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B978-3-437-24950-1.00051-2

10.1016/B978-3-437-24950-1.00051-2

978-3-437-24950-1

Therapie der Clostridium-difficile-Infektion.Clostridium-difficile-Infektion (CDI)Therapie

Tab. 51.1
Medikament Dosierung Dauer
Ersterkrankung
  • Milder Verlauf

  • Metronidazol p.o. (i.v.)

3 × 500 mg p.o. 10–14 d
  • Schwerer Verlauf

  • Vancomycin

4 × 125 mg p.o
  • Fulminanter Verlauf

  • Zusätzliche enterale Vancomycin-Gabe

Frühzeitige interdisziplinäre Abstimmung mit Chirurgen
1–2 g/d 10–14 d
Bei Kontraindikation oder Intoleranz Vancomycin p.o 4 × 125 mg 10 d
1. Rezidivbehandlung
  • Metronidazol p.o. (i.v.) oder

  • Fidaxomicin

3 × 500 mg p.o.
2 × 200 mg p.o.
10–14 d
2. Rezidivbehandlung
  • Fidaxomicin

  • Vancomycin-Ausschleichversuch bzw. Puls-Schema

2 × 200 mg p.o. 10 d
Multiple Rezidive Fäkaler Mikrobiomtransfer im erfahrenem Zentrum

Clostridium-difficile-Infektion

N. Lügering

W. Domschke

  • 51.1

    Vorbemerkungen392

  • 51.2

    Diagnostik393

  • 51.3

    Therapie393

  • 51.4

    Prophylaxe394

Kernaussagen

  • Clostridium-difficile-Infektionen (CDI)Clostridium-difficile-Infektion (CDI) sind ein zunehmendes Problem, insbesondere bei der Versorgung älterer Patienten mit Komorbidität und nach Einnahme von Antibiotika, und die Häufigkeit schwerer, meldepflichtiger CDI nimmt weltweit zu. Damit stellen CDI eine besondere ökonomische Belastung für das Gesundheitssystem dar.

  • Die hygienischen Maßnahmen müssen strikt umgesetzt werden, um eine Ausbreitung der Erreger im Krankenhaus zu verhindern.

  • Der Gebrauch von bestimmten Antibiotikaklassen gilt als Hauptrisikofaktor für eine CDI. Zu den wichtigsten vorbeugenden Maßnahmen gehört deshalb ein generell gut begründeter und wohl durchdachter Einsatz von Antibiotika im Sinne einer rationalen Therapie.

  • Bei V.a. auf eine CDI sollte frühzeitig eine sensitive und spezifische Diagnostik eingeleitet werden. Die Diagnose erfolgt durch den immunologischen Nachweis der Glutamat-Dehydrogenase (GDH) oder der Clostridium-difficile-Toxine A und B mittels ELISA sowie durch molekularbiologische Testverfahren zum Toxin-Gen-Nachweis.

  • Der Schweregrad der Infektion hat Einfluss auf die Wahl der Therapie. Die Standardbehandlung bei leichten bis moderaten Krankheitsverläufen ohne Risikofaktoren für einen schweren Verlauf ist Metronidazol. Bei schwerem Krankheitsbild oder Vorliegen von Prädiktoren für einen schweren Verlauf ist Vancomycin der Vorzug zu geben. Im Fall eines ersten Rezidivs sollte die Behandlung analog zur Erstinfektion oder mit Fidaxomicin erfolgen. Ab dem zweiten Rezidiv kann die Therapie nach dem Vancomycin-Ausschleich- bzw. Puls-Schema oder auch mit Fidaxomicin durchgeführt werden. Bei multiplen Rezidiven ist nach entsprechendem Spenderscreening die fäkale Mikrobiotika-Transplantation eine Option.

  • Patienten mit sehr schwerer, fulminanter CDI, toxischem Megakolon, Ileus oder Darmperforation müssen rechtzeitig einer chirurgischen Intervention zugeführt werden.

