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B978-3-437-22142-2.50076-8

10.1016/B978-3-437-22142-2.50076-8

978-3-437-22142-2

Schematische Entwicklung der hypokinetischen Wirkungsfluktuationen im Krankheitsverlauf durch zunehmende Degeneration der dopaminergen Terminalen. Im Frühstadium (Honeymoon) bewirkt die dopaminerge Stimulation eine kontinuierliche Besserung der Beweglichkeit, die im weiteren Krankheitsverlauf von einem Wearing-off-Effekt im Tagesverlauf oder vor der nächsten Einzeldosis abgelöst wird. Im fortgeschrittenen Stadium treten plötzliche On-off-Wechsel auf.

(modifiziert nach Oertel u. Scholz 2003)

Differenzialdiagnostische Kriterien zur Klassifikation von Dyskinesien. Im Zustand geringer dopaminerger Stimulation und damit verbundener Akinese treten schmerzhafte dystone Dyskinesien auf. In Phasen guter Beweglichkeit kommen die mobilen Peak-dose- oder Plateau-Dyskinesien und in Phasen intermediärer Beweglichkeit die biphasischen Dyskinesien vor.

Dosierungsrichtlinien für die orale Therapie mit Dopamin-Agonisten. Im Einzelfall kann nach Abwägung von Wirksamkeit und potenziellen Nebenwirkungen und unter Berücksichtigung von Begleiterkrankungen die vom Hersteller vorgesehene Maximaldosis von Dopamin-Agonisten insbesondere bei jüngeren Patienten auch überschritten werden.

Tabelle 1
Substanz Beginn Wöchentliche Steigerung Erhaltungsdosis Gesamtdosis Erfahrungen bis
Ergot-Dopamin-Agonisten
α-Dihydroergocriptin 2 × 5 mg 5 mg 3 × 20–40 mg 60–120 mg 60–120 mg
Bromocriptin 1,25 mg 1,25–5 mg 3 × 2,5–10 mg 7,5–30 mg 50–60 mg
Cabergolin 0,5–1 mg morgens 1 mg 1 × 3–6 mg 3–6 mg 6–16 mg
Lisurid 0,1 mg abends 0,1–0,2 mg 3 × 0,4–1 mg 1,2–3 mg 5 mg
Pergolid 0,05 mg abends
  • 0,05 mg

  • Ab 0,75 mg: 0,25 mg

3 × 0,5–1,5 mg 1,5–5 mg 5–16 mg
Non-Ergot-Derivate
Pramipexol standard 3 × 0,088 mg
  • 2. Wo.: 3 × 0,18 mg

  • 3. Wo.: 3 × 0,35 mg

  • Weiter: um 3 × 0,18 mg/Wo.

3 × 0,35–0,7 mg 1,05–2,1 mg 3,5–5 mg
Pramipexol retard 0,26 mg morgens
  • 2. Wo.: 1 × 0,52 mg

  • 3. Wo.: 1 × 1,05 mg

  • Weiter: um 1,05 mg/Wo. steigern

1 × 1,05–3,15 mg 1 × 1,05–3,15 mg 3,15 mg
Ropinirol standard 1 mg morgens
  • 1 mg

  • Ab 6 mg: 1,5–3 mg

3 × 2–8 mg 6–24 mg 16–40 mg
Ropinirol retard 2 mg morgens 2 mg 1 × 6–24 mg 6–24 mg 24 mg
Piribedil 50 mg abends 50 mg alle 2 Wo. 2–3 × 50 mg, bis 250 mg/d (Verteilung: 100–50–100 mg) 150–250 mg 150–250 mg
Rotigotin 2 mg/24 h 2 mg/24 h 4–8 mg/24 h 4–8 mg/24 16 mg/24 h
Apomorphin
Pumpe 1–2 mg/h 0,5–2 mg/h/d 1,25–12,5 mg/h (Mittel: 4,5 mg/d) 24–340 mg/d (Mittel: 88 mg/d) 340 mg/d
Penject 1–2 mg 1–2 mg/d 0,5–7 mg (Mittel: 3,4 mg) 0,8–75 mg/d (Mittel: 12,5 mg) 75 mg/d

Äquivalenzdosen (klinische Erfahrung).

Tabelle 2
Einzeldosis
L-Dopa 100 mg
α-Dihydroergocriptin 20–40 mg
Apomorphin 3–5 mg (40–50 μg/kg KG)
Bromocriptin 10–15 mg
Cabergolin 2 mg
Lisurid 1 mg
Pergolid 1 mg
Pramipexol 0,7–1 mg (freie Base)
Ropinirol 3–5 mg
Piribedil 60–90 mg
Rotigotin 4 mg/24 h

Cave: Die angegebenen Äquivalenzdosen sollen bei notwendigen Umstellungen den Dosisvergleich ermöglichen. Sie beruhen auf klinischer Erfahrung und sind als grober Anhaltspunkt zu verstehen und können im Einzelfall erheblich abweichen. Es ist zu beachten, dass die Dosis-Wirkungs-Beziehung nicht über den gesamten Dosierungsbereich linear ist.

Bewegungsstörungen – Morbus Parkinson

G. Deuschl

C. Daniels

Kernaussagen

  • Parkinson-Patienten < 70 J. ohne wesentliche Komorbidität:

  • Therapieeinleitung der 1. Wahl ist die Monotherapie mit einem Non-Ergot-Dopamin-Agonisten (Empfehlungsgrad B).

  • Bei unzureichender Wirkung einer Monotherapie mit Dopamin-Agonisten oder Unverträglichkeit bevor eine ausreichende Dosis erreicht wurde, wird zur weitergeführten Agonisten-Therapie eine Kombinationstherapie mit L-Dopa eingeleitet (Empfehlungsgrad B).

  • Parkinson-Patienten > 70 J. oder multimorbide Patienten:

  • Therapieeinleitung der 1. Wahl ist die Monotherapie mit Levodopa (Empfehlungsgrad B).

  • Bei älteren und multimorbiden Patienten sollte eine Monotherapie mit L-Dopa fortgesetzt werden, solange keine Wirkungsfluktuationen oder andere Therapiekomplikationen auftreten (Empfehlungsgrad B).

  • Es gibt zahlreiche Strategien, um Patienten mit Fluktuationen medikamentös zu behandeln (Empfehlungsgrade A, B). Patienten mit medikamentös ausbehandelten Fluktuationen profitieren unter der tiefen Hirnstimulation (Empfehlungsgrad A) und der intrajejunalen L-Dopa-Infusionstherapie (Empfehlungsgrad B) bezüglich Beweglichkeit und Lebensqualität).

  • Es gibt zahlreiche nicht motorische Symptome, die beachtet werden müssen. Unter Umständen bedürfen sie spezifischer Therapie, besonders die medikamentös induzierten Psychosen, die Demenz, die Depression, autonome Symptome und Schlafstörungen.

Vorbemerkungen

Definition und Klassifikation

Man unterscheidet zwischen dem syndromatischen Oberbegriff Parkinson-Syndrom und den verschiedenen Ätiologien. Das Parkinson-Syndrom ist charakterisiert durch das Vorliegen einer Akinese und mindestens eines der folgenden, in unterschiedlichen Gewichtungen auftretenden Kardinalsymptome:
  • Rigor,

  • Ruhetremor und

  • posturale Instabilität.

Im Folgenden wird nur die Therapie des häufigsten Parkinson-Syndroms, der idiopathischen Parkinson-Krankheit (IPS) dargestellt. Andere Parkinson-Syndrome (PS) werden insoweit berücksichtigt, als dies für die Differenzialdiagnose zum IPS notwendig ist.
Eine Reihe von Differenzialdiagnosen muss immer abgegrenzt werden. Etwa 15% der Patienten leiden unter einem Parkinson-Syndrom im Rahmen anderer neurodegenerativer Erkrankungen, am häufigsten treten dabei auf
  • die Multisystematrophie (MSA),

  • die progressive supranukleäre Blickparese,

  • die Demenz vom Lewy-Körper-Typ und

  • die kortikobasale Degeneration.

Die symptomatischen Formen machen etwa 10% der Parkinson-Syndrome aus. Am häufigsten treten das vaskuläre Parkinson-Syndrom, welches meist im Rahmen einer subkortikalen arteriosklerotischen Enzephalopathie entsteht, und das medikamenteninduzierte Parkinson-Syndrom auf.
Zu den seltenen Ursachen eines Parkinson-Syndroms gehören
  • Hirntumoren,

  • Schädel-Hirn-Traumen,

  • Enzephalitiden sowie

  • metabolische Erkrankungen (Morbus Wilson, Hypoparathyreoidismus) oder

  • exogene Toxine (Kohlenmonoxid, Mangan).

Die wichtigsten klinischen Differenzialdiagnosen in der Frühphase sind
  • die Depression wegen der Bewegungsarmut depressiver Patienten und

  • der Normaldruckhydrozephalus,

  • der essenzielle Tremor wegen des Tremors (der beim essenziellen Tremor aber ein Halte- und Aktionstremor ist) und

  • der Schulter- und Hüftschmerz wegen der rigorbedingten Gelenkschmerzen.

