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Elsevier GmbH
Glukokortikoide zur Therapie der Colitis ulcerosa. GlukokortikoidColitis ulcerosa, akuter SchubBudesonidColitis ulcerosa, akuter SchubHydrokortisonColitis ulcerosa, akuter SchubBetamethasonColitis ulcerosa, akuter SchubPrednisolonColitis ulcerosa, akuter Schub
Wirkstoff | Beispiele | Verabreichung | Dosierung |
Budesonid | Budenofalk®, Entocort® Cortiment® |
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Hydrokortison | Colifoam® | rektal als Schaum |
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Betamethason | Betnesol® | rektal als Einlauf | 1–2 × 5 mg/d |
Prednisolon | Decortin H® | p.o. |
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Predni H® | i.v. |
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TNFα-Antikörper zur Therapie der Colitis ulcerosa.
Wirkstoff | Handelsname | Verabreichung | Dosierung |
Infliximab |
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i.v. |
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Adalimumab | Humira® | s.c. |
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Golimumab | Simponi® | s.c |
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Colitis ulcerosa
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50.1
Vorbemerkungen383
-
50.2
Prognose383
-
50.3
Diagnostik383
-
50.4
Konservative Behandlungsmethoden384
-
50.5
Medikamentöse Rezidivprophylaxe387
-
50.6
Supportive Therapie387
-
50.7
Besondere Situationen388
-
50.8
Chirurgische Therapie388
Kernaussagen
-
•
Colitis ulcerosaDie konservative medikamentöse Therapie steht bei der Colitis ulcerosa unverändert im Vordergrund.
-
•
Ein adäquater Einsatz von 5-ASA, Glukokortikoiden, Azathioprin, TNFα-Antikörpern, Vedolizumab und Kombinationen dieser Substanzen sind für die Behandlung der meisten Patienten ausreichend.
-
•
Probiotika haben einen Stellenwert in der Remissionserhaltung der Colitis ulcerosa.
-
•
Bei chronisch aktiver oder therapierefraktärer Erkrankung muss grundsätzlich die chirurgische Therapie in Betracht gezogen werden. Bei toxischem Megakolon oder refraktärer Blutung ist sie immer indiziert.
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•
Das grundlegende Prinzip der chirurgischen Therapie ist die Entfernung der gesamten Mukosa von Kolon und Rektum.
-
•
Notfallindikationen sind die freie oder gedeckte Perforation, der fulminante Verlauf mit toxischem Megakolon und die vital bedrohliche Blutung trotz maximaler konservativer Therapie.
50.1
Vorbemerkungen
-
•
blutige, schleimige Durchfälle und
-
•
seltener Schmerzen im Unterbauch.
50.2
Prognose
50.3
Diagnostik
Generell gilt
Wegen der bei chronisch aktiver Erkrankung gehäuft auftretenden Karzinome sind ab dem 10. Krankheitsjahr regelmäßige endoskopische Kontrollen bei diesen Patienten erforderlich.
50.4
Konservative Behandlungsmethoden
50.4.1
Therapieplanung und -voraussetzungen
50.4.2
Medikamentöse Therapie
Akuter Schub, aktive Erkrankung
Glukokortikoide
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•
Wirkungsweise: Glukokortikoide wirken antientzündlich mit breiter Aktivität an allen Entzündungszellen.
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•
Therapeutischer Wert:
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–
Die Wirkung der Glukokortikoide bei Colitis ulcerosa ist gesichert.
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–
Bei ausgedehnter Kolitis werden sie oral gegeben, bei schweren Verläufen auch intravenös.
-
–
Die Ansprechrate liegt bei mäßiger Aktivität bei über 80%, bei sehr schwerer Kolitis bei etwa 50%.
-
–
Bei distaler Kolitis (bis zur linken Flexur) ist die rektale Gabe der oralen deutlich überlegen, sowohl Einläufe als auch Schäume sind wirksam. Schäume werden von den Patienten besser toleriert.
Die Gabe von Budesonid als Einlauf oder Schaum sowie von Hydrokortison als Schaum haben sich als therapeutisch wirksam und nebenwirkungsarm erwiesen. In einer neuen galenischen Zubereitung (Freisetzung im Dickdarm) ist Budesonid auch bei oraler Gabe wirksam.
