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B978-3-437-24950-1.00045-7

10.1016/B978-3-437-24950-1.00045-7

978-3-437-24950-1

Abb. 45.1

(nach Benson 3rd AB et al. 2004). [F774-002]

Algorithmus Therapie der chemotherapieinduzierten Diarrhö

Abb. 45.2

(nach Losowsky u. Kelleher 1986)

Konsequenzen ausgedehnter Dünndarmresektionen.

Malabsorption durch Medikamente.

Tab. 45.1
Medikament Mechanismus Klinik/Malabsorption Therapie
Neomycin
  • Enzyminhibition (Maltase und Isomaltase, Disaccharidasemangel)

  • Direkte Mukosaschädigung

  • Steatorrhö

  • Hypocholesterinämie

  • Malabsorption von Fett, Galaktose, Xylose, Glukose, Laktose, Vitamin B12 und K, Karotin, Eisen

Colchicin
  • Enzyminhibition

  • In hohen Dosen Mitosehemmung und Zottenatrophie

  • Malabsorption von Vitamin B12, Xylose, Laktose, Karotin, Gallensäuren und Steroiden

Thiazid-Diuretika Interferenz mit dem Na+-abhängigen aktiven Transportsystem
  • Malabsorption von Vitamin B12 und Folsäure

Biguanide Hemmung der Zuckerresorption und des aktiven Zuckertransportes sind Teil des therapeutischen Effekts
  • Malabsorption von Vitamin B12, Glukose, Xylose, Kalzium und Gallensäuren

  • (keine Steatorrhö)

Colestyramin
  • Gallensäureverlust durch Komplexbildung

  • Direkter toxischer Effekt auf die Mukosa

  • Dosisabhängig

  • Steatorrhö

  • Hypocholesterinämie

Parenterale Substitution fettlöslicher Vitamine und von Ca2+ empfohlen
Phenytoin
  • Gesteigerter Folsäuremetabolismus

  • Vitamin-D-Mangel durch vermehrte biliäre Ausscheidung von Vitamin D3 und seiner Metaboliten

  • Megaloblastäre Anämie

  • Osteomalazie durch Malabsorption von Ca2+

  • Prophylaxe: Substitution von Vitamin D 500 IE/d bei Ca2+-Mangel

  • Therapie Osteomalazie:

    • Beginn: Vitamin D3 3 × 10.000 IE/Wo.

    • Erhaltungstherapie: 10.000 IE/Wo.

Intestinale Ischämie durch Medikamente.

Tab. 45.2
Mechanismus Medikamente
Arterieller Spasmus
  • Ergotaminpräparate

  • Vasopressin und Vasopressinanaloga

Thrombose (arteriell oder venös)
  • Orale Kontrazeptiva

  • Östrogene

Hypovolämisch/hypotensiv
  • Digitalis

  • Diuretika

  • Antihypertensiva

  • Katecholamine

  • Antiarrhythmika

  • α-Blocker

Zytostatika mit spezifischer Dünndarmschädigung.

Tab. 45.3
Medikament Klinik Pathomechanismus Prävention
5-Fluorouracil (5-FU)
  • Abdominale Schmerzen

  • Diarrhöen

Dünndarmentzündung durch Vasospasmen und/oder verminderte fibrinolytische Aktivität Low-dose-Heparin?
Irinotecan (CPT-11) Diarrhöen Charakteristische Schleimhautschädigung des Ileums durch den aktiven Metaboliten von CPT-11 SN 38 Experimentell wirksam:
  • Absorptionshemmung der aktiven Metaboliten durch Alkalisierung und Passageförderung

  • Interleukin 15

Methotrexat (MTX)
  • Malabsorption von Folsäure

  • Diarrhö

Mitosehemmung, Interferenz mit aktiven Transportmechanismen
  • Vitamin A wirksam – Dauer u. Dosierung unklar

  • Therapie pcp:

    • MTX-Gabe < 20 mg/m2

    • Folinsäure 2,5–7,5 mg p.o. 24 h nach MTX

Cisplatin Diarrhöen Vermehrte Freisetzung von 5-Hydroxytryptamin Ondansetron 2 × 8 mg i.v.

Dünndarmfunktionsstörungen durch medikamentöse Nebenwirkungen, Strahlentherapie und Resektionen

C. Fibbe

P. Layer

  • 45.1

    Funktionsstörungen durch Medikamente348

  • 45.2

    Radiogene Enteropathie351

  • 45.3

    Der operierte Dünndarm354

Kernaussagen

  • Eine Vielzahl von Medikamenten kann über unterschiedliche Mechanismen eine Störung der Dünndarmfunktion bewirken. Möglich sind etwa Angioödembildung, Schleimhautschädigung, Hämatombildung, Intoleranzen wie die Laktoseintoleranz und diverse Malabsorptionssyndrome.

  • Die Therapie bei medikamenteninduzierten Dünndarmschädigungen besteht in erster Linie im Absetzen der auslösenden Medikation.

  • Auch die Therapie mit Zytostatika kann zu Malabsorptionssyndromen und Durchfällen führen. Im Vordergrund steht die Mukositis und eine exsudative Diarrhö, gekennzeichnet durch intestinale Hypersekretion bei gleichzeitig gestörter Rückresorption. Eine kausale Behandlung steht nicht zur Verfügung, aber eine optimale Supportivtherapie kann das Outcome der Patienten wesentlich verbessern.

  • Der Dünndarm ist ein sehr strahlensensibles Organ. Risikofaktoren für eine radiogene Enteropathie sind u.a. Narbenbildungen bzw. Adhäsionen nach Voroperationen oder aufgrund chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen. Risikogruppen sind Patienten mit mehr Dünndarm im kleinen Becken (Frauen, ältere und dünne Patienten).

  • Zur Prävention einer radiogenen Enteropathie kommen eine gezielte, nicht zu hoch dosierte, fraktionierte Bestrahlung, eine präventive Medikation und Elementardiät sowie spezielle chirurgische Maßnahmen in Betracht.

  • Die akute Strahlenenteritis verläuft meist selbstlimitierend und bedarf keiner spezifischen Therapie.