Jedes erstdiagnostizierte Parkinson-Syndrom muss daher fachärztlich abgeklärt werden.

Pathologie und Pathophysiologie

Ursache des idiopathischen Parkinson-Syndroms ist eine Degeneration des dopaminergen striatonigratalen Systems.
  • Es kommt zu einem Neuronenuntergang im Bereich der Pars compacta der Substantia nigra, welcher über einen Dopamin-Mangel im Striatum ein Transmitterungleichgewicht und damit verbunden eine charakteristische Veränderung der Aktivität der nachgeschalteten Basalganglienkerne verursacht.

  • Dies führt zu einer mangelnden Aktivierung des motorischen Kortex.

Die bislang zur Verfügung stehenden Medikamente für die Behandlung des idiopathischen Parkinson-Syndroms stellen das Transmittergleichgewicht in den Basalganglien auf unterschiedliche Weise wieder her und führen so zu einer Symptombesserung. Die tiefe Hirnstimulation beeinflusst direkt die Aktivität der nachgeschalteten Basalganglienkerne und führt so zu einer Symptombesserung.

Diagnostik

Die Diagnose der Parkinson-Krankheit wird klinisch gestellt. Zusatzuntersuchungen helfen beim Ausschluss von nicht idiopathischen Parkinson-Syndromen.

Bildgebung

Eine Reihe von Differenzialdiagnosen können ohne Bildgebung nicht ausgeschlossen werden. Die überwiegende Mehrheit der in der Behandlung von Patienten mit Bewegungsstörungen erfahrenen Ärzte empfiehlt mindestens einmal eine Bildgebung (cCT oder cMRT) im Rahmen der Diagnostik.

L-Dopa-Test

Grundsätzlich gilt:

Das Ansprechen auf L-Dopa gehört zu den bestätigenden diagnostischen Kriterien für ein idiopathisches Parkinson-Syndrom.

Dies kann durch optimale Einstellung auf L-Dopa innerhalb weniger Tage oder durch den L-Dopa-Test geprüft werden.

Als Messparameter wird der Teil III der Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) vor und 1 h nach Medikamenteneinnahme herangezogen.
  • Ein positiver Test (≥ 30% Verbesserung des UPDRS-III-Scores) stützt, beweist jedoch nicht die klinische Diagnose eines IPS, sondern die L-Dopa-Sensitivität eines bestimmten Zielsymptoms.

  • Bei sehr ausgeprägter Verbesserung (> 50% Verbesserung) ist aber mit großer Wahrscheinlichkeit von einem idiopathischen Parkinson-Syndrom auszugehen.

Nuklearmedizinische Untersuchungen

Der Einsatz von SPECT- und PET-Techniken kann eine ätiologische Zuordnung eines Parkinson-Syndroms im Frühstadium erleichtern.
  • Während das FP-CIT-SPECT und Fluorodopa-PET den Zustand der präsynaptischen nigrostriatalen Neurone (Dichte der Dopamin-Transporter im Striatum bzw. Dichte der präsynaptischen Decarboxylase-Aktivität) nachweisen, dienen das

  • IBZM-SPECT (Iodobenzamid-SPECT) und das Racloprid-PET der Darstellung der Dichte bzw. Verfügbarkeit von postsynaptischen Dopamin-2-Rezeptoren auf den striatalen Neuronen.

Diese Techniken können bei besonderen diagnostischen Problemen und/oder nach Durchführung eines L-Dopa-Tests indiziert sein und sollten von Neurologen veranlasst werden, die in der Diagnostik von Bewegungserkrankungen erfahren sind.

Autonome Testungen

Bei V. a. Multisystematrophie (MSA) oder klinischen Symptomen, die für eine autonome Störung sprechen, ist die Durchführung spezieller Tests indiziert wie z. B. des Schellong-Tests (Blutdruckmessung im Stehen und Liegen: Pathologisch ist ein systolischer Blutdruckabfall von mehr als 20 mmHg im Stehen) oder der urodynamischen Untersuchung.

Fakultative Zusatzdiagnostik

Eine Reihe fakultativer Tests sind bei besonderen differenzialdiagnostischen Fragestellungen indiziert:
  • Riechtest,

  • Hirnparenchymsonographie,

  • quantitative Tremormessung,

  • Long-latency-Reflexe der Handmuskulatur,

  • sympathische Hautantwort,

  • Polysomnographie und

  • Kolontransitzeit.

Medikamentöse Behandlung

Präparate

L-Dopa

Als Faustregel gilt:

L-Dopa – immer in fester Kombination mit einem Decarboxylase-Inhibitor – ist das wirksamste Medikament für die Behandlung des IPS.

Diese Aussage ist durch jahrelange klinische Erfahrung und durch mehrere Vergleichsstudien zwischen L-Dopa und Dopamin-Agonisten belegt.
  • L-Dopa ist als Monotherapie anderen Parkinson-Medikamenten (Amantadin, Anticholinergika, Dopamin-Agonisten, MAO-B-Hemmer) in seiner symptomatischen Wirkung überlegen.

  • !

    L-Dopa trägt zur Entstehung von Therapiekomplikationen (insbesondere Dyskinesien) bei, verzögert jedoch nach heutigem Kenntnisstand nicht die Krankheitsprogression.

Zur Behandlung des Morbus Parkinson im fortgeschrittenen Stadium mit ausgeprägten Wirkungsfluktuationen ist die intrajejunale Infusionstherapie mit einem L-Dopa-Gel zugelassen. Die gute Wirksamkeit i. S. einer verminderten Off-Zeit bei gleichzeitig signifikanter Zunahme der On-Zeit ohne störende Dyskinesien wurde in einer placebokontrollierten Studie mit Double-Dummy-Design nachgewiesen. Die duodenale L-Dopa-Gabe wird i. d. R. als Monotherapie empfohlen. Die Behandlung ist sehr teuer und technisch recht anspruchsvoll.

CAVE

  • !

    Die intrajejunale L-Dopa-Infusionstherapie erfordert persönliche Erfahrung und eine geschulte gastroenterologische Abteilung.

Dopamin-Agonisten
Derzeit stehen in Deutschland zehn Dopamin-Agonisten (fünf Ergot- und fünf Non-Ergot-Derivate) für die Behandlung des IPS zur Verfügung (▸ Tabelle 1).
  • Die Non-Ergot-Derivate umfassen die oralen Substanzen

    • Pramipexol,

    • Ropinirol,

    • Piribedil

    • das parenteral zu verabreichende Apomorphin und

    • das transdermal applizierbare Rotigotin (Silikon-Matrix-Pflaster).

  • Zu den Ergot-Dopamin-Agonisten zählen

    • Bromocriptin,

    • Cabergolin,

    • α-Dihydroergocriptin,

    • Lisurid und

    • Pergolid.

CAVE

  • !

    Ergot-Dopamin-Agonisten dürfen wegen der Gefahr kardialer Fibrosen (s. u.) nur noch als Mittel 2. Wahl eingesetzt werden.

Die Wirksamkeit von Dopamin-Agonisten in der symptomatischen Monotherapie ist in methodisch ausreichenden placebokontrollierten Studien zumindest für die neueren Präparate gezeigt.
Auch eine Wirksamkeit in der frühen Kombinationstherapie mit L-Dopa bei gleichzeitigem L-Dopa-sparendem Effekt und eine Besserung von L-Dopa assoziierten Fluktuationen bei der späten Kombinationstherapie ist durch Studien zumindest für einige der Präparate belegt.
Außerdem konnte gezeigt werden, dass eine initiale Behandlung mit Dopamin-Agonisten im Vergleich zu einer L-Dopa-Monotherapie zu geringeren Dyskinesien im Verlauf von mind. 5 J. führt. Allerdings ist sie nach mehr als 5 J. einer initialen L-Dopa-Therapie bezüglich der Inzidenz von Dyskinesien nach Anpassung hinsichtlich der Erkrankungsdauer und der täglichen L-Dopa-Dosierung nicht sicher überlegen.
Apomorphin
Wegen der geringen oralen Bioverfügbarkeit und der extrem kurzen Halbwertszeit steht der Non-Ergot-Dopamin-Agonist Apomorphin nur für die subkutane Applikation zur Verfügung. Dabei kann Apomorphin sowohl intermittierend als rasch wirksame Ausweichmedikation in Autoinjektionsform eingesetzt werden als auch als kontinuierliche Applikation mithilfe einer Pumpe. Prinzipiell entfaltet s. c. injiziertes Apomorphin die gleiche Wirksamkeit wie lösliches L-Dopa, jedoch mit rascherem Wirkeintritt und kürzerer Wirkdauer.
  • Die s. c. Gabe von Apomorphin im Autoinjektor (Apo-Go) ist sinnvoll bei rasch einsetzenden Off-Phasen.

  • Die kontinuierliche Pumpenapplikation mit Apomorphin ermöglicht die kontinuierliche Rezeptorstimulation auch in fortgeschrittenen Stadien, allerdings um den Preis einer sehr komplizierten Therapie. Eine Monotherapie ist möglich. Der finanzielle und personelle Aufwand ist sehr hoch.

