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B978-3-437-24950-1.00056-1

10.1016/B978-3-437-24950-1.00056-1

978-3-437-24950-1

Übersicht über die Medikamente mit Wirksamkeit bei chronischer Virushepatitis. Hepatitis, chronischeMedikamenteHepatitis, chronischeWirksubstanzen

Tab. 56.1
Handelsname Handelsformen Wirksamkeit Bemerkungen
Pegylierte Interferone1
Peg-Interferon-α-2aPegasys®
  • Fertigspritzen 135 und 180 µg

  • Fertigpens 135 und 180 µg

Hepatitis B, C, (D)Injektion s.c. 1 ×/Wo.
Nukleosid-Analoga mit Wirkung gegen Hepatitis-B-Virus
LamivudinZeffix®
  • Tabl. 100 mg

  • Lösung 5 mg/ml

Hepatitis BHäufig rasche Resistenzentstehung
TelbivudinSebivo®Tabl. 600 mg
AdefovirHepsera®Filmtabl. 10 mgLamivudin-resistente Hepatitis B
EntecavirBaraclude®
Entecavir-Generika®
Tabl. 0,5 mg oder 1 mgbei Lamivudin-Resistenz Dosis 1 mg/d, sonst 0,5 mg/d
TenofovirViread®,
Tenofovir-Generika
Filmtabl. 300 mg (enthält 245 mg Wirkstoff)Hepatitis B, HIVWirkt in Einzelfällen auch noch bei Adefovir-Versagen
Vemlidy®25 mg (TAF)Tenofoviralafenamidfumarat (TAF) ist ein Tenofovir-Pro-Drug mit geringer Nierentoxizität
EmtricitabinEmtriva®Hartkaps. 200 mgHIV-Medikament mit gleichzeitiger Wirkung auf HBV analog zu Lamivudin
Nukleosid-Analoga mit Wirkung bei Hepatitis C
RibavirinCopegus®Kaps. 200 mg oder 400 mgHepatitis C, Hepatitis E
  • Monotherapie bei Hepatitis E

  • Kombination mit direkt antiviralen Substanzen bei Hepatitis C

SofosbuvirSovaldi®Kaps. 400 mgHepatitis C, alle Genotypen, Hepatitis EPangenotypischer Hemmer der HCV-Polymerase NS5B und der HEV-Polymerase
Nicht nukleosidische Hemmer der HCV-Polymerase
DasabuvirExviera®Tabl. 250 mgHepatitis C Genotyp 1Nur in der Kombination mit Ritonavir/Paritaprevir/Ombutasvir
Inhibitoren der HCV-NS3-Protease
SimeprevirOlyiso®150 mgHepatitis C Genotypen 1 u. 4Potenzial zu wichtigen Drug-Drug-Interaktionen
BoceprevirVictrelis®Kaps. 200 mgHepatitis C Genotyp 1Nicht mehr empfohlen
TelaprevirIncivo®Kaps. 375 mgHepatitis C Genotyp 1Nicht mehr empfohlen
Hemmer des Hepatitis-C-Virus-NS5A-Replikationskomplexes
DaclatasvirDaklinza®Kaps. 30 oder 60 mgHepatitis CPangenotypisch wirksam, nur in Kombination mit Sofosbuvir
Fixe Kombinationen direkt antiviraler Medikamente
Sofosbuvir + LedispavirHarvoni®Kaps. mit 400 mg + 60 mgHepatitis C GT 1, 3, 4-6Potenzial zu wichtigen Drug-Drug-Interaktionen
r/Paritaprevir + OmbitasvirViekirax®50 mg/75 mg + 12,5 mgHepatitis C GT1 u. 4
  • Potenzial zu wichtigen Drug-Drug-Interaktionen, Boosterung mit Ritonavir

  • Bei GT1 Kombination mit Dasabuvir oder Sofosbuvir nötig

Grazoprevir/ElbasvirZepatier®100 mg/50 mgHepatitis C GT1 u. 4Potenzial zu wichtigen Drug-Drug-Interaktionen
Glecaprevir/PibrentasvirMaviret®100 mg/40 mg 3 Tabl./dHepatitis C alle GenotypenPotenzial zu wichtigen Drug-Drug-Interaktionen
Sofosbuvir/VelpatasvirEpclusa®400 mg/100 mgHepatitis C alle GenotypenPotenzial zu wichtigen Drug-Drug-Interaktionen
Sofosbuvir/Velpatasvir/VoxilaprevirVosevi®400 mg/100 mg/100mgHepatitis C alle GenotypenPotenzial zu wichtigen Drug-Drug-Interaktionen

1

Von verschiedenen Herstellern werden auch noch konventionelle Interferone ohne Pegylierung angeboten. Sie werden aber nur noch in seltenen Ausnahmefällen zur Behandlung einer chronischen Hepatitis eingesetzt

Günstige Prognosefaktoren für eine Interferon-Therapie bei chronischer Hepatitis B.

Tab. 56.2
1 Transaminasen 2-fach bis 5-fach über dem oberen Normwert
2 Nicht zu hohe HBV-DNA-Spiegel (< 200.000 IE/ml bzw. < 1 Mio. Kopien/ml)
3 HCV Genotyp A
4 Weibliches Geschlecht
5 Immunkompetenz
6 Kurze Infektionsdauer mit Erstinfektion als Erwachsener

Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz.

Tab. 56.3
Kreatinin-Clearance Dosis Dosisintervall
Adefovir
> 50 ml/Min. 10 mg 1 ×/d
30–50 ml/Min. 10 mg 1 ×/48 h
10–30 ml/Min. 10 mg 1 ×/72 h
Dialyse 10 mg Alle 7 d nach Dialyse
Entecavir
> 50 ml/Min. 0,5 oder 1 mg 1 ×/d
30–50 ml/Min. 0,5 mg 1 ×/48 h
10–30 ml/Min. 0,5 mg 1 ×/72 h
Dialyse 0,5 mg Alle 7 d nach Dialyse
Lamivudin
> 50 ml/Min.
  • Startdosis: 100 mg

  • Erhaltungsdosis: 100 mg/d

50–30 ml/Min.
  • Startdosis: 100 mg

  • Erhaltungsdosis: 50 mg/d

30–15 ml/Min.
  • Startdosis: 100 mg

  • Erhaltungsdosis: 25 mg/d

5–15 ml/Min.
  • Startdosis: 35 mg

  • Erhaltungsdosis: 15 mg/d

< 5 ml/Min. oder Dialyse
  • Startdosis: 35 mg

  • Erhaltungsdosis: 15 mg/d

Telbivudin
> 50 ml/Min. 600 mg 1 ×/d
50–30 ml/Min. 600 mg 1 ×/48 h
< 30 ml/Min., keine Dialyse 600 mg 1 ×/72 h
Dialyse 600 mg 1 ×/96 h
Tenofovir
> 50 ml/Min. 245 mg (TDF) bzw. 25 mg (TAF) 1 Tabl./d
50–30 ml/Min. 245 mg (TDF) 1 Tabl./48 h; TAF 1 Tabl./d
10–30 ml/Min. 245 mg (TDF) 1 Tabl./72 h; zu TAF keine Angaben
< 10 ml oder Dialyse 245 mg (TDF) Alle 7 d nach Dialyse; TAF nicht empfohlen
Zur Sicherheit sollte man auch den aktuellen Beipackzettel beachten.

Möglichkeiten der Interferon-freien Therapie bei chronischer Hepatitis C.

Tab. 56.4
HCV Genotyp Kombination Therapiedauer Kommentare
Genotyp 1 * Simeprevir + Sofosbuvir 12 Wo. Zugelassen als Reserve bei dringlicher Indikation und Resistenz, nicht wirtschaftlich
Daclatasvir + Sofosbuvir 12 Wo. In Deutschland nicht wirtschaftlich, in der 3. Welt aus Indien günstig verfügbar
Ledispavir/Sofosbuvir
Einsatz auch bei Jugendlichen ab 12 J. möglich, Dosierung und Therapiedauer wie beim Erwachsenen
8 Wo. Therapienaive Patienten ohne Zirrhose, Viruslast < 6 Mio. IU/ml
Alle anderen
  • 12–24 Wo., falls ohne Ribavirin

  • Kombination mit Ribavirin (1.000 mg /d bis 75 kg, 1.200 mg/sonst)

  • Bei kompensierter Zirrhose 24 Wo. Therapie oder 12 Wo. in Kombination mit Ribavirin