  • Das Hauptaugenmerk im Hinblick auf radiogene Spätfolgen sollte schon bei der Behandlungsplanung auf der Prävention liegen. Eine Behandlung solcher Spätschäden sollte symptomatisch und so konservativ wie möglich erfolgen.

  • Bei einem Drittel aller Patienten mit einer chronischen Strahlenenteritis versagen jedoch die konservativen Maßnahmen und eine Operation, die mit erheblichem Mortalitäts- und Morbiditätsrisiko behaftet ist, wird unumgänglich.

  • Beim Kurzdarmsyndrom liegt nach ausgedehnten Dünndarmresektionen eine gestörte intestinale Funktion vor. Das Ausmaß der resultierenden Malabsorption ist dabei individuell unterschiedlich.

  • Im Frühstadium des Kurzdarmsyndroms ist eine hochkalorische parenterale Ernährung erforderlich, die aber sobald wie möglich auf eine diätetisch angepasste enterale Ernährung umgestellt werden sollte. Diese erfolgt zunächst kontinuierlich über eine nasogastrale Sonde oder PEG.

  • In der Erhaltungsphase schließlich ist bei oraler Ernährung eine Kalorienzufuhr von 40–60 kcal/kg KG, verteilt auf viele kleine Mahlzeiten, erforderlich. Die Kohlenhydratzufuhr sollte eingeschränkt werden, auf eine ausreichende Mineralien- und Vitaminzufuhr ist zu achten.

Funktionsstörungen durch Medikamente

DünndarmfunktionsstörungEine große Zahl von Medikamenten kann die digestiven und resorptiven Funktionen des Dünndarms stören. Hierbei sind verschiedene Mechanismen zu unterscheiden.
Malabsorption mit oder ohne strukturelle Schädigung der Dünndarmmukosa
Medikamenteninduzierte Malabsorptionssyndrome sind
  • meist dosisabhängig,

  • betreffen mehrere Nährstoffe und

  • sind i.d.R. nach Absetzen der Medikation reversibel.

Neben den in Tab. 45.1 aufgeführten Medikamenten können Malabsorptionssyndrome ausgelöst werden durch diphenolische Laxanzien (Ca2+, K+, Na+, Glukose und Aminosäuren), Methotrexat, Antimalariamittel und orale Kontrazeptiva (Vitamin B12 und/oder Folsäure).
Antibiotikaassoziierte Diarrhö
Dünndarmfunktionsstörungantibiotikaassoziierte DiarrhöDiarrhöantibiotikaassoziierteZu unterscheiden ist ein prokinetischer Effekt, der vor allem durch Erythromycin, wahrscheinlich auch durch Amoxicillin/Clavulansäure, ausgelöst wird – direkte agonistische Wirkung auf Motilinrezeptoren der glatten Muskulatur des Magen-Darm-Trakts und zum anderen Diarrhö infolge Störung der Homöostase der Mikroflora. Diese Störung der Mikroflora führt einerseits über eine verminderte bakterielle Fermentierung von Kohlenhydraten zu einer osmotischen Diarrhö. Andererseits kommt es infolge einer verminderten Dehydroxylierung von Gallensäuren zu einer Anhäufung primärer Gallensäuren und einer chologenen Diarrhö.
  • Therapie: keine; ggf. Absetzen oder Wechsel der Antibiotikatherapie

  • !

    Wichtig: Ausschluss einer Clostridium-difficile-Infektion. Limitierte Daten zum Einsatz von Probiotika.

  • Prävention: gezielter und limitierter Einsatz einer Antibiotikatherapie

Erosive Schleimhautschädigung
Dünndarmfunktionsstörungerosive SchleimhautschädigungNichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) führen über eine Reduktion der mitochondrialen ATP-Produktion zur Störung der mukosalen Integrität und vermehrten Empfindlichkeit gegenüber aggressiven luminalen Faktoren. Die Folge sind Ulzerationen, Strikturen, Blutung oder eine NSAR-Enteropathie.
  • Die Therapie besteht im Absetzen der Medikation.

  • Eine Wirksamkeit von Misoprostol, Sulfasalazin oder Antibiotika in der Therapie der NSAR-Enteropathie ist nicht belegt.

Kaliumchlorid, Eisen, Tetrazykline und Clindamycin wirken fokal toxisch und daher potenziell ulzerogen, wenn sie ungelöst längere Zeit Schleimhautkontakt haben (häufige Lokalisation: Ösophagus, Ileozökalklappe). Prävention: Zufuhr in Drageeform, ausreichende Flüssigkeitszufuhr und Einnahme in aufrechter Position
Intramurale Hämatombildung
Dünndarmfunktionsstörungintramurale HämatombildungAntikoagulanzien können zur intramuralen Hämatombildung und Blutung führen.
  • Klinische Beschwerden sind abdominale Schmerzen, Erbrechen, Fieber und tastbare Raumforderungen (Hauptlokalisation: Duodenum).

  • Die Therapie ist primär konservativ, bestehend aus Dosisreduktion oder Therapieabbruch, Gabe von Vitamin K und falls erforderlich PPSB (Prothrombinkomplexkonzentrat).

Ischämische Schleimhautschädigung
Dünndarmfunktionsstörungischämische SchleimhautschädigungVerschiedene Medikamente können eine Dünndarmischämie auslösen (Tab. 45.2).
Die Folgen sind abdominale Schmerzen, Erbrechen, Distention mit Diarrhö und Melaena.
Spasmen, hypotensive und/oder hypovolämische Effekte sind konservativ beherrschbar, während arterielle oder venöse Thrombosen ein interventionelles Eingreifen (Lyse, Operation) erfordern können.
Laktoseintoleranz
DünndarmfunktionsstörungLaktoseintoleranzLaktosehaltige Medikamentenpräparationen können in hoher Dosis bei Patienten mit einer primären oder sekundären Laktoseintoleranz in seltenen Fällen Diarrhöen induzieren.
Angioödembildung
DünndarmfunktionsstörungAngioödembildungAngioödemEine Angioödembildung tritt bei ca. 0,1–0,7% aller Patienten unter einer Therapie mit ACE-Hemmern auf. Sie kann isoliert auch den Dünndarm betreffen.
Symptome sind Übelkeit, Erbrechen, Fieber, abdominale Schmerzen, Durchfall oder Aszites.
  • !