Nebenwirkungen
  • Nebenwirkungen wie Übelkeit, orthostatische Dysregulation und Psychose sind allen Dopamin-Agonisten gemeinsam.

  • Beinödeme können bei Ergot- wie bei Nicht-Ergot-Derivaten limitierend sein. Ein Wechsel zu einem Präparat aus der jeweils anderen Gruppe kann sinnvoll sein.

In der Therapie mit Dopamin-Agonisten ergeben sich prinzipiell drei sicherheitsrelevante Aspekte, die genauer diskutiert werden müssen, nämlich die Tagesmüdigkeit, die Gefahr von Fibrosen und das erhöhte Risiko für die Entwicklung von Impulskontrollstörungen.
Vermehrte Tagesmüdigkeit

CAVE

  • !

    Patienten unter allen dopaminergen Medikamenten müssen bei Therapiebeginn und bei jeder Dosiserhöhung auf das Auftreten von vermehrter Tagesmüdigkeit und rasch auftretenden Einschlafphasen hingewiesen werden. Dies gilt insbesondere, sofern sie ein Kraftfahrzeug führen!

Patienten, die über Somnolenz und/oder plötzliches Einschlafen berichten, müssen angewiesen werden, kein Kraftfahrzeug zu führen. Diese Maßnahmen gelten, bis die wiederkehrenden Schlafereignisse nicht mehr auftreten.
Fibrosen
Raynaud-Phänomene, pleuropulmonale und retroperitoneale Fibrosen sind bekannte, wenn auch seltene Komplikationen einer Langzeittherapie mit Ergot-Derivaten einschließlich Ergot-Dopamin-Agonisten.
Die bisher vorliegenden Daten zum Auftreten von Fibrosen in Form einer Herzklappenfibrose, pleuropulmonalen oder retroperitonealen Fibrosen bei Parkinson-Patienten unter Ergot-Dopamin-Agonisten-Therapie sind immer noch begrenzt. Dennoch werden aus klinischer Erfahrung und Sicherheitsüberlegungen folgende Vorgehensweisen empfohlen:
  • Pergolid und Cabergolin sind Mittel der 2. Wahl und sollten erst nach dem Einsatz von Non-Ergot-Dopamin-Agonisten begonnen werden.

  • Lässt sich der Einsatz eines Ergot-Dopamin-Agonisten nicht vermeiden, sollten initial und im Verlauf ½-jährliche kardiologische Untersuchungen und anfangs jährliche transthorakale Echokardiographie-Kontrollen erfolgen.

Impulskontrollstörungen
Impulskontrollstörungen sind eine Gruppe von Verhaltensstörungen, zu denen u. a.
  • das pathologische Spielen,

  • das pathologische Kaufen,

  • das pathologische Essverhalten und

  • die Hypersexualität zählen.

Unter der Behandlung mit Dopamin-Agonisten ist das Risiko für die Entwicklung einer Impulskontrollstörung etwa doppelt so hoch wie bei Patienten ohne Dopamin-Agonisten-Therapie (12–17%). Aufgrund der möglichen gravierenden sozialen, beruflichen und finanziellen Folgen solcher Verhaltensstörungen sind die sorgfältige Aufklärung vor Therapiebeginn und gezielte Explorationen bezüglich solcher Verhaltensstörungen im Therapieverlauf zu empfehlen. Eine Dosisabhängigkeit wird vermutet. Als Risikofaktoren gelten
  • familiäre Belastung,

  • Spielsucht,

  • Drogenabusus,

  • junges Alter,

  • männliches Geschlecht,

  • lediger Familienstatus,

  • fortgeschrittenes Krankheitsstadium und

  • Depression.

CAVE

  • !

    Patienten sollten vor einem Therapiebeginn mit Dopamin-Agonisten über das Risiko von Impulskontrollstörungen aufgeklärt werden.

COMT-Inhibitoren
COMT-Inhibitoren sind in der Kombination mit L-Dopa bei Vorliegen von Wirkungsfluktuationen zugelassen. In Deutschland sind derzeit die COMT-Inhibitoren Entacapon und Tolcapon erhältlich. Ihre Wirksamkeit in der Behandlung von Fluktuationen ist durch Studien belegt.
  • Entacapon ist nebenwirkungsärmer als Tolcapon und daher Mittel der 1. Wahl.

  • Seit Ende 2003 ist die feste Kombination von L-Dopa, Carbidopa und Entacapon im deutschen Markt erhältlich.

Die Wiederzulassung von Tolcapon erfolgte nach Evaluierung der Effektivität und Sicherheit Anfang 2005 in Deutschland für das fortgeschrittene Stadium des IPS.

CAVE

  • !

    Aufgrund der potenziell schweren Hepatotoxizität ist Tolcapon Mittel der 2. Wahl und kann dann eingesetzt werden, wenn der Patient unter Entacapon keinen Vorteil erlebte.

Die regelmäßige Kontrolle der Leberfunktionsparameter unter Tolcapon-Therapie ist von der EMA (European Medicines Agency) vorgeschrieben:
  • Transaminasenkontrolle:

    • 1.–12. Mon. 2-wöchentlich,

    • 13.–18. Mon. 4-wöchentlich,

    • ab 19. Mon. 8-wöchentlich.

MAO-B-Hemmer
MAO-B-Hemmer sind insbesondere im Frühstadium der Erkrankung symptomatisch und mild wirksam. Sie sind als Monotherapeutika und in der Kombination mit L-Dopa zugelassen
  • Selegilin wird zu Amphetamin-Derivaten metabolisiert. Es wird angenommen, dass es daher vermehrt zu kardiovaskulären und zentralnervösen Nebenwirkungen führen kann – eine direkte Vergleichsstudie zu Rasagilin existiert jedoch nicht.

  • Die positive Wirksamkeit von Rasagilin auf die kumulative On-Zeit konnte in kontrollierten Studien nachgewiesen werden. Neben dieser symptomatischen Wirkung ergaben sich in einer Studie mit Delayed-Start-Design Hinweise für eine mögliche krankheitsmodifizierende Wirkung der 1-mg-Dosis. Eine abschließende Bewertung dieser Studienergebnisse hinsichtlich einer klinisch relevanten krankheitsmodifizierenden Wirkung von Rasagilin ist derzeit nicht möglich.

NMDA-Antagonisten
Amantadin
Die Wirksamkeit des NMDA-Antagonisten Amantadin in der symptomatischen Behandlung des IPS sowohl als Monotherapie als auch in der Kombination mit anderen Medikamenten ist durch Studien belegt.
  • Amantadin reduziert (zumindest kurzfristig) L-Dopa-assoziierte Dyskinesien.

  • !

    Amantadin wird zu über 90% unverändert renal eliminiert.

  • !

    Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann es zur Akkumulation und zu vermehrten Nebenwirkungen kommen.

Amantadin-HCl wird rascher resorbiert und erreicht höhere Spitzenkonzentrationen als Amantadinsulfat, das verzögert aufgenommen wird. Entsprechend unterscheiden sich die Dosierungsempfehlungen (▸ Praktische Durchführung P 7.1 – 3.2). Zur intravenösen Amantadin-Gabe ▸ Akinetische Krise P 7.1 – 5.3.
Nebenwirkungen
  • Beinödeme und Hautkomplikationen (Cutis marmorata) sind häufig.

  • Wegen der Gefahr von QT-Zeit-Verlängerungen ist vor Therapiebeginn und zu den 1 bzw. 3 Wo. danach ein EKG (50 mm/Sek.) zu schreiben und die frequenzkorrigierte QT-Zeit nach Bazett (QTc) manuell zu bestimmen. Bei Dosiserho¨hungen zu einem spa¨terem Zeitpunkt muss ein solches EKG vorher und 2 Wo. nachher geschrieben werden. Danach haben EKG Kontrollen zumindest ja¨hrlich zu erfolgen.

Anticholinergika
Die Anticholinergika sind die ältesten Parkinson-Medikamente. Daher liegen keine gut kontrollierten Studien vor.
Trotz fehlender Studien sind Anticholinergika insbesondere bei vorherrschendem Ruhetremor als klinisch nützlich einzustufen, wobei jedoch zentrale und periphere anticholinerge Nebenwirkungen die Anwendbarkeit beschränken.
  • !

    Der Ruhetremor kann i. d. R. auch durch die unten dargestellte dopaminerge Standardtherapie ausreichend behandelt werden. Nur wenn dies nicht der Fall ist, sollten Anticholinergika unter Beachtung ihres besonderen Nebenwirkungsprofils eingesetzt werden (▸ Patienten > 70 J. oder multimorbide Patienten jeder Altersgruppe).

Nebenwirkungen sind die allgemeinen anticholinergen UAW und die Einschränkung der Kognition.

Als Faustregel gilt:

Bei älteren oder multimorbiden Patienten sollte auf den Einsatz von Anticholinergika verzichtet werden

Praktische Durchführung

Indikation

Als Faustregel gilt:

Eine pharmakologische Therapie sollte frühzeitig – d. h. in der Regel nach Diagnosestellung – beginnen.

