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B978-3-437-22107-1.50167-9

10.1016/B978-3-437-22107-1.50167-9

978-3-437-22107-1

Tumoren des Dünndarms (nach WHO).

Tabelle 1
1. epitheliale Tumoren
  • Adenom

  • endokrine Tumoren (NET, Gastrinom, u.a.)

2. nicht-epitheliale Tumoren
  • GIST

  • Neurofibrome, Schwannome, Paragangliom, Ganglioneurom

  • Hämangiom

  • Lymphangiom

  • Fibrom

  • Desmoid

  • Lipom

  • Leiomyom, Granularzelltumor

3. Lymphome
  • B-Zell-Lymphome

  • T-Zell-Lymphome

4. polypöse Neoplasien
  • Hamartome (Peutz-Jeghers, juvenile Polyposis)

  • Heterotopien (Pankreas, Magen, Brunnersche Drüsen)

  • Endometriose

5. sekundäre Tumoren (Metastasen) • Melanom, Hypernephrom, Mammakarzinom
Tabelle 1
Risikofaktoren Lokalisation Symptome
Adenome
  • Gardener-Syndrom

  • familiäre adenomatöse Polypose (FAP)

  • Duodenum

  • Papilla Vateri

  • Obstruktion

  • Blutung

GIST (gastrointestinale Stromatumoren)
• Leiomyome
  • Obstruktion

  • Blutung

• Lipome
  • Obstruktion

  • Blutung

• Fibrome
  • Obstruktion

  • asymptomatischer Tumor

Hämangiome Blutung
Karzinome Morbus Crohn
  • Duodenum

  • Ileum

  • Obstruktion

  • Blutung

  • Tumormasse

NET (neuroendokrine Tumoren) Ileum oft asymptomatisch!
  • Obstruktion

  • Karzinoidsyndrom

Lymphom
  • Sprue

  • Autoimmunerkrankungen

  • Immunsuppression

  • Ileum

  • Jejunum

  • Müdigkeit

  • Gewichtsverlust

  • Schmerzen

  • Blutung

  • Obstruktion

  • Tumormasse

Sarkom
  • Jejunum

  • Ileum

  • Obstruktion

  • Schmerzen

  • Blutung

neuroendokrine Tumoren Jejunum
  • Tumormasse

  • hormonspezifische Symptome

Metastasen
  • Melanom

  • Hypernephrom

  • Mammakarzinom

  • Ovarialkarzinom

  • Magenkarzinom

  • Kolonkarzinom

  • Obstruktion

  • Blutung

Stadieneinteilung primärer gastrointestinaler Lymphome (Deutsche Studiengruppe Gastrointestinale Lymphome).

Tabelle 2
I Befall eines gastrointestinalen Organs
I1 • begrenzt auf Mukosa und Submukosa
I2 • ausgedehnt über Submukosa hinaus
II Befall eines gastrointestinalen Organs mit Lymphknotenbefall
• IIE* • infradiaphragmal und/oder organübergreifendes Wachstum
II1 regionärer Lymphknotenbefall
• II1E* • mit Befall eines benachbarten Organs ober- oder unterhalb des Zwerchfells
II2 über regionäre Lymphknoten hinausgehender Lymphknotenbefall
• II2E* • mit einem weiteren lokalisierten Organbefall
III Befall eines gastrointestinalen Organs und Lymphknotenbefall beiderseits des Zwerchfells
• IIIE* • einschließlich eines weiteren lokalisierten Organbefalls
• IIIs • Milzbefall
IV diffuser/disseminierter Befall von nicht gastrointestinalen Organen

*

„E” nur bei Wachstum per continuitatem in Nachbarstrukturen

Therapieoptionen bei primären intestinalen Lymphomen.

Tabelle 3
Niedrigmaligne Lymphome
Stadium IE/IIE
  • Operation + Strahlentherapie

  • Alternativen

  • alleinige Strahlentherapie + COP1?

  • Operation + COP1

Stadium IIIE/IVE
  • nach Operation (Diagnose/Notfall): „watch and wait”

  • bei Progression und/oder Symptomen Chemotherapie mit COP1-Schema

Hochmaligne Lymphome
Stadium IE/IIE Operation und CHOP2 Alternativen:
  • Operation + CHOP2 + Strahlentherapie

  • CHOP2 + Strahlentherapie

Stadium IIIE/IVE CHOP2 + Strahlentherapie

1

COP = Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison

2

CHOP = Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison

Lokalisation und Vorkommen von Polypen beim Peutz-Jeghers-Syndrom.

Tabelle 4
Dünndarm 64%
Kolon 64%
Magen 49%
Rektum 32%

Relatives Risiko für Entstehen von Malignomen beim Peutz-Jeghers-Syndrom.

Tabelle 5
alle Karzinome 15fach
• Ösophagus 57fach
Magen 213fach
Dünndarm 520fach
• Kolon 84fach
• Pankreas 132fach
• Lungen 17fach
• Mamma 15fach
• Uterus 16fach
• Ovarien 27fach
• Zervix 1,5fach

Morphologische Differenzierung zwischen Tumoren glatter Muskelzellen und GIST (mod. nach Miettinen et al. 2000).

Tabelle 6
Tumoren glatter Muskelzellen gastrointestinaler Stromatumor
lichtmikro-skopisch Zellkern zigarrenförmig Zellkern spindelförmig
immunhistochemisch • CD117 negativ • CD117 meist positiv
• CD34 negativ • CD34 positiv
• Desmin häufig positiv • Desmin meist negativ
• SMA positiv • SMA fleckig/negativ

Dignitätsbeurteilung von neuroendokrinen Tumoren des Jejunum und Ileum (nach Capella et al 1994).

Tabelle 7
benigne hormoninaktiver, gut differenzierter, kleiner Tumor (< 1 cm) innerhalb Mukosa-Submukosa, ohne Gefäßinvasion
benigne oder niedrigmaligne hormoninaktiver, gut differenzierter Tumor mittlerer Größe (> 1–2 cm), innerhalb Mukosa-Submukosa, ohne Gefäßinvasion
niedrigmaligne
  • hormoninaktiver, gut differenzierter, großer Tumor (> 2 cm)

  • oder

  • Ausdehnung über die Submukosa

  • oder

  • Gefäßinvasion

  • hormonaktiver, gut differenzierter Tumor jeder Größe und Ausdehnung

hochmaligne
  • hormonaktiver oder -inaktiver, schlecht differenzierter Tumor

  • oder

  • kleinzelliges Karzinom

Dünndarmtumoren

Innere Medizin:

B. Lembcke (B. L.).

Chirurgie:

K. Weber

W. Hohenberger

Kernaussagen

  • Die meisten Dünndarmtumore werden erst während der Operation aus anderen Gründen, etwa im Zusammenhang mit Komplikationen wie Blutungen oder Obstruktion entdeckt. Viele Dünndarmtumore bleiben auch lange asymptomatisch.

  • Dies trifft auch für das intestinale MALT-Lymphom zu. Nur in frühen Stadien ist hier eine Heilung durch die radikale Resektion des Dünndarms und der angrenzenden Lymphknoten möglich.

  • Standardtherapie bei Non-Hodgkin-Lymphomen ist das CHOP-Schema.

  • Eine aggressive, systemische Chemotherapie nach dem AVmCP-Schema ist die Behandlung der Wahl beim Mantelzell-Lymphom.

