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B978-3-437-22107-1.50291-0

10.1016/B978-3-437-22107-1.50291-0

978-3-437-22107-1

Wirkzeiten verschiedener Insuline.

Klassifi kation des Diabetes mellitus.

Tabelle 1
I Diabetes mellitus Typ 1
  • immunologisch vermittelt

  • idiopathisch

II Diabetes mellitus Typ 2
III andere spezifi sche Diabetestypen
genetische Defekte
  • B-Zell-Funktion, z.B. MODY*,mitochondrialer Diabetes

  • der Insulinwirkung, z.B. lipatrophischer Diabetes

Erkrankungen des exokrinen Pankreas z.B. zystische Fibrose, Pankreatitis, Pankreastumor
Endokrinopathien z.B. Akromegalie, Cushing-Syndrom, Phäochromozytom
medikamentenoder chemikalieninduziert z.B. Pentamidin, Nikotinsäure, Diazoxid, Glukokortikoide, Protease-Inhibitoren, reverse Transkriptasehemmer
Infektionen z.B. Zytomegalievirusinfektion, kongenitale Röteln
seltene Formen des immunvermittelten Diabetes z.B. Anti-Insulinrezeptor-Antikörper
andere, gelegentlich mit Diabetes assoziierte Syndrome z.B. Down-Syndrom, Klinefelter- Syndrom, Turner-Syndrom
IV Gestationsdiabetes
* MODY = maturity-onset diabetes of the young

Diagnosekriterien für einen Diabetes mellitus.

Tabelle 2
Plasmaglukosespiegel [mg/dl] Vollblutglukosespiegel [mg/dl]
venös kapillär venös kapillär
Nüchternmessung
Diabetes mellitus ≥126 ≥126 ≥110 ≥110
IFG ≥110 ≥110 ≥100 ≥100
Glukosetoleranztest, 2-Stunden-Wert
Diabetes mellitus ≥200 ≥220 ≥180 ≥200
IGT ≥140 ≥160 ≥120 ≥140
Diagnosen „gestörter Nüchternglukosewert” (impaired fasting glucose, IFG), „gestörte Glukosetoleranz” (impaired glucose tolerance, IGT) und „Diabetes mellitus” bei Glukosemessung aus unterschiedlichem Probenmaterial. Angabe korrespondierender Referenzwerte (nach European Diabetes Policy Group, Guidelines for Diabetes Care, Walter Wirtz Druck & Verlag, August 1999; oder Diabetic Medicine 1999, Vol. 16)

Ernährungsempfehlungen bei Diabetes mellitus.

Tabelle 3
Kohlenhydrate und einfach ungesättigte Fettsäuren 60-70 Energieprozent
Ballaststoffe >30 g/Tag
Protein 15-20 Energieprozent
gesättigte Fettsäuren < 10 Energieprozent
mehrfach ungesättigte Fettsäuren < 10 Energieprozent

Ernährungsmedizinische Kennziffern.

Tabelle 4
Energiegehalt Kommentar
Kohlenhydrate 4,3 kcal/g Bei gleicher Energiemenge führen schnell verstoffwechselbare Kohlenhydrate zu einem stärkeren Anstieg des Blutzuckerspiegels als komplexe Kohlenhydrate (unterschiedlicher glykämischer Index)
Fett 9 kcal/g Bei gleicher Energiemenge sind einfach ungesättigte Fettsäuren günstiger als gesättigte Fettsäuren
Protein 4,3 kcal/g Die zugeführte Proteinmenge sollte absolut gesehen relativ gleich bleiben; etwa 1 g/kg KG/ Tag. Damit steigt der Anteil der Energiemenge, die mit Eiweiβ zugeführt wird, bei zunehmender Kalorienrestriktion
Alkohol 7 kcal/g Bei Neigung zur Hypertriglyzeridämie-sehr häufi g bei Typ-2-Diabetikern-kann Alkohol einen weiteren Anstieg der Triglyzeridkonzentration im Plasma bewirken
Berechnungseinheit (BE) 12 g Kohlen hydrate Beide Werte sind hilfreich zur Abschätzung der benötigten
Kohlenhydrateinheit (KE) 10 g Kohlen hydrate Insulinmenge bei insulinpfl ichti-gen Diabetikern

Biochemische Zielgröβen für die Stoffwechseleinstellung bei Diabetes mellitus (nach Deutscher Diabetes- Gesellschaft 1999).

Tabelle 5
Indikator Zielwertbereich
Blutglukosespiegel
nüchtern, präprandial 90-120 mg/dl (5,0-6,7 mmol/l)
1-2 Stunden postprandial 130-160 mg/dl (7,2-8,9 mmol/l)
vor dem Schlafengehen 110-140 mg/dl (6,1-7,8 mmol/l)
Lipide
Diabetiker ohne mikrooder makrovaskuläre Erkrankungen
  • Gesamtcholesterinspiegel <200 mg/dl

  • LDL-Cholesterinspiegel <130 mg/dl

  • HDL-Cholesterinspiegel ≥ 35 mg/dl

  • Triglyzeridspiegel (nuchtern) <150 mg/dl

Diabetiker mit mikrooder makrovaskulären Erkrankungen
  • Gesamtcholesterinspiegel <170 mg/dl

  • LDL-Cholesterinspiegel <100 mg/dl

  • HDL-Cholesterinspiegel ≥ 40 mg/dl

  • Triglyzeridspiegel (nuchtern) <150 mg/dl

Diabetiker mit Triglyzeridspiegeln von > 1.000 mg/dl
  • durch Akuttherapie: Triglyzeridspiegel von < 400 mg/dl

  • unter Dauertherapie: Triglyzeridspiegel (nüchtern) von < 150 mg/dl

Body-Mass-Index (Erwachsene) ≥25 kg/m2
Blutdruck
Diabetiker mit essenzieller Hypertonie ≥140/≥85 mmHg
bei guter Verträglichkeit eines Blutdrucks von 140/85 mmHg ≥130/≥80 mmHg
Diabetiker mit Mikroalbuminurie und/oder manifester Nephropathie ≥130/≥80 mmHg

Kaliumsubstitution bei diabetischem Koma.

Tabelle 6
Serumkaliumspiegel [mmol/l] Kaliumsubstitution [mmol/Std.]
pH-Wert > 7,2 pH-Wert > 7,2
≥6,0 - -
5,0-5,9 5-10 10-20
4,0-4,9 10 20
3,0-3,9 20 30
< 3,0 30 40

Diabetes mellitus – internistische Therapie

K. Parhofer

  • Diabetesformen N 1.1 – 1

    • Diabetes mellitus Typ 1

      • Verlauf

    • Diabetes mellitus Typ 2

      • Verlauf

    • Seltene Diabetestypen

  • Diagnostische Grundlagen N 1.1 – 2

    • Klinische Diagnostik

    • Laborchemische Diagnostik

    • Weiterführende Diagnostik

  • Therapie des Diabetes mellitus N 1.1 – 3

      • Ernährung

    • Körperliche Aktivität N 1.1 – 4

      • Diabetes mellitus Typ 1

      • Diabetes mellitus Typ 2

    • Schulung N 1.1 – 5

    • Orale Antidiabetika

    • Insulintherapie N 1.1 – 12

      • Normalinsulin

      • Kurz wirkende Insulinanaloga

      • Verzögerungsinsuline

      • Lang wirkende Insulinanaloga

      • Mischinsuline

      • Formen der Insulintherapie N 1.1 – 12

    • Medikamentöse Begleittherapie N 1.1 – 13

    • Pankreas- und Inselzelltransplantation N 1.1 – 14

      • Pankreastransplantation

      • Inselzelltransplantation

    • Therapiestrategie bei Diabetes mellitus Typ 1 N 1.1 – 15

    • Therapiestrategie bei Diabetes mellitus Typ 2 N 1.1 – 16

    • Therapieüberwachung N 1.1 – 17

      • Blutzuckerspiegelmessung

      • Uringlukosewert

      • Sonstige Untersuchungen

    • Therapie in besonderen Situationen N 1.1 – 18

      • Operationen

      • Schwere Begleiterkrankungen

      • Reisen

  • Hypoglykämie N 1.1 – 19

    • Ursachen

    • Symptome

    • Therapie

  • Ketoazidose N 1.1 – 20

    • Therapie

  • Hyperosmolare Entgleisungen N 1.1 – 21

  • Laktatazidose N 1.1 – 22

  • Kasuistik

Kernaussagen

  • Den einzelnen Diabetesformen liegt eine unterschiedliche Pathophysiologie zugrunde. Diese Unterschiede müssen bei der Auswahl der therapeutischen Konzepte berücksichtigt werden.

  • Bei Diabetes mellitus Typ 1 erfolgt grundsätzlich die Substitution mit Insulin, bei Diabetes mellitus Typ 2 muss durch Lebensstilmaßnahmen und ggf. pharmakologisch die Insulinempfindlichkeit verbessert und das Sekretionsverhalten der β-Zellen optimiert werden. Eine Substitution mit Insulin kann im Verlauf der Erkrankung notwendig werden.

  • Die Insulintherapie bei Typ-1-Diabetes sollte möglichst physiologisch erfolgen, d.h. Basalinsuline zur Abdeckung des Basalbedarfs und kurz wirkende Insuline zu den Mahlzeiten. Die Gesamtinsulintagesdosis beträgt meist zwischen 0,3 und 0,5 IE/kg KG, davon ca. 40% als Basalinsulin.

  • Die Insulintherapie erfordert eine mehrmals tägliche Blutzuckermessung.

  • Bei Diabetes mellitus Typ 2 kann die Insulinempfindlichkeit und die β-Zellfunktion durch eine Reduktion des abdominellen Fetts verbessert werden. Medikamentös ist Metformin meist die Therapie der ersten Wahl. Bei Versagen einer oralen Therapie ist eine Insulintherapie indiziert.

  • Die typischen diabetischen Folgeerkrankungen – Retinopathie, Nephropathie, Neuropathie, Angiopathie – sind eng mit der Blutzuckereinstellung korreliert.

  • Therapieziele zur Vermeidung der diabetesassoziierten Morbidität und Mortalität, von denen aber in Abhängigkeit vom Alter und der Gesamtprognose des Patienten abgewichen werden kann, sind

  • Nüchternblutzucker 80–120 mg/dl

  • übrige Blutzuckerwerte < 140–160 mg/dl

  • HbA1c < 6,5%.

  • Wegen der hohen kardiovaskulären Mortalität ist die Optimierung anderer Risikofaktoren ein gleichwertiges Ziel. Im Vordergrund stehen hierbei die Lipidsenkung und die Hypertoniebehandlung.

  • Alle Patienten mit Diabetes mellitus unabhängig vom Typ sollten an einer strukturierten Schulung teilnehmen.