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•
Dosierung: Möglich sind die rektale und die orale bzw. i.v. Applikation. Die genaue Dosierung ist Tab. 50.1 zu entnehmen.
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–
Die Therapiedauer beträgt bei rektaler Applikation meist 4 Wo.
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–
Zur Osteoporoseprophylaxe ist bei längerfristiger Glukokortikoidapplikation die gleichzeitige Substitution von Vitamin D3 und Kalzium sinnvoll.
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-
•
Nebenwirkungen:
-
–
Die unter systemischer Kortikoidtherapie auftretende Nebennierenrindenatrophie erfordert unter Stresssituation – Operation, andere schwere Erkrankung, Intensivtherapie – eine mehrtägige Behandlung mit etwa 50 mg/d Prednisolonäquivalent.
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–
Bei Anwendung topischer Steroide wie z.B. Budesonid treten deutlich weniger Nebenwirkungen auf (Reduktion um 50–70%). Nebenwirkungen sind bei Einläufen häufiger und ausgeprägter als bei Schäumen.
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–
Bei rektaler Anwendung von Budesonid und Hydrokortisonacetatschaum treten praktisch keine fassbaren systemischen Nebenwirkungen auf.
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5-Aminosalicylsäure-freisetzende Präparate
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•
5-AminosalicylsäureColitis ulcerosa, akuter SchubMesalazinColitis ulcerosa, akuter SchubHandelspräparate: z.B. Salofalk®, Claversal®, Pentasa®, Mezavant®.
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•
Wirkungsweise: Mesalazin wirkt antientzündlich mit breiter Aktivität gegenüber verschiedenen Entzündungszellen und -mediatoren.
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•
Therapeutischer Wert:
-
–
Bei distaler Kolitis bis zur linken Flexur ist die Gabe von Einläufen oder Schäumen gesichert wirksam. Die Remissionsraten liegen bei 60–80%. Auch bei Patienten, die auf Steroide nicht ansprechen, lässt sich oft eine Remission erzielen.
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–
Die rektale Applikation ist der oralen Gabe bei distaler Kolitis überlegen.
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–
Bei Proctitis haemorrhagica sind Suppositorien ebenfalls gesichert wirksam und besser als Hydrokortison. Patienten ziehen meist Schäume und Zäpfchen Einläufen vor.
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–
Bei ausgedehnter Kolitis führt die orale Gabe von 3–4,5 g 5-Aminosalicylsäure bei über 60% der Patienten zu einer Besserung, niedrigere Dosen sind deutlich weniger wirksam.
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–
Die gleichzeitige orale und rektale Therapie ist bei ausgedehnter Kolitis der ausschließlich oralen überlegen!
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-
•
Dosierung:
-
–
Rektal 1 ×/d eine Schaumapplikation oder ein Einlauf (4, 2 oder 1 g); bei Proktitis 3 × 500 mg (1 Supp.); zur Rezidivprophylaxe 1 × 1 g (1 Supp.).
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–
3–4,5 g/d p.o, welche als Einmaldosis gegeben werden kann.
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–
Nebenwirkungen sind relativ selten. Beobachtet wurden Pankreatitis, akute entzündliche Nierenerkrankungen, Perikarditis.
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–
Fraglich ist eine tubuläre Nierenschädigung bei Langzeittherapie.
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-
•
SalazosulfapyridinColitis ulcerosa, akuter SchubHandelspräparate: z.B. Azulfidine®, Colo Pleon®.
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•
Wirkungsweise: Durch bakterielle Spaltung im Dickdarm wird 5-Aminosalicylsäure (s. oben) freigesetzt. Die Trägersubstanz Sulfapyridin ist wirkungslos, aber für einen wesentlichen Teil der Nebenwirkungen verantwortlich.
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•
Therapeutischer Wert: Durch zahlreiche Studien sind die orale Gabe bei ausgedehnter Kolitis und auch die rektale Gabe bei Proktitis als wirksam gesichert.
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•
Dosierung:
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–
3 g/d p.o., zur besseren Verträglichkeit einschleichend über 1 Wo. dosieren.
-
–
Rektal 3 × 0,5 g (1 Supp.).
-
-
•
Nebenwirkungen treten bei etwa 20% der Patienten auf. Häufig und dosisabhängig sind
-
–
Übelkeit (eine langsame Steigerung der Dosis verbessert die Verträglichkeit) und
-
–
Kopfschmerzen.