Es gibt keine zuverlässigen Daten, die beweisen, dass ein späterer Behandlungsbeginn die Entwicklung von Behandlungskomplikationen hinauszögert. Allerdings gibt es Hinweise dass späterer Behandlungsbeginn zu einem ungünstigeren Krankheitsverlauf führt. Zu empfehlen ist daher die frühe Therapieeinleitung.
Wenn die grundsätzliche Entscheidung zur Therapieeinleitung getroffen ist, sollte die Wahl der Therapiestrategie in jedem Fall individuell unter Berücksichtigung von Alter und Komorbidität getroffen werden.
  • Für eine initiale Behandlung mit Dopamin-Agonisten spricht die verminderte Häufigkeit und Schwere von motorischen Komplikationen im Verlauf der ersten Jahre im Vergleich zu einer L-Dopa-Therapie.

  • Wichtige Faktoren für die Lebensqualität sind Schlafstörungen, Schmerzen und Depressionen.

  • Andererseits besitzen Agonisten jedoch ein ungünstigeres Nebenwirkungsprofil als L-Dopa, insbesondere bei älteren und multimorbiden Patienten.

Patienten < 70 J. ohne wesentliche Komorbidität
Therapieeinleitung
Standardtherapie
  • Standardtherapie und Therapie der 1. Wahl ist die Monotherapie mit einem Non-Ergot-Dopamin-Agonisten (Empfehlungsgrad A).

Es stehen vier Präparate zur Verfügung: die drei oralen Dopamin-Agonisten
  • Pramipexol,

  • Ropinirol und

  • Piribedil sowie

  • ein transdermales Pflaster (Rotigotin).

  • Die retardierten Formen von Ropinirol und Pramipexol ermöglichen eine Gabe 1 ×/d. Die Dosierungen entsprechen den Tagesdosen der entsprechenden Standardpräparate.

Im Fall einer nicht zufriedenstellenden Wirksamkeit oder nicht tolerierbarer Nebenwirkungen der Non-Ergot-Derivate können Ergot-Dopamin-Agonisten eingesetzt werden.
Auf die Frage, welcher Dopamin-Agonist eingesetzt werden soll, kann keine verbindliche Antwort gegeben werden.
  • Wirksamkeit und Verträglichkeit können interindividuell stark variieren.

  • Praktische Gesichtspunkte, wie die Möglichkeit zur Gabe 1 ×/d bei jungen berufstätigen Patienten oder die Wahl eines Agonisten mit kürzerer Halbwertszeit mit dem Ziel der besseren Steuerbarkeit bei älteren Patienten können ausschlaggebend sein (▸ Tabelle 1).

  • Sollte eine Umstellung bei einem Patienten auf einen anderen Dopamin-Agonisten nötig werden, kann man sich mit der Dosishöhe an aus der klinischen Erfahrung gewonnenen Äquivalenzdosen orientieren (▸ Tabelle 2). Das Umsetzen kann innerhalb von 24 h erfolgen.

Alternativtherapie, wenn ein besonders schneller Therapieeffekt benötigt wird
Wird ein besonders rascher Therapieeffekt benötigt (z. B. bei Gefahr des Arbeitsplatzverlusts), so kann die Behandlung im Einzelfall auch mit L-Dopa begonnen werden (s. u.).
  • !

    Sollte dies erforderlich werden, empfiehlt sich nach max. 4–6 Wo. der Beginn einer zusätzlichen Dopamin-Agonisten-Therapie und die Reduktion der L-Dopa-Therapie auf die minimal benötigte Dosierung.

Alternativtherapie bei milder Symptomatik
Bei geringgradig ausgeprägten Symptomen kann der Beginn einer dopamimetischen Therapie häufig hinausgezögert werden durch
  • Monotherapie mit einem MAO-B-Hemmer (Empfehlungsgrad A)

    • 5 mg Selegilin oder 1 mg Rasagilin morgens als Einzeldosis

  • Monotherapie mit Amantadin (Empfehlungsgrad B)

    • 100 mg morgens

    • Steigerung: 100 mg alle 3 d

    • Gesamtdosis: bis 400 mg (Amantadin-HCl) oder bis 600 mg (Amantadinsulfat)

    • Die letzte Amantadindosis sollte nicht nach 16 Uhr eingenommen werden.

CAVE

  • !

    Bei mangelnder Wirksamkeit einer dopaminergen Therapie sollte immer die Diagnose nochmals überprüft und ein atypisches Parkinson-Syndrom (meist MSA oder PSP) nach Möglichkeit ausgeschlossen werden.

Erhaltungstherapie
Dopamin-Agonisten-Monotherapie
Eine Monotherapie mit Dopamin-Agonisten kann im günstigen Fall bei einer Minderheit der Patienten über Jahre zufriedenstellend sein. Ausreichende Dosierungen (▸ Tabelle 2) müssen erzielt werden.
Kombinationstherapie
Bei unzureichender Wirkung einer Monotherapie mit Dopamin-Agonisten oder Unverträglichkeit bevor eine ausreichende Dosis erreicht wurde, wird zur weitergeführten Agonisten-Therapie eine Kombinationstherapie mit L-Dopa eingeleitet (Eindosierung Patienten > 70 J. oder multimorbide Patienten jeder Altersgruppe).
  • Ziel ist die ausreichende symptomatische Behandlung bei möglichst geringer L-Dopa-Dosis.

Ob und in welchem Umfang zu dieser dopaminergen Basis-Kombinationstherapie im Stadium einer stabilen Therapieantwort ohne Fluktuationen weitere Medikamente zur Behandlung der motorischen Parkinson-Symptomatik hinzugefügt werden sollen, muss im Einzelfall entschieden werden.
  • !

    Eine Poly-Pharmakotherapie sollte nach Möglichkeit vermieden werden.

Patienten > 70 J. oder multimorbide Patienten jeder Altersgruppe
Therapieeinleitung
Standardtherapie
  • Levodopa-Monotherapie (Empfehlungsgrad A)

    • Beginn: 50 mg L-Dopa morgens

    • Steigerung: 50 mg alle 3 d

    • Gesamtdosis: 3–4 × 100–200 mg

Die Dosis sollte üblicherweise 600 mg nicht überschreiten.
Alternativtherapie bei milder Symptomatik
Bei geringgradig ausgeprägten Symptomen kann der Beginn einer dopamimetischen Therapie manchmal hinausgezögert werden (▸ Patienten < 70 J. ohne wesentliche Komorbidität).
  • !

    Werden Amantadin oder Selegilin eingesetzt ist aber besonders bei multimorbiden Patienten das nicht unerhebliche Nebenwirkungspotenzial zu beachten.

CAVE

  • !

    Bei mangelnder Wirksamkeit einer dopaminergen Therapie sollte immer die Diagnose nochmals überprüft und ein atypisches Parkinson-Syndrom (meist MSA oder PSP) nach Möglichkeit ausgeschlossen werden.

Erhaltungstherapie
Bei älteren und multimorbiden Patienten sollte eine Monotherapie mit L-Dopa fortgesetzt werden, solange keine Wirkungsfluktuationen oder andere Therapiekomplikationen auftreten.

CAVE

  • !

    In allen Therapiesituationen obsolet sind:

    • L-Dopa ohne Decarboxylase-Hemmer,

    • COMT-Hemmer als Monotherapie,

    • Anticholinergika bei alten oder kognitiv eingeschränkten Patienten.

Besonderheiten bei der Behandlung des Tremors
Zunächst wird die Basistherapie wie oben beschrieben durchgeführt, bis die Symptome Akinese und Rigor ausreichend gebessert sind. Wenn dann noch ein therapiebedürftiger Tremor besteht, werden die im Folgenden beschriebenen Therapiemaßnahmen empfohlen.
Ruhetremor
  • Anticholinergika

    • Biperiden (3 × 2–4 mg),

    • Bornaprin (3 × 2–4 mg),

    • Metixen (3 × 2,5–5[–10] mg),

    • Trihexyphenidyl (3 × 2–5 mg) oder

  • Budipin (3 × 10 bis 3 × 30 mg).

CAVE

  • !

    Anticholinergika: Anticholinerge Nebenwirkungen, bes. kognitive Störungen bei älteren Patienten!

  • Budipin-Therapie: Wegen möglicher QT-Zeit-Verlängerung mit der Folge von lebensbedrohlichen ventrikulären Herzrhythmusstörungen ist eine kardiologische Mitbehandlung und eine regelmäßige EKG-Kontrolle erforderlich.

  • Budipin ist nur über kontrollierte Verschreibung verfügbar und wird deswegen als Reservemedikament angesehen.

  • Falls Emotionen oder psychische Belastung den Ruhetremor deutlich verstärken, zusätzliche Gabe eines Betablockers: Propranolol (3 × 20–80 mg).

  • Trizyklische Antidepressiva soweit auch eine antidepressive Behandlung erforderlich ist.