  • Die regelmäßig durchzuführenden Kontrolluntersuchungen umfassen mindestens:

  • HbA1c-Kontrolle ca. alle 3 Monate

  • neurologische Untersuchung 1× jährlich

  • augenärztliche Untersuchung 1× jährlich

  • Lipidstatus 1× jährlich

  • klinische Untersuchung auf Neuropathie und Angiopathie 1× jährlich

  • Urinuntersuchung auf Albuminurie 1× jährlich.

Diabetesformen

Die Diagnose Diabetes mellitus umfasst eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die durch eine Erhöhung des Blutzuckerspiegels gekennzeichnet sind. Die Klassifikation der WHO sowie der Amerikanischen und der Deutschen Diabetes-Gesellschaft ist in Tabelle 1 dargestellt.

Diabetes mellitus Typ 1

Der Diabetes mellitus Typ 1 hat eine Prävalenz von etwa 0,3% und eine Neuerkrankungsrate von etwa 12 pro 100.000 Personen.
Dieser Diabetesform liegt eine zellulär mediierte, chronische, irreversible, autoimmunvermittelte Destruktion der insulinproduzierenden β-Zellen des Pankreas zugrunde. Marker dieser Immundestruktion sind:
  • Inselzellautoantikörper (ICA)

  • Insulinautoantikörper (IAA)

  • Autoantikörper gegen Glutamatdecarboxylase (GAD-Antikörper) und

  • Autoantikörper gegen Thyrosinphosphatasen.

Antikörperuntersuchungen belegen, dass diese immunologischen Phänomene der Manifestation oft Jahre vorausgehen.
Es besteht eine familiäre Häufung, wobei das Risiko für den Typ-1-Diabetes hauptsächlich mit dem Bereich für HLA-Klasse-II-Antigene (HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ) auf dem kurzen Arm von Chromosom 6 verbunden ist. Der Manifestationszeitpunkt bildet zwei Gipfel, mit einem Höhepunkt im Lebensalter von etwa 6 Jahren und einem in der Pubertät. Allerdings kann der Diabetes mellitus Typ 1, wie Antikörperuntersuchungen belegen, in jedem Lebensalter auftreten, und Serienuntersuchungen zeigen, dass bis zu 20% der älteren Diabetiker pathophysiologisch einen Diabetes mellitus Typ 1 haben.
Verlauf
Der Beginn der Erkrankung manifestiert sich häufig akut als ketoazidotische Entgleisung.
Kurz nach Manifestation und Therapieeinleitung kann es zu einer Remission kommen, die eine Therapie scheinbar überflüssig macht (Honeymoon-Phase). Diese Phase kann bis zu mehreren Monaten andauern.
Längerfristig ist immer eine Insulinsubstitution notwendig.

Diabetes mellitus Typ 2

Der Diabetes mellitus Typ 2 umfasst etwa 85% aller Diabetesfälle und hat eine Prävalenz von etwa 8% in der deutschen Bevölkerung.
Epidemiologische Untersuchungen belegen, dass die Prävalenz des Diabetes mellitus stark altersabhängig ist: je älter, umso häufiger. Allerdings zeigen neuere epidemiologische Studien, dass die Prävalenz des Diabetes vor allem im mittleren Lebensalter, teilweise auch bei Jugendlichen, zunimmt. Dies ist v.a. auf eine Veränderung unseres Lebensstils – zu große Energiezufuhr, zu wenig Bewegung → positive Kalorienbilanz – zurückzuführen.
Die Erkrankung ist pathophysiologisch wesentlich komplexer als der immunologisch vermittelte Diabetes mellitus Typ 1. Beim Diabetes mellitus Typ 2 sind Insulinresistenz und Insulinsekretionsstörung die zentralen Veränderungen. Der Diabetes mellitus Typ 2 entwickelt sich meist aus einem metabolischen Syndrom – auch Insulinresistenzsyndrom, deadly quartett oder Syndrom X genannt – heraus und ist deshalb sehr stark assoziiert mit
  • abdomineller Adipositas

  • einer Dyslipoproteinämie

  • einem Hypertonus und

  • einer Atherosklerose.

Verlauf
Zu Beginn der Erkrankung steht häufig die Insulinresistenz im Vordergrund, entsprechend besteht initial meist eine Hyperinsulinämie. Allerdings ist die Regulation der Insulinsekretion ebenfalls bereits in den frühen Krankheitsstadien gestört.
Die Insulinresistenz führt zu einer relativ zum Angebot, nicht absolut verminderten Aufnahme von Glukose in die Muskulatur und zu einer vom Bedarf abgekoppelten Glukoneogenese in der Leber.
Entscheidend für die Entwicklung der Insulinresistenz und vermutlich auch für die Insulinsekretionsstörung sind die inadäquate Ablagerung von Fett im Abdomen sowie in Leber und Muskel, möglicherweise auch in anderen Organen, und die damit induzierte Entzündungsreaktion sowie die vermehrte Verfügbarkeit freier Fettsäuren sowie anderer Fettgewebemediatoren.

Genetische Einflüsse:

Die genetische Prädisposition spielt bei der Pathogenese des Diabetes mellitus Typ 2 eine größere Rolle als beim Diabetes mellitus Typ 1. Trotz der hohen erblichen Komponente bei der Entstehung des Diabetes mellitus Typ 2 ist es bislang nur bei wenigen Betroffenen gelungen, entsprechende Gene oder Allele zu definieren. Man muss davon ausgehen, dass der Diabetes mellitus Typ 2 eine polygen determinierte Störung ist, zu deren Manifestation Umwelteinflüsse, insbesondere eine langfristig positive Kalorienbilanz, entscheidend beitragen.

Seltene Diabetestypen

Bei den in Tabelle 1 aufgeführten anderen spezifischen Diabetestypen handelt es sich entweder um Raritäten oder um Erkrankungen, bei denen der Diabetes eine meist nicht im Vordergrund stehende Begleiterscheinung ist. Erwähnenswert ist in diesem Zusammenhang die bei akut kranken Personen häufig beobachtete Hyperglykämie, die Ausdruck einer in dieser Situation oft nachweisbaren Insulinresistenz ist. Dies wird zum einen durch endogene Mediatoren – u.a. Steroidhormone und Katecholamine – und zum anderen durch Medikamente vermittelt. Auf den Gestationsdiabetes wird in einem separaten Abschnitt eingegangen (N 1.4).

Diagnostische Grundlagen

Klinische Diagnostik

Während beim Diabetes mellitus Typ 1 die charakteristischen Symptome der ausgeprägten Hyperglykämie – also Polydipsie, Nykturie, Müdigkeit, Leistungsschwäche und Gewichtsabnahme – relativ häufig sind, präsentiert sich der Patient mit Diabetes mellitus Typ 2 meist oligosymptomatisch.
Häufig ist der Diabetes mellitus eine Zufallsdiagnose, z.B. im Rahmen von Screening-Untersuchungen. Gelegentlich wird er auch durch die Symptome bereits vorhandener Komplikationen – z.B. Polyneuropathiebeschwerden, Netzhautblutungen, Atherosklerosemanifestation – auffällig.
Bei der ketoazidotischen Entgleisung des Diabetes mellitus Typ 1 stehen die Symptome des Volumenmangels und der metabolischen Azidose im Vordergrund.

Laborchemische Diagnostik

Bei allen Personen in einem Alter von ≥ 45 Jahren wird ein alle 3 Jahre durchzuführendes Screening mit dem Nüchternglukosespiegel empfohlen, um einen Diabetes mellitus Typ 2 möglichst frühzeitig zu erkennen. Bei Patienten mit Risikofaktoren – Adipositas, positive Familienanamnese, Gestationsdiabetes, Hypertonie, Dyslipoproteinämie – sollte das Screening früher einsetzen und die Kontrollen ggf. in engeren Abständen durchgeführt werden.
Die laborchemische Diagnose Diabetes mellitus kann entweder
  • anhand der mehrmaligen Messung eines Spontanblutzuckerspiegels von ≥ 200 mg/dl

  • aufgrund der mehrfachen Messung eines Nüchternblutzuckerwertes von ≥ 126 mg/dl oder

  • mit einer Erhöhung des 2-Stunden-Werts im oralen Glukosetoleranztest auf ≥ 200 mg/dl gestellt werden.

Der orale Glukosetoleranztest erlaubt auch die Einteilung in folgende Kategorien:
  • normaler Glukosestoffwechsel

  • gestörter Nüchternglukosespiegel (impaired fasting glucose, IFG)

  • gestörte Glukosetoleranz (impared glucose tolerance, IGT) und

  • Diabetes mellitus.

Die entsprechenden Diagnosekriterien sind in Tabelle 2 aufgelistet.

CAVE

! Die Diagnose „Diabetes mellitus” darf nicht aufgrund von Uringlukosewerten gestellt oder ausgeschlossen werden. Inwieweit die Diagnose auch aufgrund eines erhöhten HbA1c-Werts gestellt werden kann, ist Gegenstand der Diskussion.

Weiterführende Diagnostik

Als Faustregel gilt:

Eine weiterführende Diagnostik hinsichtlich des Glukosestoffwechsels ist in aller Regel nicht notwendig.

Messungen der Insulinempfindlichkeit mit Hilfe von euglykämischen Clamp-Untersuchungen bleiben wissenschaftlichen Fragestellungen vorbehalten.
Eine Abschätzung der Insulinresistenz über Indizes, die sich aus Nüchterninsulinspiegel- und Glukosespiegelmessungen ableiten, ist für die weitere Diagnostik und Therapie im Regelfall nicht notwendig.
Die Messung der Konzentration von Autoantikörpern, Insulin und C-Peptid kann in Einzelfällen hilfreich sein, um einen Diabetes mellitus Typ 2 von einem Diabetes mellitus Typ 1 zu differenzieren.
Die für die klinische Betreuung notwendige weiterführende Diagnostik hinsichtlich Begleit- und Folgeerkrankungen wird in den einzelnen Abschnitten abgehandelt. Bereits hier soll aber darauf hingewiesen werden, dass eine regelmäßige Erfassung
  • des HbA1c-Werts

  • des Nüchternglukosespiegels, des postprandialen Blutzuckerspiegels und des Lipidstatus sowie

  • eine regelmäßige Albuminuriediagnostik und

  • die klinische Diagnostik hinsichtlich Neuropathie, Retinopathie und Makroangiopathie

unverzichtbare Bestandteile einer guten Diabetikerbetreuung sind. In welchem Abstand diese Untersuchungen durchgeführt werden sollen, ist individuell zu entscheiden.