Vorbemerkungen

Clostridium-difficile-Infektionen (CDI) stellen die Hauptursachen für nosokomiale intestinale Infektionen in industrialisierten Ländern dar und sind insbesondere bei der Versorgung schwer kranker und alter Patienten ein zunehmendes Problem. C. difficile ist ein grampositives, obligat anaerobes Stäbchenbakterium, das durch Sporenbildung eine Toleranz gegen Wärme, Austrocknung und viele Desinfektionsmittel verleiht und sich weit verbreitet im Boden sowie im Darm von Tieren und Menschen befindet.
In den letzten Jahren konnte auch in Deutschland sowohl im stationären als auch im ambulanten Bereich eine Zunahme von CDI beobachtet werden, die insbesondere durch die zunehmende Verbreitung hypervirulenter Stämme mit einer erhöhten Letalität einhergehen. Viele Patienten bringen bei der stationären Aufnahme im Krankenhaus Risikofaktoren für eine CDI mit, wie hohes Lebensalter, eine aktuelle oder stattgehabte Antibiotikatherapie innerhalb der letzten 3 Mon. oder eine bereits durchgemachte CDI. Die Häufigkeit von CDI und die damit erhöhte Morbidität, die mit einer verlängerten Krankenhausverweildauer und einem erheblichen Mehraufwand in der Diagnostik und Therapie verbunden ist, führen zu einer Steigerung der Behandlungskosten im Krankenhaus und stellen damit unzweifelhaft ein zunehmendes gesundheitspolitisches Problem dar.
Klinische Symptomatik
Die SymptomatikClostridium-difficile-Infektion (CDI)Symptomatik beginnt oft plötzlich mit Fieber, Leukozytose im Blut und wässrigen Durchfällen mit krampfartigen Unterleibsschmerzen und Subileus-Symptomatik. Die abdominellen Schmerzen treten meist 5–10 d nach Beginn der Antibiotikatherapie auf. Die Durchfälle sind wässrig, seltener auch blutig. Je nach Schweregrad kann es zur Dehydratation, Elektrolytentgleisung oder Hypoproteinämie kommen. Gefährliche KomplikationenClostridium-difficile-Infektion (CDI)Komplikationen sind
  • Schock,

  • toxisches Megakolon und

  • die häufig zur Sepsis führende Darmperforation.

Die CDI-bedingte Sterblichkeit ist abhängig von der Schwere der Symptomatik, den begleitenden Grunderkrankungen sowie dem Alter.
Differenzialdiagnose
Von der CDI muss die Antibiotika-assoziierte Diarrhö (AAD)Antibiotika-assoziierte Diarrhö (AAD) abgegrenzt werden, die bei bis zu 25% aller Antibiotikatherapien vorkommt und ursächlich durch eine Störung der intestinalen Mikroflora hervorgerufen wird, insbesondere bei Antibiotika mit Wirksamkeit gegen Anaerobier. Die AAD geht, da keine morphologischen Veränderungen bestehen, nie mit Blutungen oder systemischen Entzündungszeichen einher, kann aber noch über mehrere Wochen nach Absetzen der Antibiotika persistieren.

Diagnostik

Die Diagnose der pseudomembranösen Kolitis ergibt sich aus
  • der Anamnese (Einnahme von Antibiotika, vor allem Fluorchinolone, Clindamycin, Cephalosporine der 3. Generation, Carbapeneme und Breitspektrum-Penicilline, stattgehabte Hospitalisierung innerhalb der letzten 3 Mon. oder auch Unterbringung in gemeinschaftlichen Langzeitpflegeeinrichtungen, Chemotherapie, Operation, Diarrhöen bei Kontaktpersonen, Therapie mit Protonenpumpeninhibitoren, Fehlen einer anderen plausiblen Ursache für die oft blutigen Stuhlentleerungen),

  • dem klinischen Bild sowie

  • den koloskopisch nachweisbaren Pseudomembranen mit den typischen histologischen Veränderungen bis hin zur fulminanten Kolitis.

