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B978-3-437-22107-1.50267-3

10.1016/B978-3-437-22107-1.50267-3

978-3-437-22107-1

Formen des endogenen Cushing-Syndroms mit relativer Häufigkeit.

Tabelle 1
Form Häufigkeit
ACTH-abhängige Form 80-85%
ACTH-produzierendes Hypophysenadenom (= Morbus Cushing) 70%
ektope ACTH-Sekretion, z.B. Bronchialkarzinom, Karzinoide 10-15%
CRH-produzierender Tumor, z.B. Gangliozytom Rarität
ACTH-unabhängige Form 15-20%
Nebennierenadenom ca 10%
Nebennierenkarzinom ca. 5%
bilaterale mikronoduläre Hyperplasie sehr selten
bilaterale makronoduläre Hyperplasie sehr selten

Klinik des Cushing-Syndroms.

Tabelle 2
Symptome Häufigkeit
zentrale Adipositas 80-100%
Hautveränderungen (Atrophie, Striae rubrae) 80-100%
Diabetes mellitus/gestörte Glukosetoleranz 40-90%
Muskelschwäche 30-90%
arterielle Hypertonie 75-85%
Gefäßfragilität 25-80%
Hirsutismus 60-80%
Zyklusstörungen, Impotenz 55-80%
Osteoporose 40-50%
psychische Veränderungen 30-85%

Adrenostatika.

Tabelle 3
Wirkstoff Handelsname Wirkmechanismus, inhibiertes Enzym Tagesdosis Besonder- heiten
Mitotane/o,p'-DDD Lysodren® Adrenotoxisch + P450scc 2-6 (-12 g) Drug Monitoring
Etomidat Hypnomidat® P450c11 60-80 mg i.v.-Perfusor
Ketoconazol Nizoral® P450scc, c17, c11 600-1200 mg Auslandsapotheke
Metyrapon Metopiron® P450c11 1-4 g Auslandsapotheke
Aminoglutethimid Orimeten® P450scc 1-2 g Auslandsapotheke

Cushing-Syndrom

M. Fassnacht

W. Kiess

Kernaussagen

  • Für die Primärdiagnostik wird einer der folgenden Untersuchungen durchgeführt: niedrig dosierter Dexamethason-Test, zweimalige Messung des freien Cortisols im 24-h-Urin oder des spätabendlichen Speichelcortisols.

  • Bei erfolgreicher Operation ist eine peri- und postoperative Glukokortikoidsubstitution notwendig, da durch das langanhaltende Überangebot an Cortisol eine Suppression und Atrophie der gesunden Zellen der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse eingetreten ist.

  • Bei nachgewiesenem ACTH-sezernierenden Hypophysenadenom ist die selektive transsphenoidale Adenomektomie die Therapie der Wahl.

  • Beim adrenalen CS ist die Operation unumstritten Therapie der ersten Wahl.

  • Die Pharmakotherapie des CS ist nicht regelhaft notwendig und erfolgt vor allem in der Akuttherapie bei schwerem CS, bei inoperablem und nicht kurierbarem Patienten, präoperativ zur Vorbereitung und zur Überbrückung bis zum Wirkungseintritt einer Strahlentherapie.

Der Begriff Cushing-Syndrom (CS) benennt ein Krankheitsbild, das durch chronischen Glukokortikoidexzess entsteht.

Die häufigste Ursache eines Cushing-Syndroms ist die iatrogene exogene Gabe von Glukokortikoiden.

Beim endogenen Cushing-Syndrom muss eine ACTH-abhängige von einer ACTH-unabhängigen Form unterschieden werden (Tab. 1), da sich das diagnostische und therapeutische Vorgehen deutlich unterscheidet.