  • Bei unzureichend oder gar nicht behandelter Zöliakie/Sprue besteht eine große Gefahr der Entwicklung eines enteropathieassoziierten T-Zell-Lymphoms (EATL). Dieses hochmaligne Lymphom hat eine sehr schlechte Prognose. Eine konsequente Einhaltung einer strikt glutenfreien Diät als prophylaktische Maßnahme ist unbedingt angezeigt.

  • Der häufigste AIDS-assoziierte Tumor ist das Kaposi-Sarkom. Neben einer konsequenten hochdosierten antiretroviralen Therapie sind die Mittel der Wahl pegyliertes liposomales Doxorubicin und liposomales Daunorubicin.

  • Bei der familiären adenomatösen Polyposis (FAP) treten neben der obligaten Manifestation der proliferierenden Adenome im Kolon auch Adenome und Adenokarzinome im Magen, Duodenum, Jejunum und Ileum auf. Eine Prädilektionsstelle ist die Papilla Vateri.

  • Alle erreichbaren Polypen bei FAP sollten soweit möglich endoskopisch entfernt werden. Adenome an der Papilla Vateri müssen meist operativ entfernt werden.

  • Das Peutz-Jeghers-Syndrom ist durch Auftreten benigner hamartomatöser Polypen im Gastrointestinaltrakt charakterisiert. Das Karzinomrisiko bei diesen Patienten ist aber stark erhöht, vor allem im übrigen Gastrointestinaltrakt, sodass regelmäßige Früherkennungsuntersuchungen indiziert sind.

  • Flush, Durchfälle und Asthma sind die wichtigsten Symptome eines Karzinoidsyndroms. Octreotid ist in der Behandlung der Flushs und der Asthmaanfälle sicher wirksam.

  • In der Behandlung der Karzinoide nimmt die Chirurgie auch bei Metastasierung eine wichtige Stelle ein.

  • Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) sind in der Mehrzahl benigne, jedoch von unkalkulierbarer Prognose. Die operative Resektion ist daher in jedem Fall anzustreben.

  • Sehr ermutigende Ergebnisse bei inoperablen GIST werden mit dem neuen molekularen Therapeutikum Imatinib-Mesylat erzielt.

Vorbemerkungen

(B. L.)
Tumoren des Dünndarms sind selten (ca. 1% der gastrointestinalen Tumoren). Sie weisen eine besondere Gewebsvielfalt auf, wobei sowohl primär intestinale benigne und maligne Tumoren vorkommen wie sekundäre metastatische (u.a. malignes Melanom) und Hamartome (Tab. 1).
  • Benigne Tumoren sind Adenome, Leiomyome, Lipome, Fibrome und Hämangiome.

  • Die häufigsten malignen Tumoren des Dünndarms sind

    • neuroendokrine Tumore (früher: Karzinoide; 41%),

    • Adenokarzinome (24%),

    • maligne Lymphome (22%) und

    • Sarkome (11%).

  • Der häufigste maligne Dünndarmtumor ist das neuroendokrine Karzinom (NET; früher als Karzinoid bezeichnet), das von den enterochromaffinen Zellen abstammt. Eine Sonderrolle nehmen auch gastrointestinale Stromatumore (GIST-Tumore) ein, die sich aus intestinalen Cajal-Zellen (oder ihrer Vorstufe) entwickeln.

  • Die gastrointestinalen Stromatumoren sind seit 1998 aufgrund einer c-kit-Mutation neu klassifiziert und beinhalten Tumoren, die bis dahin z.T. als Leiomyome, Leiomyosarkome, Neurinome, neurogenes Sarkom, Granularzelltumor und andere mesenchymale Tumore klassifiziert wurden.

Unter den asymptomatischen malignen Dünndarmtumoren, die erst in tabula diagnostiziert werden, überwiegen die neuroendokrinen Tumore (NET). Nur etwa 10% der Patienten mit einem NET entwickeln ein Karzinoidsyndrom mit Durchfällen und Flush.
Die Mehrzahl der symptomatischen Dünndarmtumoren wird erst im Zusammenhang mit Komplikationen (Tab. 1) wie Blutung, Obstruktion (Ileus, Invagination) oder Perforation, d.h. im Rahmen der operativen Therapie entdeckt; vielfach ist überdies die Diagnosesicherung nur durch Laparotomie möglich. Somit steht die operative Therapie im Vordergrund.
Überlegungen zur internistischen Therapie von Dünndarmtumoren ergeben sich
  • beim primären intestinalen malignen Lymphom,

  • bei Krankheiten mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung von Dünndarmmalignomen (z.B. T-Zell-Lymphom bei Sprue/Zöliakie, Dünndarmkarzinom bei M. Crohn des Dünndarms) und begrenzten kurativen Möglichkeiten,

  • bei endokrin aktiven Dünndarmtumoren (hier: Karzinoidsyndrom) und

  • bei endoskopischen Zufallsbefunden im Duodenum.

Dünndarmlymphome

Primäres Dünndarmlymphom (B-Zell-Lymphom, MALT-Lymphom)

Die meisten Patienten mit intestinalem MALT-Lymphom werden durch eine Laparotomie entdeckt, da sie eine Perforation, Obstruktion oder einen unklaren abdominellen Tumor hatten.
  • Wenn das Lymphom frühzeitig entdeckt wird, kann eine radikale Resektion durchgeführt werden. Patienten im Stadium I oder IIE können – unabhängig von der Histologie – durch eine En-bloc-Resektion des Dünndarms und der umgebenden Lymphknoten geheilt werden.

Die Stadieneinteilung intestinaler Lymphome findet sich in Tabelle 2.
  • Trotz vermeintlich kurativer Resektion betragen die 5-Jahres-Überlebenszeiten für das Stadium IIE nur 19%.

  • Rezidive können auch 5–10 Jahre nach Resektion noch vorkommen. Das Risiko für ein Rezidiv ist erhöht bei nodalem Befall, Befall jenseits der Darmwand und aggressiven Lymphomen.

Stahlentherapie vermag Lokalrezidive zu verhindern, beeinflusst die Überlebensrate jedoch nur sehr gering wegen des Auftretens von Rezidiven außerhalb des Bestrahlungsfelds. Zudem sind bei der Strahlentherapie die Nebenwirkungen – Strahlenenteritis und -vaskulitis – zu beachten.
Die adjuvante Chemotherapie nach dem CHOP-Schema (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison) ist die Standardchemotherapie für niedrigbzw. hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome außerhalb von klinischen Studien bei den Stadien I und IIE mit 5-Jahres-Überlebensraten von 59 bzw. 54%.
Eine kombinierte Chemotherapie ist die Therapie der Wahl bei fortgeschrittenen Stadien (IIIE und IV). Die Überlebensraten betragen 50 bzw. 20%. Das CHOP-Schema ist auch hier die Therapie der Wahl.
Über die stadiengerechten Therapieoptionen unterrichtet Tabelle 3.

CAVE:

! Bei effektiver primärer Chemotherapie besteht bei raschem Ansprechen des Lymphoms die Gefahr der Perforation.

Mantelzell-Lymphom

Als Faustregel gilt:

Systemische Chemotherapie ist die Behandlung der Wahl beim Mantelzell-Lymphom.