  • Bei dekompensierter Zirrhose ggf. 24 Wo. Therapie mit Ribavirin

Glecaprevir/Pibrentasvir
8 Wo. Bei Zirrhose längere Therapiedauer von 12 Wo. Nicht bei DAA-Vortherapie
Sofosbuvir/Velpatasvir 12 Wo. Therapiedauer unabhängig vom Vorliegen einer Zirrhose
Elbasvir/Grazoprevir
Genotyp 1a 12 Wo. Falls Viruslast < 800.000 IU/ml und keine relevanten NS5A-Resistenzen (sonst 16 Wo. Therapiedauer)
Genotyp 1b 12 Wo. Ggf. auch 8 Wo. Therapie möglich
Genotyp 2 * Sofosbuvir + Ribavirin 12 Wo. Bei Leberzirrhose ggf. Therapieverlängerung auf 16 Wo., bei Jugendlichen ab ≥ 12 J. möglich
Glecaprevir/Pibrentasvir 8 Wo. Bei Zirrhose 12 Wo.
Sofosbuvir/Velpatasvir 12 Wo. Therapiedauer unabhängig von Zirrhose
Genotyp 3 Sofosbuvir/Velpatasvir 12 Wo. Dauer unabhängig vom Vorliegen einer Zirrhose
Glecaprevir/Pibrentasvir
Therapienaive Patienten 8–12 Wo. Bei Zirrhose 12 Wo., falls keine DAA-Vortherapie
Versagen auf Sofosbuvir-basierte Vortherapie 16 Wo. 16 Wo., unabhängig vom Vorliegen einer Zirrhose
Daclatasvir + Sofosbuvir 12 Wo.; 24 Wo. bei Leberzirrhose
  • Nur Phase-II-Daten verfügbar

  • In Deutschland nur bei Zirrhose und erfolgloser Vortherapie zugelassen, gilt als nicht wirtschaftlich

Genotyp 4 * Ledispavir/Sofosbuvir 12 Wo. Bei Leberzirrhose ggf. 24 Wo. Therapie, auch bei Jugendlichen ab 12 Jahren möglich
Glecaprevir/Pibrentasvir 8 Wo. Bei Leberzirrhose längere Therapiedauer von 12 Wo.
Sofosbuvir/Velpatasvir 12 Wo. Dauer unabhängig vom Vorleigen einer Zirrhose
Elbasvir/Grazoprevir 12–16 Wo. Bei hoher Viruslast > 800.000 IU/ml 16 Wo.
Genotypen 5 und 6 * Glecaprevir/Pibrentasvir 8 Wo. Bei Zirrhose 12 Wo. Therapie, nicht bei DAA-Vortherapie
Sofosbuvir/Velpatasvir 12 Wo. Dauer unabhängig vom Vorliegen einer Zirrhose
Ledispavir, Sofosbuvir + Ribavirin 12 Wo.
  • Keine kontrollierten Studien

  • Expertenempfehlung

Daclatasvir+Sofosbuvir + Ribavirin 12 Wo. In Deutschlang nicht wirtschaftlich

*

Nota bene: Bei allen HCV-Genotypen ist auch eine Dreifachtherapie mit (Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir = Vosevi®) möglich. Diese Kombination sollte aber nur von Experten bei Vorliegen eines Therapieversagens auf eine vorherige DAA-Therapie eingesetzt werden.

Chronische Hepatitis

U. Spengler

  • 56.1

    Vorbemerkung433

  • 56.2

    Chronische Virushepatitis433

  • 56.3

    Autoimmune Hepatitis443

  • 56.4

    Rekurrente Hepatitis und Lebertransplantation443

Kernaussagen

  • Eine chronische HepatitisHepatitis, chronische wird durch Virusinfektionen oder Autoimmunität verursacht. Dabei führen persistierende, entzündliche Prozesse zu einer progressiven Zerstörung des Leberparenchyms und damit langfristig zu einer Leberzirrhose.

  • Bei der spezifischen Therapie der viralen chronischen Hepatitis werden direkt antivirale Medikamente und gelegentlich auch noch Interferone eingesetzt. Die autoimmune chronische Hepatitis wird immunsuppressiv behandelt.

  • Interferone waren in der Vergangenheit das Standbein der antiviralen Therapie bei chronischer Virushepatitis. Heute werden sie wegen schlechter Verträglichkeit nur noch in Einzelfällen empfohlen. Interferone stehen als Polyethylenglykol-gekoppeltes Interferon-α-2a und Interferon-α-2b zur Verfügung. Sie hemmen die Virusreplikation, aktivieren das Immunsystem und wirken antifibrotisch.

  • Für die orale Therapie der chronischen Hepatitis B sind verschiedene Nukleosid- bzw. Nukleotid-Analoga mit unterschiedlicher antiviraler Potenz und Resistenzsituation verfügbar, z.B. Lamivudin, Adefovir, Telbivudin, Entecavir und Tenofovir.

  • Patienten mit chronischer Hepatitis B mit einer Virusreplikation > 2.000 IU/ml (ca. 10.000 Kopien/ml), die ein erhöhtes Risiko für ein Leberzellkarzinom aufweisen, und Patienten mit entzündlicher und fibrotischer Aktivität, bei denen ein konkretes Risiko besteht, eine Leberzirrhose und deren Komplikationen zu entwickeln, sollten medikamentös behandelt werden. Die Standardtherapie der Hepatitis B erfolgt mit Nukleosid-, Nukleotid-Analoga. Bei günstigem Risikoprofil (junges Alter, HBV Genotyp A, keine Fibrose, kein Immundefekt) ist die Interferontherapie zu erwägen. Ziel ist es, die Viruslast dauerhaft unter die Nachweisgrenze zu senken und langfristig eine HBsAg- zu Anti-HBs-Serokonversion zu erreichen.

  • Die chronische Hepatitis C wird mit einer Kombination aus verschiedenen direkt gegen HCV wirksamen Substanzen (Polymerasehemmer [Systematische Bezeichnung mit der Endung: -buvir], Proteinasehemmer [Endung: -previr], NS5A-Hemmer [Endung: -asvir]) ggf. in Kombination mit Ribavirin behandelt. Die Wahl der Medikamentenkombination und die Therapiedauer richten sich nach dem Hepatitis-C-Virus-Genotyp, einer etwaigen Vortherapie und dem Vorhandensein einer Leberzirrhose. Geeignete Wirkstoffkombinationen sind je nach klinischer Situation: Sofosbuvir mit Ribavirin, Sofosbuvir mit Simeprevir, Sofosbuvir mit Daclatasvir, Sofosbuvir/Ledispavir, Sofosbuvir/Velpatasvir, Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir, Grazoprevir/Elbasvir, Ritonavir-geboostertes Partitaprevir/Ombitasvir mit Dasabuvir, Glecaprevir/Pibrentasvir.

  • Bei Patienten mit Immundefekt und chronischer Hepatitis E ist i.d.R. eine orale Ribavirin-Monotherapie erfolgreich. Alternativen bei Versagen sind Sofosbuvir oder die Kombination mit Interferon.

  • Eine chronisch-autoimmune Hepatitis kann anhand erhöhter Transaminasen, erhöhter Gammaglobuline und häufig typischer Autoantikörper diagnostiziert werden. Unbehandelt führt sie rasch zu eingeschränkter Leberfunktion und stellt daher eine klare Indikation zur immunsuppressiven Therapie dar. Therapeutika der ersten Wahl sind Glukokortikoide und Azathioprin.

Vorbemerkung

Unter dem Begriff „chronische Hepatitis“ werden persistierende, entzündliche Prozesse der Leber zusammengefasst, die zu einer progressiven Zerstörung des Parenchyms und damit langfristig zu einer Leberzirrhose führen.
Die chronische Hepatitis kann durch eine Vielzahl verschiedener Ätiologien hervorgerufen werden. Davon soll in diesem Kapitel auf die chronische Virushepatitis und die chronisch autoimmune Hepatitis als wichtigste Ursachen einer chronischen Hepatitis näher eingegangen werden.

Chronische Virushepatitis

HepatitisDefinitionsgemäß gilt eine Virushepatitis (Kap. 55) von > 6 Mon. Dauer als chronisch.
Die Hepatitis-B-Virusinfektion heilt bei > 95% der Patienten im akuten Stadium aus. Nach Übergang in eine chronische Hepatitis ist aber bereits nach 5 J. bei 8–20% der Patienten mit einer Leberzirrhose zu rechnen. Dieser ungünstige Verlauf kann durch eine Superinfektion mit dem Hepatitis-Delta-Virus (HDV) beschleunigt werden.
Eine Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus verläuft bei 50–80% der Patienten chronisch. Bei 2–35% dieser Patienten erreicht der Krankheitsprozess nach 20 J. das Stadium der Leberzirrhose.
HBV und HCV sind onkogene Viren. Nach Entwicklung einer Leberzirrhose ist jährlich bei 2–5% der Patienten mit einem hepatozellulären Karzinom zu rechnen. Bei langjähriger Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus können auch Leberkarzinome in einer nichtzirrhotischen Leber entstehen.
Eine langjährige chronische Hepatitis kann auch zu extrahepatischen Erkrankungen wie z.B. einer gemischten Kryoglobulinämie führen und wird als Risikofaktor für die Entstehung von Non-Hodgkin-Lymphomen diskutiert.
Eine Hepatitis-E-Virusinfektion heilt normalerweise bei immunkompetenten Patienten spontan aus. Bei Patienten mit Immundefekt (Organtransplantation, Chemotherapie, angeborene Immundefekte und HIV-Infektion) sind jedoch chronische Verläufe zu beobachten, die in relativ kurzer Zeit (wenige Jahre) zur Zerstörung einer ansonsten gesunden Leber führen können. Auch können extrahepatische Manifestationen und Autoimmunität bei chronischer Hepatitis E auftreten.