    Eine Besserung der Beschwerden auch unter fortlaufender Medikation ist möglich.

Risikofaktoren sind neben einer allergischen Diathese v.a. ein höheres Lebensalter, weibliches Geschlecht und/oder eine schwarze Hautfarbe.
Die Therapie besteht im Absetzen der auslösenden Medikation.

Cave

  • !

    Eine Umstellung der Medikation auf einen AT2-Rezeptorantagonisten ist ebenfalls mit einem nicht sicher abzuschätzenden Risiko einer Angioödembildung verbunden und sollte nur unter entsprechend engmaschiger Überwachung erfolgen. Bekannt ist dies vor allem für Valsartan und Lorsatan, wobei pathogenetisch auch eine Demaskierung eines hereditären C1-Esterasemangels zugrunde liegen kann.

Ein Angioödem kann außerdem durch NSAR, wie Aspirin und andere Cox-I-Hemmer, ausgelöst werden. Die Hemmung der Cyclooxygenase I führt hier über eine vermehrte Bildung von Prostaglandinen zu einer gesteigerten Freisetzung von inflammatorisch wirksamen Leukotrienen aus den Mastzellen. Für selektive COX-II-Hemmer ist diese Nebenwirkung nicht beschrieben.
Neue Antikoagulanzien (NOAK)
Dünndarmfunktionsstörungneue Antikoagulanzien (NOAK)Das gastrointestinale Blutungsrisiko scheint unter den NOAK (Rivoroxaban, Dabigatran, Apixaban) im Vergleich zu Warfarin erhöht zu sein, wobei unklar ist, ob diese Risikoerhöhung auf einen spezifischen toxischen Effekt dieser Wirkstoffe auf den Verdauungstrakt oder aber auf eine besonders starke gerinnungshemmende Wirkung zurückzuführen ist. Dabigatran verursacht außerdem vermehrt dyspeptische Symptome.
Zytostatika
DünndarmfunktionsstörungZytostatikaZytostatikaZytostatika können über einen mangelhaften Epithelaufbau sowie Beeinflussung von Transportmechanismen und intestinaler Enzymsynthese zu Malabsorption und Diarrhöen führen.
Im Vordergrund steht die gastrointestinale Mukositis, mit direkter Schädigung der Mukosa und Submukosa, der Ausbildung von Geschwüren und der Gefahr der bakteriellen Sepsis durch Zerstörung der Mukosabarriere sowie eine exsudative Diarrhö, gekennzeichnet durch intestinale Hypersekretion bei gleichzeitig gestörter Rückresorption. Daneben kommt es auch zur sekretorischen und osmotischen Diarrhö.
Therapeutische Maßnahmen
Kausale Behandlungsmöglichkeiten fehlen. Supportive Maßnahmen sind neben Rehydrierung die Einnahme von
  • Adsorbenzien, z.B. Kohle-Compretten 4 × 1 g,

  • Anionenaustauschern, Colestyramin, Quantalan®, 1–3 × 4 g/d,

  • Adstringenzien, Tanninalbuminat, z.B. Tannalbin® 1–2 Tbl. alle 1–2 h und

  • motilitätsmodulierenden Opioiden:

    • Loperamid, z.B. Imodium®; Anfangsdosis 4 mg, dann 1–2 mg nach jedem ungeformten Stuhlgang, max. 12 mg/d

    • Diphenoxylat, z.B. Reasec® 4 × 5 mg/d

    • In Loperamid-resistenten Fällen empfiehlt sich ein Behandlungsversuch mit Octreotid, z.B. Sandostatin® 3 × 100–150 µg/d, wobei in Einzelfällen Einzeldosen bis 500 µg (2.500 µg/d) erforderlich sind.

  • Acetorphan, ein Enkephalinaseinhibitor, führt über eine Blockade der epithelialen cAMP-vermittelten Sekretion zu einer moderaten Beeinflussung der Irinotecan-induzierten Diarrhöen.

Spezifische Schädigungen
Spezifische, z.T. dosislimitierende Schädigungen des Dünndarms wurden für 5-Fluorouracil, Methotrexat, Irinotecan, Cisplatin und 5-Ara-C beschrieben (Tab. 45.3).
  • Bei 5-FU- oder Irinotecan-induzierten schweren Diarrhöen (Grad 3–4) kann neben den beschriebenen supportiven Maßnahmen eine zusätzliche Therapie mit Budenosid (9 mg/d für 3–5 d) wirksam sein. Akute Diarrhö unter Irinotecan im Sinne eines frühcholinergen Syndroms: 0,25 mg Atropin i.v. Bei schwerer Diarrhö unter 5 FU oder Capecitabine ist ein Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel auszuschließen.

  • Eine gleichzeitige Neutropenie unter Irinotecan erfordert den frühzeitigen Einsatz von Antibiotika (z.B. Ciprobay® 2 × 500 mg ± Clont® 2 × 400 mg).

Anti-CTLA-4-Antikörper induzierte Enterokolitis
Ipilimumab und Tremelimumab, zwei Anti-CTLA-4-Antikörper, die für die Behandlung des malignen Melanoms entwickelt wurden, führen zu einer neuen, immunologisch vermittelten Form einer Enterokolitis, die leicht aber auch lebensbedrohend verlaufen kann. Histologisch zeigen sich typische immunologisch vermittelte Entzündungszeichen, ähnlich einer CED, die dementsprechend auch gut auf eine Therapie mit Steroiden oder TNF-α ansprechen.
Medikamente mit molekularen Targets
Diarrhö ist eine sehr häufige Nebenwirkung dieser Medikamente:
  • Unter den Tyrosinkinaseinhibitoren des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) wie Erlotinib (Indikation: Pankreaskarzinom) oder Gefitinib (Indikation: nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom) muss bei 60% aller Patienten mit Durchfällen gerechnet werden.