Die Tumoren des Mantelzell-Lymphoms befinden sich meist im Stadium IV mit multiplem intestinalem Befall sowie Befall von peripheren Lymphknoten, Milz, Leber und Knochenmark.
  • Ansprech- und 5-Jahres-Überlebensraten von 80 bzw. 59% wurden berichtet unter einer Chemotherapie mit Anthrazyklinen (Doxorubicin, Teniposid, Cyclophosphamid, Prednisolon = AVmCP-Schema).

  • Weniger aggressive Chemotherapie (Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison = COP-Schema) ist auch weniger erfolgreich (30% Ansprechen, kein Überleben nach 3 Jahren).

  • Begrenzte Erfahrungen existieren mit einer Intensivierung der Therapie durch Ganzkörper-Strahlentherapie und autologe Stammzelltransplantation.

  • Die Operation ist nur bei Komplikationen wie Obstruktion sinnvoll.

Dünndarmlymphom bei einheimischer Sprue (enteropathieassoziiertes intestinales T-Zell-Lymphom)

Das intestinale enteropathieassoziierte T-Zell-Lymphom (EATL) entsteht auf dem Boden einer unzureichend oder gar nicht behandelten Zöliakie/Sprue. Es handelt sich meist um ein hochmalignes Lymphom mit schlechter Prognose. Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt ca. 10%.
  • Unter primärer oder adjuvanter Chemotherapie nach Resektion scheinen Remissionen heute anhaltender.

  • Wichtiger ist jedoch die Prophylaxe, die bei Patienten mit Sprue/Zöliakie durch eine konsequente, strikt glutenfreie Diät erfolgreich ist.

CAVE:

! Eine Verschlechterung des klinischen Verlaufs einer Sprue trotz strikter glutenfreier Diät muss in erster Linie daran denken lassen, dass sich ein intestinales Lymphom entwickelt hat.

Dünndarmtumoren bei Risikogruppen

Lymphome bei Immunmangelzuständen

Angeborene Immunmangelzustände (Wiskott-Aldrich-Syndrom, kombiniertes Immunmangel-Syndrom, X-linked-Agammaglobulinämie, Ataxie-Teleangiektasie) sind mit einem gehäuften Vorkommen von B-Zell-NHL (Non-Hodgkin-Lymphom) assoziiert.
Langzeit-Immunsuppression – z.B. nach Lebertransplantation steigert das Risiko für ein B-Zell-Lymphom um den Faktor 40 bis 400. Das Risiko ist für Patienten mit höheren Dosen der Immunsuppression auch höher (z.B. nach Herztransplantation 11%).
  • Die meisten Lymphome nach Transplantation sind durch eine EBV-Infektion bedingt.

Eine Reihe von Autoimmunkrankheiten – rheumatoide Arthritis, Sjögren-Syndrom, systemischer Lupus erythematodes und Wegenersche Granulomatose sind ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für ein NHL assoziiert. Hierfür scheint eher die Immunsuppression verantwortlich zu sein als die Autoimmunkrankheit selbst.
Die Lymphome bei Immunmangelzuständen oder Immunsuppression sind sehr aggressiv und meist weit fortgeschritten bei Stellung der Diagnose.
Das NHL ist bei Patienten mit HIV-Infektion 500-mal häufiger als bei der Normalbevölkerung. AIDS-assoziierte Lymphome sind in der Regel hochmaligne B-Zell-Lymphome und meist schon systemisch bei der Diagnose. Gastrointestinaler Befall kommt bei 10–20% der Fälle vor; dieser kann primär oder sekundär sein. Am häufigsten sind primär Dünndarm und Anorektum befallen.
  • Die Prognose ist schlecht (mediane Überlebenszeit 6 Monate), da das Lymphom häufig im fortgeschrittenen AIDS- und Lymphomstadium auftritt.

  • Therapeutisch bedeutsam ist dabei insbesondere die verminderte Toleranzbreite gegenüber der immun- und knochenmarksuppressiv wirksamen Behandlung.

    • Aufgrund der oft bedrohlichen Situation durch das Lymphom wird jedoch häufig eine Chemotherapie (CHOP) ggf. in Kombination mit Strahlentherapie eingesetzt, wobei sich allgemeingültige Therapieempfehlungen bisher nicht formulieren lassen und die individuellen Gegebenheiten in besonderem Maße zu berücksichtigen sind.

    • Aggressivere Chemotherapie (m-BACOD, MACOP-B, ProMACE-CytaBOM) war nicht effektiver als CHOP, jedoch mit intensiveren Nebenwirkungen behaftet.

Kaposi-Sarkom bei AIDS

Als Faustregel gilt:

Das Kaposi-Sarkom (KS) ist mit 80–85% der häufigste AIDS-assoziierte Tumor.

Der Gastrointestinaltrakt ist bei 40% der Patienten mit KS – bei Autopsie sogar bei 80% – befallen.
Der gastrointestinale Befall kann asymptomatisch sein oder mit folgenden Symptomen einhergehen:
  • Gewichtsverlust,

  • Bauchschmerzen,

  • Übelkeit,

  • Erbrechen,

  • obere oder untere gastrointestinale Blutung,

  • Malabsorption,

  • intestinale Obstruktion,

  • Diarrhö.

Die Prognose des KS bei intestinaler Manifestation ist deutlich schlechter als bei alleiniger Hautbeteiligung.

Therapie

Es gibt keine kurative Therapie des KS. Die Therapie hat eine Palliation der Symptome und eine Verhinderung der Progression anzustreben.
  • Im Vordergrund steht eine hochaktive antivirale Therapie (HAART; vgl. Kapitel S 7), die zu einer Reduktion des Auftretens des KS bei AIDS sowie zu einer Regression bestehender KS-Läsionen führt. KS-Patienten sollten deshalb eine antivirale Therapie erhalten, die zu einer effektiven Reduktion der HIV-Viruslast führt.

  • Die derzeitige systemische Chemotherapie bevorzugt neue liposomale Anthrazykline, Paclitaxel und Vinorelbin.

  • Früher kamen zum Einsatz: Bleomycin, Vinblastin, Vincristin und Etoposid.

Pegyliertes liposomales Doxorubicin (Caelyx®) und liposomales Daunorubicin (DaunoXome®) sind Mittel der ersten Wahl bei der Therapie des KS. Beide sind mindestens ebenso wirksam oder besser als konventionelle Chemotherapie (Bleomycin und Vincristin), zudem haben sie ein besseres Toxizitätsprofil.
Liposomales Doxorubicin (Caelyx ® )
  • Wirkungsweise:

    • Doxorubicin hemmt die Topoisomerase II an der Stelle der DNS-Spaltung, zudem entstehen unter Doxorubicin freie Radikale, die die DNS-Bildung beeinflussen.

    • Doxorubicin ist ein Eisenchelatbildner ähnlich wie Desoxyferamin.

    • Liposomen sind mikroskopische Vesikel mit einer Phospholipid-Doppelschicht, die die aktive Wirksubstanz (Doxorubicin) umhüllen und langsam freisetzen.

  • Dosierung: 20 mg/m2 i.v. über 30 Minuten alle 3 Wochen.

  • Ansprechrate: 46 bzw. 59%.

  • Nebenwirkungen:

    • Rückenschmerzen,

    • Rötung von Gesicht und Nacken,

    • Kopfschmerzen,

    • Müdigkeit,

    • thorakales Engegefühl,

    • Schüttelfrost.

    • Typische kardiotoxische Nebenwirkungen der Anthrazykline wurden nicht beobachtet.