Als Faustregel gilt

Die Therapie bei chronischer Virushepatitis soll v.a. den Übergang in eine Leberzirrhose verhindern und das Malignomrisiko absenken. Dies wird durch die Elimination der Erreger bzw. eine effektive Unterdrückung der Virusreplikation erreicht.

Allgemeine Therapieempfehlungen

Hepatitis, chronischeTherapieempfehlungenSpezielle Diäten oder sogenannte Leberschutzpräparate sind in ihrer Wirksamkeit unbewiesen. Allerdings sollte strikte Alkoholkarenz empfohlen werden, da gleichzeitiger Alkoholkonsum die Progression der chronischen Virushepatitis zu Fibrose und Leberzirrhose beschleunigt.
Eine geringere Toleranz gegenüber potenziell lebertoxischen Medikamenten, z.B. Tuberkulostatika und Paracetamol, sollte bei der Therapie von Begleiterkrankungen berücksichtigt werden.

Wirksubstanzen der spezifischen Therapie

Die spezifische Therapie der chronischen Virushepatitis beruht auf dem Einsatz von Nukleotid- und Nukleosid-Analoga bei der Hepatitis B, und bei Hepatitis C auf Kombinationen nukleosidischer bzw. nicht nukleosidischer Polymerasehemmer mit Proteasehemmern und Hemmern des NS5A-Komplexes. Gelegentlich werden noch Interferone eingesetzt (Tab. 56.1).
Interferone
Interferone sind antiinfektiöse Mediatoren des angeborenen Immunsystems. Sie induzieren in praktisch allen Zellen einen antiviralen Zustand. Interferone
  • hemmen die Virusreplikation,

  • aktivieren das Immunsystem und

  • wirken antifibrotisch.

Bei der Therapie mit Interferonen kommt es zu ausgeprägten Nebenwirkungen (Fieber, Kopf- und Gliederschmerzen, psychische Störungen, Leuko- und Thrombopenie). Deshalb wird eine Interferon-basierte Behandlung nicht mehr als Standard bei chronischer Virushepatitis empfohlen.
Nukleosid-, Nukleotid-Analoga mit Wirksamkeit gegen das Hepatitis-B-Virus
Es sind zahlreiche Nukleosid- bzw. Nukleotid-Analoga verfügbar, die in oraler Form gegen das Hepatitis-B-Virus wirksam sind, indem sie die DNA-Polymerase hemmen.
Lamivudin (Zeffix®) bildete für viele Jahre die Basis der oralen Therapie gegen Hepatitis B. Patienten, die erfolgreich auf dieses Präparat eingestellt sind (nicht nachweisbare HBV-DVA), können damit weiterbehandelt werden. Es ist sehr gut verträglich, bei eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung nötig. Ein primäres Nichtansprechen von HBV auf Lamivudin ist derzeit zwar noch selten, mit dem Auftreten resistenter HBV-Mutanten ist aber pro Jahr bei 15% der Patienten zu rechnen. Eine hohe Ausgangsviruslast und ein unvollständiges Ansprechen unter der Therapie bedingen ein besonders hohes Risiko für derartige Mutationen.
Telbivudin (Sebivo®) hemmt ähnlich wie Lamivudin die Polymerase des Hepatitis-B-Virus, hat aber eine stärkere antivirale Potenz. Es kann durch die häufigere der beiden Resistenzmutationen, die zum Therapieversagen von Lamivudin führen, ebenfalls seine Wirksamkeit einbüßen.
Bei Resistenz gegen Lamivudin oder Telbivudin spricht die Hepatitis B i.d.R. noch auf Adefovir (Hepsera®) an. Auch bei Adefovir-Monotherapie ist Resistenzentwicklung möglich. Die Nephrotoxizität von Adefovir muss ebenfalls berücksichtigt werden.
Eine Therapie mit dem chemisch nahe verwandten Tenofovir (Viread®) ist wirksamer als die Therapie mit Adefovir und verliert auch bei Vorliegen von typischen Adefovir-Resistenzmutationen nicht seine antivirale Wirkung. Bei langfristiger regelmäßiger Einnahme wurden Verschlechterung der Nierenfunktion und Osteopenie beobachtet. Dieses Risiko lässt sich reduzieren, wenn Tenofovir nicht als Disoproxyfumarat (= Viread® 245 mg), sondern als Tenofovir-Alafenamidfumarat (= Vemlidy® 25 mg) eingenommen wird. Die Substanz ist auch als feste Kombination mit Emtricitabin (Truvada®) verfügbar.
Entecavir (Baraclude®) besitzt eine hohe antivirale Potenz und verliert seine Wirksamkeit erst nach Erwerb mehrerer Mutationen. Bei unvorbehandelten Patienten ist selbst bei hoher Ausgangsviruslast eine Resistenzentwicklung selten. Bei vorbestehender Resistenz gegenüber Lamivudin muss jedoch mit erhöhter Dosis von 1 mg/d therapiert werden. Dennoch kommt es nach längerer Therapie häufig noch zu einer Resistenzentwicklung mit Therapieversagen. Bei Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose (> 20 MELD-Punkte) wurden lebensbedrohliche Laktatazidosen beobachtet.
Direkt antivirale Medikamente mit Wirksamkeit gegen das Hepatitis-C-Virus
Ribavirin
Während eine Monotherapie mit Ribavirin allein nur bei Hepatitis E wirksam ist, reduziert bei Hepatitis C Ribavirin in der Kombination mit anderen direkt antiviralen Medikamenten die Rückfallquote, v.a. bei Patienten mit Zirrhose. Der Wirkmechanismus für den indirekten Therapieeffekt ist unbekannt. Ribavirin sollte gewichtsadaptiert verordnet werden.
Wichtigste Nebenwirkung ist eine dosisabhängige hämolytische Anämie: Bei Abfall des Hämoglobinwerts < 10 g/l oder Ansteigen des indirekten Bilirubins > 5 mg/dl muss die Ribavirin-Dosis angepasst, bei Hämoglobinwerten < 8,5 g/dl ganz abgesetzt werden. Bei Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen ist eine permanente Dosisreduktion erforderlich, wenn der Hämoglobinwert innerhalb von 4 Wo. um mehr als 2 g/dl abfällt. Bei diesen Patienten muss Ribavirin abgesetzt werden, wenn auch 4 Wo. nach Dosisreduktion der Hämoglobinwert weiter < 12 g/dl liegt.
Bei eingeschränkter Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/Min. oder Serumkreatinin > 2,0 mg/dl sollte Ribavirin wegen der Gefahr der Akkumulation nicht gegeben werden.

Cave

  • !

    Ribavirin ist im Tierversuch teratogen und kann sich auch in Spermien anreichern. Deshalb ist sowohl bei Frauen im gebärfähigen Alter als auch bei Männern eine wirksame Antikonzeption notwendig, die bis 6 Mon. nach Beendigung der Ribavirin-Einnahme eingehalten werden muss.

