eingesetzte Medikamente oder deren aktive Metaboliten vorliegen.

  • □

    Bei Patienten mit Cholestase sollte sehr zurückhaltend dosiert werden.

  • □

    Unerwünschte Medikamenteninteraktionen wie z. B. Hyperkaliämien durch Kombination von ACE-Hemmern mit kaliumsparenden Diuretika oder NSDAI sind bei Patienten mit Leberzirrhose häufig.

  • □

    Beim Einsatz von Benzodiazepinen oder Opiaten sollte die Gefahr der Auslösung einer Enzephalopathie beachtet werden.

A 4 – 1

Vorbemerkungen

Der Mensch ist täglich einer großen Anzahl potenziell toxischer, fettlöslicher Substanzen ausgesetzt. Hierzu gehören auch Arzneimittel, Vitamine, Karzinogene, Schwermetalle, Pestizide und Umweltgifte. Zusätzlich sind viele biologisch aktive endogene Substanzen wie Fettsäuren, Prostaglandine, Sexualhormone, Gallensäuren teilweise sehr hydrophob. Um die systemischen Konzentrationen dieser verschiedenen Substanzen kontrollieren zu können, ist eine effektive Metabolisierung zu weniger aktiven, in der Regel hydrophileren Metaboliten notwendig.
Der hauptsächliche Ort dieses Metabolismus ist die Leber. Die Haupteintrittspforte der lipophilen, potenziell toxischen exogenen Substanzen in den menschlichen Körper ist der Magen-Darm-Trakt. An der Schnittstelle zwischen Darm und systemischer Zirkulation liegt die Leber. Unter dem Blickwinkel der in den 1960er-Jahren aufkommenden biochemisch-pharmakologischen Forschung stellte sich die Leber zunächst als Katalysator für verschiedene detoxifizierende Reaktionen dar. Die wohl wichtigste charakterisierte Enzymgruppe ist die Cytochrom-P-450-Haemoprotein-Superfamilie, die mit den flavinhaltigen Monooxygenasen das mikrosomale gemischtfunktionelle oxidative System MFOS bildet. Diese Oxidasen aktivieren Sauerstoff, um ihn in unterschiedlichste lipophile Substanzen einzubauen und diese zu oxidieren. Oxidierte Substanzen können durch weitere Enzyme wie Epoxidhydrolasen, UDP-Glukuronosyltransferasen, Sulfotransferasen, Glutathion-S-Transferasen und andere konjugiert und renal oder biliär ausgeschieden werden (▸ Abb. 1).
Neben dieser Katalysatorfunktion der Leber zeigte sich seit den 1980er-Jahren, dass auch der Kompartimentalisierung der enzymatischen Reaktionen in der Leber eine entscheidende Bedeutung zukommt. So wird der Metabolismus eines Medikaments nicht ausschließlich durch das Vorhandensein eines enzymatischen Katalysators, sondern auch durch die Kinetik der hepatozellulären Aufnahme und Ausscheidung bestimmt. Im Zentrum dieser Vorgänge stehen die transmembranösen Transportvorgänge, deren Bedeutung für den hepatischen Metabolismus von Arzneimitteln immer klarer wird.
Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass für bestimmte Arzneimittel der Hauptanteil des oxidativen Metabolismus bereits in der Darmwand stattfindet. Aufgrund dieser Ergebnisse scheint in einigen Fällen eine Aufgabenteilung zwischen der Darmwand als primärem Ort des oxidativen Metabolismus und der Leber als Organ für den weiterführenden Metabolismus und die biliäre Exkretion möglich.

A 4 – 2

 

Pharmakokinetische Grundlagen zur Dosisanpassung bei der Leberinsuffizienz
Der Umfang einer notwendigen Dosisanpassung unter den Bedingungen der Leberinsuffizienz ist wegen der komplexen Pathophysiologie (> Tabelle 1) meistens nicht hinreichend sicher vorhersagbar. Dies liegt insbesondere daran, dass es keinen einfachen Leberfunktionsparameter gibt, der eine Anpassung der Dosierung von Arzneimitteln an den Grad der Leberfunktionseinschränkung erlaubt. Es ist daher unumgänglich, den Metabolismus jedes einzelnen Medikaments bei Leberinsuffizienz in klinisch-pharmakologischen Studien zu untersuchen. Aus Tabellen mit den Ergebnissen dieser Studien kann dann die jeweilige Dosierung des Medikamentes abgeschätzt werden.
Die zurzeit vollständigste Tabelle wurde ursprünglich von Bass und Williams herausgegeben (Auszüge in ▸ Tabelle 2). Eine neuere und umfassendere Tabelle liegt bei Hebert vor. Um solche Tabellen in der Praxis anwenden zu können, ist eine kurze Einführung in die Pharmakokinetik notwendig.