Liposomales Daunorubicin (DaunoXome ® )
  • Wirkungsweise:

DaunoXome® ist eine wässrige Lösung des Zitratsalzes von Daunorubicin verkapselt in Lipid-Vesikeln (Liposomen) aus einer Lipiddoppelschicht. Daunorubicin hemmt die DNS- und RNS-Synthese durch Interaktion mit DNS-Basenpaaren und durch sterische Obstruktion.
  • Dosierung: 40 mg/m2 i.v. über 1 Std. alle 2 Wochen.

  • Wirksamkeit: Wirkungsgleich zur kombinierten Chemotherapie mit Doxorubicin, Bleomycin und Vincristin, aber weniger Nebenwirkungen.

  • Nebenwirkungen: in der Regel mild.

    • Hitzegefühl,

    • Kurzatmigkeit,

    • Gesichtsödem,

    • Kopfschmerzen,

    • Schüttelfrost,

    • Rückenschmerzen,

    • thorakales Engegefühl.

Paclitaxel (Taxol ® )
  • Wirkmechanismus:

Paclitaxel wirkt auf Mikrotubuli und ihre Proteinuntereinheiten, Tubulindimere. Es stabilisiert und verhindert den Abbau von Mikrotubuli und damit die Mitose und den Zelltod. G2- und M-Phase des Zellzyklus werden beeinflusst, zudem können die Mitosespindeln distortiert werden, was zum Chromosomenbruch führt.
  • Dosierung:

    • 100 oder 135 mg/m2 i.v. über 3 Std. alle 2 Wochen.

    • Da Steroide zur Exazerbation des KS führen können, werden nur 10 mg Dexamethason 12 und 6 Std. vor der Chemotherapie mit Paclitaxel verabreicht.

    • 30–60 Min. vor Gabe von Paclitaxel werden 50 mg Diphenhydramin i.v., sowie 50 mg Ranitidin i.v. verabreicht.

  • Nebenwirkungen:

    • Häufig sind geringfügige Überempfindlichkeitsreaktionen mit Erröten und Exanthem,

    • Übelkeit,

    • Erbrechen,

    • Diarrhö,

    • Alopezie,

    • Knochenmarksdepression mit Leukozyto- und Thrombozytopenie,

    • Neuropathie,

    • Hypotonie,

    • Bradykardie,

    • Atemnot und

    • Angioödem.

  • Wirksamkeit:

    • Paclitaxel ist als „Second-line”-Chemotherapie beim KS sehr gut wirksam, hat aber ausgeprägtere Nebenwirkungen im Vergleich zu liposomalen Anthrazyklinen.

    • Ansprechraten von 71% sind möglich.

Vinorelbin (Navelbine ® )
  • Wirkungsmechanismus: Vinorelbin wirkt ähnlich wie Paclitaxel. Es ist als „Second-line-Chemotherapie” beim KS möglich (keine Zulassung).

  • Dosierung: 30 mg/m2 i.v. alle 2 Wochen.

  • Nebenwirkungen:

    • Müdigkeit,

    • Alopezie,

    • Übelkeit,

    • Erbrechen,

    • Obstipation,

    • Diarrhö,

    • Knochenmarksdepression mit Leukozytopenie und Anämie,

    • Nadir 7–10 Tage.

  • Wirksamkeit: 9% komplettes Ansprechen, 34% partielles Ansprechen als „Second-line”-Therapie.

Adenokarzinome

  • Auf die Besonder- heiten des intestinalen Lymphoms bei der Sprue wurde bereits hingewiesen. Eine weitere späte Malignomkomplikation bei unbehandelter Sprue oder inkonsequenter Diät stellen Adenokarzinome dar, die meist im Duodenum oder Jejunum lokalisiert sind.

  • Das Risiko eines Dünndarmkarzinoms ist bei Patienten mit M. Crohn um den Faktor 20 erhöht. Trotzdem ist das absolute Risiko sehr gering, sodass keine diesbezüglichen Screeningmaßnahmen zu empfehlen sind.

  • Andere Krankheiten, die – wenngleich sehr viel seltener – mit einer erhöhten Prävalenz intestinaler Adenokarzinome einhergehen, sind

    • die Ileumneoblase,

    • die Ileostomie,

    • einzelne Fälle von Neurofibromatose sowie

    • das Peutz-Jeghers-Syndrom, bei dem 48% der intestinalen Malignome im Dünndarm vorkommen. Diese Patienten haben ein ca. 500-fach erhöhtes Risiko, ein Dünndarmkarzinom zu entwickeln.

Bei allen durch Adenokarzinome im Ileum komplizierten Fällen mit Neurofibromatose fanden sich zusätzlich mesenchymale Tumore.

Adenokarzinome bei familiärer adenomatöser Polypose, FAP

Bei der autosomal-dominant vererbten familiären adenomatösen Polyposis treten neben der obligaten Manifestation der proliferierenden Adenome im Kolon (100%) auch Adenome und Adenokarzinome im Magen (30–50%), Duodenum (bis 90%), Jejunum (40%) und Ileum (20%) auf (Tab. 4). Eine Prädilektionsstelle ist dabei die Papilla Vateri.
Die Behandlung der Adenome erfordert einen differenzierten Zugang:
  • Alle erreichbaren Polypen im oberen Gastrointestinaltrakt sollten bei familiärer Polyposis coli biopsiert werden.

  • Gestielte Adenome > 5 mm sollten endoskopisch abgetragen werden.

  • Problematisch ist das Auftreten villöser Adenome an der Papilla Vateri – oft nach schon erfolgter Kolektomie. Nur in seltenen Fällen ist die endoskopische Abtragung möglich; in den meisten Fällen ist die chirurgische Entfernung erforderlich.

Ob das Wachstum der Adenome durch die nicht-steroidalen Antirheumatika – Sulindac (Clinoril®) oder Celecoxib (Celebrex®) – auch im Dünndarm verhindert/verlangsamt werden kann, ist noch nicht sicher belegt.

Peutz-Jeghers-Syndrom

Das Peutz-Jeghers-Syndrom ist ein seltenes, autosomal-dominant vererbtes familiäres Syndrom, charakterisiert durch Auftreten hamartomatöser Polypen im Gastrointestinaltrakt.
  • Es besteht neben mukokutanen, melaninhaltigen Pigmentflecken im Lippen- und Wangenbereich eine gastrointestinale hamartomatöse Polypose mit Bevorzugung des Dünndarms.

  • Als zugrunde liegender genetischer Defekt konnte kürzlich das LKB1/STK11-Gen auf dem Chromosom 19p13.3 lokalisiert werden, das für eine Serin-/Threonin-Kinase kodiert. Eine Keimbahnmutation führt zum vorzeitigen Kettenabbruch und damit zur Inaktivität der Proteinkinase.

Die Polypen sind beim Peutz-Jeghers-Syndrom zumeist im Jejunum und Ileum lokalisiert, können jedoch auch im gesamten oberen und unteren Gastrointestinaltrakt vorkommen.
Bei den Polypen, die unterschiedlich groß, breitbasig oder gestielt sein können, handelt es sich um Hamartome (epitheliale Bestandteile sind nicht vermehrt).
Die Polypen manifestieren sich bereits im ersten Lebensjahrzehnt, Patienten werden im 10.–30. Lebensjahr symptomatisch durch
  • Darmverschluss infolge Intussuszeption oder Verlegung des Lumens (43%),

  • Abdominalschmerz durch Infarzierung (23%),

  • akute oder chronische Rektalblutung verursacht durch Ulzeration (14%) sowie

  • Extrusion des Polypen durch das Rektum (7%).