-
–
Selten und dosisunabhängig sind Knochenmarksdepression, Perikarditis, Pankreatitis sowie verschiedene weitere Organstörungen.
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Therapie der Autoren
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•
Bei fehlendem Ansprechen Hydrokortisonschaum (Colifoam®) 2 × 100 mg/d, nach Besserung 1 ×/d. Alternativ Budenosidschaum (Budenofalk®) 2 × 2 mg/d, nach Besserung 1 ×/d.
-
•
Bei fehlendem Ansprechen Kombination beider Prinzipien, evtl. Prednisolon p.o. (100 mg für 1 Wo., dann Reduktion auf 75 und 50 mg, danach Dosisreduktion nach Klinik).
Chronisch aktive oder refraktäre Erkrankung
Als Faustregeln gelten
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•
Grundsätzlich muss hier immer die chirurgische Therapie (Kolektomie) in Betracht gezogen werden, da diese die Erkrankung beseitigt und durch die pouchanale Anastomose meist auch mit einer adäquaten Lebensqualität verbunden ist (s. unten).
-
•
Bei toxischem Megakolon oder refraktärer Blutung ist die Operation grundsätzlich indiziert.
Glukokortikoide
Azathioprin
-
•
AzathioprinColitis ulcerosa, chronischeHandelspräparate: z.B. Imurek®, Azafalk®, Zytrim®.
-
•
Wirkungsweise: Azathioprin wirkt immunsuppressiv und zytostatisch.
-
•
Therapeutischer Wert:
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–
Aufgrund verschiedener Studien ist Azathioprin wirksam bei etwa 60% der glukokortikoidrefraktären Patienten.
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–
Verzögertes Ansprechen, oft um 1–3 Monate.
-
–
Insgesamt treten bei 10–20% der Patienten Nebenwirkungen auf.
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–
Knochenmarksdepression jederzeit während der Therapie (2%)
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–
Pankreatitiden (Anfangsphase, 3%)
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–
Allergien (2%) und
-
–
Leberschäden (3%).
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–
Es besteht wohl kein erhöhtes Tumorrisiko, aber ein Lymphomrisiko unter Langzeittherapie.
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–
Toxische Nebenwirkungen (Knochenmark) sind abhängig vom Thioguaninspiegel und treten bei bezüglich der Thiopurin-Methyltransferase (TPMT) homozygot und heterozygot defekten Personen häufiger und früher auf.
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Methotrexat
-
•
MethotrexatColitis ulcerosa, chronischeHandelspräparate: z.B. Methotrexat Lederle®.
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•
Wirkungsweise: Methotrexat wirkt immunsuppressiv.
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•
Therapeutischer Wert: Mehrere unkontrollierte Studien mit höherer Dosis (15–25 mg/Wo.) haben einen Effekt gezeigt. Eine kontrollierte Studie hat mäßige Effekte gezeigt, eine weitere läuft noch.
-
•
Dosierung:
-
–
1 × 25 mg/Wo. i.m. oder s.c. für 8–10 Wo
-
–
Später Fortsetzung der Therapie mit oraler Gabe von 15 mg/Wo
-
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•
Nebenwirkungen bei 10–20% der Patienten: Infektionen, Knochenmarksdepression und Leberschäden.
Cave
Eine effektive Kontrazeption ist unter einer Therapie mit Methotrexat obligat.
Ciclosporin
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•
CiclosporinColitis ulcerosa, chronischeHandelspräparate: z.B. Sandimmun®.
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•
Wirkungsweise: Ciclosporin wirkt immunsuppressiv.
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•
Therapeutischer Wert:
-
–
Die intravenöse Gabe von Ciclosporin führt bei 60–80% der Patienten mit glukokortikoidrefraktärer schwerer Kolitis zu einer Remission, die Zeit bis zum Ansprechen beträgt im Mittel 7 d (3–14 d). So lässt sich eine elektive Operationssituation erreichen.
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–
Eine Anschlusstherapie mit oraler Gabe von Ciclosporin erhält nur bei einem kleinen Teil der Patienten die Remission, die Gabe von Azathioprin wird empfohlen.
-
–
Eine Einlauftherapie mit Ciclosporin ist nicht wirksam.