Therapie des Diabetes mellitus

Ernährung
Diabetikern wird prinzipiell die gleiche Ernährung zur Gesunderhaltung empfohlen wie der Allgemeinbevölkerung (Tab. 3). Die Güte der Stoffwechseleinstellung und damit die Reduzierung der Häufigkeit akuter Komplikationen und der Entwicklung von Folgeschäden kann durch eine optimale Ernährung wesentlich unterstützt werden. Dies gilt grundsätzlich für alle Diabetestypen und alle Altersklassen.
Diese Ernährungsempfehlungen gelten grundsätzlich auch für Patienten, die zusätzlich mit oralen Antidiabetika und/oder Insulin behandelt werden.
Grundsätzlich sollte das Normalgewicht angestrebt bzw. gehalten werden: Body-mass-Index von 18,5–24,9 kg/m2.
Der Anteil von Zucker (Saccharose) sollte, wie bei der gesunden Allgemeinbevölkerung, nicht mehr als 10% der Gesamtenergiemenge betragen. Fruktose, Zuckeralkohole, z.B. Sorbit und Xylit, und andere energieliefernde Zuckeraustauschstoffe haben im Vergleich zu Saccharose keine spezifischen Vorteile. Energiefreie Süßstoffe können sinnvoll sein.
Bei mit oralen Antidiabetika, insbesondere Sulfonylharnstoffen oder Glinide, oder Insulin behandelten Patienten sollte die Aufnahme alkoholhaltiger Getränke immer gleichzeitig mit der Aufnahme von kohlenhydrathaltigen Lebensmitteln erfolgen, da die hepatische Glukoneogenese unter Alkoholeinfluss reduziert ist und somit ein Hypoglykämierisiko besteht.
Während Diabetikern ohne Insulintherapie v.a. Kenntnisse über den Kaloriengehalt und die Energiedichte von Lebensmitteln vermittelt werden müssen, haben mit Insulin behandelte Diabetiker zu lernen, den Kohlenhydratgehalt von Lebensmitteln abzuschätzen und mit Kohlenhydrataustauschtabellen umzugehen.

Als Faustregel gilt:

Eine Ernährungsberatung ist ein elementarer Teil jeder Diabetikerschulung.

Der glykämische Index ist ein Maß dafür, wie stark der Blutzuckerspiegel im Anschluss an den Verzehr eines kohlenhydratreichen Lebensmittels ansteigt. Dabei ist der Blutzuckerspiegelanstieg nach Verzehr von Glukose einem glykämischen Index von 100 gleichgesetzt. Bei der Ernährung von Diabetikern sollte darauf geachtet werden, möglichst viele Lebensmittel mit niedrigem glykämischem Index zu verzehren, um Blutzuckerspiegelspitzen zu vermeiden.
In Tabelle 4 sind einige wichtige Kennziffern genannt.

Körperliche Aktivität

Diabetes mellitus Typ 1
Körperliche Aktivität erleichtert über den erhöhten Kalorienverbrauch die dauerhafte Gewichtsreduktion. Allerdings sind die Effekte einer Aktivitätssteigerung bezüglich der Gewichtsreduktion weniger ausgeprägt als ernährungsmedizinische Maßnahmen.
Dennoch muss eine Steigerung der körperlichen Aktivität integraler Bestandteil der Lebensstilumstellung sein, da es auch unabhängig von einer Gewichtsreduktion zu einer verbesserten Insulinempfindlichkeit kommt.
Diese Verbesserung der Insulinempfindlichkeit beruht vor allem darauf, dass intramyozelluläres Fett abgebaut und durch Muskelgewebe ersetzt wird. Dadurch verbessern sich auch die im Rahmen des metabolischen Syndroms und des Diabetes mellitus Typ 2 häufig gleichzeitig nachweisbaren kardiovaskulären Risikofaktoren Hypertonie und Fettstoffwechselstörung.

Als Faustregel gilt:

Nach heutigem Wissensstand reicht schon eine relativ moderate körperliche Aktivität wie rasches Gehen für eine halbe Stunde an mindestens 5 Tagen pro Woche aus, um einen Effekt im Sinne einer kardiovaskulären Prävention zu erzielen.

Da sehr große interindividuelle Unterschiede bestehen, ist es wichtig, dass Typ-1-Diabetiker, die Extremsport betreiben, die Reaktion des eigenen Körpers auf solche Anforderungen kennen: Schulung, evtl. Testung über Ergometrie, evtl. intermittierend kontinuierliche Blutzuckermessung.
Diabetes mellitus Typ 2

CAVE

! Während beim Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 eine Steigerung der körperlichen Aktivität und Sport ein wichtiger Bestandteil der Therapie ist, um die Blutzuckerspiegeleinstellung zu verbessern, kann Extremsport die Blutzuckerspiegeleinstellung bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 erheblich erschweren.

Grundsätzlich gilt, dass bei gesteigerter körperlicher Aktivität weniger Insulin und mehr Kohlenhydrate zugeführt werden müssen. Allerdings kann es bei sehr starken Anstrengungen durch die Freisetzung von Stresshormonen oder bei Insulinmangel mit Ketose auch zu paradoxen Anstiegen des Blutzuckerspiegels unter Belastung kommen.

Schulung

Es gibt kaum eine Erkrankung, bei der der Patient selbst die Therapie so nützlich unterstützen kann und sollte wie beim Diabetes mellitus. Daher gilt die Diabetikerschulung als integraler Bestandteil des Diabetes-Managements.
Die Deutsche Diabetes-Gesellschaft hat deshalb auch klare Schulungsziele und -inhalte sowohl für Typ-1-als auch für Typ-2-Diabetiker formuliert. Strukturierte Schulungen werden in vielen Krankenhäusern, aber auch in Schwerpunktpraxen angeboten.

Orale Antidiabetika

Als Faustregel gilt:

Von vielen Fachgesellschaften, so auch der Deutschen Diabetes-Gesellschaft, wird heute empfohlen, mit der Diagnose Diabetes mellitus Typ 2 neben einer Therapie mit Lebensstilmaßnahmen auch eine Behandlung mit oralen Antidiabetika zu initiieren. Allerdings gibt es eine Reihe von Patienten, die durch gesunde Ernährung, Gewichtsreduktion und Veränderung des Lebensstils eine Normalisierung des Stoffwechsels erreichen können, sodass ein individualisiertes Vorgehen empfohlen wird.

Bei der Auswahl der infrage kommenden Antidiabetika muss eine Reihe von Faktoren – wie Körpergewicht, Lebensalter, Begleiterkrankungen, Anwesenheit und Ausmaß von Folgeschäden – berücksichtigt werden. Eine Veränderung der oralen antidiabetischen Therapie ist im Laufe der Zeit meist notwendig, da es sich beim Diabetes mellitus Typ 2 nicht um eine statische Erkrankung handelt. Die Therapieeskalation erfolgt meist in Form einer Add-on-Therapie, bei der zu einer bestehenden medikamentösen Therapie neue Medikamente hinzugegeben werden.
Bei der Einteilung der oralen Antidiabetika unterscheidet man zwischen β-zytotropen und nicht β-zytotropen Substanzen:
  • Die β-zytotropen Antidiabetika – Sulfonylharnstoffe und Glinide – stimulieren die Insulinsekretion des endokrinen Pankreas.

  • Nicht β-zytotrope orale Antidiabetika – Biguanide, Gliptine, α-Glukosidase-Inhibitoren, Insulinsensitizer – haben im Wesentlichen extrapankreatische Angriffspunkte.

α-Glukosidase-Inhibitoren
Wirkmechanismus
α-Glukosidase-Inhibitoren – Acarbose (Glucobay®), Miglitol (Diastabol®) – hemmen die intestinalen Glukosidasen, die komplexe Kohlenhydrate aus der Nahrung spalten. Damit kommt es zu einer verzögerten Aufnahme der Monosaccharide und damit zu einer Reduktion postprandialer Blutzuckerspiegelspitzen. Die Hemmung der intestinalen Glukosidasen ist dosisabhängig, kompetitiv und reversibel.
Durch die Resorptionsverzögerung gelangen vermehrt Kohlenhydrate in untere Abschnitte des Dünndarms und des Kolons, wo sie von Bakterien verstoffwechselt werden. Als Nebenwirkung kann es deshalb zu Blähungen, seltener zu Durchfällen kommen. Diese Nebenwirkungen sind dosisabhängig und reversibel, weshalb auf eine langsame Dosissteigerung zu achten ist.
Kontraindikationen
  • chronisch-entzündliche Darmerkrankung

  • schwere Niereninsuffizienz sowie

  • Schwangerschaft und Stillzeit.

Vorteile
Da eine α-Glukosidase-Inhibitor-Therapie nicht blutzuckerspiegelsenkend, sondern hyperglykämievermeidend wirkt, treten im Rahmen der Monotherapie keine Hypogklykämien auf. Weitere Vorteile sind die Gewichtsneutralität sowie die gute Kombinierbarkeit dieser Substanzklasse. Der Effekt dieses Therapieprinzips wurde in einer großen Endpunktstudie (Stop NIDDM) belegt.

Als Faustregel gilt:

Um die gastrointestinale Nebenwirkungsrate möglichst gering zu halten, sollte die Therapie einschleichend – einmal täglich 50 mg zur Hauptmahlzeit – begonnen und dann langsam auf die notwendige Tagesdosis bis maximal 3 × 100 mg gesteigert werden.

α-Glukosidase-Inhibitoren können mit allen anderen oralen Antidiabetika und mit Insulin kombiniert werden.
Metformin
Wirkmechanismus
Metformin hemmt wie die anderen Biguanide – in Deutschland ist nur Metformin zugelassen – auch die hepatische Glukoneogenese. Als häufigste Nebenwirkung werden gastrointestinale Beschwerden berichtet: Übelkeit, epigastrisches Druckgefühl, Blähungen, Durchfälle, metallischer Geschmack. Diese Nebenwirkungen sind dosisabhängig und reversibel.
Kontraindikationen

CAVE

! Prinzipiell besteht die Gefahr von Laktatazidosen, da Metformin v.a. die Verstoffwechselung von Laktat zu Glukose inhibiert. Insgesamt sind Laktatazidosen jedoch auch unter Metformintherapie sehr selten und treten, wenn überhaupt, nur bei eingeschränkter Nierenfunktion auf.

Eine Metformintherapie sollte deshalb nicht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Erhöhung des Serumkreatininwerts durchgeführt werden. Weiterhin ist es notwendig, eine Metformintherapie bei Interventionen, die mit einem vermehrten Laktatanfall einhergehen oder die zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen können, zu unterbrechen. Weitere Kontraindikationen sind:
  • schwere Lebererkrankung

  • Pankreatitis

  • Alkoholabusus

  • konsumierende Erkrankungen

  • hypoxische Zustände

  • stark kalorienreduzierte Diäten < 1.000 kcal/Tag.

Vorteile
Da eine inadäquate und exzessive Glukoneogenese in der Leber ein Charakteristikum der Insulinresistenz im Rahmen des Diabetes mellitus ist, ist Metformin v.a. zur Behandlung von übergewichtigen Typ-2-Diabetikern geeignet. Vorteile einer Metformintherapie sind:
  • Es gibt umfangreiche Erfahrungen zur Langzeitanwendung.

  • Metformin führt eher zu einer Gewichtsabnahme.

  • Es treten in der Monotherapie keine Hypoglykämien auf.

  • Metformin ist gut kombinierbar.

  • Es führt aufgrund des Wirkmechanismus auch zu einer Verbesserung der anderen Manifestationen des Insulinresistenzsyndroms.