Es empfiehlt sich bei der Überwachung einer Therapie mit Ribavirin auch regelmäßig Schwangerschaftstests zu veranlassen.
Eine potenziell kanzerogene Wirkung von Ribavirin kann zurzeit nicht vollständig ausgeschlossen werden. Dies ist bei der Aufklärung des Patienten zu berücksichtigen.
Polymerasehemmer mit Wirksamkeit gegen das Hepatitis-C-Virus
Sofosbuvir (Sovaldi®) ist ein nukleosidischer Hemmer der NS5B-Polymerase, der pangenotypisch bei allen HCV-Genotypen wirksam ist und sowohl zur Erst- als auch Re-Therapie der chronischen Hepatitis C in Kombination mit Interferonen oder mit anderen antiviral wirksamen Medikamenten zugelassen ist. Es wird heute in der Regel in Interferon-freien Kombinationen eingesetzt. Sofosbuvir hat ein günstiges Nebenwirkungsprofil. In den Zulassungsstudien wurden lediglich vermehrt leichte Kopfschmerzen und gelegentlich asymptomatische Erhöhungen von CK, Amylase und Lipase beobachtet. Das Medikamenteninteraktionspotenzial ist ebenfalls günstig, aber einzelne Wechselwirkungen mit anderen Substanzen sind zu beachten. Sofosbuvir ist Substrat von P-Glykoprotein, sodass es bei gleichzeitiger Einnahme von Analeptika, Antikonvulsiva, bestimmter Antibiotika, Tuberkulostatika oder Johanniskraut zur Absenkung der Sofosbuvir-Konzentration kommen kann (siehe Fachinformation oder Datenbanken wie www.hep-druginteractions.org). Sofosbuvir sollte bei schwerer Niereninsuffizienz (< 30 ml/Min. eGFR) oder Hämodialyse (Entfernung von ca. 18% der Muttersubstanz) nicht eingesetzt werden, da seine Metaboliten renal eliminiert werden und bisher keine Daten zur Dosisanpassung vorliegen. Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin kann auch zur Behandlung einer Hepatitis C bei Jugendlichen (12–18 J.) mit Genotyp-2- oder -3-Infektion eingesetzt werden.
Dasabuvir (Exviera®) ist ein nicht nukleosidischer Hemmer der HCV-NS5B-Polymerase, der in Kombination mit anderen Substanzen zur Erst- und Re-Therapie bei HCV-Genotyp 1 wirksam ist. Dasabuvir wird üblicherweise als Partner des fixen Kombinationspräparats aus r/Paritaprevir und Ombitasvir eingesetzt. Unter dieser Wirkstoffkombination werden auch Verträglichkeit und klinische Limitierungen beschrieben. Dasabuvir muss 2 ×/d als je 1 Tablette eingenommen werden. Das Präparat Exviera® und das Kombinationspräparat aus r/Paritaprevir und Ombitasvir werden in Deutschland inzwischen wieder aus dem Markt genommen.
Proteasehemmer mit Wirksamkeit gegen das Hepatitis-C-Virus
Der NS3-Proteasehemmer Simeprevir (Olysio®) ist in der Kombination mit Interferon oder Sofosbuvir zur Erst- und Re-Behandlung der HCV-Genotyp-1- oder -4-Infektion zugelassen. Simeprevir besitzt ein wesentlich günstigeres Verträglichkeitsprofil als die beiden HCV-Proteasehemmer der ersten Generation, Boceprevir und Telaprevir. Simeprevir führt z.B. nicht typischerweise zur Anämie und nur selten zu Hautveränderungen infolge von Fototoxizität. Als Schutz sind Vermeiden einer Sonnenexposition bzw. Sonnenschutzcremes zu empfehlen. Transiente Hyperbilirubinämien wurden beobachtet, die durch die gleichzeitige Einnahme von Ribavirin verstärkt werden können. Simeprevir kann Interferon-frei in der Kombination mit Sofosbuvir auch bei Patienten mit Leberzirrhose eingesetzt werden. Aufgrund von Wechselwirkungen über das Cytochrom-P450-Enzymsystem sind zahlreiche Interaktionen mit anderen Substanzen zu beachten (siehe Fachinformation und www.hep-druginteractions.org). Auch existieren bislang keine Daten zur Dosisanpassung bei schwerer Niereninsuffizienz oder dekompensierter Leberzirrhose. In diesen Situationen sollte Simeprevir nicht eingesetzt werden.
Boceprevir (Victrelis®) und Telaprevir (Incivo®) sind zwar im Handel noch verfügbar, werden aufgrund ihres ungünstigen Nebenwirkungsprofils, des hohen Interaktionspotenzials und der komplizierten Anwendung in Kombination ausschließlich mit Interferon nicht mehr zur Therapie einer chronischen Hepatitis C empfohlen.
Hemmer des HCV-NS5A-Replikationskomplexes
Daklatasvir (Daklinza®) ist ein hochwirksamer Hemmstoff des NS5A-Replikationskomplexes, der zur Erst- und Re-Therapie der HCV Genotypen 1–6 zugelassen ist. Es wird dazu mit Sofosbuvir kombiniert. In vitro hat Daklatasvir die gleiche antivirale Wirkstärke bei HCV Genotyp 3 wie bei Genotyp 1. Es liegen aber bisher nur wenige Daten zur Therapie von Patienten mit Leberzirrhose vor. Die Verträglichkeit ist gut. In der Kombination mit Sofosbuvir wurden nur Kopfschmerzen, Übelkeit und Müdigkeit beobachtet, jedoch keine höhergradigen unerwünschten Effekte, oder solche, die zum Therapieabbruch führten. Daklatasvir ist Substrat von Cytochrom P450 3A4 und P-Glykoprotein. Die gleichzeitige Einnahme starker Induktoren für beide Enzymsysteme ist aufgrund eines Wirkungsverlusts von Daklatasvir kontraindiziert. Es bestehen zudem Interaktionsmöglichkeiten über zahlreiche andere Enzymsysteme, sodass bei Einnahme zusätzlicher Medikamente unbedingt deren mögliche Wechselwirkungen überprüft und berücksichtigt werden müssen (siehe Fachinformation und www.hep-druginteractions.org). Die Pharmakokinetik von Daklatasvir ist bei Nierenfunktionsstörung oder Hämodialyse nicht wesentlich verändert, sodass keine Dosisanpassung nötig ist.
Fixe Wirkstoffkombinationen mit Genotyp-abhängiger Wirksamkeit gegen Hepatitis C
Harvoni® ist eine fixe Wirkstoffkombination aus Ledispavir und Sofosbuvir. Es besitzt Wirksamkeit gegen die HCV-Genotypen 1, 3, 4–6, wobei jedoch in vitro die Wirksamkeit bei Genotyp 3 schwächer ist als bei Genotyp 1. Die Kombination ist gut verträglich und zeigte nur eine geringe Häufung von Kopfschmerzen und Müdigkeit, die jedoch zu keinem Therapieabbruch führten. Neben den Medikamentenwechselwirkungen durch Sofosbuvir ist zu beachten, dass Ledispavir-P-Glykoprotein und weitere intestinale Transporter hemmt und dadurch die intestinale Resorption anderer Medikamente beeinträchtigt. Diese Wechselwirkungen sind zu beachten (siehe Fachinformation und www.hep-druginteractions.org). Insgesamt werden aber nur wenige Arzneimittelwechselwirkungen erwartet. Bei Kombination von Harvoni mit Amiodaron sind allerdings in den ersten beiden Wochen nach Therapiebeginn schwerwiegende Bradykardien beobachtet worden, sodass bei gleichzeitiger Amiodaron-Einnahme die antivirale Therapie nur stationär unter täglicher EKG-Kontrolle möglich ist und der Patient in der ambulanten Phase täglich weiter seinen Puls kontrollieren muss. Bei schwerer Niereninsuffizienz sind die Einschränkungen für Sofosbuvir zu beachten, während der Wirkstoff Ledispavir bei Niereninsuffizienz keine veränderte Pharmakokinetik aufweist. Daten zu Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz oder Hämodialyse liegen für Ledispavir aber nicht vor.
Das Präparat Viekirax® besteht aus der fixen Kombination des Proteasehemmers Paritaprevir und des NS5A-Inhibitors Ombitasvir und ist zur Erst- und Re-Therapie der HCV-Genotypen 1 und 4 zugelassen. Paritaprevir wird mit Ritonavir-geboostet (r/PTV), das ebenfalls fest in der Fixkombination mit enthalten ist. Bei chronischer Hepatitis Genotyp 1 wird die Fixkombination i.d.R. mit dem Polymerasehemmer Dasabuvir kombiniert. Die notwendige Viekirax®-Dosis wird durch 2 Tabletten appliziert. In dieser Kombination wurden Erschöpfung, Übelkeit und ein leichter Pruritus beobachtet. Nebenwirkungsbedingte Therapieabbrüche lagen bei unter 1% der behandelten Patienten. Die Bestandteile dieser Kombination treten untereinander und mit anderen Wirkstoffen in komplexe sowohl hemmende als auch induzierende Wechselwirkungen, die multiple Enzyme und Transporter der Medikamentenresorption und des Arzneimittelstoffwechsels betreffen (CYP3A4-, CYP2C19-, CYP2C9-, CYP2D6-, CYP1A2-, OATP-, UGT1A1-P-Glykoprotein und andere am Arzneimittelmetabolismus beteiligte Proteine). Entsprechende Interaktionen mit der Notwendigkeit zur Dosisanpassung betreffen daher zahlreiche Medikamente und müssen bei gleichzeitiger Einnahme berücksichtigt werden (siehe Fachinformation und www.hep-druginteractions.org). Die Pharmakokinetik von r/Paritaprevir, Ombitasvir und Dasabuvir wird auch bei schwerer Niereninsuffizenz (GFR < 30 ml/Min.) nicht verändert, sodass diese Kombinationstherapie auch bei eingeschränkter Nierenfunktion möglich ist. Es fehlen jedoch Daten zu Dialysepatienten, sodass die Elimination der Substanzen durch Hämodialyse unbekannt ist. Das Kombinationspräparat Viekirax® wird inzwischen in Deutschland wieder aus dem Handel genommen.
Das Präparat Zepatier® besteht aus der fixen Kombination des Proteasehemmers Grazoprevir und des NS5A-Inhibitors Elbasvir und ist zur Erst- und Re-Therapie der HCV-Genotypen 1 und 4 zugelassen. Die Therapiedauer liegt zwischen 12 Wochen und in Kombination mit gewichtsadaptiertem Ribavirin bei 16 Wochen, falls ein Genotyp 1a mit einer Viruslast > 800 000IU/ml und Resistenzmutationen bzw. ein Genotyp 4 mit einer Viruslast > 800 000IU/ml vorliegen. Bei Nierenfunktionsstörung jeglicher Schweregrade einschließlich Hämo- oder Peritonealdialyse ist keine Dosisanpassung von Zepatier® erforderlich. Elbasvir und Grazoprevir inhibieren im Darm den Arzneimitteltransporter BCRP. Weitere klinisch relevante Wechselwirkungen sind zu erwarten durch Hemmung anderer CYP-Isoenzyme, UGT1A1, Esterasen (CES1, CES2 und CatA), OAT1, OAT3 oder OCT2. Eine Hemmung des Gallensalztransporters BSEP (bile salt export pump) durch Grazoprevir ist möglich. Die möglichen Medikamente müssen bei gleichzeitiger Einnahme berücksichtigt werden (www.hep-druginteractions.org).
Pangenotypisch wirksame Fixkombinationen gegen Hepatitis C
Die neuen fixen Wirkstoffkombinationen Maviret®, Epclusa® und Vosevi® sind bei Infektionen mit den HCV Genotypen 1–6 voll wirksam. Epclusa® ist die Kombination von Sofosbuvir mit dem NS5A-Hemmer Velpatasvir, das als 1 Tabl./d über 12 Wo. bei allen Genotypen mit Erfolgsraten > 90% eingesetzt werden kann. Bei ungünstigen Konstellationen (dekompensierte Zirrhose oder kompensierte Zirrhose bei HCV Genotyp 3) sollte es mit gewichtsadaptiertem Ribavirin kombiniert werden. Zahlreiche Medikamentenwechselwirkungen müssen berücksichtigt werden und sollten per Datenbankabfrage www.hep-druginteractions.org oder Beratung mit einem klinischen Pharmakologen vor Therapiebeginn geklärt werden. Bezüglich der Verwendung bei Niereninsuffizienz und in Kombination mit Amiodaron gelten die gleichen Einschränkungen wie für Sofosbuvir bzw. Sofosbuvir/Ledispavir. Vosevi® ist eine Weiterentwicklung, bei der zu der Kombination Sofosbuvir/Velpatasvir zusätzlich der Proteasehemmer Voxilaprevir hinzukommt. Diese Medikamentenkombination ist speziell zur Behandlung von Therapieversagern auf eine vorausgehende DAA-Therapie entwickelt worden. Bei DAA-Versagern und DAA-naiven Patienten mit kompensierter Zirrhose besteht die Behandlung in 1 Tabl./d über 12 Wo. Bei DAA-naiven Patienten oder Genotyp-3-infizierten Patienten mit Zirrhose ohne Vortherapie ist auch eine Therapiedauer von 8 Wo. ausreichend. Eine Kombination mit Ribavirin ist nicht nötig. Das Hinzukommen des Proteasehemmers Voxilaprevir führt zu einem erhöhten Wechselwirkungspotenzial mit anderen Medikamenten, das zusätzlich berücksichtigt werden muss (www.hep-druginteractions.org). Auch verbietet sich dadurch auch ein Einsatz bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose (CHILD-Stadien B und C).
Maviret® ist eine feste Kombination aus dem Proteasehemmer Glecaprevir und dem NS5A-Inhibitor Pibrentasvir. Es müssen 3 Tabl./d in einer einzigen Dosis eingenommen werden. Bei den HCV-Genotypen 1, 2, 4–6 beträgt die Therapiedauer 8 Wo. (keine Leberzirrhose) bzw. 12 Wo. (Patienten mit Leberzirrhose), unabhängig von einer eventuellen Vortherapie. Bei nicht vorbehandelten Patienten mit Genotyp 3 gelten die gleichen Regeln für die Therapiedauer. Jedoch muss bei Genotyp 3 nach einer Vortherapie die Therapiedauer auf 16 Wo. verlängert werden (mit und ohne Leberzirrhose). Auch Maviret besitzt ein signifikantes Wechselwirkkungspotenzial, das vor Therapiebeginn mit einer Kotherapie abgeglichen werden muss (www.hep-druginteractions.org). Wegen des Proteasehemmers ist Maviret bei dekompensierter Zirrhose nicht zu empfehlen bzw. kontraindiziert (CHILD-Stadium C).