Der Nachweis der Pseudomembranen bei der Koloskopie oder Sigmoidoskopie gelingt nur in einem geringen Prozentsatz und ist meist ein Zeichen für einen schweren Verlauf. Sind die Pseudomembranen bei der Endoskopie nicht vorhanden, schließt dies eine CDI aber keinesfalls aus. Eine mikrobiologisch nachgewiesene CDI muss grundsätzlich nicht durch eine endoskopische Untersuchung bestätigt werden. Auch sollte mit Blick auf die diagnostische Darmuntersuchung bedacht werden, dass bei Vorliegen einer fulminanten Kolitis das Risiko einer Perforation besteht.
Der Nachweis von Clostridium difficileClostridium-difficile-Infektion (CDI)Nachweis oder auch seiner Toxine A und B erfolgt aus einer möglichst frisch gewonnenen durchfälligen Stuhlprobe, welche möglichst rasch transportiert und bis zur Untersuchung bei einer Temperatur zwischen 2–8 °C gelagert werden sollte, da die Toxine bei Raumtemperatur nicht stabil sind. Ausschließlich symptomatische Patienten sollten untersucht werden, da die Identifikation asymptomatischer Carrier keine Konsequenz hat. Die Untersuchung von mehr als einer Stuhlprobe erhöht die diagnostische Sicherheit, verursacht aber auch höhere Kosten. Als Schnelltest wird der kostengünstige Glutamat-Dehydrogenase-Antigen-Test (GDH) Glutamat-Dehydrogenase-Antigen-Test (GDH)eingesetzt, mit dem die für C. difficile charakteristische Glutamindehydrogenase innerhalb kurzer Zeit nachgewiesen werden kann. Da die GDH sowohl bei toxigenen als auch atoxigenen Stämmen auftritt, ist im Falll eines positiven Resultats eine zeitnahe Bestätigung erforderlich (Toxinnachweis mittels enzymgekoppeltem Immunadsorptionstest oder Nachweis toxinkodierender Gensequenzen und/oder Zytotoxizitätsnachweis in der Zellkultur). Eine alternative Untersuchungsmethode ist der direkte, molekularbiologische Nachweis toxinbildender Stämme mittels Polymerasekettenreaktion (PCR).
Die anaerobe Kultivierung wird nur noch bei schweren meldepflichtigen CDI sowie im Rahmen nosokomialer Ausbrüche empfohlen, sodass Sensibilitätstestungen (Antibiotika-Resistenztestungen) und molekulare Typisierungen (Ribotypisierungen) erfolgen können. Dadurch ist es möglich, neue hoch virulente C.-difficile-Stämme zu identifizieren. Mikrobiologische Verlaufskontrollen sollten nicht durchgeführt werden, da sich in bis zu 50% der Fälle sowohl Clostridium difficile als auch die Toxine A und B mehrere Wochen nach der Behandlung im Stuhl nachweisen lassen. Der Therapieerfolg wird ausschließlich klinisch beurteilt.

Therapie

Allgemeine Maßnahmen

Als Faustregel gilt

Die TherapieClostridium-difficile-Infektion (CDI)Therapie sollte schon beim Verdacht begonnen werden.