Diagnostische Besonder- heiten
Die Diagnostik und vor allem auch die Differenzialdiagnostik der unterschiedlichen Formen des CS ist schwierig. Zur Primärdiagnostik wurden 2008 internationale Guidlines publiziert, die hier wichtige Orientierung geben. Hierbei wird die Bedeutung des klinischen Verdachts (Tab. 2) betont, da nur dann die entsprechende weitere Diagnostik folgt.
Im ersten Schritt muss dann die Diagnose biochemisch bestätigt werden, da eine verfrühte Bildgebung teilweise zu falschen Rückschlüssen verleitet, z.B. dass ein hormoninaktives Nebennierenadenom als primäre Quelle des Hormonexzesses fehlinterpretiert wird, obwohl ein ACTH-abhängiges CS vorliegt.
Für die Primärdiagnostik wird einer der folgenden Untersuchungen durchgeführt:
  • niedrig dosierter Dexamethason-Test:

    • 1 mg Dexamethason oral um 23 Uhr und Blutentnahme zur Bestimmung von Serumcortisol am nächsten Morgen um 8 Uhr

    • normal: Cortisol < 1,8 µg/dl = 50 nmol/l

  • zweimalige Messung des freien Cortisols im 24-h-Urin. Normbereich vom Assay abhängig

  • zweimalige Messung des spätabendlichen Speichelcortisols. Normal: < 145 ng/dl = 4 nmol/l

  • 2-mg-48-h-Dexamethason-Test.

Ist der durchgeführte Test pathologisch, sollte die Überweisung an den Endokrinologen erfolgen, der dann mindestens noch einen weiteren Test durchführt, da nur beim Vorliegen der Kombination aus Klinik und zwei pathologischer Test die Diagnose als gesichert angesehen wird. Erst jetzt beginnt die Differenzialdiagnostik. Auch hier gilt das Primat der Biochemie vor der Bildgebung.
Eine erste wichtige Differenzierung erfolgt durch die Bestimmung des Plasma-ACTH-Spiegels. Nur bei nicht nachweisbaren oder deutlich supprimierten ACTH-Spiegeln (< 10 pg/ml) handelt es sich um ein ACTH-unabhängiges CS. Bei erhöhten aber auch normalen ACTH-Werten liegt ein ACTH-abhängiges CS vor.
Beim adrenalen (ACTH-unabhängigen) CS lässt sich mittels Computer- oder Kernspintomographie in aller Regel eine Nebennierenraumforderung ohne Probleme darstellen. Eine Ausnahme ist die bilaterale mikronoduläre Hyperplasie, bei der die Nebennieren in der Bildgebung unauffällig erscheinen können. Moderne CT-Diagnostik mit Messung der Hounsfield Units vor Kontrastmittel und mit Berechung des Washouts 10 Min. nach Kontrastmittel sowie ein MRT mit Chemical-shift-Analyse erlauben heute in den meisten Fällen präoperativ eine Differenzierung Karzinom vom Adenom, da letzteres einen höheren Fettgehalt aufweist: Hounsfield Units nativ < 10 oder absoluter Washout > 60%.
Beim ACTH-abhängigen CS erfolgt die Differenzierung zwischen eutoper (hypophysärer) und ektoper Quelle der ACTH-Sekretion durch den CRH- und den hochdosierten Dexamethason-Test.
  • Das Hypophysenadenom reagiert in der Regel mit einem Anstieg von ACTH und Cortisol auf CRH und einer Suppression von ACTH und Cortisol nach hochdosierter Dexamethason-Gabe.

  • Das ektope CS lässt sich durch beide Tests meist nicht beeinflussen.

Sprechen beide Tests für ein hypophysäres CS und lässt sich in der Bildgebung (MRT!) ein Hypophysenadenom abgrenzen, gilt die Diagnose als gesichert. Im Zweifelsfall muss eine bilaterale Katheterisierung des Sinus petrosus inferior durchgeführt werden, die im Fall eines zentralen CS einen klaren Gradienten zwischen der ACTH-Konzentration im hypophysennahen Blut und in einer peripheren Vene zeigt.
Typische Ursachen eines ektopen Cushing-Syndroms sind kleinzellige Bronchialkarzinome (25%), Bronchuskarzinoide (20%), endokrine Pankreastumoren (15%) und Thymuskarzinoide (10%). Bei einem Teil der Patienten lässt sich aber auch bei intensiver Suche kein Tumor lokalisieren: okkultes ektopes ACTH-Syndrom.

Standardtherapien

Im Folgenden werden die Standardtherapien der unterschiedlichen Formen des CS kurz besprochen, die in der Regel chirurgisch sind. Im letzten Abschnitt wird die medikamentöse Therapie dargelegt, die bei ausgeprägtem CS präoperativ sinnvoll sein kann und ansonsten den inoperablen oder nicht kurierten Fällen vorbehalten bleibt. Da es allerdings für keine der Therapien randomisierte Studien gibt, ist der formale Evidenzgrad limitiert.