Der Effekt einer Metformintherapie wurde in einer großen Studie (UKPDS) belegt, in der Metformin besser abgeschnitten hat als die Vergleichsantidiabetika. Metformin ist deshalb bei Typ-2-Diabetikern das Mittel der ersten Wahl, wenn keine Kontraindikationen bestehen.

Als Faustregeln gelten:

  • Da die inadäquate Glukoneogenese im Rahmen der Insulinresistenz v.a. für erhöhte Nüchternblutzuckerwerte verantwortlich ist, sollte Metformin bei Einmalgabe abends eingenommen werden.

  • Bei Dosen von mehr als 1.000 mg/Tag ist die Metformindosis auf zwei Einnahmezeitpunkte zu verteilen.

Sulfonylharnstoffe und Glinide

Wirkmechanismus
Diese β-zytotropen Antidiabetika führen über eine Hemmung der ATP-empfindlichen Kaliumkanäle in der Plasmamembran der pankreatischen β-Zellen zu einer vermehrten Sekretion von Insulin.
Da diese Insulinsekretion unabhängig vom vorhandenen Glukosespiegel erfolgt, gehören Hypoglykämien zu den klassischen Nebenwirkungen der Sulfonylharnstoff- und Glinidtherapie.
Die einzelnen Sulfonylharnstoffe und Glinide unterscheiden sich v.a. durch ihre Halbwertszeit.
Kontraindikationen
Vor allem Sulfonylharnstoffe – weniger Glinide – können zu einer manchmal ausgeprägten Gewichtszunahme führen und sollten deshalb bei übergewichtigen Patienten nicht als Ersttherapie eingesetzt und auch in der Kombinationstherapie zurückhaltend verwendet werden.
Vorteile
Als Vorteil kann man anführen, dass – ähnlich wie bei Metformin – sehr umfangreiche Erfahrungen zur Langzeitanwendung vorliegen und häufig eine relativ gute Blutzuckerspiegelabsenkung gelingt.

Als Faustregeln gelten:

  • Glimepirid (z.B. Amaryl®) 1 × täglich

  • Glibenclamid (z.B. Euglucon®) 1–2 × täglich

  • Glinide (Repaglinid = Novonorm®, Nateglinid = Starlix®) zu den Hauptmahlzeiten.

Bei schlanken Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, bei denen häufig nicht die Insulinresistenz im Vordergrund steht, können Sulfonylharnstoffe eingesetzt werden.

Glitazone

Glitazone sind orale Antidiabetika, die die Insulinempfindlichkeit verbessern (Insulinsensitizer). Von den ursprünglich zugelassenen Substanzen (Rosiglitazon = Avandia®, Pioglitazon = Actos®) ist inzwischen nur noch Pioglitazon im Handel, allerdings wird auch dieses inzwischen kaum mehr eingesetzt. Hintergrund ist eine erhebliche Langzeitnebenwirkungsrate:
  • Pioglitazone: gering erhöhtes Risiko für Blasenkrebs und Osteoporose

  • Rosiglitazone: erhöhtes Risiko für Herzinfarkte und Osteoporose.

Wirkmechanismus
Glitazone wirken durch Bindung an den nukleären Rezeptor PPAR-γ, was zu einer gesteigerten Glukoseaufnahme im Muskelgewebe führt. Gleichzeitig vermindern Glitazone die Glukoneogenese.
Als klassische Nebenwirkung kann es zu einer Wasserretention mit Gewichtszunahme und Ödemen kommen.
Kontraindikationen
✓ Aufgrund der oben geschilderten Langzeitnebenwirkungen sollte Pioglitazone, wenn überhaupt, sehr zurückhaltend eingesetzt werden. Aufgrund der Nebenwirkungen sollte es nicht bei Herzinsuffizienz eingesetzt werden.
Weitere Kontraindikationen sind
  • Leberfunktionsstörungen und

  • eine gleichzeitige Insulintherapie.

Vorteile
Ähnlich wie bei Metformin oder α-Glukosidase-Inhibitoren gibt es unter der Monotherapie keine Hypoglykämien.
Weitere PPAR-Agonisten
In den vergangenen Jahren wurden daneben kombinierte PPAR-α und PPAR-γ-Agonisten unter der Vorstellung entwickelt, dass dadurch eine gemeinsame Behandlung von Dyslipoproteinämie und Hyperglykämie möglich sein sollte. Dieser Therapieansatz wird allerdings wegen Nebenwirkungen (kardiovaskuläre Nebenwirkung und Nephropathie) nicht weiter verfolgt.
Der Stellenwert von PPAR-δ-Agonisten kann noch nicht endgültig beurteilt werden.

Gliptine

Gliptine (Sitagliptin = Januvia®, Vildagliptin = Galvus®, Saxagliptin = Onglyza®, weitere Substanzen in Entwicklung) sind orale Antidiabetika, die zu höheren Glukacon-like-peptide-1(GLP-1)-Spiegeln führen. Es ist bekannt, dass das im Dünndarmbereich gebildete GLP-1
  • zu einer Verstärkung der glukoseabhängigen Insulinsekretion führt

  • inadäquat hohe Glukagonspiegel unterdrückt

  • eine Verzögerung der Magenentleerung induziert und

  • zu einer Gewichtsreduktion führt.

Wirkmechanismus
Gliptine hemmen die Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV) und damit den Abbau des beim Typ-2-Diabetiker vermindert nachweisbaren GLP-1 (DPP-IV Inhibitoren). Da Gliptine glukoseabhängig die Freisetzung von Insulin verstärken, führen sie nicht zur Hypoglykämie.
Aufgrund dieses Profils sind diese Medikamente v.a. als Kombinationspartner mit Metformin indiziert. Allerdings sind Gliptine zum Teil auch in der Monotherapie und in Kombination mit Insulin zugelassen.
Kontraindikationen
Nicht einsetzt werden sollten Gliptine bei schwerer Nieren- oder Leberinsuffizienz.
Als Nachteil muss v.a. die fehlende Langzeiterfahrung genannt werden.
Vorteile
Ähnlich wie bei Metformin oder α-Glukosidase-Inhibitoren gibt es unter der Monotherapie keine Hypoglykämien. Insgesamt liegt die Nebenwirkungsrate in den bisher durchgeführten Studien auf Placeboniveau. Als weiterer Vorteil muss die Gewichtsneutralität genannt werden.

GLP-1-Analoga

GLP-1 Analoga (Exenatide = Byetta®, Liraglutide = Victoza®, weitere Substanzen in Entwicklung) sind Peptide, die parenteral appliziert werden und die ähnlich wie endogenes GLP-1 zu einer Verstärkung der glukoseabhängigen Insulinsekretion führen, inadäquat hohe Glukagonspiegel unterdrücken, eine Verzögerung der Magenentleerung induzieren und zu einer Gewichtsreduktion führen. Die einzelnen Analoga unterscheiden sich v.a. in der Wirkdauer.
Wirkmechanismus
GLP-1-Analoga wirken ähnlich wie endogenes GLP-1, können aber nicht oder nur verzögert über die Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV) abgebaut werden. Da GLP-1-Analoga glukoseabhängig die Freisetzung von Insulin verstärken führen sie nicht zur Hypoglykämie. Im Gegensatz zu Gliptinen (gewichtsneutral) führen sie zu einer relevanten Gewichtsreduktion, aber auch zu gastrointestinalen Nebenwirkungen wie Völlegefühl und Übelkeit.
Aufgrund dieses Profils sind diese Medikamente v.a. als Kombinationspartner zu oralen Antidiabetika bei übergewichtigen Typ-2-Diabetikern indiziert.
Kontraindikationen
Da in Einzelfällen Pankreatitiden beobachtet wurden, sollten sie bei Patienten mit einer Pankreatitis in der Anamnese sehr zurückhaltend eingesetzt werden. Weitere Kontraindikationen sind eine schwere Niereninsuffizienz.
Als Nachteil muss die parenterale Zufuhr, die gastrointestinalen Nebenwirkungen und die fehlende Langzeiterfahrung genannt werden.
Vorteile
Ähnlich wie bei Metformin oder α-Glukosidase-Inhibitoren gibt es unter der Monotherapie keine Hypoglykämien. Als wesentlicher Vorteil muss die gleichzeitig beobachtete Gewichtsreduktion genannt werden.

Insulintherapie

Insuline können entweder nach Herkunft – tierische Insuline, Humaninsuline, Insulinanaloga – oder nach ihrer Wirkdauer unterschieden werden. Tierische Insuline spielen insgesamt nur noch eine untergeordnete Rolle. Es werden heutzutage hauptsächlich Humaninsuline und Insulinanaloga eingesetzt. Man unterscheidet nach der Wirkzeit (Abb. 1):
  • sehr kurz wirkende Insulinanaloga

  • Normalinsuline

  • Verzögerungsinsuline: NPH-Insuline, Zinkinsuline

  • lang wirkende Insulinanaloga

  • Mischinsuline.

Normalinsulin
Es handelt sich hierbei um die reinen Insulinmonomere, die sich aufgrund der Primärstruktur zu Hexameren zusammenlagern. Die Hexamerbildung ist dafür verantwortlich, dass
  • der Wirkbeginn von subkutan oder intramuskulär appliziertem Normalinsulin eine Verzögerung von etwa 15–30 Minuten aufweist und

  • eine dosisabhängige Wirkdauer von 4–6 Stunden vorliegt.

Normalinsulin (Altinsulin, Regulärinsulin) kann subkutan, intramuskulär, intravenös, intraperitoneal oder inhalativ appliziert werden.
Vorteile
  • körpereigenes Hormon

  • seit vielen Jahren im Einsatz

  • keine Bedenken bezüglich Mutagenität oder Kanzerogenität.

Nachteile
  • verzögerter Wirkeintritt

  • längere Wirkdauer als endogenes Insulin

  • eingeschränkte Flexibilität für den Patienten

  • Zwischenmahlzeiten notwendig.

Kurz wirkende Insulinanaloga
Durch Veränderung der Primärstruktur wurden kurz wirkende Insulinanaloga (Insulin Lispro, Insulin Aspart, Insulin Glulisine) hergestellt, bei denen die Hexamerbildung nur noch erschwert möglich ist, wodurch es zu einem schnelleren Übertritt des Insulins in das Blut und damit zu einem
  • schnelleren Wirkbeginn nach 0–15 Minuten und zu

  • einer kürzeren Wirkdauer von 2–4 Stunden kommt.

Vorteile
  • kein Spritz-Ess-Abstand

  • sehr kurze, mahlzeitbezogene Wirkdauer

  • mehr Flexibilität für den Patienten.

Nachteile
  • bei Zwischenmahlzeiten häufig erneute Insulingabe notwendig

  • genauere Einstellung der Basalinsulindosis erforderlich.