  • Bei weiterer Therapieresistenz: Clozapin (12,5–75 mg; zugelassen nur für die Behandlung der Parkinson-Psychose).

CAVE

  • !

    Wegen möglicher reversibler Agranulozytose unter Clozapin-Therapie ist eine regelmäßige wöchentliche Kontrolle des Blutbilds notwendig (über 18 Wo., dann 4-wöchentlich).

  • Bei weiterer Therapieresistenz und schwerer Behinderung tiefe Hirnstimulation (▸ Tiefe Hirnstimulation P 7.1 – 4)

Ruhe- und Haltetremor
  • Betablocker: Propranolol (3 × 20–80 mg) oder

  • Primidon (25–250 mg/d, meist genügt die abendliche Einnahme).

Tiefe Hirnstimulation

Die tiefe Hirnstimulation (tHS) hat die funktionelle neurochirurgische Behandlung von Bewegungsstörungen revolutioniert.

Läsionelle Verfahren:

Läsionelle Verfahren sind zwar schon lange bekannt. Sie können aber i. d. R. nur einseitig und hauptsächlich gegen das Symptom Tremor eingesetzt werden. Operative Komplikationen und Nebenwirkungen, v. a. die Sprechstörung, sind häufiger als bei der tiefen Hirnstimulation und vor allem irreversibel.

Seit Einführung der tiefen Hirnstimulation werden die läsionellen Verfahren nur noch für Sonderindikationen durchgeführt.

Bei der tiefen Hirnstimulation werden Elektroden stereotaktisch implantiert, die mit einem unter dem Schlüsselbein implantierten Stimulator zur reversiblen und individuell anpassbaren elektrischen Stimulation verbunden werden. Alle motorischen Kernsymptome der Parkinson-Krankheit (IPS) können durch die tiefe Hirnstimulation (tHS) beeinflusst werden.
Es handelt sich um eine der potentesten Behandlungsmethoden des fortgeschrittenen Stadiums der Parkinson-Krankheit.
  • Das Ausmaß der Besserung der Off-Symptome liegt bei etwa 50–70% und erreicht die Wirkungsstärke von L-Dopa.

  • Der Hauptvorzug liegt darin, dass die Wirkung über 24 h anhält.

  • Die Wirkungsfluktuationen lassen unter der Behandlung nach oder verschwinden.

  • Einzelsymptome wie Gangstörungen oder eine Parkinson-Dysarthrie sprechen manchmal schlechter an.

Das Verfahren ist für die Behandlung der Parkinson-Krankheit zugelassen. Erste 10-Jahres-Studien zeigen eine anhaltende Wirkung im Beobachtungszeitraum für die Stimulation des Nucleus subthalamicus, der auch meist der Stimulationsort ist. Der Stimulationsort Globus pallidus internus ist dem Nucleus subthalamicus möglicherweise ebenbürtig, erlaubt aber keine wesentliche Reduktion der Medikamentendosen. Die tHS im Nucleus ventralis intermedius des Thalamus wird nur bei besonderen Fällen empfohlen und ist durch spezialisierte Zentren zu indizieren.
Drei unabhängig voneinander durchgeführte kontrollierte Studien haben gezeigt, dass die tHS bei fortgeschrittenen Patienten mit Fluktuationen die Motorik und die Lebensqualität auch dann noch bessert, wenn die medikamentöse Behandlung dies nicht mehr vermag.
Insgesamt werden nur die Symptome gebessert, die auch auf L-Dopa ansprechen. Allerdings bessern sich im Zeitverlauf auch einige nicht motorische Symptome. Im Jahr 2013 wurde mit der EARLYSTIM-Studie eine erste große, randomisierte, kontrollierte Studie veröffentlicht, die einen positiven Effekt der tHS bereits im frühen bis mittleren Krankheitsstadium bestätigte. Die eingeschlossenen Patienten waren max. 60 J. alt und litten seit max. 3 J. unter Wirkfluktuationen. Im Vergleich zu einer rein medikamentösen Behandlung besserte sich bei operierten Patienten die Lebensqualität in einem 2-Jahres-Zeitraum deutlich, sodass die tHS frühzeitig beim Auftreten von Wirkfluktuationen erwogen werden kann. Manchmal kann so die Berufsfähigkeit erhalten und drohende Einschränkungen im Sozialleben oder bei der Freizeitgestaltung können abgewendet werden. Bei Patienten mit starkem Tremor ist die tHS unabhängig von der Erkrankungsdauer manchmal die einzig wirksame Behandlungsmöglichkeit.

Indikationen

  • Die Behandlung ist indiziert für Patienten mit idiopathischem Parkinson-Syndrom und

    • mit medikamentös nicht behandelbaren hypokinetischen oder hyperkinetischen Fluktuationen,

    • mit medikamentös nicht einstellbarem Tremor,

    • in Ausnahmefällen bei Patienten, die wegen Psychosegefahr nicht ausreichend mit Dopaminergika behandelt werden können (cave: kognitives Defizit),

    • bei Patienten, die unter der Therapie mit Dopaminergika Impulskontrollstörungen entwickelt haben sowie

    • neuerdings bei Dopa-sensitiven Patienten beim Auftreten von ersten Fluktuationen oder Dyskinesien.

  • !

    Die bislang geringen Erfahrungen bei Patienten mit nicht idiopathischen Parkinson-Syndromen (MSA, PSP etc.) sind nicht positiv, weshalb diese Patientengruppen ausgeschlossen werden.

Durch Dopaminergika induzierte Psychosen sind keine Kontraindikation.

Komplikationen

  • Die Letalität oder bleibende schwere Morbidität der Operation liegt zentrumsspezifisch zwischen 0,5 und 3% (in 5 großen deutschen Zentren unter 0,5%).

  • Perioperative reversible Komplikationen liegen < 5%.

  • Psychiatrische – i. d. R. Regel passagere – Nebenwirkungen kommen vor, psychosoziale Anpassungsstörungen in der postoperativen Periode ebenfalls.

  • Neuropsychologisch kann sich das Parkinson-typische, frontale dysexekutive Syndrom verschlechtern.

  • Eine Demenz entsteht durch die tHS nicht.

Voraussetzungen für die Operation

  • Die Zielsymptome müssen nachgewiesenermaßen Dopa-sensitiv sein (formaler, ggf. wiederholter L-Dopa-Test erforderlich).

  • Es muss eine schwere und objektive Beeinträchtigung bestehen.

  • Schwere Allgemeinerkrankungen, eine ausgeprägte Depression und eine Demenz müssen ausgeschlossen sein.

  • Neurochirurgische Kontraindikationen (ausgeprägte Hirnatrophie, Blutungsneigung) müssen ausgeschlossen werden.

Als Faustregel gilt:

Die Stellung der OP-Indikation und die nachfolgende Beratung des Patienten und des unmittelbar betreuenden Neurologen ist eine verantwortungsvolle interdisziplinäre neurologisch-neurochirurgische Aufgabe, die stationär erfolgen muss und spezieller Erfahrung bedarf.

Das perioperativ betreuende Team aus Neurologen und Neurochirurgen muss den Patienten und seine wichtigsten Symptome genau kennen, um über die beste Elektrodenplatzierung entscheiden und die Ersteinstellung vornehmen zu können.

Therapie von Komplikationen

Hypokinetische Wirkungsfluktuationen

Die hypokinetischen Wirkungsfluktuationen entstehen als Folge des zunehmenden krankheitsbedingten Verlusts der dopaminergen Terminalen im Striatum und dem damit verbundenen Verlust der Speicherfunktion von zerebralem Dopamin. Hinzu kommen oft gastrointestinale Motilitäts- und Resorptionsstörungen, die die verlässliche Aufnahme der Medikamentenwirkstoffe ins Blut behindern. Die gleichen Dosierungsintervalle führen daher nach einigen Jahren zu einer diskontinuierlichen Wirkung mit Wechsel von Phasen der guten (On-Phase) und der schlechten (Off-Phase) Beweglichkeit (▸ Abb. 1).
  • Die häufigste und im Verlauf am frühesten auftretende Form der Wirkungsschwankung ist ein Nachlassen der Medikamentenwirkung ca. 4–6 h nach Einnahme (Wearing-off-/End-of-Dose-Effekt).

  • Dieses Phänomen manifestiert sich am häufigsten als nächtliche Akinese, frühmorgendliche Akinese vor der ersten Medikamenteneinnahme, postprandiale Akinese oder Akinese nach Auslassen/verspäteter Einnahme einer Einzeldosis.

Im weiteren Krankheitsverlauf können andere Formen der Fluktuation der Beweglichkeit auftreten:
  • Unter paroxysmalen On-off-Fluktuationen versteht man einen sehr raschen Wirkungsverlust (mit oder ohne zeitlichen Bezug zur Medikamenteneinnahme), der akzentuiert werden kann durch Resorptionsprobleme bei Nahrungsaufnahme. Die Beweglichkeit kann ähnlich schnell wieder eintreten.