Chronische Hepatitis B

Als Faustregel gilt

Hepatitis, chronischeHBVNach 6-monatigem Verlauf wird eine Hepatitis-B-Virusinfektion definitionsgemäß als chronisch bezeichnet.

HBe-Status
Beim Erwachsenen besteht i.d.R. zunächst eine HBe-Antigen-positive Hepatitis mit entzündlicher Aktivität in der Leber. Im weiteren Verlauf verliert ein Teil der Patienten das HBe-Antigen infolge von Mutationen des Hepatitis-B-Virus. Diese Patienten haben weiter eine chronische Hepatitis B mit Entzündung in der Leber und typischerweise eine hohe HBV-Viruslast > 2.000 IE/ml bzw. 10.000 Kopien/ml.
Diese Patienten müssen von den Personen mit spontaner oder durch Therapie induzierter Serokonversion (HBe-Antigen verschwindet bei gleichzeitiger Nachweisbarkeit von Anti-HBe) unterschieden werden, die nur noch eine niedrige HBV-Viruslast und keine wesentliche entzündliche Aktivität aufweisen. Diese letztgenannte Gruppe ohne eigentliche Entzündung bedarf keiner Therapie.
Behandlungsindikation

Als Faustregel gilt

Die Indikation zur Behandlung besteht bei Patienten mit chronischer Hepatitis B, die eine deutliche entzündliche – erhöhte Transaminasen oder Fibrose – und replikative Aktivität – HBV-DNA > 2.000 IE/ml – haben und bei denen unter Berücksichtigung von Begleiterkrankungen und Lebensalter ein konkretes Risiko besteht, eine Leberzirrhose und deren Komplikationen zu entwickeln. Patienten mit Leberzirrhose und nachweisbarer HBV-Replikation sollten unabhängig von der Höhe der HBV-DNA und Transaminasen behandelt werden.

Patienten mit behandlungsbedürftiger Hepatitis B weisen entweder erhöhte Transaminasen und/oder eine hohe Replikationsrate von > 2.000 IE/ml oder > 10.000 Kopien/ml des Hepatitis-B-Virus in der quantitativen Polymerasekettenreaktion auf.
Zu den besonders behandlungsbedürftigen Personen zählen Patienten mit deutlicher oder fortschreitender Fibrose bzw. nachgewiesener oder dekompensierter Zirrhose. Hier sollten Virustatika mit hoher antiviraler Potenz eingesetzt werden.
Asymptomatische Virusträger mit niedriger Viruslast und konstant normalen Transaminasen müssen nicht behandelt werden, sollten aber wegen des erhöhten Risikos für ein Leberzellkarzinom regelmäßig überwacht werden.
Die Standardbehandlung der chronischen Hepatitis B besteht in der direkt antiviralen Therapie mit Nukleosid-/Nukleotid-Analoga, die allerdings i.d.R. nur eine HBV-Replikation unterdrücken kann, solange die Medikamente eingenommen werden. Bei Vorliegen günstiger Prognosefaktoren (Tab. 56.2) kann alternativ auch eine Therapie mit Interferon sinnvoll sein.
Therapie mit Interferon
Eine Therapie der Hepatitis B mit Interferon hat signifikante positive Effekte auf den Verlauf der chronischen Hepatitis B. Im Vergleich zum Spontanverlauf werden mehr Normalisierungen der Transaminasen, Verlust von HBe-Antigen, Negativierung der HBV-DNA und eine höhere Eliminationsrate von HBs-Ag erreicht. Der Vorteil gegenüber einer Behandlung mit Nukleosid-/Nukleotid-Analoga besteht darin, dass bei Ansprechen eine zeitlich limitierte Therapie ausreichend ist. Die Interferon-Behandlung sollte mit einem pegylierten Interferon erfolgen, das nur 1 ×/Wo. injiziert werden muss.
Bei kompensierter Lebererkrankung (max. Leberzirrhose im Stadium Child A) kann pegyliertes Interferon-α-2a in einer Dosis von 180 µg/Wo. bzw. pegyliertes Interferon-α-2b in einer Dosis von 1–1,5 µg/kg KG s.c. injiziert werden. Die Therapiedauer sollte mind. 6 (HBe-Antigen positiv) bis 12 Mon. (HBe-Antigen negativ) betragen. Ziel der Therapie ist die HBe-Antigen- zu Anti-HBe-Serokonversion, ein Abfall der HBV-DNA unter die Nachweisgrenze und letztlich eine HBs-Antigen- zu Anti-HBs-Serokonversion. Durch den frühen Abfall von HBsAg bei quantitativer Messung können wahrscheinliche Therapieversager schon früh von Patienten mit erfolgreicher Therapie unterschieden werden.
Die Kontraindikationen zu einer Interferon-Therapie sind aber zu beachten.

Als Faustregel gilt

Die Interferon-Therapie ist insbesondere bei jungen Patienten, Patienten mit hohen Transaminasen, einer Hepatitis mit dem HBV-Genotyp A sowie bei Patienten ohne Komplikationen oder Begleiterkrankungen sinnvoll, da durch eine einmalige zeitlich begrenzte Therapie eine dauerhafte Kontrolle der HBV-Infektion möglich ist.