Eine der wichtigsten Maßnahmen in der Therapie der CDI ist das Absetzen des als Auslöser infrage kommenden Antibiotikums. Die Therapie mit Protonenpumpenhemmern (PPI) sollte nach Möglichkeit beendet werden. Die symptomatischen Therapiemaßnahmen umfassen Ausgleich des Elektrolyt- und Wasserverlusts sowie fakultativ Antipyretika und Bluttransfusionen.
Peristaltikhemmer, z.B. Loperamid, sind kontraindiziert, da Komplikationen wie das toxische Megakolon durch die Toxinretention beschrieben werden. Asymptomatische Keimträger oder Erkrankte mit leicht ausgeprägter Symptomatik ohne Nachweis von Risikofaktoren brauchen keine spezifische antimikrobielle Therapie. Bei schwerer Erkrankung und hochgradigem V.a. eine CDI sollte bereits parallel zur Diagnostik mit der Therapie begonnen werden. Muss ein Patient aus vitaler Indikation (z.B. Sepsis) antibiotisch behandelt werden, so müssen Antibiotika mit keinem oder geringem Risiko für eine pseudomembranöse Kolitis-Entwicklung verwendet werden (Aminoglykoside, Metronidazol, Rifampicin, Vancomycin).
Antibiotikatherapie
Als Therapie der WahlClostridium-difficile-Infektion (CDI)Antibiotikatherapie bei mildem oder moderatem Krankheitsverlauf ohne Vorhandensein von Risikofaktoren gilt heute die orale Gabe von MetronidazolMetronidazol in einer Dosierung von 4 × 250 mg/d oder 3 × 500 mg für 10–14 d. Bei einer Motilitätsstörung oder im Fall einer nicht möglichen enteralen Gabe kann Metronidazol auch intravenös (3 × 500 mg) gegeben werden, wobei die orale Gabe jedoch wirksamer ist. Bei Ansprechen auf die Therapie kommt es in den meisten Fällen zur raschen Entfieberung und zum Sistieren der Diarrhö nach 4–5 d. Der Therapieerfolg wird anhand des klinischen Verlaufs beurteilt.
VancomycinVancomycin oral als Initialtherapie über 10–14 d wird empfohlen bei schwerer CDI, bei Vorliegen von Prädiktoren für einen schweren Verlauf sowie bei Unwirksamkeit oder Unverträglichkeit von Metronidazol. Dagegen ist die intravenöse Gabe von Vancomycin nicht wirksam, da auf diese Weise keine ausreichenden Konzentrationen des Antibiotikums im Stuhl erreicht werden. Für die Therapie von Patienten mit fulminanter Erkrankung wird die Kombinationstherapie von Vancomycin (4 × 500 mg) antegrad über Magen-/Duodenalsonde oder retrograd über Darmrohr mit intravenös appliziertem Metronidazol empfohlen.
Die chirurgische TherapieClostridium-difficile-Infektion (CDI)chirurgische Therapie sollte frühzeitig erwogen werden, wenn die CDI fulminant verläuft und trotz adäquater konservativer Therapiemaßnahmen Komplikationen wie eine Peritonitis mit toxischem Megakolon oder ein therapierefraktärer Ileus auftreten. Neben einer subtotalen Kolektomie mit endständigem Ileostoma kann alternativ bei rechtzeitiger Indikationsstellung eine laparaskopisch durchgeführte kolonerhaltende Anlage eines doppelläufigen Ileostomas mit Kolonlavage und anschließender antegrader intraluminaler Vancomycin-Therapie erfolgen.
Rezidivbehandlung
Da die Therapie des ersten RezidivsClostridium-difficile-Infektion (CDI)Rezidivbehandlung eine ähnliche Erfolgswahrscheinlichkeit besitzt wie die der Erstmanifestation, erfolgt die erste Re-Therapie erneut mit Metronidazol, wobei dessen potenzielle Neurotoxizität bei längerer Gabe beachtet werden sollte.
Rezidive nach Beendigung der Therapie kommen bei bis zu 20% der mit Metronidazol oder Vancomycin behandelten Patienten vor und werden in etwa der Hälfte der Fälle durch einen anderen Stamm verursacht (Tab. 51.1).
Beim zweiten Rezidiv wird eine intermittierende, ausschleichende orale Vancomycin-Therapie über 7 Wo. empfohlen, um so die Darmflora zu regenerieren und das Auskeimen der Sporen zu ermöglichen, die dann durch die wiederholte Vancomycingabe abgetötet werden (Tab. 51.1).
Eine weitere Möglichkeit zur Therapie der rezidivierenden CDI bietet das nicht resorbierbare Makrocyclin FidaxomicinFidaxomicin (2 × 200 mg p.o. für 10 d). Dieses wirkt bakterizid durch Hemmung der RNA-Polymerase und verhindert die Expression der Enterotoxine und unterdrückt darüber hinaus die Sporenbildung. Fidaxomicin ist seit Dezember 2011 in der EU zur Behandlung einer CDI bei Erwachsenen zugelassen. Aktuelle Daten lassen vermuten, dass die Anwendung von Fidaxomicin als First-Line-Therapie CDI-bedingte Todesfälle möglicherweise verhindern kann.
Eine weitere Therapieoption bei multiplen Rezidiven ist der fäkale Mikrobiomtransfer (FMT) fäkaler Mikrobiomtransfer (FMT)Mikrobiomtransfer, fäkaler (FMT)Clostridium-difficile-Infektion (CDI)fäkaler Mikrobiomtransfer (FMT). Die FMT ist ein noch junges Verfahren. Mittlerweile belegen zwei randomisiert-kontrollierte Studien die Wirksamkeit dieser Behandlung, wobei Langzeitbeobachtungen fehlen. Ziel des FMT ist die schnelle Wiederherstellung einer balancierten Darmflora. Hierbei wird eine Stuhlsuspension eines gesunden Spenders in den Gastrointestinaltrakt des Erkrankten eingebracht, wobei die Applikation über eine nasogastrale/nasoduodenale Sonde, einen Einlauf oder endoskopisch erfolgen kann. An leichter verfügbaren FMT-Verfahren in Kapselform wird derzeit intensiv gearbeitet. Die Heilungsrate liegt bei 87%. Obligat sind infektiologische Untersuchungen des Spenders, um die Übertragung potenzieller Krankheitserreger auszuschließen. Die FMT ist kein zugelassenes Verfahren, sondern ein individueller Heilversuch. Deshalb ist eine evidenzbasierte allgemeine Empfehlung für die klinische Anwendung zurzeit nicht möglich. Die Kostenübernahme durch Krankenkassen ist bisher nicht eindeutig geklärt. Die Indikationsstellung ist eng. Voraussetzung ist eine rezidivierende, symptomatische Infektion mit Clostridium difficile, wenn sich mit medikamentösen Therapien keine dauerhafte Heilung erreichen lässt.