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–
Bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin und Glukokortikoiden mit eventuell Azathioprin wird eine Antibiotikaprophylaxe empfohlen.
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•
Dosierung:
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–
2–4 mg/kg KG/d i.v. für 10–14 d,
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–
dann eventuell orale Gabe von 5 mg/kg KG/d.
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–
Blutspiegelkontrolle!
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Tacrolimus
-
•
TacrolimusColitis ulcerosa, chronischeHandelspräparat: Prograf®.
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•
Wirkungsweise: Tacrolimus wirkt immunsuppressiv.
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•
Therapeutischer Wert: Nach Versagen der Primärtherapie kann, nach Abwägen der Operationsindikation, alternativ zu Ciclosporin Tacrolimus eingesetzt werden.
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•
Dosierung:
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–
Initial 0,01 mg/kg KG i.v.
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–
Im Verlauf Umstellung auf orale Applikation möglich.
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–
Blutspiegelkontrolle sinnvoll (Zielwerte 5–15 ng/ml).
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Biologika
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•
Wirkungsweise: Die Antikörper wirken immunsuppressiv und führen durch Bindung an membrangebundenes TNFα zur Apoptose von aktivierten Immunzellen.
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•
Therapeutischer Wert: Die Wirksamkeit bei aktiver Colitis ulcerosa ist nachgewiesen, auch bei Patienten, die auf Glukokortikoide und Azathioprin nicht ansprechen. Bei schwerer Colitis ulcerosa stellt Infliximab eine Alternative zu Ciclosporin oder Tacrolimus dar.
Initial sprechen etwa zwei Drittel der Patienten an, nach 1 J. ist noch eine Ansprechrate von 30–40% und eine Remissionsrate von 20–30% zu erwarten. Bei Wirkverlust müssen Talspiegel und Antikörper gegen die Substanzen analysiert werden und entsprechend die Dosis oder die Substanz gewechselt werden. Es ist unklar, ob die Kombinationstherapie mit Azathioprin den Wirkverlust langfristig verhindert, die Nebenwirkungsrate erhöht sich aber.
-
•
Dosierung: Tab. 50.2.
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•
Nebenwirkungen:
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–
erhöhtes Infektionsrisiko, auch für schwere Infektionen (Tuberkulose, Listeriose, Sepsis),
-
–
erhöhtes Tumorrisiko, insbesondere von nicht melanozytären Hauttumoren,
-
–
Verschlechterung einer Herzinsuffizienz und
-
–
Hypersensitivitätsreaktionen.
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Vedolizumab
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•
Handelspräparat: Entyvio®.
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•
Wirkungsweise: Blockade der Leukozytenimmigration ins Gewebe durch Interaktion mit Adhäsionsmolekülen, insbesondere im Darm.
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•
Therapeutischer Wert: Die Wirksamkeit bei Colitis ulcerosa ist gesichert, nach 10 Wo. sprechen etwa 50% der Patienten an. Dieses Ansprechen bleibt über 1 J. weitgehend erhalten.
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•
Dosierung: 300 mg in Wo. 0, 2 und 6, dann alle 8 Wo., wenn Ansprechen bis Wo. 10 erreicht.
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Nebenwirkungen: Allergische Reaktionen, Infektionen der oberen Luftwege, Fieber, Kopfschmerzen, Reaktivierung latenter Infektionen (z.B. Tbc), Arthralgien.
Therapie der Autoren
50.5
Medikamentöse Rezidivprophylaxe
5-Aminosalicylsäure
-
•
Therapeutischer Wert:
-
–
Eine deutliche Senkung der Rezidivrate im Vergleich zu Plazebo um etwa 50% ist für alle 5-ASA-freisetzende Substanzen bei ausgedehnter und linksseitiger Kolitis gesichert.
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–
Es bestehen keine wesentlichen Unterschiede in der Wirksamkeit. Mesalazin ist aber nebenwirkungsärmer als Salazosulfapyridin.
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–
Bei distaler Colitis ulcerosa und Proktitis verhüten 5-Aminosalicylsäure-Suppositorien, -Schäume und -Einläufe ebenfalls wirksam ein Rezidiv.
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–
Eine konsequent durchgeführte, medikamentöse Langzeittherapie hat offenbar auch karzinompräventiven Charakter.