Bei Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren für eine Interferon-Therapie oder dekompensierter Lebererkrankung sollte besser eine Dauertherapie mit Nukleosid-/Nukleotid-Analoga erfolgen.
Therapie mit Nukleosid-/Nukleotid-Analoga
Therapie bei Patienten ohne vorbestehende Resistenzen
Bei Ersteinstellung der Therapie bei chronischer Hepatitis B sollte eines der modernen Virustatika mit hoher Potenz und Resistenzbarriere wie Entecavir oder Tenofovir eingesetzt werden. Bei unkomplizierter Hepatitis B (keine Zirrhose) und niedriger Viruslast mit < 20.000 IE/ml oder < 100.000 Kopien/ml kann im Einzelfall auch mit einer Lamivudin-Monotherapie begonnen werden.
Die tägliche Dosis beträgt
  • 100 mg p.o. für Lamivudin,

  • 10 mg für Adefovir,

  • 600 mg für Telbivudin,

  • 0,5 mg für Entecavir und

  • 245 mg für Tenofovir als Disoproxyfumarat (TDF) bzw. 25 mg als Alafenamidfumarat (TAF).

Bei Adefovir und Tenofovir sollten Serumkreatinin und Phosphatstoffwechsel wegen möglicher proximal tubulärer Nephrotoxizität kontrolliert werden. Tenofovir-Alafenamidfumarat ist ein Tenofovir-Pro-Drug mit signifikant reduzierter Nephrotoxizität. Bei Niereninsuffizienz ist eine Dosisanpassung notwendig (Fachinformation und Tab. 56.3).
Die Therapie muss ständig, in 3-monatlichen Intervallen kontrolliert werden. Solange die Viruslast von Kontrolle zu Kontrolle weiter abfällt, ist keine Modifikation nötig.
Nach 6 Mon. unter Therapie mit Lamivudin und 12 Mon. mit den anderen Virustatika sollte die HBV-Viruslast unter die Nachweisgrenze gefallen sein. Wird dieses Ziel nicht erreicht oder kommt es vorher zu einer Plateaubildung oder sogar einem Wiederansteigen der HBV-Viruslast, sollte auf ein alternatives Virustatikum oder eine Kombinationstherapie gewechselt werden.
Patienten, bei denen früh unter einer Therapie mit Lamivudin oder Adefovir die Nachweisgrenze der HBV-DNA unterschritten wird, können auch langfristig gut mit einer Monotherapie behandelt werden. Nach 10 J. unter Lamivudin-Monotherapie war bei ca. 30% der Patienten die Infektion nach wie vor gut kontrolliert.
Bei asymptomatischen Virusträgern mit niedriger Virämie und normalen Transaminasen besteht keine Indikation zur Therapie. Orale Virustatika bringen ebenfalls keinen therapeutischen Nutzen bei chronischer Hepatitis B mit Hepatitis-D-Superinfektion.
Therapie bei Patienten mit Resistenzmutationen
Die wichtigste zur Resistenz führende Mutation betrifft die Polymerase des Hepatitis-B-Virus an der Aminosäureposition 204 (sogenannte YMDD-Mutation). Sie führt zum Versagen von Lamivudin, Emtricitabin und je nach Art der Mutante auch Telbivudin und ist Teil der Resistenzentstehung gegenüber Entecavir.
Bei Nachweis einer YMDD-Mutation sollte von einer bestehenden antiviralen Therapie mit Lamivudin auf ein Präparat mit hoher Potenz und alternativem Resistenzmuster gewechselt werden. Diese Änderung sollte frühzeitig, also möglichst schon vor einem Wiederansteigen der Viruslast erfolgen, da dann die Erfolgschancen am größten sind.
Die Entecavir-Therapie, bei der erst zusätzliche Mutationen zur YMDD-Mutation zum Wirkungsverlust führen, muss bei Vorliegen einer Lamivudin-Resistenz mit auf 1 mg/d p.o. erhöhter Dosis durchgeführt werden. Dennoch besteht auch bei erhöhter Dosierung ein nennenswertes Risiko der Resistenzentwicklung.
Tenofovir hat Wirksamkeit bei multiresistenten Infektionen bewiesen. Bis jetzt sind keine Resistenzmutationen beobachtet worden, die zum Wirkungsverlust von Tenofovir geführt hätten.

Chronische Hepatitis C

Hepatitis, chronischeHCVEine Indikation zur Therapie besteht prinzipiell bei jeder chronischen Hepatitis C, wenn Hepatitis-C-Virus-RNA nachweisbar ist und eine biochemisch oder histologisch nachweisbare Entzündungsaktivität vorliegt. Die Indikation zur Therapie stellt sich v.a. dann, wenn eine Biopsie oder ein nichtinvasives Surrogatverfahren (transiente Elastographie, biochemische Profile) auf eine progrediente Leberschädigung hinweisen. Bei Vorliegen von Risikofaktoren, wie z. B. familiäre Belastung mit Lebertumoren, kann die Therapie bereits in früheren Metavir-Fibrosestadien durchgeführt werden. Dringliche Indikationen zur Therapie besteht bei
  • fortgeschrittener Leberfibrose oder Leberzirrhose,

  • extrahepatischen Manifestationen,

  • bei Aufnahme auf die Warteliste zur Lebertransplantation (z.B. wegen HCV-assoziiertem Leberzellkarzinom) und

  • unter Umständen aus beruflichen Gründen.

Bei Patienten in höherem Lebensalter (> 65 J.) oder langjähriger, chronischer Hepatitis C ohne erkennbare Fibroseprogression sollte die Indikationsstellung jedoch zurückhaltend geprüft werden.
Bei allen Therapievarianten besteht ein Risiko des Relapses nach initial erfolgreicher Therapie. Deshalb kann der Therapieerfolg erst 3 bzw. 6 Mon. nach Therapieende richtig beurteilt werden.

Als Faustregel gilt

Das Problem der antiviralen Therapie der Hepatitis C besteht in dem Wiederkehren der Infektion nach Behandlungsende. Unter praktischen Aspekten kann aber davon ausgegangen werden, dass eine dauerhafte Viruselimination erreicht ist, wenn 3 Mon. nach Beendigung einer DAA-Therapie keine erneute HCV-Virämie nachweisbar ist (sogenannte SVR12 [SVR = Sustained Virological Response]).

Die differenzialtherapeutischen Überlegungen müssen
  • den HCV-Geno-/Subtyp,

  • den Fibrosegrad,

  • das Ansprechen auf eine etwaige Vortherapie,

  • präexistente Resistenzvarianten und

  • potenzielle Medikamenteninteraktionen berücksichtigen.

Der Patient muss über Erfolgschancen, Therapiealternativen und mögliche Nebenwirkungen aufgeklärt werden. Neben der individuellen Erfolgsrate, Verträglichkeit und zu erwartenden Medikamenteninteraktionen muss letztendlich auch die Wirtschaftlichkeit der Therapie berücksichtigt werden. Letztendlich spielt auch der Therapiewunsch des Patienten eine entscheidende Rolle.
Die dauerhafte HCV-Elimination führt zur Abnahme der Entzündungsaktivität, einem Stillstand der Fibrose und reduziert das Risiko, ein Leberzellkarzinom zu entwickeln.
  • !

    Dennoch sollten die Patienten auch nach erfolgreicher HCV-Elimination weiter regelmäßig hinsichtlich eines Leberkarzinoms überwacht werden, insbesondere wenn vor der erfolgreichen Interferon-Therapie bereits eine Leberzirrhose bestand.