    • Mit einer synergistischen Toxizität muss bei der Kombination mit Bestrahlung oder Chemotherapie gerechnet werden.

    • Therapie: Loperamid (2 mg), in schweren Fällen Therapiepause und Dosisreduktion

  • Sorafenib, ein Tyrosinkinasehemmer des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors, verursacht bei bis zu 45% der Patienten Diarrhöen sowie eine klinisch asymptomatische Hypophosphatämie in Kombination mit einem Vitamin-D-Mangel. Vermutet wird eine primäre Pankreasinsuffizienz die zur Vitamin-D-Malabsorption und sekundärem Hyperparathyreoidismus führt.

    • Therapie: Vitamin-D-Substitution und Gabe von Pankreasenzymen

  • Zielgerichtete Therapien gegen den Wachstumsfaktor VEGF und dessen Rezeptor (VEGFR) bzw. die induzierten Signalkaskaden, wie z.B. Bevacizumab, Sorafenib, Sunitinib, führen über die gestörte Gefäßbildung zu erhöhter Blutungsneigung und Perforationen im Bereich des Gastrointestinaltrakts.

Sorafenib verursacht außerdem bei bis zu 40% der Patienten Diarrhöen, Imatinib (Indikation: GIST) bei etwa 30%. Bei jedem zweiten Patienten unter einer Therapie mit Bortezomib (Proteasom-Inhibitor; Indikation: Plasmozytom) und Vorinostat (Indikation: kutanes T-Zell-Lymphom) werden Durchfälle 2. Grades beobachtet.
Allgemeines Vorgehen bei chemotherapieinduzierter Diarrhö: Abb. 45.1.
Prophylaxe chemotherapieinduzierter Diarrhö (CID)
  • Aktivkohle kann präventiv zur Vermeidung einer Irinotecan-induzierten Diarrhö eingesetzt werden,

  • während Laktobazillen zwar einen protektiven Effekt gegen die Entwicklung von Diarrhöen 3. und 4. Grades unter einer 5-FU-haltigen Chemotherapie zeigen, allerdings bei Trend zu einer erhöhten Anzahl neutropenischer Komplikationen.

Cave

  • !

    Laktobazillen sollten bei immunsupprimierten Patienten und Patienten mit Portsystemen/zentralvenösen Verweilkathetern wegen der Gefahr systemischer Infektionen nicht angewendet werden.

  • Octreotid kann in der Prävention von CID bei Cisplatingabe eingesetzt werden, hat aber bei anderen Zytostatika bislang keinen gesicherten Effekt.

Radiogene Enteropathie

Als Faustregel gilt

Der Dünndarm ist das strahlensensibelste gastrointestinale Organ.

Dünndarmfunktionsstörungradiogene EnteropathieEnteropathieradiogeneWegen seiner Mobilität sind generalisierte Strahlenschädigungen selten.
Strahlenschäden treten bevorzugt nach Bestrahlung des kleinen Beckens im Rahmen der Therapie gynäkologischer und kolorektaler Karzinome auf und betreffen aufgrund der anatomischen Lage vor allem das distale Ileum. Wesentliche chronische Funktionseinbußen sind bei großvolumiger Bestrahlung des Dünndarms bereits ab 45 Gy zu erwarten.
Pathogenese
Die hohe Proliferationsrate des gastrointestinalen Epithels erklärt die Anfälligkeit gegenüber einer Schädigung durch Strahlen- und/oder Chemotherapie.
Die primäre Schädigung trifft die mukosalen Stammzellen in den Krypten. Diese Schädigung – als direkte Folge der Bestrahlung oder sekundär infolge einer mikrovaskulären Schädigung – führt über eine Abnahme der Zellreserve in den intestinalen Villi zu einer Atrophie der Mukosa mit begleitender Entzündung und Ödem, verkürzten Villi und damit zu einer Abnahme der Resorptionsfläche. Die Folgen sind
  • Malabsorption von Fetten, Kohlenhydraten, Eiweiß, Gallensäuren und Vitamin B12,

  • Verlust von Flüssigkeit, Eiweiß und Elektrolyten in den Dünndarm und

  • chologene Diarrhöen.

  • Es kann sich eine Laktosemalabsorption entwickeln, häufig begleitet von einer bakteriellen Fehlbesiedlung, mit Blähungen, Völlegefühl und Diarrhöen.

  • Entstehende Ulzerationen können zu Perforationen, Fistel- und Abszessbildung führen,

  • nach Abheilung zu einer intestinalen Fibrose, Wandverdickung und Strikturen.

  • Gastrointestinale Blutungen sind Folge sich entwickelnder Teleangiektasien.

Cave

  • !

    Auch bei makroskopisch normal erscheinender Schleimhaut besteht ein erhöhtes Risiko für spontane Perforationen.

Risikofaktoren
Das Risiko einer Strahlenenteritis ist abhängig von
  • der Strahlendosis,

  • der Art der Fraktionierung und

  • dem bestrahlten Darmvolumen.

Weitere prädisponierende Faktoren sind
  • Adhäsionen nach vorangegangenen Operationen,

  • chronisch-entzündliche Darmerkrankungen oder Endometriose aufgrund von Narbenbildung und verminderter Mobilität des Darms und

  • eine begleitende Chemotherapie mit 5-FU, Oxaliplatin, Irinotecan und EGFR-Inhibitoren (EGFR = Epidermal Growth Factor Receptor).

  • Besonders gefährdet sind außerdem Frauen sowie dünne oder ältere Patienten, bei denen mehr Dünndarm im kleinen Becken zu liegen kommt.

Diabetes mellitus, Hypertonie und/oder eine Arteriosklerose konnten dagegen als Risikofaktoren nicht bestätigt werden.
Prävention
Bestrahlungstechnik
Eine Prävention radiogener Komplikationen kann erzielt werden durch
  • Reduktion und Fraktionierung der Strahlendosis (< 50 Gy),

  • Anwendung der Mehrfeldertechnik,

  • Bauchlagerung und

  • Behandlung mit voller Blase.