Verzögerungsinsuline
Die im Vergleich zum Normalinsulin verzögerte Wirkdauer beruht auf der Veränderung der Resorptionsgeschwindigkeit durch Kopplung an andere Moleküle (NPH-Insulin, Zinkinsulin, Surfeninsulin) oder durch eine Veränderung der Primärstruktur (Insulinanalogon).
NPH-Insuline
NPH steht für neutrales Protamin Hagedorn.
  • Wirkbeginn nach 30 Minuten bis 1 Stunde

  • Wirkdauer 10–16 Stunden.

NPH-Insulin ist ein klassisches Basalinsulin – Gabe 1, 2 oder 3 × täglich – oder wird als Komponente von Mischinsulin eingesetzt.

CAVE

! Vor Applikation muss das Insulin bzw. die Patrone ausreichend gemischt oder geschwenkt werden.

Zinkinsulin
  • Wirkbeginn nach etwa 1–2 Stunden

  • Wirkdauer etwa 24 Stunden.

Zinkinsuline wurden früher häufig als Basalinsuline eingesetzt, inzwischen finden sie aufgrund der nicht genau vorhersehbaren Freisetzungskinetik nur noch begrenzt Verwendung.
Lang wirkende Insulinanaloga
Insulin Glargin, Insulin Detemir.
  • Wirkbeginn nach etwa 1 Stunde

  • Wirkdauer 12–16 Stunden (Insulin Detemir), etwa 24 Stunden (Insulin Glargin).

Vorteil ist die relativ gleichmäßige Insulinwirkung.
Mischinsuline
Mischinsuline sind vorgefertigte Mischungen aus schnell wirkendem Insulin (Normalinsulin oder Insulinanalogon) und NPH-Insulin.
Der Anteil des schnell wirkenden Insulins liegt zwischen 10 und 50%. Es handelt sich um typische Insuline für die konventionelle Insulintherapie.

CAVE

! Zinkinsuline sollten nicht selbst gemischt werden, und auch schnell wirkende Insulinanaloga sollte man nicht selbst mit NPH-Insulin mischen.

Formen der Insulintherapie.

Formen der Insulintherapie
Applikation von Insulin
Insulin ist in einer Konzentration von 40 IE/ml oder 100 IE/ml verfügbar. 1 mg Insulin entspricht etwa 25 IE.
Insulin kann subkutan, intramuskulär, intravenös oder intraperitoneal appliziert werden, daneben wird Insulin auch über die Nasenschleimhaut und die Bronchialschleimhaut resorbiert. Für die Dauertherapie des Diabetikers wird Insulin in aller Regel subkutan verabreicht. Mögliche Injektionsareale sind Abdomen, Hüft-, Oberschenkel- und Oberarmregion.
Für die intravenöse Applikation – nur unter stationären Bedingungen – wird ausschließlich Normalinsulin verwendet. Die Gabe erfolgt in der Regel als kontinuierliche Infusion.

Als Faustregeln gelten:

  • Die schnellste und gleichmäßigste Insulinresorption tritt nach subkutaner Applikation in der Abdominalregion ein.

  • Schnell wirkendes Insulin sollte im Abdomen, Verzögerungsinsulin kann in den Oberschenkel injiziert werden.

Spritz-Ess-Abstand
Bei schnell wirkenden Insulinanaloga muss im Normalfall kein Spritz-Ess-Abstand eingehalten werden, bei Normalinsulin eine Zeitspanne von 15–20 Minuten und bei Mischinsulinen eine Distanz zur Mahlzeit von etwa 30 Minuten. Je nach Ausgangsblutzuckerspiegel muss dieser Wert modifiziert werden.
Konventionelle Insulintherapie
Bei der konventionellen Insulintherapie handelt es sich um die ein- oder mehrmals tägliche Applikation eines Mischinsulins. Bei 2-maliger Gabe (Normalfall) werden meist ⅔ der Dosis morgens und ⅓ abends verabreicht.
Indikationen
  • bei Diabetes mellitus Typ 1 nur, wenn eine intensivierte Insulintherapie nicht möglich ist

  • bei Diabetes mellitus Typ 2 eine mögliche Form der Insulintherapie, evtl. in Kombination mit oralen Antidiabetika.

Vorteile
  • einfache Therapieform

  • gut geeignet bei Betreuung durch Drittperson.

Nachteile
  • starres Insulinschema

  • fehlende Flexibilität bezüglich körperlicher Aktivität und Nahrungsaufnahme.

  • In aller Regel ist keine optimale Blutzuckerspiegeleinstellung möglich.

Intensivierte konventionelle Insulintherapie
Bei der intensivierten konventionellen Insulintherapie (ICT, Basis-Bolus-Prinzip) erfolgt die Gabe eines Basalinsulins für den „Grundbedarf” sowie mahlzeitenadaptiert die Gabe von schnell wirkendem Insulin (Normalinsulin oder Insulinanalogon).
Voraussetzung ist die mehrmals tägliche, in der Regel mindestens 4-malige Blutzuckerspiegelmessung, um die Dosis schnell wirkenden Insulins korrekt wählen zu können. Weiterhin muss der Patient gut geschult sein, um die Insulindosis abschätzen und kurzfristige Veränderungen des Bedarfs adäquat umsetzen zu können.
Indikationen
  • Diabetes mellitus Typ 1

  • prinzipiell auch mit Insulin behandelte Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und

  • Gestationsdiabetes.

Vorteil: hohe Flexibilität bezüglich Art und Zeitpunkt von Mahlzeiten und körperlicher Aktivität.
Nachteil: aufwendige Therapieform, die einen motivierten, gut geschulten Patienten voraussetzt.
Insulinpumpentherapie
Bei der Insulinpumpentherapie wird ein schnell wirkendes Insulin (Normalinsulin oder Insulinanalogon) kontinuierlich subkutan appliziert. Die Insulinpumpe wird außerhalb des Körpers getragen, das Insulin wird über einen subkutan gelegten Katheter zugeführt. Der Katheter muss etwa alle 3 Tage gewechselt werden.
Über die Pumpe lässt sich eine stündlich wechselnde Basalrate programmieren. Zusätzlich kann man über die Pumpe die für die Mahlzeiten notwendigen Insulinboli abrufen.
Indikationen
  • Diabetes mellitus Typ 1 mit stark schwankender Basalrate, z.B. bei Dawn-Phänomen, Schichtarbeit

  • Gestationsdiabetes

  • u.U. auch bei entsprechend motivierten und geschulten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2.

Kombinationstherapie Insulin und orale Antidiabetika

Als Faustregel gilt:

Kombinationstherapien mit Insulin und oralen Antidiabetika kommen praktisch nur bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in Betracht.

Prinzipiell könnte man auch eine Therapie mit Metformin bei übergewichtigen Typ-1-Diabetikern erwägen, allerdings ist das Risiko für eine ketoazidotische Entgleisung erhöht, sodass diese Kombination nicht empfohlen wird. Generell ist bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 auch die Kombination einer Insulintherapie mit Acarbose möglich, jedoch liegt hierzu nur sehr wenig Erfahrung vor.
Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wird eine Insulintherapie meist in Form einer Add-on-Therapie durchgeführt, d.h. Insulin wird zusätzlich zu einer bestehenden oder modifizierten oralen Diabetestherapie gegeben. Am häufigsten wird unter Fortsetzung der oralen Antidiabetikatherapie ein basales Insulin zur Nacht gegeben. Diese Kombination führt häufig zu einer deutlichen Verbesserung, insbesondere der Nüchternwerte, hat allerdings den prinzipiellen Nachteil von nächtlichen Hypoglykämien.
Alternativ kann die Insulintherpie durch die zusätzliche Gabe eines prandialen Insulins erfolgen. Hierbei wird zu den Hauptmahlzeiten – manchmal nur morgens notwendig – ein schnell wirkendes Insulin gegeben.
Die früher häufiger praktizierte Gabe eines Mischinsulins am Morgen und/oder am Abend wird heute weniger häufig angewendet.
Welcher Form der Therapie der Vorzug gegeben werden sollte, muss individuell entschieden werden. Entscheidend ist hierbei der Patientenwunsch, sowie die Tatsache, ob primär vor allem die Nüchternblutzucker oder die postprandialen Werte verändert sind.

Medikamentöse Begleittherapie

Eine wesentliche Erkenntnis der Studien der vergangenen Jahre ist, dass die Fokussierung auf die Behandlung eines erhöhten Blutzuckerspiegels dem Problem des Diabetes mellitus Typ 2 nicht gerecht wird.

Als Faustregel gilt:

Für die Vermeidung der Spätkomplikationen, insbesondere der Makroangiopathie, aber auch der Nephropathie, kommt der Blutdruckeinstellung und der adäquaten Behandlung einer Dyslipoproteinämie ein ähnlicher Stellenwert zu wie der Blutzuckerspiegelsenkung. Es muss heute deshalb Standard sein, dass alle Aspekte des metabolischen Syndroms adäquat behandelt werden, d.h. ein Großteil der Patienten wird neben einer antihyperglykämischen auch eine lipidsenkende und eine antihypertensive Medikation benötigen.

Unter den zur Verfügung stehenden Antihypertensiva (C 15 – 6) nehmen ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (Sartane) eine besondere Stellung ein. Zum einen sind sie stoffwechselneutral, zum anderen können sie das Auftreten und das Fortschreiten einer diabetischen Nephropathie verhindern. Bei Patienten mit diabetischer Nephropathie sollten diese Medikamente sogar unabhängig von einem gleichzeitig bestehenden Hypertonus eingesetzt werden.
Bezüglich einer lipidspiegelsenkenden Begleittherapie muss berücksichtigt werden, dass ein Teil der Dyslipoproteinämien sekundär, d.h. durch die Hyperglykämie, bedingt ist. In vielen Fällen ist es deshalb ratsam, zunächst eine gute Blutzuckerspiegeleinstellung anzustreben und dann zu evaluieren, ob und ggf. welche medikamentöse Lipidspiegelsenkung notwendig ist. In Betracht kommen Statine, insbesondere bei LDL-Cholesterin-Spiegelerhöhung oder kombinierter Hyperlipoproteinämie:
  • gegebenenfalls in Kombination mit Niacin bei Hochrisikopatienten mit kombinierter Hyperlipoproteinämie

  • oder in Kombination mit Ezetimibe oder Colesevelam bei ausgeprägter LDL-Hypercholesterinämie.

Die früher häufiger verwendete Kombination mit Fibraten wird heute aufgrund negativer Studienergebnisse seltener eingesetzt.
Weiterhin ist bei vielen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 eine Therapie mit einem Thrombozytenaggregationshemmer notwendig.
In einer kürzlich veröffentlichten Studie (STENO 2) konnte gezeigt werden, dass Patienten von einem solchen multimodalen Therapieansatz tatsächlich profitieren.

Pankreas- und Inselzelltransplantation

Als Faustregel gilt:

Durch den biologischen Ersatz der zerstörten β-Zellen des Pankreas kann eine vollständige Normoglykämie durch Wiederherstellung der feedbackkontrollierten, bedarfsgerechten Insulinsekretion erzielt werden. Allerdings wird diese Insulinfreiheit durch die notwendige lebenslange immunsuppressive Therapie erkauft.