Therapie
Interferon-basierte Therapien
Über 10 J. bestand die Therapie der chronischen Hepatitis C in der dualen Kombination von pegyliertem Interferon-α und Ribavirin. Diese Form der antiviralen Therapie wird heute nicht mehr empfohlen. Die antiviralen Substanzen Sofosbuvir und Simeprevir sind in der Kombination mit Interferon zwar wirksam, werden aber inzwischen i.d.R. Interferon-frei zur Therapie einer chronischen Hepatitis C eingesetzt.
Interferon-freie direkt antivirale Therapien
Seit 2014 sind direkt antiviral wirksame Substanzen aus unterschiedlichen Wirkstoffgruppen (nukleosidische und nicht nukleosidische Polymerasehemmer, Proteasehemmer und Hemmer des NS5A-Komplexes) verfügbar, die in geeigneter Kombination eine hochwirksame und gut verträgliche antivirale Therapie der chronischen Hepatitis C ermöglichen. Die Behandlung erfolgt oral durch tägliche Einnahme einer oder mehrerer Tabletten. Es werden damit Ausheilungsraten > 90% erreicht. Je nach vorliegendem HCV-Genotyp, Fibrose-Stadium und Therapieversagen auf eine etwaige Vortherapie sind verschiedene Wirkstoffkombinationen und unterschiedlich lange Behandlungsdauern nötig. Sinnvolle Kombinationen sind in Tab. 56.4 zusammengefasst. Bei Verfügbarkeit mehrerer gleichwertiger Kombinationen sind zusätzlich die Therapiekosten bei der Wahl der Wirkstoffkombination zu beachten. Die meisten Kontraindikationen, die den Einsatz einer Interferon-basierten Therapie in der Vergangenheit verhindert haben (Autoimmunität, psychische Erkrankungen, Einschränkung der Leberfunktion, Immuninsuffizienz), stellen keine Kontraindikationen für eine Interferon-freie Therapie mehr dar. Jedoch sind bei einzelnen Substanzen Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten zu beobachten. Auch sind Ribavirin und Sofosbuvir nicht bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz und Proteasehemmer nicht bei Leberinsuffizienz (Zirrhose der Stadien CHILD B und C) einsetzbar. Vosevi® soll bevorzugt eine Reservetherapie für Therapieversager einer früheren Behandlung mit direkt antiviralen Medikamenten sein. Da zusätzlich die Präparate Viekirax® und Exviera® in Deutschland aus dem Handel genommen werden, verbleiben noch folgende therapeutische Optionen: bei Genotyp 1 und 4 Zepatier®, Harvoni® und Maviret® oder ggf. Epclusa®; bei Genotyp 2 Ribavirin plus Sofosbuvir, Maviret® oder Epclusa®; bei Genotyp 3 Epclusa® oder Maviret® und bei den Genotypen 5 und 6 Harvoni®, Epclusa® oder Maviret®. Die Auswahl richtet sich nach den Therapiekosten, eventueller Komorbidität (z.B. Niereninsuffizienz) oder möglichen Medikamenteninteraktionen. Weiter sind eine eventuelle Zirrhose bei Auswahl und Therapiedauer zu berücksichtigen.
Re-Therapie der chronischen Hepatitis C
Eine erneute Therapie von Patienten, die auf einen Therapieversuch mit einer Kombinationstherapie aus pegyliertem Interferon und Ribavirin nicht angesprochen haben, kann mit guten Erfolgsaussichten mit den neuen Interferon-freien Kombinationen erfolgreich behandelt werden. Dies gilt auch für Patienten nach Versagen auf eine Vortherapie mit den Proteasehemmern der ersten Generation Boceprevir und Telaprevir.
Für das Versagen auf eine der neuen Interferon-freien Therapiekombinationen besteht noch keine allgemeine Empfehlung. Die Re-Therapie muss hier individuell angepasst werden und sollte in Kooperation mit einem hepatologischen Zentrum erfolgen. Bei der Wahl der Kombination zur Re-Therapie sollten die Ergebnisse einer Resistenzanalyse berücksichtigt werden. Dabei ist zu beachten, dass Resistenzen gegen NS5A-Inhibitoren im Unterschied zu Resistenzen gegen die anderen Wirkstoffe persistieren (> 2 J.).

Empfehlung

Eine Interferon-freie Re-Therapie der chronischen Hepatitis C nach erfolgloser Vortherapie mit pegyliertem Interferon und Ribavirin – auch in der Kombination mit Boceprevir oder Telaprevir – ist mit guten Erfolgschancen möglich. Eine Re-Therapie mit Versagen auf eine Kombination aus den neuen direkt antiviralen Substanzen sollte an einem Leberzentrum erfolgen. Resistenzen und deren Persistenz sind zu berücksichtigen.

Therapie bei besonderen Patientengruppen
Patienten mit autoimmunen Begleiterkrankungen:
  • Patienten mit Glomerulonephritis und Vaskulitis bei Kryoglobulinämie oder niedrig malignem B-Zell-Lymphom bei chronischer Hepatitis C sprechen gut auf eine Interferon-freie Therapie mit direkt antiviralen Substanzen an.

  • Bei Versagen der antiviralen Therapie bei Patienten mit Hepatitis-C-assoziierter Vaskulitis oder niedrig malignem Lymphom stellt die Therapie mit dem CD20-Antikörper Rituximab eine wirksame Alternative dar. Diese immunsuppressive Therapie kann mit einer DAA-Kombinationstherapie kombiniert werden.

Patienten mit HIV-Koinfektion:
  • Patienten mit chronischer Hepatitis C und einer gleichzeitigen HIV-Infektion zeigen eine beschleunigte Progression ihrer Lebererkrankung. Sie sollten daher vorrangig auch gegen Hepatitis C therapiert werden.

  • Es gelten die gleichen Therapieprinzipien und Erfolgsaussichten wie bei Patienten ohne HIV-Infektion. Wechselwirkungen zwischen einzelnen DAAs und antiretroviralen Medikamenten sind zu beachten. Diese Interaktionen können in internationalen Datenbanken abgefragt werden (www.hep-druginteractions.org).

  • Eine Behandlung durch Ärzte mit besonderer Expertise bei HIV-/HCV-Koinfektion ist ratsam.

Patienten mit HBV-Koinfektion:
  • Während oder nach der Interferon-freien Behandlung mit direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen sind Reaktivierungen einer Hepatitis B beobachtet worden, die im Einzelfall tödlich verlaufen sind. Alle Patienten sollten daher vor Therapiebeginn auf das Vorliegen einer HBV-Infektion überprüft werden und bedürfen ggf. engmaschiger Überwachung oder Chemoprophylaxe.

Patienten mit Leberzirrhose (auch vor und nach Lebertransplantation):
  • Eine erfolgreiche DAA-Therapie verhindert i.d.R. den weiteren Progress einer Leberzirrhose. Die Erfahrungen hinsichtlich des verbleibenden Risikos eines Leberzellkarzinoms werden kontrovers beurteilt. Wirkstoffkombinationen mit Proteasehemmern sollten bei Patienten mit Leberzirrhose CHILD B nur ausnahmsweise und unter besonderer Überwachung eingesetzt werden. Im CHILD-Stadium C sind sie kontraindiziert.

  • Die meisten Patienten erreichen mit einer erfolgreichen Therapie auch eine klinische Verbesserung von einigen wenigen MELD-Punkten, sodass ggf. auch eine Entfernung von der Warteliste möglich wird. Jedoch wird bei Patienten auf der Warteliste zur Lebertransplantation nur eine Therapie bei Wartezeit > 3 Mon. und < 20 MELD-Punkten empfohlen. Denn bei Patienten mit weiter fortgeschrittener Lebererkrankung und entsprechend höheren MELD-Werten reicht eine Verbesserung um einige MELD-Punkte nach Therapie nicht aus, um den Patienten von der Warteliste nehmen zu können. Andererseits schmälert aber der Verlust von MELD-Punkten die Chancen, ein Spenderorgan zugeteilt zu bekommen. Bei > 20 MELD-Punkten muss die Entscheidung zur direkt antiviralen Therapie daher individuell getroffen werden. Deshalb sollte die antivirale Therapie von Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose bzw. Patienten vor oder nach einer Organtransplantation nur an klinisch erfahrenen Zentren erfolgen.

Niereninsuffizienz und Hämodialyse:
Ribavirin kann bis zu einer glomerulären Filtratrationsrate von 50 ml/Min., Sofosbuvir bis zu 30 ml/Min. eingesetzt werden. Simeprevir, Daklatasvir, r/Paritaprevir, Ombitasvir und Dasabuvir, Garazoprevir/Elbasvir und Glecaprevir/Pibrentasvir werden hauptsächlich hepatobiliär eliminiert, sodass sie prinzipiell auch bei Niereninsuffizienz geeignet sind.

Cave

  • !

    Wegen schwieriger Medikamenteninteraktionen bei gleichzeitiger HIV-Infektion oder Organtransplantation und erhöhter Mortalität bei fortgeschrittener Leberzirrhose sollte die Therapie von Patienten mit komplexer Komorbidität und Komedikation in Zentren mit spezieller Erfahrung durchgeführt werden.

Chronische Hepatitis D

Hepatitis, chronischeHDVEs gibt für die chronische Hepatitis D zurzeit keine etablierte Therapie.
Pegylierte Interferone sind prinzipiell wirksam, ein primäres Ansprechen auf die Therapie ist aber nur schwer zu erreichen und Rückfälle nach Therapieende sind häufig. Mit Dosen wie bei chronischer Hepatitis B, z.B. 180 µg Peg-Interferon-α-2a und einer Behandlungsdauer von mind. 1 J., sind bei ca. 25% der Patienten eine dauerhafte Viruselimination und bei ca. 35% eine Normalisierung der Transaminasen und eine histologische Verbesserung in der Leberbiopsie berichtet worden.
Eine Kombination von Nukleosid-/Nukleotid-Analoga mit Interferon bietet nach bisherigem Kenntnisstand keine Vorteile gegenüber der alleinigen Interferon-Therapie.

Als Faustregel gilt

Die Behandlung der chronischen Hepatitis D sollte in enger Zusammenarbeit mit einem hepatologischen Zentrum erfolgen.

Chronische Hepatitis E

Hepatitis, chronischeHEVPatienten mit einem Immundefekt und chronischer Hepatitis-E-Virusinfektion sollten aufgrund der raschen Progression zur Leberzirrhose antiviral behandelt werden. Es besteht eine gut verträgliche Möglichkeit mit einer 6-monatigen Ribavirin-Monotherapie (800 mg/d) das Hepatitis-E-Virus zu eliminieren. Diese Therapie kann – wenn möglich – durch eine Reduktion der Immunsuppression unterstützt werden. Das Vorliegen einer G1634R-Mutation im viralen Polymerase-Gen ist häufig mit einem Versagen der Ribavirin-Therapie (meist zwar initialer Abfall der HEV-RNA, jedoch kein vollständiges Verschwinden auch bei fortgesetzter Therapie) assoziiert. In diesen Fällen kann Sofosbuvir oder die Kombination mit pegyliertem Interferon noch eine Viruselimination erreichen. Diese Therapie sollte von Experten durchgeführt werden.