Medikation
  • Die früher empfohlene, mit Beginn der Strahlentherapie einsetzende Behandlung mit Sucralfat (z.B. Ulcogant® 2 × 1 g) bewirkt nach neueren Studien keinen Schutz vor Strahlenschäden. Im Gegenteil, die Nebenwirkungen waren unter Sucralfat schwerer.

  • Das Gleiche gilt auch für die Anwendung von 5-ASA-Präparaten wie Mesalazin oder Olsalazin. Die Gabe von 2 × 500 mg Sulfasalazin p.o. minimiert dagegen die Inzidenz und Schwere der radiogenen Enteritis.

  • Der Effekt von Amifostin auf die Entwicklung und Ausprägung einer radiogenen Enteritis wird kontrovers diskutiert.

Elementardiät
Sie soll präventiv und/oder therapeutisch wirksam sein, erfordert jedoch meist die Anlage einer nasogastralen Sonde.
  • Vermutet wird, dass die Elementardiät die pankreatikobiliäre Sekretion vermindert und zu einer „Entlastung“ der Schleimhaut unter Erhaltung der Absorptionsfähigkeit und gleichzeitiger positiver Stickstoffbilanz führt. Die Ergebnisse einer solchen Nahrungsmittelrestriktion sind umstritten.

Präventive chirurgische Eingriffe
Verschiedene chirurgische Techniken der Trennung von Abdominal- und Beckenbereich wurden entwickelt, um den Dünndarm aus dem Strahlenfeld zu halten. Als sicherste Methode gilt die abdominopelvine Omentopexie.
Akute Strahlenenteritis
Dünndarmfunktionsstörungakute StrahlenenteritisStrahlenenteritis, akute50–75% aller Patienten entwickeln meist in der dritten Bestrahlungswoche als Folge einer strahleninduzierten Motilitätsstörung nahrungsabhängige, abdominale Schmerzen, Übelkeit, Stuhldrang und Diarrhöen, selten Ulzerationen und Erbrechen. Die Therapie der radiogenen Enteritis ist schwierig und richtet sich nach der klinischen Ausprägung. Die akuten Strahlenwirkungen werden medikamentös behandelt mit:
  • Analgetika, Spasmolytika und Anticholinergika sowie

  • diätetisch mit fett- und ballaststoffarmer, eiweißreicher Diät, die in kleineren Portionen über den Tag verteilt zugeführt wird,

  • 90% der Patienten, die an akuter radiogener Diarrhö leiden, können mit Loperamid erfolgreich behandelt werden. Ergänzend ist eine Therapie mit Opiatderivaten wie Tinctura opii möglich.

  • Eine Octreotidtherapie ist kostenintensiv. Kohle, Colestyramin und Smektit sind ebenfalls wirksam.

  • Bei Obstipation sind Weichmacher wie Laktulose indiziert.

Die meisten Beschwerden sind allerdings selbstlimitierend, bedürfen i.d.R. keiner spezifischen Therapie und verschwinden spontan 2–6 Wo. nach Beendigung der Strahlentherapie.
In schweren Fällen ist eine Reduktion der Strahlendosis erforderlich.
Es gibt Hinweise, dass eine akute Strahlenreaktion mit einem erhöhten Risiko verbunden ist, Spätkomplikationen zu erleiden.
Radiogene Spätkomplikationen
Dünndarmfunktionsstörungradiogene SpätkomplikationenDie Inzidenz radiogener Spätkomplikationen wird mit 6% angegeben. Sie treten im Durchschnitt 1–2 J. nach der Strahlentherapie auf. Latenzzeiten bis zu 20 oder auch 30 J. sind jedoch nicht selten. Klinisch sind radiogene Spätschäden gekennzeichnet durch schleimig-blutige Durchfälle mit schmerzhaften Darmkrämpfen sowie Obstipation infolge von Stenosebildung mit nachfolgendem Ileus, nicht selten auch kompliziert durch Fistelbildung.
Auf dem Boden von Gefäß- und Bindegewebsschädigung kann es zur Ausbildung kommen von:
  • Adhäsionen,

  • Strikturen,

  • intestinaler Fibrose,

  • Vaskulitis,

  • Fisteln,

  • Ulzerationen,

  • chronischer, Morbus Crohn ähnlicher Entzündung oder auch

  • Adenokarzinomen.

Die Folgen sind
  • mechanische Behinderung,

  • eine verminderte Absorptionsfläche mit konsekutiver Malabsorption,

  • bakterielle Fehlbesiedlung (Kap. 43.2),

  • chologene Diarrhöen oder Steatorrhö,

  • abdominale Schmerzen,

  • Mangelernährung und

  • Blutungskomplikationen (selten).

Entsprechend vielfältig sind die therapeutischen Alternativen, die sich an den zugrunde liegenden Schädigungen orientieren müssen.

Als Faustregel gilt

Das Hauptaugenmerk sollte auf der Prävention liegen. Bei eingetretener Schädigung sollte die Therapie symptomatisch und so konservativ wie möglich sein.

Konservative Behandlung
Bei Diarrhöen können Colestyramin (beim Gallensäureverlustsyndrom), Loperamid und Opium eingesetzt werden.

Cave

  • !

    Loperamid sollte aber bei Strikturen und/oder Stenosesymptomatik nicht gegeben werden.

Bei ilealer Dysfunktion und/oder Malabsorption von Fetten ist eine Substitution der Vitamine A, B12, D, E und K erforderlich.
Bei bakterieller Fehlbesiedlung besteht zusätzlich die Indikation zur Antibiotikatherapie. Vor einer empirischen Therapie sollte die bakterielle Fehlbesiedlung mit einem H2-Glukose-Atemtest nachgewiesen werden.
  • Es wird eine sequenzielle Therapie durchgeführt von jeweils 10 d Dauer mit

    • Ciprofloxacin (z.B. Ciprobay®; 2 × 250 mg), gefolgt von Metronidazol (z.B. Clont®; 2–3 × 400 mg) und Doxycyclin (1 × 100 mg).

    • Anschließend folgen 14 d Therapiepause.

  • Parallel sollte eine Dauertherapie mit medizinischen Hefen erfolgen (z.B. Perenterol forte®).