  • Als Freezing bezeichnet man eine plötzliche Blockade des Gehens, die häufig beim Passieren von Engstellen auftritt, oder eine Unfähigkeit der Ganginitiierung.

Wearing-off-/End-of-Dose-Effekt
Folgende Maßnahmen sind einzeln oder in Kombination möglich:
  • Zusätzliche Gabe eines Dopamin-Agonisten (bei L-Dopa-Monotherapie) oder Erhöhung der Dopamin-Agonisten-Dosis (ggf. bei gleichzeitiger Reduktion der L-Dopa-Dosis)

  • Erhöhung der Zahl der L-Dopa-Tagesdosen bei gleichzeitiger Reduktion der Einzeldosis

  • Zusätzliche Gabe eines COMT-Hemmers

  • Zusätzliche Gabe eines MAO-B-Hemmers

  • Umstellung auf L-Dopa-Retardpräparationen (cave: Variable Resorption am Tag [Mahlzeiten], daher schlechte Steuerbarkeit!)

  • Bei frühmorgendlicher oder nachmittäglicher Akinese: lösliches L-Dopa

  • Bei nächtlicher Akinese: retardiertes L-Dopa z. N.

  • Medikamenteneinnahme 30–60 Min. vor dem Essen zur Verbesserung der Resorption

  • Tiefe Hirnstimulation bei Therapieresistenz und entsprechender Behinderung

Paroxysmale On-off-Fluktuationen
Zusätzlich zu den o. g. Maßnahmen:
  • Gabe von Apomorphin s. c. injiziert (intermittierende Injektionen oder kontinuierliche Infusion)

  • Intraduodenale L-Dopa-Infusion

  • Auch diese Fluktuationen sprechen bei L-Dopa-Sensitivität auf die tiefe Hirnstimulation an.

Freezing
Behandlungsstrategien wie bei Wearing-off-/End-of-Dose-Akinesien. Darüber hinaus:
  • Physikalische Therapie: Gangschulung, Nutzung externer Stimuli (musikalische Taktgeber, Antifreezing-Stock).

  • Beim seltenen „On-Freezing” ist es wichtig, keine weitere Steigerung der dopaminergen Stimulation vorzunehmen, sondern gelegentlich sogar eine Reduktion der Medikamente.

  • Die tiefe Hirnstimulation bessert nur die Freezing-Formen, die auch auf (höhere) Dosen von L-Dopa ansprechen.

Hyperkinetische Fluktuationen (dopaminerg induzierte Dyskinesien)

Bei den hyperkinetischen motorischen Fluktuationen unterscheidet man zwischen On-Dyskinesien, Off-Dyskinesien und biphasischen Dyskinesien (▸ Abb. 2). Sie entstehen wahrscheinlich durch eine Überempfindlichkeit der Dopamin-Rezeptoren.
  • Die meist nicht schmerzhaften choreatiformen On-Dyskinesien treten bei relativ guter Beweglichkeit unter ausreichender dopaminerger Stimulation auf. Vom zeitlichen Verlauf her differenziert man zwischen

    • Peak-dose-Dyskinesien, die nur während des maximalen L-Dopa-Spiegels im Blut vorhanden sind, und

    • Plateau-Dyskinesien, die in der gesamten On-Phase auftreten und erst mit Beginn der Off-Phase sistieren.

  • Die meist schmerzhaften Off-Dyskinesien treten bei niedriger dopaminerger Stimulation in den Off-Phasen auf. Die häufigste Form stellt die in den frühen Morgenstunden auftretende Early-Morning-Dystonie dar, die besonders häufig als schmerzhafte Fußdystonie (Fuß- und Wadenkrämpfe) vorkommt.

  • Biphasische Dyskinesien treten zu Beginn und/oder am Ende der On-Phasen in Zeiten intermediärer Beweglichkeit und wechselnder dopaminerger Stimulation auf. Es handelt sich meist um dystone oder ballistische Dyskinesien oder repetitive Bewegungen der Beine oder Arme, die als sehr unangenehm empfunden werden.

Choreatische Peak-dose- und Plateau-Dyskinesien
Manche Patienten ziehen es vor, längere Zeit im „On” zu verbringen, damit aber gleichzeitig vermehrt dyskinetisch zu sein. Diese Form der Dyskinesien spricht meist auf eine Reduktion der dopaminergen Stimulation an, was aber wegen verstärkter Akinese oft nicht toleriert wird.
Folgende Behandlungsmöglichkeiten stehen zur Verfügung, wenn darüber hinaus eine Therapie der Dyskinesien erforderlich ist:
  • L-Dopa-Dosisreduktion soweit möglich, vor allem bei hohen Einzeldosen

  • Zusätzliche Gabe von Amantadin

  • Zusätzliche Gabe eines COMT-Hemmers (z. B. Entacapon 200 mg zu jeder L-Dopa-Dosis) mit gleichzeitiger L-Dopa-Dosisreduktion

  • Zusätzliche Gabe eines Dopamin-Agonisten bei gleichzeitiger Reduktion der L-Dopa-Dosis

  • Falls gegeben, Reduktion oder Absetzen von Selegilin

  • Tiefe Hirnstimulation bei Therapieresistenz und entsprechender Behinderung

  • Apomorphin-Pumpe s. c.

  • Duodenale L-Dopa-Infusion

CAVE

  • !

    Bei Therapie mit Dopamin-Agonisten kann es initial zunächst zu einer Verstärkung der Dyskinesien kommen. Erst bei (mittleren bis) hohen Dopamin-Agonisten-Dosen stellt sich im Verlauf eine Abnahme der Dyskinesien ein.

Off-Dystonien
Ziel ist es, die dopaminerge Stimulation zu steigern. Hierzu können eingesetzt werden:
  • Ein Dopamin-Agonist mit längerer Wirkdauer oder

  • ein Dopamin-Agonist zur Nacht.

  • Zusätzliche Gabe eines COMT-Hemmers (200 mg zu jeder L-Dopa-Dosis)

  • Lösliches L-Dopa in der Akutsituation (die Bewegungsstörung sistiert typischerweise, sobald der Patient im „On” ist)

  • Apomorphin s. c.

  • eine L-Dopa-Retardpräparation zur Nacht

  • Amantadin

  • Anticholinergika

  • Tiefe Hirnstimulation bei Therapieresistenz und entsprechender Behinderung

Biphasische Dyskinesien
Die dopaminerge Stimulation sollte hier relativ hoch und vor allem gleichmäßig sein, was aber oft durch dann hinzutretende On-Dyskinesien begrenzt wird. Maßnahmen sind:
  • Eine höhere dopaminerge Gesamtdosis (fraktioniertes L-Dopa oder Dopamin-Agonisten)

  • Zusätzliche Gabe eines COMT-Hemmers (200 mg zu jeder L-Dopa-Dosis)

  • Lösliches L-Dopa oder Apomorphin s.c. um die Dauer der biphasischen Dyskinesien kurz zu halten

  • Tiefe Hirnstimulation bei Therapieresistenz und entsprechender Behinderung

Akinetische Krise

Unter einer akinetischen Krise versteht man eine akute dopaminerge Unterstimulation, die sich durch eine schwerste Exazerbation der Parkinson-Symptomatik bemerkbar macht.

CAVE

  • !

    Aufgrund ihrer Sekundärkomplikationen ist die akinetische Krise ein potenziell lebensbedrohliches Krankheitsbild.

Identifizierung des Auslösers
Als Auslöser kommen in Betracht:
  • Große Operationen

  • Dehydrierung

  • Infekt

  • Einnahmefehler

  • Gabe von Neuroleptika

  • Störungen der Resorption durch Ileus, Diarrhö, Gastroenteritis oder Antibiotikagaben

Allgemeine Maßnahmen
  • Flüssigkeits- und Elektrolytausgleich

  • Ausreichende Kalorienzufuhr

  • Thromboseprophylaxe

  • Pneumonieprophylaxe

  • Dekubitusprophylaxe

  • Aspirationsprophylaxe

  • Behandlung internistischer Grunderkrankungen und Komplikationen

  • Fiebersenkung

Durchbrechung der akinetischen Krise
  • Amantadin i. v.: Dosierung: 1–2 × 200 mg (über je 3 h), maximal 3 × 200 mg/d

  • L-Dopa:

    • Per nasoduodenaler Sonde, wobei sich die tägliche Dosis an der vorherigen Dosis orientiert

    • !

      Cave: Bei Gaben über die Magensonde auf Interaktion mit Sondenkost achten!

    • !

      Rotigotin transdermal kann in Einzelfällen hilfreich sein.

Zusätzliche Option unter intensivmedizinischen Bedingungen
Apomorphin s. c.:
  • Einmalige Bolusinjektion 2–10 mg: Wirkungseintritt nach 10–15 Min., Wirkungsdauer 30–60 Min.

  • Weiterführung mit s. c. Dauerinfusion:

    • Initiale Dosierung: 1–2 mg/h mit 8–12 h Pause in der Nacht

    • Steigerung: 0,5–1 mg/h alle 12 h

    • Maximale Raten: 10 mg/h (170–240 mg/d)

Gleichzeitige Gabe von Domperidon (3 × 20 mg; bei dopaminerger Langzeittherapie nicht notwendig).