Prophylaxe

Die Maßnahmen zur Vermeidung von CDIClostridium-difficile-Infektion (CDI)Prophylaxe beziehen sich auf das medizinische und pflegerische Personal ebenso wie auf die Patienten und den Krankenhausbetrieb und umfassen
  • einen kontrollierten Einsatz von Antibiotika (Antibiotic Stewardship),

  • die Kontaktisolierung der betroffenen Patienten sowie

  • die Reinigung der Umgebung.

Zu den Hygienemaßnahmen bei symptomatischen Patienten gehören
  • der Gebrauch von Untersuchungshandschuhen und eines Schutzkittels,

  • die Unterbringung in Einzelzimmern mit eigener Nasszelle, insbesondere bei Stuhlinkontinenz,

  • Händewaschen nach jedem Patientenkontakt sowie eine anschließende hygienische Händedesinfektion und

  • ein patientenbezogener Einsatz von medizinischen Geräten wie Stethoskop und Reflexhammer.

Fieberthermometer sollten nicht rektal verwendet werden. Die zusätzlichen Isolierungs- und Präventionsmaßnahmen sollten bis 48 h nach Sistieren der Enteritissymptomatik durchgeführt werden.

Cave

  • !

    Aufgrund der Sporen von C. difficile ist bei Patientenkontakt zunächst ein ausgiebiges Händewaschen zum Reduzieren der Erregersporen erforderlich. Die alkoholische Händedesinfektion ist nicht gegen Sporen von C. difficile wirksam.