A 4 – 2.1

Pharmakokinetik

Clearance

Der wichtigste Parameter solcher Tabellen, die Clearance, ist allgemein ein Maß für die Arzneimittelelimination. Die klinische Bedeutung der Clearance liegt in der Tatsache, dass sie zur Festlegung von Dosierungsschemata benutzt werden kann. Für die in klassischer Weise verstoffwechselten Medikamente gilt, dass sie renal und hepatisch eliminiert werden. Die Gesamtkörper-Clearance entspricht dabei der Summe der renalen und hepatischen Clearance.
Die hepatische Arzneimittelelimination wird als hepatische Clearance ClH beschrieben. Diese wiederum definiert sich als Funktion des hepatischen Blutflusses Q und der hepatischen Extraktionsrate ER für das jeweilige Medikament. Die ER ist der Anteil einer Menge eines Medikaments, der bei einmaliger Leberpassage von der Leber aus dem Blut extrahiert wird. Es gilt:
ER=Cin-Cout÷Cin
wobei

  • •

    Cin die mittlere, der Leber zufließende Arzneimittelkonzentration (portal und arteriell) und

  • •

    Cout die Arzneimittelkonzentration in den Vv. hepaticae ist.

Da die hepatische Clearance ClH jeweils der Leberdurchblutung und der Extraktionsrate proportional ist, ist sie auch dem Produkt der beiden Größen proportional. In der folgenden Gleichung ist die hepatische Clearance als Funktion der Leberdurchblutung Q und der hepatischen Extraktionsrate dargestellt:
CIH=Q×ER
Aus dieser Gleichung geht hervor, dass die hepatische Clearance von Substanzen mit einer hohen Extraktionsrate ER = 1 gleich dem hepatischen Blutfluss ist. Die hepatische Extraktionsrate eines Medikaments zeigt also an, wie stark die hepatische Clearance oder die hepatische Elimination des Medikaments vom hepatischen Blutfluss abhängig ist.

Gesamtlörper-Clearance

Für die Anwendung in der Praxis ist die Kenntnis der Gesamtkörper-Clearance eines Medikaments unter den Bedingungen der Leberinsuffizienz hinreichend. Sie ist der hepatischen Clearance aus praktischer Sicht sogar überlegen, da sie Nierenfunktionseinschränkungen, die im Rahmen des hepatorenalen Syndroms auftreten können, mit berücksichtigt. Daher wird in der Tabelle von Bass und Williams bzw. Hebert (> Tabelle 2) auch nur die Gesamtkörper-Clearance angegeben. Wichtig hierbei ist, dass Kreatinin als Parameter zur Abschätzung der renalen Clearance unter den Bedingungen der Leberzirrhose nur sehr eingeschränkt eingesetzt werden kann. Es können erhebliche Einschränkungen der renalen Clearance bei noch normalen Kreatininwerten vorliegen.

Orale Bioverfügbarkeit

Ein weiterer pharmakokinetischer Parameter, der eine Aussage über das Verhalten von Arzneimitteln bei Leberinsuffizienz zulässt, ist die orale Bioverfügbarkeit (F). Diese bezeichnet den prozentualen Anteil einer oral verabreichten Arzneimitteldosis, der die systemische Zirkulation erreicht. Diese Größe ist abhängig von der Absorption in der Darmwand, die im Rahmen der Leberinsuffizienz meist gleich bleibt, und der Leberfunktion. Aufgrund ihrer anatomischen Lage beeinflusst die Leber die orale Bioverfügbarkeit vieler Arzneimittel stark, indem sie vor Eintritt in die Zirkulation metabolisiert werden. Ein Maß für diesen hepatischen First-Pass-Metabolismus ist die oben bereits erwähnte hepatische Extraktionsrate (ER) des jeweiligen Medikaments. Unter den Bedingungen der Leberinsuffizienz kann die ER deutlich abnehmen. Auch intra- und extrahepatische Shuntverbindungen (z. B. Ösophagusvarizen) senken die ER unter Umständen erheblich. Zwischen Bioverfügbarkeit und hepatischer Extraktionsrate eines Medikaments besteht die Beziehung:
F=I-ER
(Diese Beziehung gilt nur bei kompletter Absorption des oral verabreichten Medikaments und fehlendem oder vernachlässigbarem Metabolismus in der Darmwand; die Bioverfügbarkeit kann immer nur maximal so hoch sein wie die Absorption in der Darmwand, ▸ Tabelle 2).
Aus dieser Gleichung folgt, dass die Bioverfügbarkeit für Medikamente mit einer hohen Extraktionsrate gegen 100%, also 1, sehr gering ist (F geht gegen 0). Medikamente mit niedrigen hepatischen Extraktionsraten haben hingegen eine hohe orale Bioverfügbarkeit.
Man teilt Medikamente aufgrund dieses Parameters in hoch extrahierte (ER > 0,5) und niedrig extrahierte Medikamente (ER < 0,5) ein (▸ Tabelle 2).