Die Hälfte der Patienten erleidet während ihres Lebens eine Intussuszeption (meist Dünndarm).
Häufiges klinisches Symptom sind rezidivierende kolikartige Oberbauchschmerzen, die durch eine reversible partielle Invagination der Hamartome auftreten und wiederholte operative Resektionen nach sich ziehen können.
Obwohl es sich hierbei um benigne polypoide Läsionen handelt, geht das PJS dennoch mit einem bis zu 10-fach erhöhten Malignitätsrisiko einher (Dünndarm-, Mamma- und Pankreaskarzinom, kolorektales Karzinom, Tumoren des weiblichen Genitaltraktes und der Hoden; Tab. 5).

Generell gilt:

Das Risiko, beim Peutz-Jeghers-Syndrom bis zum 58. Lebensjahr an einem Karzinom zu sterben, liegt bei 48%.

  • Vor diesem Hintergrund werden regelmäßige Früherkennungsuntersuchungen insbesondere des GI-Trakts, der Gonaden und der Mamma sowie prophylaktische Polypektomien empfohlen.

Überwachungsstrategie
  • Endoskopie des oberen und unteren Gastrointestinaltrakts alle 2–3 Jahre mit Entfernung von Polypen > 0,5 cm.

    • Gastroskopien ab dem 10. Lebensjahr,

    • Koloskopien ab dem 25. Lebensjahr.

  • Enteroskopie (push/SBE, DBE) in den gleichen Untersuchungsintervallen.

  • Eine präoperative Enteroskopie, wenn eine Operation notwendig ist.

  • Gynäkologische Untersuchung mit Untersuchung der Mammae jährlich mit Beginn des 25. Lebensjahrs, mit Mammographie ab dem 35. Lebensjahr.

  • Abdominelle Sonographie ab dem 25. Lebensjahr jährlich.

Karzinoidsyndrom

Der Begriff „Karzinoid” ist historisch und ist inzwischen aufgrund neuer pathohistologischer Erkenntnisse zunehmend durch die Bezeichnung „gastrointestinale neuroendokrine Tumore” ersetzt worden. Deren Malignität ist vor allem in Abhängigkeit von der Lokalisation, der Tumorgröße und der Tiefeninfiltration der Wand abzuschätzen. Diese Tumore finden sich im Gastrointestinaltrakt mit weitem Abstand am häufigsten im Ileum, gefolgt von der Appendix vermiformis.

Generell gilt:

Neuroendokrine Tumore des Dünndarmes sind zum Zeitpunkt der Diagnose häufig bereits lymphogen metastasiert.
Da die Monoaminooxidasen der Leber Serotonin abbauen, tritt das Karzinoidsyndrom hormonell erst nach ausgedehnter Metastasierung in die Leber in Erscheinung.
  • Das langsame Wachstum rechtfertigt eine operative Therapie des Primärtumors auch nach Metastasierung, wegen der drohenden Gefahren des Obstruktionsileus.

  • Beim metastasierenden Karzinoid bessert die palliative Resektion die klinische Symptomatik. Hierbei hängt das Vorgehen im Einzelfall von dem Metastasierungsmuster vor allem in der Leber ab (nicht anatomische oder anatomische Resektionen, transarterielle Chemoembolisation [TACE] oder perkutane Radiofrequenzablation, in seltenen Fällen Lebertransplantation).

Flush, Durchfälle und Asthma sind die wichtigsten Symptome des Karzinoidsyndroms.

Therapie

  • Der Patient sollte Faktoren vermeiden, die Flush-Symptome hervorrufen: Alkohol und gesteigerte körperliche Aktivität.

  • Leichte Durchfälle können auf Loperamid (Imodium®) oder Colestyramin (Quantalan®) ansprechen, letzteres dann, wenn eine Resektion des terminalen Ileums zur Entfernung des Primärtumors durchgeführt wurde.

  • Die Behandlung einer Asthmasymptomatik folgt der konventionellen Therapie (β2-Mimetika, Theophyllin).

Zahlreiche Medikamente wurden eingesetzt, um Flush und Durchfälle symptomatisch zu behandeln: Octreotid, Prednison, Diphenhydramin plus H2-Blocker, Phenoxybenzamin, Chlorpromazin, Methyldopa und Cyproheptadin.
Die kardiopulmonalen Veränderungen beim Karzinoidsyndrom sind i.d.R. therapierefraktär.

Als Faustregel gilt:

Ein bei schweren Symptomen (Flush, Diarrhö) sicher wirksames Medikament ist das Somatostatin-Analogon Octreotid (Sandostatin®).

Symptomatische medikamentöse Behandlung

Octreotid/Lanreotid ®
Das länger wirksame Somatostatin-Analogon (Sandostatin®), das s.c. injiziert wird, bewirkt eine eindrückliche Besserung der Symptomatik.
  • Therapeutische Wirksamkeit: Diese ist für die Flush-Symptomatik gesichert. Diarrhö und Flush sprechen bei 75–80% der Patienten auf Sandostatin® in der angegebenen Dosierung an.

  • Dosierung: 3 × 50–200 μg/Tag s.c.

Ein Nachteil der Octreotid-Behandlung ist allerdings die Notwendigkeit einer 3-maligen subkutanen Injektion täglich.
  • Nebenwirkungen: In der Regel gering.

    • Bauchschmerzen,

    • Steatorrhö,

    • Bildung von Gallensteinen.

Durch die Entwicklung von Depotpräparationen (Sandostatin LAR Monatsdepot®, Lanreotid®) wird der Nachteil der mehrmals täglichen subkutanen Injektion umgangen.
  • Lanreotid® (20 mg alle 10 Tage i.m) war hinsichtlich der Symptom- und Tumormarkerreduktion in einer Studie wirkungsgleich mit einer Therapie mit Sandostatin® (200 μg s.c. 2–3-mal täglich).

  • Dosierung: Sandostatin LAR®-Monatsdepot 2030 mg i.m./Monat.

Cyproheptadin (Peritof ® )
Patienten, die Octreotid® oder Lanreotid® nicht vertragen, können bei Durchfällen und Anorexie/Kachexie symptomatisch mit dem Serotonin-Antagonisten Cyproheptadin behandelt werden.
  • Dosierung: 3–4 × 4–8 mg/Tag.

CAVE:

! Bei der Gabe von Cyproheptadin müssen Wechselwirkungen mit MAO-Hemmern und trizyklischen Antidepressiva beachtet werden.

Antidiarrhoische Therapie
  • Meist ist im Verlauf der Krankheit die Gabe von Loperamid (Imodium®), Codeinphosphat oder Tinct. Opii simplex erforderlich.

  • Colestyramin (Quantalan®), 1–4 × 4 g/Tag ist erfolgreich, wenn wegen Resektion des Primärtumors das terminale Ileum entfernt wurde.

Nikotinsäure-Substitution
Eine Besserung der pellagraartigen, durch Tryptophanmangel bedingten Hauterscheinungen kann mit Nicotinamid (Nicobion®) erreicht werden.
  • Dosierung: 200 mg/Tag.

  • Nebenwirkungen: Vasodilatation mit Flush(!)-Symptomatik.