Pankreastransplantation
Aufgrund der nach Pankreastransplantation über Jahrzehnte durchzuführenden und mit erheblichen Nebenwirkungen assoziierten Immunsuppression kommen für ein solches Verfahren insbesondere Typ-1-Diabetiker in Betracht, die aus anderen Gründen, z.B. Nieren- oder Lebertransplantation, bereits eine immunsuppressive Therapie durchführen müssen.
✓ Eine Pankreastransplantation sollte bei terminal oder präterminal niereninsuffizienten Patienten, bei denen gleichzeitig eine Nierentransplantation geplant ist, erwogen werden.
Eine isolierte Pankreastransplantation ist ggf. indiziert bei
  • subkutaner Insulinresistenz

  • extrem instabilem Diabetes mellitus

  • schwerer Hypoglykämiewahrnehmungsstörung und

  • massiver autonomer Neuropathie.

Die 1-Jahres-Überlebensrate des Pankreas liegt bei 80–85% bei Transplantation von Niere und Pankreas und bei 50–60% bei alleiniger Pankreastransplantation. Die 1-Jahres-Überlebensrate der Patienten beträgt 90–100%.
Inselzelltransplantation
Im Gegensatz zur Pankreastransplantation, bei der es sich um ein akzeptiertes und etabliertes Therapieverfahren handelt, befindet sich die Inselzelltransplantation noch in einem experimentellen Stadium.
Hierbei werden die Inselzellen meist mehrerer Spender in die Pfortader appliziert. Die Transplantation ist damit ein kleiner, nahezu risikoloser Eingriff. Allerdings kann damit nur bei 10–22% der Patienten eine Unabhängigkeit von extern appliziertem Insulin erreicht werden.

Therapiestrategie bei Diabetes mellitus Typ 1

Als Faustregel gilt:

Die intensivierte konventionelle Insulintherapie (ICT; Basis-Bolus-Prinzip) ist die Therapie der Wahl bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1.

Prinzipiell sollten alle neu diagnostizierten Typ-1-Diabetiker auf eine ICT eingestellt werden.

CAVE

! Häufig kommt es nach Diagnose und Ersteinstellung passager – Wochen bis Monate, selten mehr als ein Jahr – zu einer deutlichen Abnahme des Insulinbedarfs („Honeymoon”). In dieser Phase sollte die intensivierte Insulintherapie prinzipiell fortgesetzt werden.

Eine konventionelle Insulintherapie ist bei Vorliegen eines Diabetes mellitus Typ 1 immer ein Kompromiss und eine Therapieform der zweiten Wahl.
Eine Insulinpumpentherapie bietet v.a. den Vorteil der variablen Basalinsulingabe. Der basale Insulinbedarf kann während des Tages erheblich schwanken, wobei insbesondere der geringe Insulinbedarf kurz nach Mitternacht, gefolgt von einem deutlich erhöhten Insulinbedarf in den frühen Morgenstunden, ein therapeutisches Problem sein kann. Bei diesen Patienten lässt sich durch die stündlich individualisiert eingestellte Basalrate häufig eine wesentlich bessere Blutzuckerspiegeleinstellung erreichen.
Bei Typ-1-Diabetikern ist eine Kombinationstherapie mit oralen Antidiabetika selten indiziert, kann aber bei gleichzeitigem Vorliegen einer Insulinresistenz gelegentlich von Nutzen sein. Als Kombinationspartner kommen aber nur α-Glukosidase-Inhibitoren oder evtl. Metformin – Azidose – in Betracht.
✓ Sulfonylharnstoffe sind in jedem Fall kontraindiziert.
Neben der Insulineinstellung sind Schulung sowie Prävention, Diagnostik und Therapie von Spätkomplikationen von größter Bedeutung.
Typische Probleme der intensivierten konventionellen Therapie sind erhöhte postprandiale Blutzuckerwerte und erhöhte Nüchternblutzuckerwerte. Bei erhöhten postprandialen Blutzuckerwerten wird die prandiale Insulindosis gesteigert, evtl. wird auf schneller wirkendes prandiales Insulin umgestellt.
Bei erhöhte Nüchternblutzuckerwerte wird die Basalinsulindosis zur Nacht gesteigert. Dabei müssen allerdings nächtliche Blutzuckerspiegelkontrollen durchgeführt werden. Sinkt der 3-Uhr-Blutzuckerwert auf < 100 mg/dl ab, kann die Basalinsulindosis nicht weiter gesteigert werden. Ist der Morgenblutzuckerwert weiterhin erhöht (Dawn-Phänomen), ist auf ein anderes Basalinsulin umzusteigen: Zunächst Umsetzen auf lang wirkendes Insulinanalogon. Wenn darunter weiterhin ein ausgeprägtes Dawn-Phänomen besteht, erfolgt die Umstellung auf eine Insulinpumpe.

Therapiestrategie bei Diabetes mellitus Typ 2

Die von der Deutschen Diabetes-Gesellschaft genannten Zielwerte sind in Tabelle 5 aufgeführt. Hierbei ist zu beachten, dass insbesondere der Zielwert HbA1c bis zu einem gewissen Grad individuell festzulegen ist. Mehrere Studien der letzten Jahre haben gezeigt, dass eine strikte Blutzuckereinstellung „um jeden Preis” nicht nur das Hypoglykämierisiko erhöht und zu einer massiven Gewichtszunahme führt, sondern auch keine Reduktion der kardiovaskulären Ereignisrate bewirkt. Teilweise war die strikte Blutzuckereinstellung sogar mit Übersterblichkeit assoziiert.
Mit der Diagnose Diabetes mellitus Typ 2 sollte eine Schulung durchgeführt werden und eine Therapie mit Lebensstilmaßnahmen und Metformin eingeleitet werden. Bestehen Kontraindikationen für Metformin, werden die anderen oralen Antidiabetika eingesetzt.
Werden auch darunter nach etwa 3-monatiger Therapie die Zielwerte nicht erreicht oder schreitet die Erkrankung fort, besteht die Möglichkeit der oralen Kombinationstherapie oder der Insulintherapie, wobei verschiedene Kombinationen möglich und sinnvoll sind.
Bei schlanken Patienten und solchen, die relativ bald eine Therapieeskalation benötigen, wird man eher frühzeitig eine Insulintherapie einleiten. Es besteht prinzipiell die Möglichkeit einer Insulinmonotherapie oder einer Kombinationstherapie mit oralen Antidiabetika und Insulin. In aller Regel wird man mit einer geringen Insulindosis, z.B. 4 IE, beginnen und die Dosis anhand der Blutzuckerwerte steigern.

Therapieüberwachung

Die Therapieüberwachung muss individualisiert erfolgen.
Blutzuckerspiegelmessung
Bei Typ-1-Diabetikern unter einer intensivierten Insulintherapie ist meist eine 4-mal tägliche Blutzuckerspiegelmessung – vor jeder Hauptmahlzeit und vor dem Zubettgehen – notwendig.
Bei Typ-2-Diabetikern muss selbst bei einer intensivierten Insulintherapie meist weniger häufig eine Blutzuckerspiegelkontrolle erfolgen. Letztendlich hängt die Tatsache, wie oft der Blutzuckerspiegel gemessen werden muss, davon ab, inwieweit aus einem individuellen Wert eine Konsequenz gezogen wird, d.h. der Typ-2-Diabetiker, der eine feste Dosis schnell wirkenden Insulins zu den Hauptmahlzeiten spritzt, muss sicherlich seltener den Blutzuckerwert kontrollieren als ein Patient, der je nach aktuellem Blutzuckerspiegel seine Insulindosis anpasst.
Patienten unter einer oralen Diabetestherapie müssen in aller Regel eine weniger häufige Blutzuckerspiegelmessung durchführen. Meist genügt eine ein- bis zweimal wöchentliche Messung (dann evtl. Tagesprofil), um generelle Trends zu erkennen.
Uringlukosewert
Die Messung des Uringlukosewerts spielt nur noch eine sehr untergeordnete Rolle, da sich darüber keine adäquate Einschätzung der Qualität der Blutzuckerspiegeleinstellung durchführen lässt.
✓ Typ-1-Diabetiker sollten allerdings Teststreifen zur Bestimmung der Ketonkörper im Urin zur Verfügung haben. Eine Urintestung auf Ketonkörper ist immer dann empfehlenswert, wenn der Blutzuckerspiegel zu entgleisen droht, d.h. mehrere aufeinander folgende Werte bei > 250–300 mg/dl liegen.
Sonstige Untersuchungen
Eine HbA1c-Wert-Kontrolle sollte in aller Regel alle 3 Monate erfolgen und die Bestimmung der Lipidparameter – ggf. mit Leberwerten und Kreatinkinaseaktivität – bei stabiler Einstellung mindestens halbjährlich.
Eine klinische Untersuchung hinsichtlich Neuropathie und Retinopathie ist mindestens jährlich vorzunehmen.
Eine klinische und technische Untersuchung – EKG, Dopplersonographie – auf Makroangiopathie sollte alle 2 Jahre erfolgen.
Selbstverständlich müssen diese Kontrollintervalle bei pathologischen oder grenzwertig pathologischen Befunden ggf. verkürzt werden.

Therapie in besonderen Situationen

Operationen
Muss ein Patient mit Diabetes mellitus operiert werden, hängt das Management der perioperativen Blutzuckerspiegeleinstellung von folgenden Parametern ab:
  • Diabetestyp

  • Art der bereits durchgeführten Diabeteseinstellung sowie

  • Länge und Schwere des operativen Eingriffs.

Typ-1-Diabetiker
Bei Typ-1-Diabetikern, die mit einer intensivierten konventionellen Insulintherapie behandelt werden, sollte bei leichten und mittelschweren Operationen das
  • Basalinsulin in reduzierter Dosis (50–75% der Normaldosis) verabreicht und

  • Intraoperativ eine Korrektur mit Normalinsulin erfolgen.

Bei langen und schweren Operationen ist bei Typ-1-Diabetikern, v.a. bei herzchirurgischen Eingriffen, unbedingt
  • eine Umstellung auf eine intravenöse Insulintherapie sowie

  • regelmäßige Kaliumspiegelkontrollen notwendig.

Bei Typ-1-Diabetikern, die mit einer Insulinpumpe behandelt werden, sollten
  • präoperativ die Insulinpumpe entfernt und

  • die Basalrate – je nach Eingriff – mit NPH-Insulin oder besser durch intravenös verabreichtes Insulin abgedeckt werden.

Typ-2-Diabetiker
Bei Typ-2-Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika behandelt werden, sollten bei elektiven Eingriffen
  • Metformin 2 Tage präoperativ sowie

  • Gliptine, GLP-1-Analoga, Sulfonylharnstoff, Glinide, Glitazone und α-Glukosidase-Inhibitoren am Tag des Eingriffs abgesetzt werden und

  • perioperativ eine Insulintherapie mit Normalinsulin erfolgen.