  • Effektiver ist eine 14-tägige Therapie mit dem nicht resorbierbaren Antibiotikum Rifaximin (2–3 × 550 mg).

    • !

      Im Gegensatz zu anderen europäischen Ländern ist Rifaximin in Deutschland nur zur Behandlung der hepatischen Enzephalopathie und der Reisediarrhö zugelassen.

Chirurgische Behandlung
Die Morbidität (30%) und Mortalität (10–22%) chirurgischer Eingriffe sind bei einer Strahlenenteritis des Dünndarms erheblich und nehmen zu
  • bei schlechtem Ernährungszustand des Patienten,

  • mit der Anzahl der Voroperationen und

  • einer kurzen Zeitspanne zwischen Radiatio und Auftreten der Enteropathie.

Daher steht die Chirurgie i.d.R. am Ende der therapeutischen Maßnahmen.
Risiken und Komplikationen nach Resektionen sind
  • das Auftreten von Anastomoseninsuffizienzen (30%),

  • Mortalität nach intestinalem Bypass (10%),

  • Fistelbildung,

  • bakterielle Fehlbesiedlung oder

  • die Entwicklung eines Adenokarzinoms in der ausgeschalteten Dünndarmschlinge sowie

  • die Ausbildung eines Kurzdarmsyndroms.

Bei einem Drittel aller Patienten mit einer chronischen Strahlenenteritis versagen jedoch die konservativen Maßnahmen und eine Operation wird unumgänglich. Die 5-Jahres-Überlebenszeiten (ohne Karzinomrezidiv) liegen bei knapp 70%.
Sonstige Maßnahmen
  • Diätetische Behandlung mit einer hochkalorischen, fettarmen, vitaminreichen und ballaststoffarmen Ernährung. Vermieden werden sollten Fruchtsäfte, rohes Gemüse, Nüsse, Frischobst und fettreiche Speisen. Peranale Blutungen können zu einer Eisenmangelanämie führen, die durch eine orale oder intravenöse Eisensubstitution behandelt wird.

  • Die Inhibition der Prostaglandinsynthese mit Acetylsalicylsäure (Dosierung: 3 × 0,5 g/d) wirkt entzündungshemmend. Größere Studien, die den Nutzen einer Progressionshemmung einer radiogenen Enteritis beweisen, fehlen jedoch bislang.

  • Die Wirksamkeit von Steroiden, 5-Aminosalicylsäure oder Sulfasalazin ist ebenfalls bislang nicht ausreichend belegt.

  • Die Kombinationstherapie aus Pentoxifyllin (2 × 400 mg) und Tocopherol (2 × 500 mg) scheint einen Nutzen bei der strahleninduzierten Proktitis/Enteritis Grad I–II zu haben. Die optimale Behandlungsdauer ist nicht bekannt, sollte aber mind. 6–12 Mon. betragen.

  • Kosten und mangelnde Verfügbarkeit limitieren den Einsatz einer hyperbaren Sauerstofftherapie, deren theoretische Wirksamkeit auf der Beeinflussung einer bakteriellen Überwucherung, dem Schutz minder perfundierten Gewebes und der Hemmung einer Toxinbildung besteht.

  • Bei schwerer Strahlenenteritis kann eine totale parenterale Ernährung Komplikationen und das Gesamtüberleben signifikant positiv beeinflussen.

Der operierte Dünndarm

Folgen chirurgischer Eingriffe

  • Passagebehinderungen durch Anastomosenengen oder Briden führen zu chronischen abdominalen Schmerzen bis hin zum Ileus und erfordern meist ein erneutes chirurgisches Eingreifen oder, wenn möglich, eine endoskopische Intervention.

  • Passagestörung und/oder Blindsackbildung (nach Billroth-II-Operationen) führen zur bakteriellen Fehlbesiedlung (Kap. 45.2 und Kap. 43.2).

  • Duodenale Bypassoperationen (Billroth II, Y-Roux-Anastomose) können über eine postzibale Asynchronie, d.h. die nicht parallele Passage von Enzymen und Nahrung, zur Malassimilation führen.

Kurzdarmsyndrom

Definition
DünndarmfunktionsstörungKurzdarmsyndromKurzdarmsyndromDa der Dünndarm über eine große funktionelle Reservekapazität verfügt, wird beim Erwachsenen eine Resektion ≤ 50% des Dünndarms gut toleriert. Resektionen > 70% sowie bereits geringere Resektionsraten bei Entfernung der Ileozökalklappe führen zum Kurzdarmsyndrom.
Dabei entscheidet vor allem das verbliebene Dünndarmsegment über die metabolischen Konsequenzen.
  • Das Ausmaß der Malabsorption ist individuell unterschiedlich und neben Lokalisation und Ausdehnung der Resektion abhängig vom Vorhandensein des Kolons und der Ileozökalklappe sowie der Möglichkeit der intestinalen Adaptation.

  • Es werden drei Typen der postoperativen Anatomie unterschieden:

    • Typ I: Endenterostomie,

    • Typ II: jejunokolonische Anastomose und

    • Typ III: jejunoileokolonische Anastomose.

Verluste des proximalen Dünndarms können durch das Ileum kompensiert werden, während dies umkehrt nicht möglich ist (Abb. 45.2). Eine dauerhafte parenterale Ernährung wird bei einer sehr kurzen Darmlänge (< 100 cm bei Jejunostoma bzw. < 50 cm bei Kolon in Kontinuität) erforderlich.
  • Bei intaktem Duodenum, einer Jejunallänge > 200 cm und vorhandenem Kolon ist eine alleinige enterale Ernährung i.d.R. ausreichend. Selbst Patienten mit einer Gesamtlänge des Jejunums < 60 cm, die langfristig parenteral ernährt werden müssen, tolerieren aufgrund der enormen Adaptationsmöglichkeit des Ileums eine enterale Nahrungszufuhr.

  • Werden > 60 cm des Ileums entfernt, kann Vitamin B12 nicht mehr resorbiert werden,

  • bei einem Verlust > 100 cm des Ileums führt die komplette Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs zum Gallensäureverlustsyndrom (sekretorische Diarrhö, Hyperoxalämie mit Gefahr der Nierensteinbildung) und zur Fettmalabsorption.