Chemotherapie

Als Faustregel gilt:

Im Behandlungskonzept der neuroendokrinen Karzinome nimmt die Chirurgie eine zentrale Stelle ein, da neben einer kurativen, radikalen Resektion nach onkologischen Gesichtspunkten bei lokal begrenzten Tumoren auch fortgeschrittene Tumoren mit möglichen Metastasen aufgrund der langsamen Wachstumstendenz von einer operativen Tumorreduktion (Debulking) profitieren können.

Bei inoperablen und metastasierten Tumoren ist neben der palliativen Chirurgie ein Chemotherapieversuch möglich. Gegenwärtig kann eine sequenzielle Chemotherapie durchgeführt werden:
  • Beginn mit einer Monotherapie mit

    • 5-Fluorouracil als Bolusinfusion

      500 mg/m2 an den Tagen 1–5, Wiederholung Tag 36; 6–12 Zyklen möglich

    • Doxorubicin

      60 mg/m2 i.v., ein Bolus an Tag 1, Wiederholung an den Tagen 22–29; mehrere Zyklen möglich

    • oder ein Versuch mit hoch dosiertem 5-Fluorouracil/Folinsäure

2600 mg/m2 5-FU i.v. über 24 Std. und Folinsäure 500 mg/m2 i.v. über 2 Std. an Tag 1, Wiederholung an den Tagen 8, 15, 22, 29 und 36, dann 2 Wochen Pause.
  • Es folgt eine Kombinationstherapie bestehend aus

    • Doxorubicin/Streptozotocin,

    • Fluorouracil/Streptozotocin

      400–500 mg/m2 5-FU als i.v. Bolus und 500 mg/m2 Streptozotocin i.v. über 1 Std. an den Tagen 1–5, Wiederholung ohne Streptozotocin an Tag 36, Wiederholung des kompletten Schemas an Tag 71

    • oder Etoposid/Cisplatin

130 mg/m2 Etoposid i.v. über 24 Std. an den Tagen 1, 2, 3 und 45 mg/m2 Cisplatin i.v. über 24 Std. an den Tagen 2 und 3, Wiederholung Etoposid + Cisplatin an Tag 29; bei Ansprechen sind 6 Zyklen möglich.
Die objektiven Remissionsraten liegen generell jedoch bei nur 20–25%, die Überlebensrate wird nicht beeinflusst.
Die Nebenwirkungen der kombinerten Chemotherapie sind beträchtlich.

Interferon

Das neuroendokrine Karzinom gehört zu den wenigen Tumoren, bei denen Interferon-α in therapeutischen Dosierungen (2–5 Mio. E/m2/Tag oder 3–7-mal/Woche) eine objektive Tumorregression bewirken kann.

Transarterielle Chemoembolisation (TACE)

Die transarterielle Embolisation über die A. hepatica kann eine deutliche symptomatische Besserung bewirken. Ein Rückgang von Flush und Diarrhö wird bei ca. 75% der Behandelten mit Lebermetastasen erreicht. Das therapeutische Ansprechen dauerte in einer Studie 10–18 Monate, alle Patienten werden jedoch Rezidive erleiden.

Benigne Tumore des Dünndarms

Benigne Tumoren des Dünndarms sind im Autopsiegut häufiger als Malignome; sie verhalten sich jedoch klinisch überwiegend stumm.
Symptome – meist Schmerzen, Blutung – entstehen bei Invagination und Infarzierung; die Symptomatik ist beim Kind i.d.R. ausgeprägter als bei Erwachsenen.
  • Die meisten Adenome sind periampullär in der Pars descendens des Duodenums lokalisiert.

    • Sofern diese Polypen der endoskopischen Schlingenabtragung zugängig sind, stellt die endoskopische Therapie eine definitive Behandlung dar. Die Ballon-Enteroskopie hat hier neue, nichtchirurgische therapeutische Möglichkeiten eröffnet.

  • Villose Adenome des Duodenums weisen im Vergleich zu tubulären Adenomen häufiger fokale Karzinome und auch Lokalrezidive im weiteren Verlauf auf.

    • Ihre vollständige Abtragung – oft handelt es sich um breitbasige Polypen – ist daher unentbehrlich und ggf. durch operative Behandlung zu sichern (durch Papillenexzision bis hin zur partiellen Duodenopankreatektomie bei ausgedehnten Läsionen).

    • Eine endoskopische Destruktionsbehandlung mit Laser oder Elektrokoagulation verhindert die vollständige histologische Befundklärung und sollte nur dann angewandt werden, wenn diese ohne klinische Konsequenz ist, z.B. beim inoperablen Patienten.

  • Leiomyome, die vorwiegend durch Erosion und Blutung auffallen, sowie Lipome und andere benigne Tumoren des Jejunums werden in ihrer Dignität erst durch Laparotomie gesichert. Die Segmentresektion stellt hier die Behandlung der Wahl dar.

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)

Tatsächliche Leiomyome/Leiomyosarkome gehen von den glatten Muskelzellen aus.
Die meisten Tumoren, die früher als Leiomyome eingestuft wurden, sind jedoch den gastrointestinalen Stromatumoren zuzurechnen. Diese Tumoren entstehen wahrscheinlich aus Stammzellen, die die intestinalen Cajal-Zellen bilden.
  • GIST lassen sich von Tumoren der glatten Muskulatur sowohl mikroskopisch durch ihre spindelförmigen Zellkerne wie auch immunhistochemisch durch eine nahezu immer vorhandene Überexpression von CD117/c-kit unterscheiden (Tab. 6).

  • GIST sind entweder undifferenziert oder sie differenzieren sich epitheloid, muskelähnlich oder neuronal.

  • Ca. 70% der GIST sind als gutartig anzusehen und haben dann eine niedrige Mitoserate und eine Größe von < 5 cm.

  • Hauptlokalisationen von GIST sind Magen und Dünndarm.

  • Lymphknotenmetastasen sind sehr selten; Fernmetastasen treten überwiegend in der Leber und auf dem Peritoneum auf.

Therapie

Operative Therapie

Als Faustregel gilt:

Die operative Resektion im Gesunden ist in jedem Fall anzustreben. Falls eine R0-Resektion nicht möglich erscheint, sollte eine neoadjuvante Therapie mit Imatinib-Mesylat (Glivec ® ) vorgeschaltet werden.

  • Bei Hochrisikopatienten (Tumor > 10 cm, ≥ 10 Mitosen im Gesichtsfeld bei 400-facher Vergrößerung) wird auch nach einer R0-Resektion eine adjuvante Glivec®-Therapie mit 400 mg über ein Jahr postoperativ empfohlen.

Eine regionale Lymphadenektomie ist nicht obligat, da die Tumoren praktisch nie lymphogen metastasieren.
„Targeted” Therapie
Für nicht resektable und bereits metastasierte GIST gibt es die im Folgenden genannten neuen Therapieoptionen.
  • GIST entstehen durch eine funktionssteigernde Mutation des c-kit Protoonkogens. Hieraus kommt es zu einer Aktivierung der Tyrosinkinase, was letztlich zur Hemmung der Apoptose führt. Durch die Hemmung der kit-Tyrosinkinase-Aktivität mit Imatinib-Mesylat (Glivec®) gelingt es, das Tumorwachstum zu hemmen.