Grundsätzlich gilt:

Bei erfolgreicher Operation ist eine peri- und postoperative Glukokortikoidsubstitution notwendig, da durch das langanhaltende Überangebot an Cortisol eine Suppression und Atrophie der gesunden Zellen der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse eingetreten ist.

Perioperativ werden 200 mg Hydrocortison über 24 h gegeben und postoperativ wird die Therapie oral fortgesetzt. Zum Teil sind über 12-24 Monate 10-20 mg Hydrocortison/Tag notwendig.

Zentrales Cushing-Syndrom

Bei nachgewiesenem ACTH-sezernierenden Hypophysenadenom ist die selektive transsphenoidale Adenomektomie die Therapie der Wahl. Dieses Vorgehen ist weltweit anerkannt, obwohl es hierzu keine randomisierten Studien gibt. Erfahrene Neurochirurgen erreichen Remissionsraten von bis zu 90% bei einer perioperativen Mortalität von ca. 1%. Die Morbidität, v.a. Hypophyseninsuffizienz, Liquorfistel und Meningitis, liegt bei 2-3%.
Bei großen Makroadenomen ist in Einzelfällen ein transkranieller Zugang notwendig.
Ist postoperativ keine Heilung erzielt worden oder kommt es zu einem Rezidiv, ist eine Zweitoperation mit höherer Komplikationsrate oder eine Strahlentherapie zu erwägen. Neben der konventionellen Bestrahlung steht die stereotaktische Radiochirurgie zur Verfügung. Die Hauptnachteile einer Bestrahlung sind das häufig erst sehr späte Ansprechen auf die Therapie – im Mittel mind. 12 Monate – und die relativ hohe Rate an konsekutiven Hypophyseninsuffizienzen.
Liegt weiterhin ein klinisch manifestes Cushing-Syndrom vor, sollte die Indikation einer bilateralen Adrenalektomie großzügig gestellt werden. Diese wird heute minimal-invasiv durchgeführt! Anschließend ist lebenslang eine Substitution mit Glukokortikoiden, z.B. Hydrocortison 20-25 mg/Tag, und Mineralcorticoiden, z.B. Fludrokortison 0,05-0,2 mg/Tag, notwendig.
Patienten nach bilateraler Adrenalektomie bei zentralem Cushing-Syndrom müssen dauerhaft nachuntersucht werden, da vor allem bei jüngeren Patienten die Gefahr besteht, dass ein invasiv wachsendes Hypophysenmakroadenom (Nelson-Tumor) entsteht.

Ektopes Cushing-Syndrom

  • Sobald die Quelle des Hormonexzesses lokalisiert ist, erfolgt die chirurgische Resektion des Tumors.

  • Im Fall multipler Metastasierung, z.B. beim kleinzelligen Bronchialkarzinom, erfolgt die entsprechende Polychemotherapie.

  • Ist kein ACTH-produzierender Prozess zu lokalisieren oder eine komplette Tumorentfernung nicht möglich, ist eine ergänzende medikamentöse Therapie (s. u.) zwingend indiziert, da die Patienten häufig zusätzlich zur Tumorerkrankung an den Folgen des Cushing-Syndroms leiden. Auch hier wird – in Abhängigkeit der Grunderkrankung – die Indikation zur endoskopischen bilateralen Adrenalektomie großzügig gestellt.

Adrenales Cushing-Syndrom

Beim adrenalen CS ist die Operation unumstritten Therapie der ersten Wahl.
  • Liegt ein in der Bildgebung benigne erscheinender Tumor vor, wird die Operation minimal-invasiv durchgeführt, da diese für den Patienten deutlich weniger belastend ist.

  • Selbst bei potenziell malignen Tumoren kann im Einzelfall ein minimal-invasives Vorgehen erwogen werden.

  • Bei großen Tumoren > 10 cm oder infiltrativem Wachstum wird eine konventionelle Laparotomie durchgeführt, da nur so eine komplette Resektion mit intakter Tumorkapsel und die Chance auf eine definitive Heilung gewahrt bleibt.