A 4 – 3

Grundlagen der Dosisanpassung bei Leberinsuffizienz

Eigentliche Grundlage der Dosisanpassung bei Leberinsuffizienz sind die für die Substanz bzw. für die Substanzgruppe, in Studien bei Patienten mit Leberinsuffizienz gewonnenen pharmakokinetischen (PK) und pharmakodynamischen (PD) Daten. Die Dosisanpassung erfolgt mit dem Ziel, den gleichen Serumspiegel des Medikaments zu erhalten wie unter Normalbedingungen.
Die Clearance gibt die Rate der Arzneimittelelimination an. Unter Steady State versteht man, dass Arzneimittelzufuhr und Elimination gleich sind. Sind die Gesamtkörper-Clearance (Cl) sowie die gewünschte Blutkonzentration unter Gleichgewichtsbedingungen (CSS) bekannt, so kann man die notwendige Dosierung berechnen:
Arzneimitteldosierung=CI×CSS
Wenn zum Beispiel eine Theophyllinkonzentration von 10 mg/l erreicht werden soll und die Theophyllin-Clearance mit 3 l/h bekannt ist, so berechnet sich die clearanceangepasste Dosierung wie folgt:
Dosis=3I/h×10mg/I=30mg/h order 180 mg alle 6 h
Ein weiterer wichtiger Parameter, der den einschlägigen Tabellen entnommen werden kann, ist die Halbwertszeit. Sie gibt einen Anhalt dafür, in welcher Zeit die Gleichgewichtskonzentration eines Medikaments bei einer gegebenen Dosierung erreicht wird. In der Regel dauert es zwei bis drei Halbwertszeiten, bis die Gleichgewichtskonzentration erreicht wird oder nach Absetzen das Medikament im Blut nicht mehr nachweisbar ist.
Die weiteren Parameter, wie das Verteilungsvolumen, sind für die praktische Anwendung von untergeordneter Bedeutung.
Einschränkend muss gesagt werden, dass die meisten Studien zur Dosierung von Medikamenten bei Leberfunktionseinschränkung den Serumspiegel des untersuchten Medikaments als Zielparameter definieren. Dieser Ansatz lässt außer Acht, dass sich die Pharmakodynamik eines Medikaments unter den Bedingungen der Leberinsuffizienz stark ändern kann. Auch die häufig gemachte Annahme, dass die nicht an Albumin gebundene Fraktion eines Medikaments mit seiner klinischen Wirksamkeit, respektive Toxizität, korreliert, entbehrt in vielen Fällen einer hinreichenden empirischen Grundlage. Es können auch toxische Metaboliten unter den Bedingungen der Leberinsuffizienz vermindert gebildet werden, ohne dass sich der Spiegel des eingesetzten Arzneimittels ändert. So kann man gelegentlich bei erhöhten systemischen Arzneimittelspiegeln eine verminderte Toxizität des Medikaments bei Leberfunktionseinschränkung beobachten. Dies ist besonders bei einigen Zytostatika der Fall (▸ Tabelle 3). Daher ist die clearanceangepasste Dosierung von Arzneimitteln nur ein Anhaltspunkt.

Als Faustregel gilt:

Generell sollten Medikamente unter den Bedingungen der Leberinsuffizienz sehr zurückhaltend eingesetzt werden. So kann man evtl. mit 50% der aus ▸ Tabelle 2 errechneten Dosis beginnen und nach Wirkung steigern.