Nicht medikamentöse Therapieverfahren

Diätetische Maßnahmen

L-Dopa konkurriert bei der Aufnahme ins Blut und ins ZNS mit neutralen Aminosäuren um aktive Transportmechanismen in der Darmwand und der Blut-Hirn-Schranke.
  • Proteinreiche Nahrung kann zu verminderten Plasmaspiegeln von L-Dopa und einer verminderten zerebralen Verfügbarkeit führen.

  • L-Dopa sollte daher immer zeitlich versetzt von der Mahlzeit – ½–1 h davor oder 1½–2 h danach – eingenommen werden.

CAVE

  • !

    Wegen der Gefahr der übermäßigen Gewichtsabnahme ist eine proteinarme Diät nur ausnahmsweise und für kürzere Zeiträume indiziert.

Ergänzend kann bei gestörter Motilität versucht werden, eine Verbesserung der Resorption über eine Steigerung der gastrointestinalen Motilität durch Domperidon (3 × 10–20 mg) zu erreichen.

Krankengymnastik

Als Faustregel gilt:

Krankengymnastik ist ein wichtiger Bestandteil der Behandlung des Parkinson-Syndroms.

Offene Studien weisen daraufhin, dass ein früher Beginn krankengymnastischer Übungsbehandlungen die Dosierungen der benötigten medikamentösen Therapie reduziert.
  • Physikalische Therapie fördert die Beweglichkeit und beugt bei Patienten mit fortgeschrittenem Stadium Gelenkkontrakturen vor. Die Therapie soll weiterhin dazu dienen, krankheitsspezifische Störungen der Bewegungsinitiierung und -ausführung sowie der Haltungsreflexe zu kompensieren.

  • Laufbandtraining mit partieller Gewichtsabnahme unter einer Ganggeschwindigkeit zwischen 0,5 und 3 km/h fördert Flüssigkeit und Schrittlänge des Gangbilds.

  • Auch alternative Strategien wie Qigong oder Tai-Chi haben positive Effekte auf die Beweglichkeit sowie das Gangmuster und das Gleichgewicht.

  • Die Patienten können durch die Nutzung externer rhythmischer, akustischer Stimuli (lautes Zählen, Metronom) oder optischer Stimuli (aufgeklebte Leuchtstreifen) lernen, in Freezing-Perioden das Gehen zu initiieren. Diese Cueing-Strategien verbessern die Ganggeschwindigkeit, die Schrittlänge und die posturale Stabilität.

  • Das Lee-Silverman-Voice-Treatment (LSVT) BIG-Training mit wiederholten großamplitudigen Bewegungsfolgen verbessert die Parkinson-Symptomatik gemessen anhand der UPDRS-III-Skala nach 16 Wo. signifikant im Vergleich zu Nordic-Walking oder Muskelkraft- und Dehnungsübungen zu Hause.

  • Parkinson-Patienten leiden schon in frühen Krankheitsstadien unter einer Kraftminderung v. a. der unteren Extremitäten, die durch ein intensives aerobes Krafttraining angegangen werden kann.

  • Repetitives Training korrektiver Stützreaktionen mittels Posturographie sowie protektiver Reaktionen (z. B. Ausfallschritt) kann einen positiven Effekt auf die posturale Stabilität erzielen.

Weiterhin kann eine Gruppentherapie den Ausgleich für reduzierte soziale Kontakte bedeuten.

Logopädie

Die Logopädie stellt eine Therapiemaßnahme zur Verbesserung der Schluck- und Sprechstörung bei Parkinson-Syndromen dar.
Therapie der Sprechstörungen
Zu den charakteristischen Sprechstörungen zählen
  • ungenaue Artikulation,

  • reduzierte und fehlende Modulation der Lautstärke sowie

  • gestörte Sprechgeschwindigkeit.

Ziel der Logopädie ist es, die Muskeln für das Stimmvolumen, die Atemtechnik und die Artikulation zu trainieren. Bewusstes Wiedererlernen von Zeitabläufen während der Sprachproduktion und die besondere Beachtung der Artikulationsschärfe sind in diesen Therapien enthalten. Logopädie fördert daher die verbale Kommunikation der Patienten, welche Voraussetzung für die Erhaltung der sozialen Kontakte ist.
  • Das Lee Silverman Voice Treatment (LSVT) LOUD stellt ein auf die Stimme fokussiertes, intensives Trainingsprogramm dar. Das Sprechen wird nach einer Übungshierarchie bis hin zur Ebene freier Konversation trainiert.

    Eine Verbesserung der Verständlichkeit wird allein über Erhöhen der Sprechlautstärke (think loud/shout) erzielt. Die jeweiligen Therapieinhalte werden schrittweise in die alltäglichen Sprechsituationen des Patienten übertragen.

    Die Datenlage belegt die Evidenz dieses Verfahrens für die idiopathische Parkinson-Krankheit und im Einzelfall auch für atypische Parkinson-Syndrome.

Therapie der Schluckstörungen
Die Schluckstörung ist charakterisiert durch
  • verringerte Schluckfrequenz und Sialorrhö,

  • verlängerte orale Transitzeit sowie

  • verminderte Kehlkopfhebung und Aufmerksamkeit.

  • Seltener treten gravierende sensible Defizite auf.

Bezogen auf die Schluckstörungen ist es das Ziel der Logopädie, die am Schlucken beteiligte Muskulatur zu kräftigen und die Aufmerksamkeit bewusst auf die Schluckabläufe zu richten, um so Pneumonien vorzubeugen und eine orale Ernährung möglichst lange aufrechtzuerhalten.

Nicht motorische Symptome

Medikamentös induzierte Psychose

Als Faustregel gilt:

Eine exogene, medikamenteninduzierte Psychose kann grundsätzlich durch alle Parkinson-Medikamente verursacht werden.

Etwa 10–30% aller Patienten mit einem Parkinson-Syndrom entwickeln visuelle Verkennungen bis Halluzinationen oder seltener auftretende paranoide Störungen während der Langzeittherapie. Diese entwickeln sich i. d. R. langsam, daher ist auf die Frühsymptome zu achten:
  • Zu Beginn schlafen die Patienten oft unruhig,

  • dann treten illusionäre Verkennungen auf,

  • später Halluzinationen und

  • schließlich können Verwirrtheitszustände oder paranoide Symptome das Bild bestimmen.

Allgemeine Maßnahmen
  • Suche nach akuter Zweiterkrankung (Pneumonie, Harnwegsinfekt)

  • Hydratation und Elektrolyte des Patienten überprüfen, ggf. orale bzw. parenterale Gabe von Flüssigkeiten

  • Frühzeitige antibiotische Behandlung bei febrilen Temperaturen und V.a. bakteriellen Infekt

Reduktion von Anti-Parkinson-Medikamenten
Die Anti-Parkinson-Mittel können psychotische Symptome auslösen. Ihr plötzliches Absetzen kann aber zu einer erheblichen Verschlechterung der Motorik bis zur akinetischen Krise führen. Es ist daher wünschenswert, die Medikamente zu reduzieren aber ohne eine krisenhafte Zuspitzung zu riskieren.
Eine Veränderung der Medikation sollte in folgender Reihe durchgeführt werden:
  • Absetzen von Anticholinergika und trizyklischen Antidepressiva, MAO-B-Hemmern, Amantadin, Budipin,

  • dann Absetzen oder Reduktion von Dopamin-Agonisten.

L-Dopa, ggf. zusammen mit einem COMT-Hemmer, hat das günstigste Verhältnis zwischen Verbesserung der Motorik und psychoseinduzierender Wirkung.

CAVE

  • !

    Die abrupte Beendigung der Medikation (besonders Anticholinergika, Amantadin oder trizyklische Antidepressiva mit einer anticholinergen Komponente) kann in Einzelfällen zu einem Entzugssyndrom und zur Verschlechterung der Verwirrtheit führen.

  • Bei plötzlichem Absetzen der Dopaminergika kann es zu einer starken Verschlechterung der Motorik kommen. Im Extremfall kann ein malignes Dopaminergika-Entzungssyndrom mit zusätzlicher Hyperthermie, Tachykardie und Bewusstseinsstörung entstehen. Diese Komplikationen können bei Dopamin-Agonisten mit längerer Halbwertszeit (z. B. Cabergolin) auch erst nach Tagen einsetzen.

Antipsychotische Medikation
Wenn das Absetzen von Medikamenten nicht zu ausreichender Besserung führt, müssen antipsychotische Medikamente eingesetzt werden. Zum Einsatz kommen nur bestimmte atypische Neuroleptika, da alle anderen die Parkinson-Symptome verschlechtern.

CAVE

  • !

    Kontraindiziert sind insbesondere alle hoch potenten klassischen Neuroleptika, da diese bereits in geringen Dosen die akinetisch-rigiden Beschwerden erheblich verstärken können.