  • Beim prognostisch ungünstigen Nebennierenkarzinom ist meist auch nach R0-Resektion eine adjuvante Therapie mit Mitotane sinnvoll. Hier sollte Kontakt mit einem spezialisierten Zentrum aufgenommen werden (www.nebennierenkarzinom.de).

  • Ist eine komplette Resektion nicht möglich, wird Mitotane als Monotherapie oder in Kombination mit einer zytostatischen Chemotherapie empfohlen.

Bei der bilateralen mikronodulären und makronodulären Hyperplasie als Ursache eines ACTH-unabhängigen CS ist in den meisten Fällen eine bilaterale Adrenalektomie erforderlich.

Medikamentöse Therapie

Die Pharmakotherapie des CS ist nicht regelhaft notwendig und kommt vor allem in folgenden Situationen zum Einsatz.
  • Akuttherapie bei schwerem CS, z.B. lebensbedrohliche, nicht kontrollierbare Hypokaliämie, Steroidpsychose

  • Therapie bei inoperablem und nicht kurierbarem Patienten

  • präoperative Vorbereitung bzw. Überbrückung des Zeitraums bis zum Wirkungseintritt einer Strahlentherapie.

Die Überwachung der Behandlung ist schwierig und sollte durch einen klinisch erfahrenen Endokrinologen erfolgen.
Adrenostatika, Glukokortikoid-Rezeptorenblocker
Adrenostatika hemmen spezifisch die Steroidbiosynthese der Nebennierenrinde.
  • Die klassischen Steroidbiosynthesehemmer Ketoconazol, Metyrapon, Aminoglutethimid und Etomidat wirken über die direkte Hemmung einzelner oder mehrerer Steroidbiosyntheseenzyme (Tab. 3). Die drei erstgenannten Medikamente werden oral gegeben und sind prinzipiell kombinierbar. Dies eignet sich besonders für Metyrapon und Aminoglutethimid, da hierbei mit niedrigeren Einzeldosen (je 1-2 g/Tag) die Nebenwirkungsrate verringert werden kann.

  • Eine Sonderstellung nimmt Etomidat ein, da dies parenteral verfügbar ist und auf molarer Basis das potenteste Adrenostatikum darstellt. Es eignet sich zur Akuttherapie des schweren CS mit Komplikationen, z.B. Psychose, da es in einer nicht hypnotischen Dosis zu einer zuverlässigen und raschen Cortisolsenkung – meist innerhalb von 12-24 h – führt. Die Therapie erfolgt mittels kontinuierlicher Infusion. Nicht nur wegen der hypnotischen Potenz ist eine engmaschige Überwachung des Patienten (Intensivstation) notwendig.

  • Mitotane (o,p'-DDD) hemmt nicht nur die Steroidbiosynthese, sondern wirkt zusätzlich zytotoxisch auf die Nebennierenrindenzellen. Es wird deshalb vor allem bei Patienten mit Nebennierenrindenkarzinom eingesetzt.

    • Die Nebenwirkungsrate, v.a. gastrointestinal und zerebral, ist hoch und konzentrationsabhängig. Da auch die Wirkung konzentrationsabhängig ist, sind regelmäßige Mitotane-Spiegelbestimmungen im Plasma notwendig.

    • Auf Dauer kommt es regelhaft zu einer Nebenniereninsuffizienz, die mit höheren Dosen an Glukokortikoiden – meist ca. 50 mg Hydrocortison – und teilweise Mineralokortikoiden behandelt werden muss.

Im Gegensatz zu den genannten Medikamenten hemmt der Glukokortikoid-Rezeptorenblocker Mifepristone die Glukokortikoidwirkung erst auf Ebene der Zielzelle. Dieses interessante Therapiekonzept befindet sich allerdings noch in der klinischen Evaluierung.
Modulatoren der ACTH-Sekretion
Neben den Adrenostatika gibt es eine Reihe Substanzen, denen eine supprimierende Wirkung auf die pathologische ACTH-Sekretion zugeschrieben wird: u.a. 5-HT-Antagonisten (Cyprohepatidin, Ritanserin), Bromocriptin und Valproat. Zu diesen Medikamenten liegen jeweils nur Berichte mit relativ niedriger Fallzahl vor, und die Erfolge sind meist nur passager, sodass diese Therapeutika meist keine echten Behandlungsoptionen darstellen.
Neuere Daten dagegen geben erste Hinweise darauf, dass mit dem Zweitgeneration-Dopaminagonisten Cabergolin bei einem Teil der Patienten das ACTH-abhängige Cushing-Syndrom kontrolliert werden kann. Ähnliches gilt für das neue Somatostatin-Analoga Pasireotid, bei dem zumindest kurzfristig eine Hemmung der ACTH-Sekretion bei 75% der Patienten erzielt wird.