A 4 – 4

Steuerbarkeit der Arzneimittel-therapie bei Leberinsuffizienz

Die Steuerbarkeit einer Arzneimitteltherapie hängt von mehreren Faktoren ab:

  • •

    Einer ist die therapeutische Breite eines Medikaments. Aus pharmakokinetischer Sicht kann die Extraktionsrate oder die orale Bioverfügbarkeit eines Medikaments zur Beurteilung der Steuerbarkeit einer Therapie herangezogen werden.

    Folgende Überlegung verdeutlicht das. Wird zum Beispiel ein zu 100% absorbiertes Medikament wie Isoptin mit einer hohen hepatischen Extraktionsrate (ER = 0,95) eingesetzt, so ist aufgrund der Beziehung F = 1 – ER seine Bioverfügbarkeit gering (F = 0,05). Kommt es nun im Zusammenhang mit einer Lebererkrankung zu einer geringen Änderung der ER von 0,95 auf 0,9, so verdoppelt sich die Bioverfügbarkeit auf 0,1 (▸ Tabelle 2). Das bedeutet, dass schon aufgrund pharmakokinetischer Überlegungen Medikamente mit einer hohen Extraktionsrate unter den Bedingungen der Leberinsuffizienz schlecht steuerbar sind.

  • •

    Der häufig nicht berücksichtigte zweite Aspekt, die Pharmakodynamik eines Medikaments unter den Bedingungen der Leberinsuffizienz, gibt einen Anhalt dafür, wie relevant die Änderung der Bioverfügbarkeit oder Extraktionsrate im Rahmen der Leberinsuffizienz ist.

    Ein Beispiel hier ist der Betablocker Propranolol. Diese Substanz hat, wie Isoptin, eine hohe Extraktionsrate und ist daher aufgrund ihrer Pharmakokinetik unter den Bedingungen der Leberinsuffizienz schlecht steuerbar (▸ Tabelle 2). Andererseits muss gesagt werden, dass selbst stark erhöhte Serumspiegel meistens bestens vertragen werden, sodass in der Summe Propranolol trotz seiner pharmakokinetisch ungünstigen Eigenschaften ein sicheres Medikament unter den Bedingungen der Leberinsuffizienz ist. Dementsprechend findet es als Primärprophylaktikum bei der portalen Hypertension eine weite Anwendung. Praktisch wird daher empfohlen, Propranolol nach der Herzfrequenz zu dosieren. Dieses Beispiel zeigt klar, dass eine aufgrund der Clearance und der Serumspiegel adaptierte Dosierung unter den Bedingungen der Leberinsuffizienz nur ein Anhaltspunkt sein kann.

Die häufig gemachte Aussage „niedrige Bioverfügbarkeit = hohes Risiko bei Anwendung im Rahmen der Leberinsuffizienz” stimmt daher nur bedingt. Dennoch sollte man in einer unklaren Situation zunächst clearanceadaptiert dosieren und je nach Wirkung des Medikaments unter Kontrolle die Dosis steigern.

Beachte:

Alle diese Aussagen gelten nur für Medikamente, für die eine sogenannte klassische Pharmakokinetik und -dynamik gilt (▸ Tabelle 2). Als Beispiel einer Medikamentengruppe, deren Dosierung bei Leberinsuffizienz noch weniger vorhersagbar ist, sind die Zytostatika in ▸ Tabelle 3 dargestellt.

A 4 – 5

Risiken der Polypharmazie bei Patienten mit Leberzirrhose

In einer retrospektiven Studie an 400 Patienten konnten Franz et al. zeigen, dass stationäre Patienten mit Leberzirrhose im Median fünf (von 0 bis 18) Medikamente erhielten, von denen im Median drei primär hepatisch eliminiert wurden. 28% der Patienten hatten mindestens eine ungewollte Arzneimittelwirkung, von denen 78% vermeidbar gewesen wären.
Die meisten ungewollten Arzneimittelwirkungen traten im Zusammenhang mit der Gabe von Diuretika, nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAID) und Psycholeptika auf. Zudem hatten 21,5% der untersuchten Patienten mindestens eine unerwünschte Arzneimittelwirkung aufgrund von Arzneimittelinteraktionen. Die häufigsten Folgen von Arzneimittelinteraktionen waren Hyperkaliämie, Unterzuckerung, Verschlechterung der Gerinnung mit erhöhter Blutungsgefahr, Atemdepression, Nephrotoxizität und Kardiotoxizität.
Bei den unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren die am häufigsten involvierten Medikamente: Spironolacton, Torasemid, Furosemid und Ibuprofen. Bei den Arzneimittelinteraktionen waren folgenden Kombinationen führend: Kaliumsparende Diuretika mit ACE-Hemmern, Betablocker mit Insulin, Benzodiazepine mit Opiaten und kaliumsparende Diuretika mit NSAID.
Weiterhin waren von den 1653 bei den 400 Patienten verschriebenen Medikamenten 20% bei insgesamt 184 Patienten inadäquat dosiert. 33% von den 210 beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren mit inadäquaten Dosierungen assoziiert. Diese Beobachtung legt nahe, dass eine Dosisanpassung nach den oben aufgeführten pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Grundlagen in klinisch relevantem Umfang dazu beitragen kann, Nebenwirkungen zu vermeiden.