Clozapin
Wirksam und zugelassen für diese Indikation ist Clozapin:
  • Initial 6,25–12,5 mg

  • Wenn notwendig, Dosissteigerung bis zu 100(–125) mg/d

  • ⅔ der Dosis zur Nacht, ⅓ über den Tag verteilt

CAVE

  • !

    Clozapin kann eine irreversible Agranulozytose auslösen und erfordert wöchentliche Blutbildkontrollen (über 18 Wo., dann 4-wöchentlich) und eine sorgfältige Aufklärung des Patienten.

Quetiapin
Als Ausweichpräparat wird oft Quetiapin verschrieben:
  • 25–100 mg zur Nacht,

  • Dosiserhöhung um 25 mg jeden 2. d, wenn notwendig bis zu einem

  • Maximum von 300 mg/d

  • EKG-Kontrollen sind notwendig.

Die Wirksamkeit ist bei der Parkinson-Psychose umstritten, und die Substanz ist für diese Indikation nicht zugelassen.
Clomethiazol
Bei ausgeprägter Unruhe, insbesondere bei Verwirrtheit oder delirantem Syndrom kann kurzfristig Clomethiazol gegeben werden.
Lorazepam
Zur reinen Sedierung kann vorübergehend Lorazepam 0,5–1,0 mg verabreicht werden. Das Risiko gelegentlich auftretender paradoxer Reaktionen ist zu beachten.

Depression

Die Depression ist die häufigste psychiatrische Störung bei der Parkinson-Krankheit. Depressive Episoden erschweren häufig den Verlauf der Erkrankung und reduzieren deutlich die Lebensqualität der Patienten.
Therapie
Die dopaminerge Behandlung des Parkinson-Syndroms kann gelegentlich schon eine Besserung der depressiven Symptomatik bewirken, wobei hier einigen Substanzen wie z. B. Pramipexol selbst eine antidepressive Wirksamkeit zugeschrieben wird. Eindeutige Belege hierfür gibt es jedoch nicht.
Wenn die depressive Symptomatik nach Einleiten einer erfolgreichen dopamimetischen Therapie fortbesteht, wird eine zusätzliche antidepressive Therapie notwendig.
  • Es liegen nur wenige kontrollierte Studien zur Wirksamkeit von Antidepressiva bei der Depression im Rahmen eines Parkinson-Syndroms vor. Die Empfehlungen zu ihrem Einsatz basieren daher auf Erfahrungswerten.

Die individuelle Auswahl eines Medikaments sollte aufgrund seines pharmakologischen Profils und der spezifischen Klinik des Patienten erfolgen. Infrage kommen:
  • Trizyklische Antidepressiva (cave: Anticholinerge Nebenwirkung mit Gefahr von Verwirrtheitszuständen)

    • Amitriptylin (75–150 mg/d),

    • Nortriptylin (75–150 mg/d) und

    • Doxepin (75–150 mg/d)

  • Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI)

    • Sertralin (50–100 mg/d)

    • Citalopram (20–40 mg/d)

  • Selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRI)

    • Venlafaxin (SNRI; 75–150 mg/d)

    • Duloxetin (SNRI; 30–60 mg/d)

  • Mirtazapin (tetrazyklisches Antidepressivum; 15–30 mg/d)

  • Reboxetin (Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer; 8–12 mg/d; begrenzte Zulassung)

  • Bupropion (Katecholamin-RI bis 300 mg/d)

  • Moclobemid (MAO-A-Inhibitor; 300–600 mg/d)

CAVE

  • !

    Die gleichzeitige Einnahme von Moclobemid bzw. der SSRI Fluvoxamin und Fluoxetin und MAO-B-Hemmern ist aufgrund der Gefahr eines akuten serotonergen Syndroms streng kontraindiziert.

Demenz

Etwa 30–40% der Parkinson-Patienten entwickeln im Krankheitsverlauf eine Demenz. DLK (Demenz vom Lewy-Körper-Typ) und PDD (Parkinson-Krankheit und Demenz) sind klinisch definiert.
  • Für die DLK liegen gegenwärtig validierte Konsensus-Kriterien vor, für die PDD wissenschaftliche Konsensuskriterien der Movement Disorders Society Task Force.

Die PDD unterscheidet man von der DLK durch das zeitlich unterschiedliche Auftreten der extrapyramidal-motorischen Symptome in Bezug zu den kognitiven Störungen:
  • Bei der DLK treten kognitive Störungen oftmals vor oder gleichzeitig mit den extrapyramidalmotorischen Symptomen auf (< 1 J. nach Beginn der motorischen Symptome).

  • Bei der PDD treten kognitive Störungen erst > 1 J. (typischerweise viele Jahre!) nach der Parkinson-Diagnose auf.

Diese Unterscheidung ist rein pragmatisch. Viele Spezialisten glauben, dass es sich um dasselbe Krankheitsbild handelt.
Es unterscheidet sich aber von der Alzheimer-Demenz. Bei der Alzheimer-Demenz stehen vor allem kortikale kognitive Teilleistungsstörungen im Vordergrund, bei der PDD und der DLK hingegen Störungen der exekutiven Funktionen und die Antriebsstörung.
Therapie

CAVE

  • !

    Medikamente mit anticholinergen Nebenwirkungen (Anticholinergika, trizyklische Antidepressiva) sollten bei Patienten mit Demenz grundsätzlich vermieden werden.

Der Cholinesterase-Hemmer Rivastigmin (3–12 mg/d p. o. oder 4,6–9,5 mg/d transdermal) ist zugelassen zur symptomatischen Behandlung der leichten bis mittelschweren PDD.
Kleine placebokontrollierte oder offene Studien sprechen auch für eine Wirksamkeit von Donepezil und Galantamin (off label use). Für die DLK existieren keine Zulassungen, ein Therapieversuch mit einem Cholinesterase-Inhibitor erscheint aber auf der Basis kleiner offener Studien gerechtfertigt (off label use).
Nebenwirkungen sind zahlreich und müssen durch langsame Eindosierung gering gehalten werden.

Kasuistik

Anamnese
Ein 82-jähriger Patient wird notfallmäßig in die Klinik gebracht. Er leidet seit 8 J. unter einem idiopathischen Parkinson-Syndrom, war aber bisher mit Levodopa/Benserazid 100/25 mg/d (3 × 1,5 Tbl.) und Selegilin 5 mg zufriedenstellend eingestellt gewesen.
  • Die Ehefrau berichtet, dass er seit 3 d unter einem bronchorespiratorischen Infekt leide und auch Fieber habe.

  • Seit dem Vortag habe sich die Beweglichkeit dramatisch verschlechtert, auch sei ihr Mann kaum noch in der Lage, seine Tabletten zu nehmen.

Diagnostik
Klinisch zeigt sich ein schwer exsikkierter, in seinem Allgemeinzustand deutlich reduzierter alter Herr mit Fieber von 39,7 °C und schwerstem akinetisch-rigidem Syndrom. Er kann aufgrund einer schweren Dysarthrie kaum sprechen, ein Trinkversuch führt zu Verschlucken und Husten.
Der behandelnde Arzt stellt die Diagnose einer akinetischen Krise auf dem Boden eines fieberhaften Infekts mit Exsikkose und einer durch die Dysphagie bedingten mangelnden L-Dopa-Zufuhr.
Therapie
  • Der Patient wird auf die Intensivstation aufgenommen und erhält eine Magensonde, parenterale Flüssigkeit, ein Antibiotikum und fiebersenkende Medikamente.

  • Neben seiner üblichen L-Dopa-Dosis, die ihm über die Magensonde verabreicht wird, erhält er an 3 aufeinanderfolgenden Tagen Amantadin 200 mg i. v.

Am 3. Tag ist er fieberfrei und zeigt eine deutlich gebesserte Beweglichkeit. Auch Trinken und die Einnahme von Tabletten sind nun wieder möglich.
  • Er erhält das Amantadin ab dem 4. Tag p.o. in einer Dosierung von 2 × 100 mg und wird auf die Normalstation verlegt.

  • Die Antibiose wird 10 d fortgeführt, anschließend kann der Patient in befriedigendem Allgemeinzustand entlassen werden.

LITERATUR

Eggert et al., 2012

K Eggert WH Oertel H Reichmann Parkinson-Syndrome – Diagnostik und Therapie HC Diener C Weimar Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie 2012 Thieme-Verlag Stuttgart www.dgn.org/leitlinien/2346-II-09-2012-parkinson-syndrome-diagnostik-und-therapie

Oertel et al., 2011

WH Oertel G Deuschl W Poewe Parkinson-Syndrome und andere Bewegungsstörungen 2011 Thieme-Verlag Stuttgart

Olanow et al., 2014

CW Olanow K Kieburtz P Odin Continuous intrajejunal infusion of levodopa-carbidopa intestinal gel for patients with advanced Parkinson's disease: a randomised, controlled, double-blind, double-dummy study Lancet Neurol 13 2 2014 141 149

Schuepbach et al., 2013

WM Schuepbach J Rau K Knudsen EARLYSTIM Study Group Neurostimulation for Parkinson's disease with early motor fluctuations N Engl J Med 386 7 2013 610 622

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