Für Typ-2-Diabetiker, die mit Insulin behandelt werden, gilt das für Typ-1-Diabetiker Gesagte.
Schwere Begleiterkrankungen
Bei schweren Infektionen, Traumata oder Sepsis ist von einem deutlich erhöhten Insulinbedarf auszugehen, da Entzündungsmediatoren typischerweise eine Insulinresistenz induzieren. In diesen Situationen ist in aller Regel eine intravenöse Zufuhr von Insulin notwendig.
Bei kontinuierlicher enteraler oder parenteraler Ernährung ist eine kontinuierliche Insulinapplikation sinnvoll.
Bei schweren Allgemeinerkrankungen konnte der mögliche Benefit einer Blutzuckersenkung für das Überleben bislang nicht dokumentiert werden. Entsprechend der aktuellen Konsensempfehlung der American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) und der American Diabetes Association (ADA) soll bei kritisch kranken Patienten eine blutzuckersenkende Therapie bei Werten > 180 mg/dl (10,0 mmol/l) eingeleitet und der Blutzucker in einem Zielbereich von 140–180 mg/dl (7,8–10,0 mmol/l) gehalten werden. In Einzelfällen kann ein niedrigerer Zielwert sinnvoll sein, Blutzuckerwerte < 110 mg/dl (6,1 mmol/l) sollten jedoch nicht angestrebt werden.
Reisen
Prinzipiell gilt, dass in unbekannten Situationen, z.B. große Hitze oder Kälte, große Höhe, starke körperliche Belastung oder ungewohntes Essen, der Blutzuckerspiegel besonders gewissenhaft kontrolliert werden sollte, da in diesen Situationen ein erhöhter oder verringerter Insulinbedarf auftreten kann.
Aufgrund der verminderten Immunkompetenz des Diabetikers und der potenziellen Stoffwechselentgleisung bei fiebrigen Erkrankungen und Reisediarrhö sollte bei Reisen in gefährdete Gebiete die Indikation zur Impfung eher großzügig gestellt werden, ggf. in Zusammenarbeit mit einem tropenmedizinischen Institut.
Eines der Hauptprobleme bei Fernreisen ist für mit Insulin behandelte Diabetiker die Zeitverschiebung, da die Insulingaben an den verlängerten oder verkürzten Tag angepasst werden müssen.

Hypoglykämie

Hypoglykämien sind bei pharmakotherapierten Diabetikern die häufigste Ursache metabolisch-endokriner Krisen. Ihnen liegen Störungen des Gleichgewichts zwischen Glukoseangebot und Glukoseutilisation zugrunde. Abhängig vom Grad der Hypoglykämie, der Geschwindigkeit des Blutzuckerspiegelabfalls und der Dauer der Hypoglykämie kommt es zur Aktivierung des vegetativen Nervensystems und schließlich zur Neuroglukopenie.
Ab wann man von einer Hypoglykämie sprechen kann, ist nicht einheitlich definiert. Unter klinischen Gesichtspunkten ist es sinnvoll, folgende Definitionen zu verwenden:
  • Blutzuckerspiegel von < 40 mg/dl oder

  • Blutzuckerspiegel von < 55 mg/dl plus typische klinische Symptomatik.

Die typische Kaskade von Beschwerden und Symptomen ist auch intraindividuell variabel und kann sich im Laufe der Diabeteserkrankung erheblich verändern. So treten bei lange bestehendem Diabetes und schwerer autonomer Dysfunktion Symptome erst bei wesentlich niedrigeren Glukosewerten auf.

CAVE

  • ! •

    Lang anhaltende, schwere Hypoglykämien können, wenn auch selten, zum Tod oder zu neurologischen und/oder kognitiven Dauerschäden führen.

  • Inwieweit zahlreiche leichte bis mittelschwere Hypoglykämien langfristig zu Schäden führen, ist offen.

Hypoglykämien sind subjektiv sehr unangenehm und beeinträchtigen die Lebensqualität erheblich. Sie werden daher von vielen Diabetikern gemieden – mit der Konsequenz einer schlechten Blutzuckerspiegeleinstellung. Anhand klinischer Gesichtspunkte kann man die Hypoglykämie in zwei Schweregrade unterteilen:
  • leichte Form: Der Patient ist selbst in der Lage, die Entgleisung zu erkennen und zu behandeln

  • schwere Form: Der Patient ist auf Fremdhilfe angewiesen.

Als Faustregel gilt:

Die Rate an Hypoglykämien ist bei euglykämisch eingestellten Diabetikern häufiger als bei Diabetikern mit schlechter Blutzuckerspiegeleinstellung.

Ursachen
Therapiebedingte Hypoglykämien treten nur
  • bei mit Sulfonylharnstoff und Gliniden oder

  • bei mit Insulin behandelten Diabetikern auf.

  • Gliptine, GLP-1-Ananloga, Acarbose, Metformin und Glitazone führen im Rahmen einer Monotherapie nicht zur Hypoglykämie.

Die häufigsten Ursachen für die Auslösung einer Hypoglykämie sind:
  • ausgelassene oder vergessene Mahlzeiten

  • Fehler in der Insulin- oder Sulfonylharnstoffdosierung

  • körperliche Anstrengung

  • autonome Neuropathie mit Magenentleerungsstörung

  • inadäquate Mahlzeit

  • falsches Insulin

  • Alkohol

  • Niereninsuffizienz

  • Leberinsuffizienz

  • Interaktion mit anderen Medikamenten

  • Injektionsfehler.

Symptome
Die Symptome der Hypoglykämie lassen sich unterteilen in
  • parasympathikotone: Heißhunger, Übelkeit, Erbrechen, Schwäche

  • adrenerge: Angst, Blässe, Zittern, Unruhe, Palpitationen, Mydriasis

  • neuroglukopenische: Sehstörungen, Sprachstörungen, Konzentrationsmangel, Aggressivität, Verwirrtheit, Stupor, Paresen, Krampfanfälle, Koma.

Die Hypoglykämie kann beim individuellen Patienten durch eine Vielzahl der genannten Symptome gekennzeichnet sein, aber auch oligo- oder monosymptomatisch verlaufen.
Therapie

Als Faustregel gilt:

Die Therapie einer leichten Hypoglykämie ist v.a. Aufgabe des Patienten und seines sozialen Umfelds. Eine adäquate Therapie kann deshalb nur erfolgen, wenn der Patient und seine Umgebung eingehend geschult wurden.

Die Therapie der Hypoglykämie wird wie folgt vorgenommen:
  • leichte Hypoglykämie: 1–2 „schnelle” Berechnungseinheiten, z.B. 100 ml Orangensaft oder 6 Blättchen Trauben- oder Würfelzucker oder Cola

  • schwere Hypoglykämie:

    • wenn möglich Blutzuckerspiegelmessung

    • Im Zweifelsfall ist von einer Hypoglykämie auszugehen.

    • therapeutisch möglich: 50–100 ml 40-prozentige Glukose intravenös geben oder 1–2 mg Glukagon subkutan, intramuskulär oder intravenös

    • Die Glukagontherapie ist insbesondere bei unruhigen Patienten oder bei nichtärztlicher Hilfe, z.B. durch Angehörige, vorteilhaft. Bei lang andauernden Hypoglykämien können allerdings die Glykogenspeicher leer und die Wirkung von Glukagon abgeschwächt oder verzögert sein.

Bei Klein- oder Vorschulkindern kann evtl. ein Glukoseklistir zum Einsatz kommen.
Nach erfolgreicher Notfalltherapie und Erwachen des Patienten sollte der Patient einige rasch resorbierbare Broteinheiten essen, um das erneute Auftreten einer Hypoglykämie zu verhindern.

CAVE

! Sulfonylharnstoffinduzierte Hypoglykämien sind besonders gefährlich, da sie vorwiegend ältere Diabetiker betreffen und häufig rezidivieren. Die Hypoglykämiegefahr besteht in Abhängigkeit vom verwendeten Sulfonylharnstoff für bis zu 72 Stunden. Deshalb sollte in dieser Situation eine stationäre Überwachung veranlasst werden.

Ein besonderes Problem sind nächtliche Hypoglykämien bei mit Insulin behandelten Diabetikern. Sie kommen meist durch eine zu hohe Dosis des abendlichen Verzögerungsinsulins zustande, die unter der Vorstellung gegeben wird, dadurch hohe Nüchternwerte abfangen zu können. Problematisch sind diese Hypoglykämien v.a. deshalb, weil sie oft unerkannt bleiben. Es sollten deshalb bei jeder Umstellung des Basalinsulins nächtliche Blutzuckerspiegelkontrollen erfolgen.
Nächtliche Hypoglykämien können auch nach Alkoholgenuss auftreten, sodass mit Sulfonylharnstoff oder mit Insulin behandelten Diabetikern empfohlen wird, bei Alkoholgenuss zusätzlich langsam resorbierbare Kohlenhydrate zu essen.

Ketoazidose

Die diabetische Ketoazidose ist Folge eines absoluten Insulinmangels und einer vermehrten Ausschüttung kontrainsulinär wirkender Hormone: Glukagon, Katecholamine, Wachstumshormon, Prolaktin, Kortisol.

Als Faustregel gilt:

Die gesteigerte Glukoneogenese und Glykogenolyse führen zur Hyperglykämie, die gesteigerte Lipolyse zur metabolischen Azidose.

In der Folge kommt es zu Dehydratation und ausgeprägten Elektrolytentgleisungen.

CAVE

! Metabolische Azidose und Elektrolytentgleisung führen rasch zum Tod, falls keine adäquate Therapie erfolgt.

Als Auslöser für eine ketoazidotische Entgleisung kommen in Betracht:
  • die Primärmanifestation des Typ-1-Diabetes

  • fehlerhafte Insulingabe/Insulinpumpendefekt

  • Infektionen und

  • schwere internistische Begleiterkrankungen.

Gelegentlich gibt es jedoch auch keine erkennbaren Ursachen.
Das klinische Bild entwickelt sich meist innerhalb von Stunden bis Tagen und ist gekennzeichnet durch:
  • Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen

  • Polyurie

  • abdominelle Schmerzen (Pseudoperitonitis diabetica)

  • Azidoseatmung: Kussmaul-Atmung, evtl. mit typischem Acetongeruch

  • Hypotonie und Tachykardie

  • neurologische Störungen: Bewusstseinsstörungen bis zum Koma.

Laborchemisch finden sich
  • eine Hyperglykämie meist von > 300 mg/dl

  • Allerdings schließt ein nur gering erhöhter Blutzuckerwert eine Ketoazidose nicht aus.

  • eine Ketonurie, eine ausgeprägte metabolische Azidose (pH-Wert von teilweise < 6,9) sowie

  • eine Leukozytose und

  • eine Hyperosmolarität.