  • Normalerweise hemmen nicht resorbierte Fette, die das Ileum erreichen, die Magenentleerung und erleichtern damit die Resorption von Nährstoffen im Dünndarm, ein kompensatorischer Mechanismus, der nach Ileozökalklappenresektion fehlt und das Auftreten von Diarrhöen fördern kann.

  • Das Fehlen der Ileozökalklappe erleichtert auch die Entstehung einer bakteriellen Fehlbesiedlung, welche die klinische Symptomatik weiter verschlechtern kann.

Therapie
Die Therapie des Kurzdarmsyndroms ist stadienadaptiert. In gewisser Weise sind diese Stadien auf die Einteilung des Darmversagens übertragbar:
    • Typ I: selbstlimitiertes passageres Darmversagen nach resezierender OP

    • Typ II: septische und metabolische Komplikationen, Malabsorption/Mangelernährung

    • Typ III: chronisches Darmversagen, Notwendigkeit der nahezu kompletten parenteralen Flüssigkeitstherapie und Ernährung

Frühstadium
Im akuten, durch Hypersekretion gekennzeichneten Stadium I (innerhalb von Tagen nach OP mit hohem Stoma-Output, schlechter Resorption aller Nährstoffe) ist eine hochkalorische parenterale Therapie erforderlich mit individuell angepasster Elektrolyt- und Flüssigkeitssubstitution (2.000 kcal/d, Steigerung auf 3.000–4.000 kcal/d).
  • Stoma- und Stuhlverluste sollten gemessen und unabhängig von der Ernährung alle 2 h durch Flüssigkeit ersetzt werden und diese mindestens ausgleichen.

  • Die Natriumzufuhr und das Gesamtvolumen der parenteralen Ernährung sollte an einem ausgeglichenen Hydratationszustand und einer normalen Natriumausscheidung im Urin (> 20 mmol/l)ausgerichtet werden. Ein Verhältnis von Na/K im Urin > 1 sollte angestrebt werden.

  • Das Serumkalium (Bedarf 1–1,5 mmol/kg KG/d) und Magnesium (Bedarf 0,1–0,2 mmol/kg KG/d) sollte durch Substitution in einem normalen Bereich gehalten werden (niedrige Magnesiumspiegel vermindern die Parathormonfreisetzung; s.u.).

  • Die Kalziumzufuhr sollte an einen normalen Parathormonspiegel ausgerichtet sein (0,1–0,15 mmol/kg KG/d).

  • Bei notwendiger Volumenzufuhr ist zur Vermeidung einer Chloridinfusionsazidose auf ein ausgeglichenes Verhältnis von Chlorid zu Acetat in der parenteralen Ernährung zu achten.

  • Individualisierte Proteinzufuhr 0,8–2,0 g/kg KG/d

  • Verhältnis Glukose zu Lipid als Energieträger 60 : 40 bis 40 : 60 in Kilokalorien, dabei sollen nicht mehr als 300–400 mg Glukose/d infundiert werden. Begrenzung der Lipidzufuhr auf 1 g/kg KG.

  • Vollständige parenterale Substitution von Vitaminen. Bei hohem Stoma-Output geht Zink weit über den normalen Bedarf hinaus verloren und muss dementsprechend ersetzt werden.

Wenn möglich, ist ein rascher Beginn einer enteralen Ernährung angezeigt.
Eine meist vorhandene Hypergastrinämie kann zu einer Deaktivierung von Pankreasenzymen, verschlechterter Fettresorption und vermehrten Flüssigkeitsverlusten führen und erfordert eine effektive Säureblockade (z.B. Omeprazol p.o. oder H2-Blocker i.v.).
Eine osmotische Diarrhö macht gegebenenfalls die Gabe von Octreotid (Somatostatin®) notwendig.
Adaptationsphase
Im Stadium II (Adaptationsphase 48 h–24 Mon. nach OP) erfolgt ein vorsichtiger Kostaufbau.
Eine kontinuierliche enterale Ernährung über eine nasogastrale Sonde oder PEG ist initial hilfreich. Eine kontinuierliche Nahrungszufuhr erlaubt eine konstante Sättigung von Transportproteinen und damit eine optimale Ausnutzung der zur Verfügung stehenden Resorptionsoberfäche.
Aus dem gleichen Grund sind häufige kleine Mahlzeiten besser tolerabel als seltene große.
  • Die Kalorienzufuhr sollte zunächst auf 600 kcal/d begrenzt werden.

  • Die Nahrung sollte reich sein an komplexen Kohlenhydraten, Fett (40%) und Eiweiß (20%).

  • Restriktion der Flüssigkeitszufuhr (isoosmolare Getränke) auf 600 ml/d ist angezeigt.

  • Innerhalb von 2–6 Wo. erfolgt eine Steigerung der Kalorienzufuhr auf 1.000 kcal/d und der Flüssigkeitszufuhr auf 1 l/d, wenn erforderlich ergänzt durch die Einnahme motilitätsbeeinflussender Medikamente vor den Mahlzeiten (Loperamid, Kodeinsulfat).

  • Um den Adaptationsprozess des Dünndarms zu unterstützen und eine weitestgehend enterale Ernährung zu ermöglichen, können in Einzelfällen die Gabe von Wachstumsfaktoren (Neurotensin, Insulin-like Growth Factor [Dopingdroge], Epidermal Growth Factor), Glutamin und Glucagon-like-Peptid 2 sowie balancierte Diäten sinnvoll sein.

Erhaltungsphase
Im Stadium III (Erhaltungsphase) ist bei oraler Ernährung eine Kalorienzufuhr von 40–60 kcal/kg KG verteilt auf viele kleine Mahlzeiten erforderlich.
Diätetische Therapie des Kurzdarmsyndroms allgemein
  • Essen und Trinken voneinander trennen

  • Reduktion von Mono- und Disacchariden. Insgesamt sollten kohlenhydratreiche Mahlzeiten vermieden werden, da sie häufig zu osmotischen Flüssigkeitsverlusten führen und Dehydratation, außerdem fördern sie das Bakterienwachstum.