Pädiatrische Aspekte

Das iatrogene Cushing-Syndrom nach Langzeit-Glukokortikoid-Therapie ist im Kindesalter am häufigsten, während andere Ursachen wie Nebennierentumoren oder Hypophysen-Adenome (Morbus Cushing) extrem selten sind:
  • Aufgrund der autonomen ACTH-Hypersekretion, die nicht durch den normalen Regelkreis herunterreguliert werden kann, kommt es zu einer beidseitigen NNR-Hyperplasie.

  • Glukokortikoid-produzierende NNR-Tumoren sind seltene Tumoren. Die Prävalenz aller primären NNR-Tumoren liegt bei 2 : 1 Million.

  • Das wichtigste Symptom ist bei Kindern neben der Adipositas ein vermindertes Wachstum oder ein Wachstumsstillstand. Mitunter kann der Kleinwuchs das einzige Symptom sein.

Kinder mit NNR-Tumoren, die Androgene oder Östrogene produzieren, fallen durch eine Pseudopubertas praecox auf.

Als Faustregel gilt:

Das Cushing-Syndrom ist im Kindesalter sehr selten. Dagegen sind primäre Adipositas, familiärer Kleinwuchs und arterielle Hypertonie sehr häufige Probleme in der kinderärztlichen Sprechstunde, die in aller Regel mit einem Cushing-Syndrom nichts zu tun haben.

Diagnose
Hämoglobin, Hämatokrit und Erythrozyten sind meist im oberen Normbereich, man findet eine Lymphound Eosinopenie sowie ein niedrig-normales Serumkalium. Folgende Hormonbefunde weisen auf einen Glukokortikoidexzess hin:
  • aufgehobener zirkadianer Cortisol-Tagesrhythmus, kein nächtlicher Abfall

  • erhöhte Ausscheidung des freien Cortisols im 24-h-Harn > 100 µg/24 h

  • keine Suppression des Serumcortisols im Dexamethason-Kurztest. Norm < 2 µg/dl.

Verschiedene Funktionstests, z.B. Dexamethason-Langzeittest und Corticotropin-Releasing-Hormon-Test (CRH-Test), erlauben die Differenzierung zwischen den verschiedenen Ursachen des Glukokortikoidexzesses.
Nach den biochemischen Voruntersuchungen werden bildgebende Verfahren wie Computertomogramm und/oder eine Magnetresonanztomographie zur Lokalisation eines Tumors eingesetzt.
Therapie
Jedes gesicherte Cushing-Syndrom muss je nach Ursache behandelt werden.
  • Beim Morbus Cushing ist die transsphenoidale Entfernung des nachgewiesenen Mikroadenoms der Hypophyse heute die Therapie der Wahl.

  • Bei der beidseitigen mikronodulären NNR-Hyperplasie wird eine bilaterale Adrenalektomie durchgeführt.

  • Bei Nebennierentumoren ist die vollständige operative Entfernung das Mittel der Wahl.

Histologisch kann die Unterscheidung zwischen Adenom und Karzinom schwierig sein, sodass letztlich nur der postoperative Verlauf – Heilung nach 5 Jahren eine sichere Differenzierung erlaubt.
  • Da die kontralaterale gesunde Nebenniere atrophisch ist, muss peri- und postoperativ über Monate eine Substitution mit Glukokortikoiden durchgeführt werden.

WICHTIG

! Sehr häufig führt die Therapie des Cushing-Syndroms zu einer Nebennierenrindeninsuffizienz, die entsprechend lebenslang substituiert werden muss.

Es gilt, dass in allen ernsten Stresssituationen, z.B. Fieber > 38,5 °C, Operation oder Unfall, die Glukokortikoid-Dosis kurzfristig verdoppelt bis verfünffacht werden muss.

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