A 4 – 5

Zusammenfassung

  • •

    Bei Patienten mit Leberzirrhose werden ungefähr 20% aller eingesetzten Medikamente unangemessen dosiert.

  • •

    Medikamente mit einer hohen hepatischen Extraktionsrate und einer geringen therapeutischen Breite sind unter den Bedingungen der Leberfunktionseinschränkung am schwierigsten zu steuern. Für diese Medikamente gilt, dass im Fall der oralen Aufnahme sowohl die Anfangsdosierung als auch die Erhaltungsdosis auf 50% der normalen Dosierung reduziert werden sollte. Bei parenteraler Gabe muss natürlich nur die Erhaltungsdosis angepasst werden. Bei den meisten primär in der Leber abgebauten Medikamenten mit niedriger oder intermediärer hepatischer Extraktionsrate sollte ebenfalls nur die Erhaltungsdosis angepasst werden.

  • •

    Unter den Bedingungen der Leberzirrhose kann bei noch normalen Kreatininserumwerten bereits eine erhebliche Verminderung der renalen Clearance für eingesetzte Medikamente oder deren aktive Metaboliten vorliegen. Bei dieser Patientengruppe sollte daher besonders vorsichtig bei der Gabe von renal eliminierten Medikamenten vorgegangen werden. Genauso sollte bei Patienten mit Cholestase sehr zurückhaltend, möglichst nach erwünschtem Effekt dosiert werden.

  • •

    Beim Einsatz von Kombinationen von kaliumsparenden Diuretika mit ACE-Hemmern oder mit NSAID sind Hyperkaliämien, beim Einsatz von Kombinationen von Betablockern mit Insulin aber auch Hypoglykämien häufig. Beim Einsatz von Benzodiazepinen und Opiaten können hepatische Enzephalopathien ausgelöst werden.„

Weiterführende Literatur

Bass and Williams, 1989

NM Bass RL Williams Guide to drug dosage in hepatic disease GJ Mammen Clinical Pharmacokinetics Drug Data Handbook 1989 ADIS Press New Zealand 91

Bircher, 1988

J Bircher J von Bircher E Lotterer Klinisch-Pharmakologische Datensammlung/zsgst 1988 Fischer Stuttgart–New York

Delcò et al., 2005

F Delcò L Tchambaz R Schlienger Dose Adjustment in patients with liver disease Drug Safety 28 2005 529

Franz et al., 2012

CC Franz S Egger C Born Patential drug-drug interactions and adverse drug reactions in patients with liver cirrhosis Eur J Clin Pharmacol 68 2012 179

Franz et al., 2013

CC Franz C Hilderbrand C Born Dose adjustment in patients with liver cirrhosis: impact on adverse drug reactions and hospitaliziations Eur J Clin Pharmacol 69 2013 1565

Hebert, 1998

MF Hebert Guide to drug dosage in hepatic disease N Hoford Drug data handbook 3rd ed. 1998 ADIS International Auckland 121

Koren et al., 1992

G Koren K Beatty A Seto The effects of impaired liver function on the elimination of antineoplastic agents Ann. Pharmacother. 26 1992 363

Lewis and Stine, 2013

JH Lewis JG Stine Review article: prescribing medications in patients with cirrhosis – a practical guide Aliment Pharmacol Ther. 37 2013 1132

Morgan and McLean, 1995

DJ Morgan AJ McLean Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations in patients with liver disease Clin. Pharmacokinet. 29 1995 370

Westphal and Brogard, 1993

JF Westphal JM Brogard Clinical pharmacokinetics of newer antibacterial agents in liver disease Clin. Pharmacokinet. 24 1993 46

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