Die Kaliumkonzentration ist zum Diagnosezeitpunkt meist gering erhöht oder befindet sich im oberen Normbereich.
Therapie
Die Therapie der Ketoazidose beruht auf Rehydratation, Insulingabe, Elektrolytersatz und Azidoseausgleich sowie der Behandlung der präzipitierten Faktoren.
Das Flüssigkeitsdefizit beträgt meist > 5 Liter. Daher sollte innerhalb der ersten Stunde 1 Liter 0,9-prozentige Kochsalzlösung zugeführt werden. Danach wird die Zufuhr auf 100–500 ml/h reduziert in Abhängigkeit von zentralem Venendruck, Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, Osmolalität und geschätztem Flüssigkeitsdefizit.
✓ Bei zu schneller Normalisierung der Plasmaosmolalität besteht die Gefahr des Auftretens eines Hirnödems.
Zur adäquaten Volumen- und Elektrolyttherapie sowie zum Monitoring ist in der Regel ein zentraler Venenkatheter notwendig.
Initial werden 5–10 IE Normalinsulin intravenös als Bolus gegeben, anschließend per Perfusor 2–6 IE pro Stunde.
✓ Die Insulingabe dient nicht nur der Behandlung der Hyperglykämie, sondern unterbricht auch den zur Azidose führenden Mechanismus.
Nach Insulingabe und Rehydratation kommt es meist zu einem sehr schnellen Abfall des initial hochnormalen oder leicht erhöhten Kaliumspiegels. Deshalb ist eine engmaschige, mindestens stündliche Kaliumspiegelkontrolle notwendig. Die Kaliumsubstitution sollte bereits bei hochnormalen Werten einsetzen (Tab. 6).
Da die Azidose durch Rehydratation und Insulingabe ausgeglichen wird, ist meist keine Bikarbonatgabe notwendig. Eine solche ist nur bei Kreislaufinstabilität und pH-Werten von < 7,1 durchzuführen.

Als Faustregel gilt:

Die Therapie der diabetischen Ketoazidose sollte wegen der Gefahr der Elektrolytentgleisung und des notwendigen engmaschigen Monitorings unabhängig vom Bewusstseinszustand auf einer Überwachungsstation erfolgen, bis der pH-Wert > 7,3 beträgt und die Elektrolytwerte im Normbereich liegen.

Es besteht keine generelle Indikation für eine prophylaktische Antibiotikatherapie.
Aufgrund der meist sehr ausgeprägten Exsikkose ist eine Thromboseprophylaxe zu empfehlen.
Weiterhin steht neben der Suche nach den auslösenden Faktoren die eingehende Schulung im Vordergrund. Nur so sind erneute lebensbedrohliche Stoffwechselentgleisungen vermeidbar.

Hyperosmolare Entgleisungen

Beim hyperosmolaren Koma stehen die Hyperglykämie und die daraus resultierende Hyperosmolalität ganz im Vordergrund. Zur Ausbildung einer Azidose kommt es nicht, da nur ein relativer Insulinmangel besteht und somit keine gesteigerte Lipolyse vorliegt.
Im Rahmen des hyperosmolaren Komas werden Blutzuckerwerte von meist > 600 mg/dl, teilweise von > 2.000 mg/dl, beobachtet. Dabei handelt es sich oft um Typ-2-Diabetiker, die bisher schlecht oder sehr schlecht eingestellt waren oder deren Zuckererkrankung bisher nicht diagnostiziert worden war. Im Rahmen einer akuten Erkrankung kommt es dann zu einer weiteren Verschlechterung des Blutzuckerwerts auf die genannten Werte.

CAVE

! Das hyperosmolare, nicht ketoazidotische Koma hat eine höhere Mortalität als die Ketoazidose. Die schlechtere Prognose ist dadurch bedingt, dass es sich um ältere Menschen handelt und dass die Diagnose meist spät gestellt wird.

Klinisch stehen im Vordergrund:
  • Polyurie, Polydipsie

  • Tachykardie und Hypotonie

  • unspezifische neurologische Symptome: Schwäche bis Apathie, Somnolenz bis Koma.

Im Rahmen der Labordiagnostik finden sich die oben beschriebene
  • ausgeprägte Hyperglykämie sowie

  • eine Hyperosmolalität bei fehlender oder nur geringer Ketonurie.

Therapie
Therapeutisch stehen die Rehydratation sowie der langsame Ausgleich von Hyperosmolarität und Elektrolyten im Vordergrund. Art und Menge der zugeführten Lösungen richten sich dabei nach begleitender Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, Osmolalität, geschätztem Flüssigkeitsdefizit und zentralem Venendruck.
Insulin wird initial meist intravenös gegeben, um eine möglichst kontrollierte Absenkung des Blutzuckerspiegels zu erreichen.
Aufgrund der meist sehr ausgeprägten Exsikkose ist eine Thromboseprophylaxe zu empfehlen.

Laktatazidose

Die Laktatazidose tritt beim Typ-2-Diabetiker als typische, wenn auch inzwischen seltene Komplikation der Biguanidtherapie auf. Sie kann sich insbesondere dann ereignen, wenn ein vermehrter Laktatanfall besteht, bei Hypoxie jeglicher Genese oder wenn die Nierenfunktion eingeschränkt ist. Aus diesem Grund sollten Biguanide bei eingeschränkter Nierenfunktion mit Erhöhung des Serumkreatininwerts nicht eingesetzt und bei geplanten Kontrastmittelgaben 24 Stunden vor Intervention abgesetzt werden. Gleiches gilt für Situationen, bei denen mit einer Hypoxie zu rechnen ist, z.B. Operationen.

CAVE

! Die Letalität der Laktatazidose mit Koma beträgt > 50%.

Therapie
Therapeutisch ist neben der Ausschaltung der Ursachen die symptomatische Therapie sehr wichtig: z.B. Azidoseausgleich, Elektrolytsubstitution, Katecholamingabe, künstlicher Beatmung, Nierenersatztherapie.
Gegebenenfalls können sowohl Metformin wie auch Laktat durch Hämodialyse entfernt werden.
Kasuistik
Fall 1
Anamnese
Ein 35-jähriger, schlanker Assistenzarzt bleibt nach einem grippalen Infekt leistungsgemindert, nimmt an Gewicht ab und leidet unter Polyurie und Polydipsie. Nachdem er selbst zunächst von einem protrahierten Infekt ausgegangen war, misst er vier Wochen nach Symptombeginn einen Blutzucker von 381 mg/dl. Die gleichzeitig durchgeführte Urinuntersuchung ergibt eine ausgeprägte Glukosurie, jedoch keine Ketonurie. Die Familienanamnese ist unauffällig hinsichtlich Diabetes mellitus.
Diagnostik
Die weitere Diagnostik ergibt
  • einen HbA1c-Wert von 13,4%

  • keinen Hinweis auf das Vorliegen einer diabetischen Nephropathie, Retinopathie oder Neuropathie.

Eine Hämochromatose wird ausgeschlossen. Manifestationen des metabolischen Syndroms liegen nicht vor. Daraufhin wird die Diagnose eines Diabetes mellitus Typ 1 gestellt.
Therapie
Es wird eine intensivierte Insulintherapie begonnen. Hierzu erhält der Patient (186 cm, 73 kg)
  • 12 IE eines lang wirkenden Insulinanalogons zur Nacht sowie

  • kurz wirkende Insulinanaloga zu den Hauptmahlzeiten je nach Blutzucker und verzehrter Kohlenhydratmenge zwischen 6 und 16 IE.

Innerhalb einer Woche kann eine euglykämische Blutzuckereinstellung erreicht werden, der Patient fühlt sich wieder leistungsfähig und nimmt wieder Gewicht zu. Vier Monate nach Therapiebeginn liegt der HbA1c bei 6,1%.
Fall 2
Anamnese
Bei einem 58-jährigen Busfahrer waren die Blutzuckerwerte nach seinen Angaben über mehrere Jahre „grenzwertig”. Bei einer erneuten Untersuchung fällt nunmehr ein Blutzucker von 248 mg/dl auf. Der Patient verneint eine Leistungsminderung, eine Polyurie oder Polydipsie und eine Veränderung des Körpergewichts.
Seit vielen Jahren ist bei dem Patienten außerdem ein erhöhter Blutdruck bekannt, weshalb er einen ACE-Hemmer einnimmt. Weiterhin erwähnenswert sind eine
  • ausgeprägte Adipositas (174 cm, 96 kg) sowie

  • eine positive Familienanamnese für Diabetes mellitus und Atheroskleroseerkrankungen.

Diagnostik
Die weitere Diagnostik ergibt
  • einen HbA1c von 9,3%

  • keinen Hinweis auf eine diabetische Nephropathie oder Retinopathie

  • allerdings den klinischen Hinweis auf eine diabetische Polyneuropathie: eingeschränktes Vibrationsempfinden.

Die sonographische Untersuchung der Leber ergibt ein vergrößertes Organ sowie eine Echovermehrung im Sinne einer Fettleber. Die Leberwerte (γ-GT, GPT und GOT) sind auf das 2- bis 3-fache des oberen Normwertes erhöht.
Der Blutdruck des Patienten liegt bei 145/90 mmHg, im Belastungs-EKG findet sich kein Hinweis auf eine KHK. Im Herzecho findet sich ein mäßig hypertrophierter linker Ventrikel bei guter Pumpfunktion.
Therapie
Der Patient nimmt an einer Diabetikerschulung für Diabetes mellitus Typ 2 ohne Insulinbehandlung teil. Gleichzeitig wird eine Therapie mit Metformin eingeleitet.
Es gelingt ihm das Körpergewicht um 6 kg zu reduzieren. Dies führt zu einem Absinken der Nüchternblutzuckerwerte auf 110–125 mg/dl; die gelegentlich gemessenen Blutzuckerwerte während des Tages liegen alle unter 130 mg/dl, der HbA1c beträgt nach 3 Monaten 6,5%.
Die antihypertensive Therapie wird auf die Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Diuretikum (Ramipril und Thiazid-Diuretikum) umgestellt. Der Blutdruck liegt unter dem veränderten Lebensstil und der veränderten Medikation bei 130/85 mmHg.
Nach 15 Monaten steigt das Körpergewicht wieder um 3 kg an und der HbA1c steigt auf 7,3%. Dabei steht eine Erhöhung der Nüchternblutzuckerwerte zwischen 125 und 140 mg/dl im Vordergrund.
Es wird eine Kombinationstherapie Metformin und Gliptin begonnen. Im Laufe der nächsten Wochen kommt es zu einer erneuten Gewichtsreduktion um 2 kg sowie zu deutlich besseren Blutzuckerwerten und einem HbA1c von 6,2%. Die Leberwerte bleiben unverändert gering erhöht.

Literatur

American Diabetes Association, 2011

American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes 2011 Diabetes Care 34 2011 11 61

Deutsche Diabetes-Gesellschaft, 2009

Deutsche Diabetes-Gesellschaft Praxisleitlinien der Deutschen Diabetes-Gesellschaft Diabetologie und Stoffwechsel 4 2009 113 200 Aktualisiert online: http://www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/redaktion/mitteilungen/leitlinien/Uebersicht_Praxisleitlinien.php)

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