Da die Sporen gegenüber üblichen Flächendesinfektionsmitteln resistent sind, ist bei der Scheuer-Wisch-Desinfektion die mechanische Reinigung wichtiger als die Desinfektionsmaßnahme. Die konkrete Umsetzung dieser Empfehlungen sollte unter Einbeziehung des Krankenhaushygienikers ggf. in Rücksprache mit dem zuständigen Gesundheitsamt erfolgen. Seit 2007 sind in Deutschland schwer verlaufende Clostridium-difficile-Erkrankungen und das Auftreten von Ribotyp-027-Isolaten entsprechend dem Infektionsschutzgesetz meldepflichtig. Clostridium-difficile-Infektion (CDI)Meldepflicht

Literatur

Bakken, 2009

J.S. Bakken Faecal bacteriotherapy for recurrent Clostridium difficile infection Anaerobe 15 2009 285 289

Bauer et al., 2009

M.P. Bauer E.J. Kuijper J.T. van Dissel European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) treatment guidance document for Clostridium difficile infection (CDI) Clin Microbiol Infect 15 2009 1067 1079

Brandt et al., 2012

L.J. Brandt O.C. Aroniadis M. Mellow Long-term follow-up of colonoscopic fecal microbiota transplant for recurrent Clostridium difficile infection Am J Gastroenterol 107 2012 1079 1087

Cammarota et al., 2014

G. Cammarota G. Ianiro A. Gasbarrini Fecal microbiota transplantation for the treatment of Clostridium difficile infection: a systematic review J Clin Gastroenterol 48 2014 693 702

Cohen et al., 2010

S.H. Cohen D.N. Gerding S. Johnson Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults: 2010 update by the Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) and the Infectious Diseases Society of America (IDSA) Infect Control Hosp Epidemiol 31 2010 431 455

Goudarzi et al., 2013

M. Goudarzi M. Alebouyeh M. Azimirad Molecular typing of Clostridium difficile isolated from hospitalized patients by PCR ribotyping Pejouhesh 36 2 2013 68 75

Grünewald et al., 2010

T. Grünewald M. Kist R. Mutters Clostridium difficile Dtsch Med Wochenschr 135 2010 699 703

Goudarzi et al., 2014

M. Goudarzi S.S. Seyedjavadi H. Goudarzi Clostridium difficile infection: epidemiology, pathogenesis, risk factors, and therapeutic options Scientifica 2014 916826

Juang et al., 2007

P. Juang S.J. Skledar N.J. Zgheib Clinical outcomes of intravenous immune globulin in severe Clostridium difficile-associated diarrhea Am J Infect Control 38 2007 131 137

Louie et al

T. Louie M. Miller C. Donskey Clinical outcomes, safety, and pharmacokinetics of OPT-80 in a phase 2 trial with patients with Clostridium difficile infection Antimicrob Agents Chemother 53 2009 223 228

Lowy et al., 2010

I. Lowy D.C. Molrine B.A. Leav Treatment with monoclonal antibodies against Clostridium difficile toxins N Engl J Med 362 2010 197 205

Louie et al., 2011

T.J. Louie M.A. Miller K.M. Mullane Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection The New England Journal of Medicine 364 2011 422 431

McFarland et al., 2007

L.V. McFarland H.W. Beneda J.E. Clarridge G.J. Raugi Implications of the changing face of Clostridium difficile disease for health care practitioners Am J Infect Control 35 2007 237 253

Miller and Fidaxomicin, 2010

M. Miller Fidaxomicin (OPT-80) for the treatment of Clostridium difficile infection Expert Opin Pharmacother 11 2010 1569 1578 Review

Sharp et al., 2010

S.E. Sharp L.O. Ruden J.C. Pohl Evaluation of the C. Diff Quik Chek Complete Assay, a new glutamate dehydrogenase and A/B toxin combination lateral flow assay for use in rapid, simple diagnosis of clostridium difficile disease J Clin Microbiol 48 2010 2082 2086

Surawicz et al., 2013

C.M. Surawicz L.J. Brandt D.G. Binion Guidelines for diagnosis, treatment, and prevention of Clostridium difficile infections Am J Gastroenterol 108 2013 478 498

Vecchio and Zacur, 2012

A.L. Vecchio G.M. Zacur Clostridium difficile infection: an update on epidemiology, risk factors, and therapeutic options Current Opinion in Gastroenterology 28 2012 1 9 [PubMed]

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