  • Verdünnung hyperosmolarer Fruchtsäfte und Softdrinks um den Faktor 2–3 mit Wasser (isotone Getränke)

  • Meiden von langfaserigem und blähendem Gemüse und Obst

  • Meiden von schwer aufzuschlüsselnden Nahrungsmitteln, z.B. Hartweizen, Hülsenfrüchte, Rohkost

  • Reduktion oxalathaltiger Nahrungsmittel

  • Bei in Kontinuität stehendem Kolon gegebenenfalls Reduktion des Fettanteils und Supplementation mit mittelkettigen Triglyzeriden (MCT). Ansonsten ist ein Fettersatz durch MCT- Fette eher nachteilig, da diese eine geringere Kaloriendichte aufweisen und eine höhere osmotische Last für den Dünndarm darstellen. Darüber hinaus ist die Pankreas- und Gallenfunktion der Patienten i.d.R. normal, sodass MCT von limitiertem Wert sind.

Medikamentöse Therapie beim chronischen Darmversagen
  • Einsatz von Teduglutide (Analogon des Glucagon-like-Peptid 2) bei infusionspflichtigem, stabilen Darmversagen

    • Bessere enterale Resorption von Wasser und Elektrolyten, Gewinn infusionsfreier Tage

    • Dosis: Bei intakter Nierenfunktion 0,05 mg/kg KG; GFR < 50 ml Dosisreduktion um 50%. Bei individuell unterschiedlichem Ansprechen ist die Dosiswahl auch abhängig vom Effekt und den Nebenwirkungen und kann gegebenenfalls reduziert werden.

    • !

      Wichtig: Kritischer Einsatz und Überprüfung der Wirksamkeit spätestens nach 6 Mon.

  • In der Hypersekretionphase und bei persistierend hohem Stoma-Output kann der i.v. Einsatz von Protonenpumpeninhibitoren erwogen werden.

    • Reduziert das Stuhlvolumen, i.v. wirksamer als p.o.

  • 2 × 50 µg Somatostatin s.c. können den Stoma Output senken. Nebenwirkung: fördert die Entstehung von Gallensteinen, bremst die Pankreassekretion und wirkt sich negativ auf die intestinale Adaptation nach Darmresektion aus

  • Einsatz von Colestyramin oder Colesevelam bei chologener Komponente und erhaltenem Kolon.

    • !

      Cave: Verzögerung oder verminderte Resorption anderer Medikamente, auf ausreichende Flüssigkeitszufuhr achten!

  • Tinctura opii und Loperamid als motilitätsbremsende Antidiarrhoika, wirkungsabhängige Dosierung

  • Clonidin (0,1–0,2 mg 2 ×/d) kann gegen eine sekretorische Komponente der Diarrhö eingesetzt werden.

    • !

      Cave: Blutdrucksenkung!

  • Auch der Einsatz von Pankreasenzymen kann hilfreich sein.

Als Faustregel gilt

Das Risiko einer Mangelernährung ist am größten in der Umstellungsphase auf eine rein enterale Ernährung, da sowohl das Ausmaß der intestinalen Adaptation als auch der Nährstoffresorption unvorhersehbar sind.

  • Kontrolle metabolischer Parameter sowie Serumspiegel von Kalzium, Magnesium, Zink, Selen und der fettlöslichen Vitamine A, D, E und K sollten alle 3 Mon. erfolgen. Auf Mineralien- und Vitaminersatz ist zu achten.

  • Eine Kontrolle der Knochendichte ist im Abstand von 12 Mon. zu empfehlen.

  • Regelmäßige Kontrollen des Körpergewichts.

Bei unzureichender enteraler Nährstoffzufuhr besteht die Indikation zur parenteralen Heimernährung über ein implantierbares Portsystem, einen Broviac- oder Hickman-Katheter.
  • Hauptproblem der parenteralen Langzeiternährung ist neben Leberschädigungen, Kathetersepsis, bakterieller Fehlbesiedlung und Entwicklung von Gallensteinen, die stete Gefahr eines Spurenelementemangels. Dies erfordert ein regelmäßiges Monitoring und eine konsequente Substitution von Spurenelementen.

Rekonstruktive Chirurgie
In Einzelfällen kann eine Verbesserung der intestinalen Funktion durch chirurgische Eingriffe erzielt werden:
  • Passageverzögerung durch

    • Interposition retroperistaltischer Kolonsegmente oder

    • Schaffung von Klappen.

  • Die Wiederherstellung der Kontinuität distaler ausgeschalteter Darmteile, der Verschluss von Fisteln, die Aufhebung blinder Schlingen und die Infektsanierung im Abdomen können die Resorptionskapazität nachhaltig verbessern.

    • !

      Diese Operationen sollten aber nur in ausgewiesenen Zentren durchgeführt werden.

Darmtransplantation
Eine Dünndarmtransplantation, sollte im Falle von Komplikationen und bei drohendem Versagen einer chronischen parenteralen Ernährung erwogen werden. Indikationen für eine Dünndarmtransplantation sind:
  • Erkrankung mit schlechter Prognose (Trauma, umfangreiche Resektion, multiple Fisteln, Frozen Abdomen, infiltrative Desmoide)

  • Versagen der parenteralen Ernährungstherapie (Gewichtsverlust; Hypalbuminämie < 3 g/dl)

  • Schwere und rezidivierende Katheterinfektionen sowie drohender Verlust des konventionellen venösen Zugangs

  • Schwere und rezidivierende Störungen des Flüssigkeits-, Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalts

  • Cholestatische Lebererkrankung

    • Bilirubin > 3 mg/dl

    • Portale Hypertension

  • Irreversibles chronisches Darmversagen

Zusammenfassung Kurzdarmsyndrom

Infolge starker Unterschiede in Länge und Funktion verbleibender Darmabschnitte muss die Betreuung von Kurzdarmpatienten hoch individualisiert erfolgen. Ziel ist nicht nur die Maximierung von Flüssigkeits-, Elektrolyt- und Nährstoffabsorption, sondern auch die Verbesserung der Lebensqualität.

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