-
-
•
Dosierung:
-
–
Mesalazin 1,5–3 g/d p.o.
-
–
Salazosulfapyridin 2 g/d p.o.
-
–
Bei Proktitis 5-Aminosalicylsäure Supp. 1 × 500 mg/d oder 1 × 1 g/d, bei linksseitiger Kolitis 5-Aminosalicylsäure-Einläufe oder -Schäume (1–4 g) alle 2 d.
-
E. coli Nissle
-
•
E. coli NissleColitis ulcerosa, RezidivprophylaxeHandelspräparat: Mutaflor®.
-
•
Wirkungsweise: Dieser E.-coli-Stamm verändert die Bakterienflora und wirkt immunmodulierend.
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•
Therapeutischer Wert: Die Gabe von E. coli Nissle in der angegebenen Dosierung ist in der Remissionserhaltung der Gabe von 5-Aminosalicylsäure gleichwertig.
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•
Dosierung: 2 × 100 mg/d dauerhaft.
Therapie der Autoren
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•
1,5–3 g 5-Aminosalicylsäure (z.B. Salofalk®) p.o. über Jahre.
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•
2 × 100 mg E. coli Nissle (Mutaflor®) als Alternative.
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•
Bei Proktitis 1 × 500 mg oder 1 g 5-Aminosalicylsäure als Suppositorium. Einläufe sind langfristig wenig praktikabel.
50.6
Supportive Therapie
Extraintestinale Manifestationen
-
!
Bei zur Leberzirrhose fortgeschrittener Erkrankung und zunehmendem Verlust der Leberfunktion ist die Lebertransplantation Therapie der Wahl (s. unten).
-
•
Dosierung:
-
–
Azathioprin 2–2,5 mg/kg KG/d, nach Erreichen einer Remission und Glukokortikoidfreiheit Versuch der Dosisreduktion auf 1–1,5 mg/kg KG/d.
-
–
Ciclosporin 2–4 mg/kg KG/d i.v.
-
–
Dosierung der TNFα-Antikörper: Tab. 50.2.
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50.7
Besondere Situationen
Schwangerschaft
Cave
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!
Methotrexat und Metronidazol sind kontraindiziert.
Colitis ulcerosa bei Kindern
-
•
Hierbei sind die gleichen Medikamente wie bei Erwachsenen einzusetzen.
-
•
Auch bei Kindern sollte an operative Verfahren gedacht werden, wenn die chronische Entzündung nicht zu kontrollieren ist.
-
•
Eine Ernährungstherapie ist bei Colitis ulcerosa regelhaft nicht wirksam.
Toxisches Megakolon
Cave
-
!
MegakolontoxischesEs handelt sich um eine lebensbedrohliche Situation.
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•
Parenterale Ernährung
-
•
Antibiose mit MetronidazolMetronidazolMegakolon, toxisches 3 × 500 mg, CefotaximCefotaximMegakolon, toxisches 3 × 2 g
-
•
Hoch dosierte GlukokortikoidtherapieGlukokortikoidMegakolon, toxisches mit PrednisolonPrednisolonMegakolon, toxisches 250 mg/d oder HydrokortisonHydrokortisonMegakolon, toxisches 4 × 100 mg/d i.v.
-
!
Eine Therapie mit Ciclosporin oder TNFα-Antikörper ist nicht indiziert bzw. experimentell.
Pouchitis nach ileoanaler Anastomose
50.8
Chirurgische Therapie
Operationsindikationen
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•
die Beseitigung von lebensbedrohlichen Zuständen bei schwerem akutem Verlauf,
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•
die Wiederherstellung von Gesundheit oder Leistungsfähigkeit bei chronischer Erkrankung mit Erhalt der Kontinenz und unter Vermeidung eines permanenten Stomas und
-
•
die Vermeidung von Komplikationen und Nebenwirkungen durch langfristige Medikamenteneinnahme sowie
-
•
bei langjähriger chronisch aktiver Colitis ulcerosa die Karzinomprävention.
Notfalloperation
-
•
die freie oder gedeckte Perforation,
-
•
der fulminante Verlauf mit toxischem Megakolon und
-
•
die vital bedrohliche Blutung trotz maximaler konservativer Therapie.
Cave
-
!