Als Faustregel gilt

Eine chronische Hepatitis E bei Patienten mit Immundefekt sollte behandelt werden. Eine 6-monatige Monotherapie mit 800 mg Ribavirin ist meist wirksam. Bei Vorliegen einer G1634R-Mutation und Versagen der Ribavirin-Therapie kann an erfahrenen Zentren die Kombination mit pegyliertem Interferon versucht werden.

Autoimmune Hepatitis

Die idiopathische autoimmune HepatitisHepatitis, autoimmune ist eine seltene Form der chronischen Hepatitis, die aber wegen ihrer andersartigen Therapie von einer viralen Hepatitis klar unterschieden werden muss. Eine polyklonale Gammaglobulinvermehrung und das Auftreten von Autoantikörpern – Kernantikörper, Antikörper gegen glatte Muskulatur, Cytochrom-P450-IID6-Autoantikörper, atypische Anti-Neutrophilen-Zytoplasma-Antikörper u.a. – helfen bei der Diagnose.
Es sind überwiegend Frauen davon betroffen. Ferner besteht eine immungenetische Prädisposition wie z.B. bei Europäern mit den HLA-Allelen DRB1*0301 und DRB1*0401.
Mischformen zur primären biliären Zirrhose und primären sklerosierenden Cholangitis kommen vor.
Den verschiedenen Autoantikörpern oder immungenetischen Markern kommt keine Bedeutung bei der Auswahl der Therapie zu. Die Erkrankung spricht normalerweise gut auf eine Immunsuppression mit Kortikosteroiden an. Diese hohe Sensitivität kann als zusätzliches diagnostisches Kriterium für die Diagnose herangezogen werden.
Therapieindikation
Hepatitis, autoimmuneTherapieDie chronisch aktive Hepatitis mit erhöhten Transaminasen, erhöhten Gammaglobulinen und eingeschränkter Leberfunktion ist eine klare Indikation zur immunsuppressiven Therapie.
Eine in der Biopsie ausschließlich auf das Periportalfeld beschränkte Hepatitis ohne erhöhte Transaminasen und mit normalen Gammaglobulinen bedarf keiner Therapie.
In unklaren Fällen empfiehlt sich ein probatorischer Therapieversuch mit Kortikosteroiden, der im Fall einer echten Autoimmunhepatitis rasch zu einem erkennbaren Ansprechen führt.
Durchführung der Therapie
Glukokortikoide bilden die Basis der immunsuppressiven Therapie bei autoimmuner Hepatitis. Damit kommt es zur Besserung der Symptome wie Fieber, Müdigkeit, Appetitverlust. Erhöhte Transaminasen, Bilirubin und Gammaglobuline normalisieren sich.
In der Histologie nimmt die Entzündungsaktivität ab, eine bereits bestehende Fibrose bleibt aber weitgehend unbeeinflusst.
In kontrollierten Studien ist ein verlängertes Überleben von Patienten mit autoimmuner Hepatitis unter immunsuppressiver Therapie belegt. Patienten mit Kernantikörpern oder Antikörpern gegen glatte Muskulatur sprechen besonders gut auf die Immunsuppression an.
Dosierung
Man beginnt in der Initialphase die Therapie mit 1 mg/kg KG/d Prednison-Äquivalent. Bei drohendem Leberversagen sollten die Glukokortikoide intravenös appliziert werden. Bei erkennbarem Ansprechen auf die Therapie – Besserung der Transaminasen und Rückgang der erhöhten Immunglobulinspiegel – wird die Kortikosteroid-Dosis in mehreren Schritten langsam auf eine Erhaltungstherapie mit Einnahme von ca. 5–10 mg/d Prednison-Äquivalent reduziert. Ziel ist es, eine Remission – Zielparameter: Transaminasen im Normbereich – mit der geringstmöglichen Kortikosteroid-Dosis zu erhalten, um die wohlbekannten Nebenwirkungen einer Langzeitkortikosteroid-Therapie zu vermeiden. Infolge seines hohen hepatischen First-Pass-Effekts stellt die Gabe von 3 × 3 mg Budesonid p.o. während der Erhaltungstherapie eine Alternative zur fortgesetzten Gabe konventioneller Glukokortikoide dar, da es mit gleicher Effizienz aber besserer Verträglichkeit die autoimmune Entzündung im Lebergewebe hemmt. Um Kortikosteroid-Dosis einzusparen, empfiehlt sich auch eine Kombinationstherapie mit Azathioprin (1–2 mg/kg KG/d). Die volle Immunsuppression durch Azathioprin setzt aber verzögert erst nach 6–8 Wo. Therapiedauer ein und reicht allein initial nicht aus, um eine Remission einer aktiven autoimmunen Hepatitis zu induzieren. Deshalb ist die hoch dosierte Gabe von Kortikosteroiden in der initialen Induktionsphase unumgänglich.
Patienten, die unter immunsuppressiver Therapie normale Transaminasen über mind. 1 J. erreicht haben, können einen Auslassversuch vornehmen. Die Rückfallquote nach Absetzen liegt aber bei > 50%, sodass die meisten Patienten wohl lebenslang einer immunsuppressiven Therapie bedürfen.
Alternativ können Patienten mit normalen Transaminasen und histologisch höchstens eine chronisch-persistierende Hepatitis versuchen, die Immunsuppression als Azathioprin-Monotherapie fortzusetzen (2 mg/kg KG/d).
  • !

    Wegen der Knochenmarktoxizität von Azathioprin ist eine Überwachung durch regelmäßige Blutbildkontrollen notwendig.

Alternativbehandlungen
Bei Azathioprin-Unverträglichkeit ist Mykophenolat, z.B. 1,5–2 g/d Cellcept® eine gute Therapiealternative.
Patienten mit autoimmuner Hepatitis, die auf die Standardimmunsuppression bzw. Mykophenolat nicht ausreichend ansprechen, können mit den Calcineurin-Inhibitoren Ciclosporin A oder Tacrolimus behandelt werden. Damit lassen sich eine Normalisierung der Laborparameter, eine Besserung der Symptome und eine Abnahme der Entzündungsreaktion in der Leber erreichen.
Die Dosierung erfolgt individuell und wird über die regelmäßige Kontrolle der Blutwirkstoffspiegel eingestellt und kontrolliert.
Als wichtige Nebenwirkungen sind zu beachten:
  • Hypertonus,

  • Nephrotoxizität,

  • Neurotoxizität und

  • bei Tacrolimus Störungen der Glukosehomöostase.

Zusätzlich bestehen zahlreiche Interaktionen mit anderen Medikamenten.

Rekurrente Hepatitis und Lebertransplantation

Als Faustregel gilt

Für fortgeschrittene Stadien aller Formen der chronischen HepatitisHepatitis, rekurrente und unter Umständen auch bei einem subfulminanten Verlauf der autoimmunen Hepatitis stellt die Lebertransplantation die einzig noch verbleibende Therapieoption dar.

Patienten mit chronischer Hepatitis haben aber auch nach überstandener Lebertransplantation eine schlechtere Prognose als Vergleichspatienten. Dies beruht darauf, dass
  • bei autoimmuner Hepatitis die Autoimmunität bestehen bleibt, sodass es häufiger zu Organabstoßungen kommt, während

  • bei der chronischen Virushepatitis eine Re-Infektion des Transplantats möglich ist.

Die Re-Infektion lässt sich gut bei chronischer Hepatitis B verhindern. Als Standardprophylaxe wird dazu heute die Einnahme von Lamivudin (Zeffix® 100 mg/d), kombiniert mit der Gabe von Anti-HBs-Hyperimmunglobulin, empfohlen. Um effektive Anti-HBs-Serumspiegel aufrechtzuerhalten, muss alle 4–8 Wo. Hepatitis-B-Hyperimmunglobulin appliziert werden.
Die Patienten werden durch regelmäßige quantitative Bestimmung von Anti-HBs überwacht. Dabei werden Serumspiegel von > 150 U/ml Anti-HBs angestrebt.
Ohne besondere Maßnahmen infiziert HCV regelhaft das Transplantat. Dies lässt sich verhindern, wenn durch eine Therapie auf der Warteliste > 30 d Virusfreiheit vor der Transplantation bestanden hat. Die Therapie des Hepatitis-C-Rezidivs nach Lebertransplantation ist mit Sofosbuvir/Ledispavir, r/Ombitasvir/Paritaprevir + Dasabuvir oder Sofosbuvir + Daclatasvir möglich (Kap. 56.2.4) und gehört wegen der schwierigen Wechselwirkungen mit den Immunsuppressiva und anderen notwenigen Wirkstoffen in Expertenhände. Die neuen pangenotypischen Kombinationen sind derzeit bei Patienten mit Lebertransplantation nicht evaluiert.

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