    • Auf einen ersten Fallbericht folgten Phase-1- und -2-Studien, die bei nicht operablen und metastasierten GIST ermutigende Ergebnisse berichteten (54% Remission, 34% Stabilisierung). Damit eröffnete sich erstmals die Möglichkeit, einen chemotherapieresistenten soliden Tumor erfolgreich mit einem molekularen „targeting” anzugehen. Das oral zu verabreichende Glivec® wurde zur Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie eingeführt, wirkt dort über vergleichbare Mechanismen und zeigt tolerable Nebenwirkungen.

  • Als „Second-line”-Medikation ist inzwischen mit Sunitinib (Sutent®) ein weiteres Medikament zugelassen (Multikinase- und Antiangiogenese-Inhibitor).

Imatinib-Mesylat (Glivec ® )
  • Wirkmechanismus:

Imatinib-Mesylat hemmt die Tyrosinkinase von c-kit, den „platelet derived growth factor” und den Stammzellfaktor (SCF) und führt damit zur Hemmung der Zellproliferation und Steigerung der Apoptose.
  • Dosierung: 400(–800) mg/Tag zu den Mahlzeiten mit einem Glas Wasser.

  • Nebenwirkungen:

    • Flüssigkeitsretention (51–66%),

    • Kopfschmerzen (24–28%),

    • Fieber (14–38%),

    • Exanthem (32–39%),

    • Hypokaliämie (2–12%),

    • Übelkeit (55–68%),

    • Durchfall (33–49%),

    • Erbrechen (28–54%),

    • Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Muskelkrämpfe (25–46%),

    • Arthralgien,

    • Myalgien,

    • ödeme (1–5%),

    • Pruritus (6–10%),

    • Hepatotoxizität (1–4%).

  • Wirksamkeit:

    • Ansprechen (CT, MRT) bei 54% der Fälle innerhalb von 3 Monaten,

    • 89% symptomatisches Ansprechen,

    • bei > 50% Ansprechen der Tumorgröße bestimmt durch PET.

    • 3-Jahres-Überlebensrate bei metastasiertem GIST 68%.

Sunitinib (Sutent ® )
  • Wirkmechanismus : Multikinase-Inhibitor, u.a. Angiogenese-Inhibitor.

  • Dosierung: 50 mg/Tag.

Bei Imatinib-refraktären Patienten werden z.T. eindrucksvolle Ergebnisse erzielt.

Chirurgische Therapie der Dünndarmtumore

(K. W., W. H.)
Wegen der Seltenheit der Dünndarmtumore gibt es über deren chirurgische Therapie wenige Studien, große veröffentlichte Fallzahlen fehlen.
In vielen Fällen sind Patienten aufgrund von Blutung, Perforation oder Ileussymptomatik notfallmäßig zu operieren, das Vorliegen eines Dünndarmtumors wird dann erst intraoperativ erfasst.
Im Falle neuroendokriner Karzinome des Dünndarms steht die Entwicklung einer u.U. riesigen Metastasenleber ganz im Vordergrund, ohne dass der eigentliche Primärtumor zunächst relevant würde.
Die bildgebende Diagnostik wie auch die alleinige Inspektion, auch Palpation eingeschlossen, vermag häufig nicht das biologische Verhalten eines Tumors zu erfassen.

Als Faustregel gilt:

Grundsätzlich ist mit der Diagnose eines Dünndarmtumors potenziell von einem malignen Verhalten auszugehen.

Gutartige Tumore

Familiäre adenomatöse Polypose

Adenome des Dünndarms finden sich regelmäßig bei der familiären adenomatösen Polypose (FAP), wobei die Manifestation vom Duodenum zum Ileum hin abnimmt. Umgekehrt muss bei Vorliegen eines Dünndarmadenoms eine hereditäre Erkrankung ausgeschlossen werden.
  • Prinzipiell reicht zur chirurgischen Therapie der Adenome die lokale Adenomabtragung aus.

  • Ist dies aber endoskopisch nicht möglich, wird man nach einer Laparotomie in der Regel der Segmentresektion mit anschließender End-zu-End-Anastomose den Vorzug geben, um vor allem größere Läsionen sicher im Gesunden zu entfernen.

  • Da multifokales Vorkommen möglich ist, sollte der gesamte Dünndarm durchgetastet werden, der eröffnete Darmabschnitt muss vor der Anastomosierung zu beiden Seiten hin inspiziert werden.

  • Bei großen oder breitflächigen Adenomen muss – wie beim kolorektalen Adenom – eine bereits vorhandene Malignität in der Tiefe unterstellt werden. Deshalb sollte die Darmresektion hier erweitert mit Lymphadenektomie wie beim Adenokarzinom des Dünndarms erfolgen.

  • Die intraoperative Schnellschnittuntersuchung führt selten zur definitiven Klärung und kann deshalb meist unterbleiben.

Peutz-Jeghers-Syndrom

Peutz-Jeghers-Polypen sind Hamartome, bei denen es durch Verlegung des gesamten Dünndarmlumens oder durch Invagination zu einem Darmverschluss kommen kann. Sie können auch durch Blutung auffällig werden. Multifokalität ist nicht selten.
  • Therapiert werden diese Hamartome durch Resektion des entsprechenden Dünndarmabschnitts.

  • Peutz-Jeghers-Polypen sind als Hamartome gutartig, bei der Operation muss jedoch eine gründliche Inspektion des Abdominalraumes erfolgen, da das Peutz-Jeghers-Syndrom selbst mit einem hohen Karzinomrisiko am Gastrointestinal- und Genitaltrakt verbunden ist (s.o.).

Bösartige Tumore

Die Problematik aller malignen Dünndarmtumoren ist, dass im Regelfall die definitive Zuordnung zu einer Tumorentität erst in der endgültigen histologischen Aufarbeitung erfolgt, weil
  • einerseits eine histologische Sicherung präoperativ die Ausnahme darstellt und

  • andererseits viele Patienten in der Notfallsituation operiert werden.

Man muss als Chirurg deshalb in diesen Situationen alle Möglichkeiten in Betracht ziehen.
Bei möglicher R0-Situation sollte man sich bei unklarer Histologie zum radikaleren Vorgehen mit Lymphdissektion entschließen.

Adenokarzinome

Adenokarzinome stellen vor den neuroendokrinen Tumoren die häufigste Tumorentität im Dünndarm dar. Umgekehrt wie bei neuroendokrinen Tumoren nimmt ihr Auftreten vom Duodenum zum Ileum hin ab.
Da bei 22–53% aller Patienten zum Zeitpunkt der Operation bereits Lymphknotenmetastasen vorliegen, wird das Dünndarmadenokarzinom durch Resektion des tumortragenden Dünndarmabschnitts mit Lymphadenektomie durch En-bloc-Resektion der zum Mesenterialhauptstamm führenden Gefäßarkaden behandelt.
  • Analog der lymphogenen Metastasierung des Kolonkarzinoms geht der Metastasierungsweg zunächst zu den unmittelbar am Darm gelegenen Lymphknoten und folgt danach den Gefäßarkaden nach zentral, und zwar zu beiden Seiten des Tumors. Es müssen deshalb – am besten unter Diaphanoskopie – die entsprechenden Arkaden identifiziert werden.

  • Die Absetzung erfolgt zentral am Mesenterikahauptstamm.