Immunsuppression und/oder Glukokortikoidmedikation können die klinische Symptomatik einer toxischen Verlaufsform verschleiern.
Dringliche Operation
-
•
bei medikamentös therapierefraktärem fulminantem Schub,
-
•
bei therapierefraktärem toxischem Megakolon und
-
•
bei anhaltender therapierefraktärer Blutung.
Elektive Operation
-
•
ein kolorektales Karzinom,
-
•
eine gesicherte hochgradige intraepitheliale Neoplasie (IEN),
-
•
eine DALMDALMColitis ulcerosa (Dysplasia Associated Lesion or MassDysplasia Associated Lesion or MassColitis ulcerosa) und
-
•
eine in ihrer Dignität nicht sicher klärbare Stenose.
-
•
hohem Fieber,
-
•
einer Stuhlfrequenz von mehr als 10/d,
-
•
Tachykardie,
-
•
einem Abfall des Hämatokrits < 30,
-
•
einem CRP-Anstieg > 45 mg/l,
-
•
einer Leukozytose > 15 000/ml und
-
•
einer Hypalbuminämie < 3 g/100 ml einhergeht,
Cave
-
!
Der Übergang in ein toxisches Megakolon und in eine auch massive peranale Blutung mit der Notwendigkeit der umgehenden notfallmäßigen Operation ist bei Patienten mit schwerem Verlauf jederzeit möglich.
Behandlungsprinzipien
-
!
Kontraindikation für eine primäre restaurative Proktokolektomie ist eine bereits bestehende Inkontinenz.
-
!
Im Falle eines Karzinoms ist unter Einhaltung der allgemeinen onkologischen Kriterien unter möglicher R0-Resektion mit notwendigem Sicherheitsabstand die primäre restaurative Proktokolektomie mit IPAA möglich. Zu berücksichtigen ist, dass die Einschätzung der Wandinfiltration mittels Endosonographie und Kernspintomographie bei entzündlichen Wandverhältnissen schwierig sein kann. Die Indikationen einer Zusatztherapie in Form einer neoadjuvanten Radio-/Chemotherapie sind in gleicher Weise zu berücksichtigen wie beim Karzinom, das nicht mit einer Colitis ulcerosa verbunden ist.
-
!
Wegen rekurrenter Proktitiden und langfristig Karzinomen im belassenen Rektum, muss bei etwa 10–20% dieser Patienten schließlich doch eine Rektumexstirpation durchgeführt werden.
Als Faustregeln gilt
-
•
In Fällen einer indeterminierten Kolitis sollte man sich so verhalten, als läge ein Morbus Crohn vor.
-
•
Risiken einer operativen Strategie müssen mit den Patienten eingehend besprochen werden.
-
!
Wird bei Fällen einer indeterminierten Kolitis wie bei einer Colitis ulcerosa mit restaurativer Proktokolektomie und Anlage eines J-Pouches verfahren, ist in den folgenden Jahren in fast der Hälfte der Fälle damit zu rechnen, dass wegen rezidivierender Beschwerden, Anastomosenfisteln und Abszessen im Becken eine Proktokolektomie mit definitivem Stoma erforderlich wird.
Ergebnisse
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•
Die Letalität des Elektiveingriffs liegt < 1%, die einer Notfalloperation mit bis zu 20% beträchtlich höher.
-
•
Etwa 80% der Patienten mit einer pouchanalen Anastomose können ein nahezu normales Leben führen. Nächtliche Stuhlentleerungen sind bei ihnen selten und die Entleerungsfrequenz liegt bei den meisten nach Ablauf eines Jahres zwischen 4 und 6 Stühlen pro Tag.
Komplikationen
-
•
In den übrigen Fällen können Pouchitiden auftreten,
-
•
oft auch erst nach Monaten rektovaginale Fisteln,
-
•
gedeckte Insuffizienzen,
-
•
Abszesse im Beckenbereich und
-
•
schwere Inkontinenz.
Literatur
Bernstein et al., 1994
Danese et al., 2014
Dignass et al., 2012
Dignass et al., 2012
Dignass et al., 2011
Øresland et al., 2015
Ott and Schölmerich, 2013
Peyrin-Biroulet et al., 2016
Rutter et al., 2006
Turner et al., 2012
Van Assche et al., 2013
Wehkamp et al., 2016