  • Das Resektionsausmaß am Dünndarm ergibt sich indirekt aus den zu resezierenden Arkaden. Auf einen Resektionsabstand am Dünndarm zum Tumor von mindestens 10 cm zu beiden Seiten sollte aber geachtet werden.

  • Bei Tumoren des terminalen Ileums erfolgt der Lymphabstrom aboralwärts entlang der A. ileocolica. Es müssen deshalb die Ileokolikagefäße zentral abgesetzt werden, sodass zusätzlich eine Hemikolektomie rechts erforderlich ist.

Analog zum Dickdarmkarzinom ist bei Adhärenz zu Nachbarorganen ggf. eine multiviszerale Resektion erforderlich.
Bei lokal nicht zu resezierenden Befunden, z.B. bei Infiltration der Mesenterialwurzel, ist u.U. auch eine palliative Resektion oder – falls dies nicht möglich ist – eine Umgehungsoperation zur Wiederherstellung der Passage angezeigt.
Vorliegende Daten zeigen, dass die Prognose des Dünndarmadenokarzinoms schlechter als die des Dickdarmadenokarzinoms ist. Eine 2004 veröffentlichte Serie ergab eine 5-Jahres-Überlebensrate von lediglich 26%. Erklärbar ist dies dadurch, dass bei der Diagnosestellung oft schon weit fortgeschrittene Befunde mit Metastasen vorliegen.
  • Bei R0-resezierten, nodal-positiven Tumoren wird die adjuvante Chemotherapie analog wie beim Kolonkarzinom empfohlen.

  • Bei Fernmetastasierung ist ebenfalls eine palliative Therapie analog zum Kolonkarzinom indiziert.

Neuroendokrine Tumore

Definition

Neuroendokrine Tumoren (NET) sind Tumoren, die vom diffusen neuroendokrinen Zellensystem ausgehen.
  • Eine der Eigenschaften von NET ist die Hormonproduktion.

  • Sie sind zudem durch ihre niedrige Malignität gekennzeichnet.

  • NET wachsen aufgrund ihres hohen Differenzierungsgrades langsam und haben deshalb meist eine gute Prognose.

Wie bereits dargestellt (vgl. Abschnitt F 10 – 1) wurden diese Tumore als „Karzinoide” bezeichnet. Heute werden die typischen Symptome, die im Rahmen von NET auftreten können auch als Karzinoidsyndrom (s. Abschnitt F 10 – 5) bezeichnet.
  • Die Gesamtheit dieser Zellen fällt unter das als APUD („amine precursor uptake and decarboxylation”) bezeichnete System. Deshalb werden NET auch als APUDome bezeichnet.

Das biologische Verhalten neuroendokriner Tumore ist makroskopisch oft nicht abzuschätzen. Eindeutige Malignitätskriterien sind Leber- und Lymphknotenmetastasen sowie – seltener – die Entwicklung von Stenosen oder Infiltration von Nachbarorganen.
Zur Abschätzung des Malignitätsrisikos resezierter Tumore dienen die in Tabelle 7 aufgezeigten Kriterien. Allerdings ist die Einschätzung selbst bei einer intraoperativen Schnellschnittuntersuchung oft schwierig, sodass im Zweifelsfall zu einem radikalen Vorgehen geraten werden muss.
✓ Da ein multifokales Vorkommen möglich ist, Literaturangaben gehen dabei von 30–50 % aus, muss der gesamte Darm inspiziert werden.

CAVE:

! Vor allem kleinere, aber dennoch maligne Tumore können der Palpation entgehen.

Oft werden neuroendokrine Tumore erst durch große Lymphknotenmetastasen auffällig, die in einer präoperativen Bildgebung sichtbar sind. Die metastasentragenden Gefäße sind dann wegweisend für die Lokalisation des Primärtumors, der manchmal sehr klein sein kann.
Gelegentlich liegen große Metastasenpakete vor, die durch Gefäßadhärenz die Durchblutung des restlichen Darmes behindern. Ein palliatives Tumordebulking kann in solchen Fällen indiziert sein.
  • Generell sollte bei neuroendokrinen Tumoren, die nicht R0 zu resezieren sind, einer palliativen Tumorreduktion der Vorzug vor einer Umgehungsoperation mit Belassen des Tumors gegeben werden, einerseits,

    • da oft nur ein langsames Tumorwachstum vorliegt, andererseits,

    • da die klinische Symptomatik, bedingt durch die Hormonaktivität, hierdurch gebessert werden kann.

Veröffentlichte Daten aus den USA zeigten bei neuroendokrinen Tumoren des Dünndarms aller Stadien eine 5-Jahres-Überlebensrate von 60,5%, bei Vorliegen von Fernmetastasen sank diese Rate auf 50,0%.

Gastrointestinale Stromatumore

Gastrointestinale Stromatumore (GIST) metastasieren sehr selten lymphogen, eine generelle Lymphdissektion wird bei dieser Tumorentität daher nicht empfohlen.
Neben dem Magen ist der Dünndarm die häufigste Lokalisation dieser Stromatumore im Gastrointestinaltrakt. Bei einem hohen Anteil der Fälle liegt bei der Operation bereits eine Peritoneal- und/oder Lebermetastasierung vor.
Ziel der chirurgischen Therapie ist es, den Tumor allseits im Gesunden zu entfernen, am Dünndarm normalerweise mit Segmentresektion und End-zu-End-Anastomose.
Bei großen, primär nicht R0-resektablen Tumoren besteht die Option, eine neoadjuvante Therapie mit Imatinib-mesylat (Glivec®, s.o.) durchzuführen, um die Tumorgröße zu reduzieren. Imatinib und weitere Tyrosinkinase-Inhibitoren stehen auch zur systemischen Behandlung des metastasierten GIST zur Verfügung.
Beim primär nicht metastasierten GIST werden nach R0-Resektion 5-Jahres-Überlebensraten von 54% beschrieben, wobei die Rate deutlich größenabhängig ist.

Dünndarmlymphome

Dünndarmlymphome fallen oft erst in der Nofallsituation auf mit Ileus, Perforation oder Blutung, die zur explorativen Laparotomie führt.
In der Literatur findet man in bis zu 6% der beschriebenen Fälle einen multilokulären Befall am Gastrointestinaltrakt. Intraoperativ findet man nicht selten ein Tumorpaket, welches eine Resektion unmöglich macht und zur Passagewiederherstellung eine Umgehungsoperation erfordert.
Falls es sich um einen solitären Befund ohne weitere auffällige Lymphknoten handelt, wird das befallene Segment samt den unmittelbar benachbarten Gefäßen entfernt, eine radikale Lymphdissektion wird nicht gefordert.

Generell gilt:

Obligat ist die Inspektion des gesamten Bauchraumes auf weitere Lymphomherde.

Üblicherweise erhält der Patient nach Fertigstellung der definitiven Histologie eine kombinierte Chemotherapie.

Metastasen

Einen Sonderfall stellen Metastasen von Tumoren anderer Lokalisation dar, die am Dünndarm auftreten können. Zu nennen sind hier vor allem
  • Melanome.

Auf diese Weise metastasieren können auch
  • Mammakarzinome,

  • Nierenzellkarzinome,

  • Zervixkarzinome oder

  • Lungenkarzinome.

Bei lokalisierter Metastasierung muss das Ziel der Operation sein, die Absiedlung lokal im Gesunden durch Segmentresektion zu entfernen, um einen Ileus zu verhindern oder auch ggf. zu beseitigen.

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