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B978-3-437-22107-1.50225-9

10.1016/B978-3-437-22107-1.50225-9

978-3-437-22107-1

Steroidrezeptorkonzentrationen und Aktivität der 17-β-Hydroxy-Steroid-Dehydrogenase (17-β-HSD) in eutopem und ektopem Endometrium vor und nach ovarieller Suppressionsbehandlung mit Danazol 600 mg/Tag (nach Kauppila et al. 1986).

Versagerrate der Gestagenbehandlung bei Schmerzpatientinnen (mod. nach Vercellini et al. 1997).

Endometriose

K. -W. Schweppe

Kernaussagen:

  • Die Endometriose ist während der Reproduktionsphase als chronische Erkrankung anzusehen. Unabhängig von der Art der Primärtherapie sind die Langzeitergebnisse unbefriedigend.

  • Die variationsreiche Schmerzsymptomatik beeinträchtigt Lebensqualität, Leistungs- und Arbeitsfähigkeit sowie das Sexualleben.

  • Stadienabhängig wird die Fruchtbarkeit funktionell oder mechanisch reduziert.

  • Operative Behandlungen – oft mehrfach durchgeführt – können neben Organverlust auch zu zusätzlichen Beschwerden führen, etwa durch iatrogene Schäden (Narben, Fibrosierungen, Verwachsungen) oder durch psychische Traumatisierung der Patientin.

  • Wiederholte medikamentöse Therapieversuche – oft nur kurzzeitig erfolgreich – chronifizieren die Beschwerden und führen zu einer autonomen Schmerzkrankheit.

  • Einerseits ist die Entwicklung eines Langzeitbehandlungskonzepts nach primär chirurgischer Therapie zur Beseitigung der Symptomatik und Reduktion der Rezidivraten von zentraler Bedeutung, andererseits muss analog zur Onkologie eine verbesserte und frühzeitigere Diagnostik der Endometriose erreicht werden.

Vorbemerkungen

Die Endometriose ist während der Reproduktionsphase als chronische Erkrankung anzusehen. Dabei besteht das Hauptproblem für eine Frau mit Unterbauchschmerzen, Dysmenorrhö, Dyspareunie oder anderen uncharakteristischen Bauch- und Rückenbeschwerden darin, eine gründliche differenzialdiagnostische Abklärung und gesicherte Diagnose zu bekommen.
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    Weil die Symptome so variabel sind und auch andere Krankheiten ähnliche Beschwerden verursachen, kommt es oft zu erheblichen Verzögerungen zwischen dem Auftreten der Symptome und dem Stellen der korrekten Endometriosediagnose.

    • Die Diagnoseverzögerung in Deutschland beträgt im Mittel 6 Jahre (Schweppe 2005)!

    • Die Diagnoseverzögerung in England liegt bei 8–10 Jahren und in den USA bei 6–9 Jahren (Ballweg 2004).

CAVE

Zur Verbesserung der Diagnosestellung ist es wichtig, dass jeder Gynäkologe in Praxis und Klinik bei allen unklaren Schmerzzuständen oder therapieresistenten Beschwerden im Unterleib auch an Endometriose denkt!

Wenn alle notwendigen Informationen (Lokalisation, Schweregrad, aktiver oder inaktiver Status etc.) vorliegen, kann unter Berücksichtigung des Alters der Frau, ihrer reproduktiven Erwartungen und ihrer Beschwerden, eine symptomatische oder konservativ organerhaltende oder aggressive chirurgisch resezierende Behandlung oder eine Kombination dieser Maßnahmen gezielt mit der Patientin diskutiert und festgelegt werden. Leider sind aber unabhängig von der Art der Primärtherapie die Langzeitergebnisse unbefriedigend.

Als Faustregeln gelten:

  • Eine Endometriose kann operativ beseitigt oder medikamentös supprimiert werden.

  • Auch eine Rezidivprophylaxe durch Unterdrückung der zyklischen Estrogenproduktion und Verminderung der Menstruationen ist möglich.

  • Eine Endometriose kann nicht geheilt werden!

Grundzüge der Diagnostik

Grundsätzlich gilt:

Voraussetzung für eine individuelle und suffiziente Behandlung der Endometriose ist nicht nur die differenzialdiagnostische Abklärung der Schmerzsymptomatik, sondern vielmehr die Beachtung verschiedener Krankheitscharakteristika im Rahmen des diagnostischen Prozesses.

Diagnostische Kriterien zur Festlegung eines individuellen Therapiekonzepts sind:
  • die Lokalisation der Erkrankung:

  • Endometriosis genitalis interna, externa oder extragenitalis;

  • der Schweregrad der Erkrankung:

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    Alle Stadieneinteilungen sind klinisch unzureichend! Am weitesten verbreitet ist die Klassifikation der American Society of Reproductive Medicine (rASRM 1997), wobei die tief infiltrierende, extraperitoneale Endometriose keine Berücksichtigung findet. Dies wird durch die ENZIAN-Klassifikation ergänzt (Tutlies et al. 2003).

  • die Aktivität und die endokrine Abhängigkeit der Implantate (Arndt et al. 2003);

  • der Wachstumstyp der Endometriose: peritoneal, ovariell oder tief infiltrierend.

Notwendige diagnostische Schritte

  • Anamnese und Beachtung der Symptome sind zwar obligatorisch, können aber nur den Verdacht auf das Vorliegen einer Endometrioseerkrankung lenken.

  • Der gynäkologische Inspektionsbefund kann bei sichtbaren Lokalisationen (Hautnarbe, Vulva, Portio, Fornix vaginae) eindeutig sein und der Palpationsbefund liefert bei tumorösen Befunden im Septum rektovaginale oder Douglas klare Hinweise. Beweisend ist aber erst die histologische Bestätigung.

  • Laborparameter sind wenig hilfreich. CA 125 eignet sich weder zur Diagnostik noch zur Verlaufskontrolle (Mol et al. 1998).

  • Bildgebende Verfahren erlauben nur ergänzend die Verifizierung oder die genaue Vermessung des Tastbefunds, ohne eine differenzialdiagnostische Abgrenzung zu erlauben.

  • Bei tief infiltrierender Endometriose kann die MRT hilfreich sein (Bazot et al. 2004).

  • Exakte Informationen über Ausmaß und Infiltrationstiefe der Darmendometriose liefert die Rektalsonographie bis ca. 15 cm ab anal (Abrao et al. 2004).

Als Faustregel gilt:

Die Pelviskopie mit histologischer Sicherung (Wykes et al. 2004) des makroskopischen Befunds ist die einzige sichere diagnostische Methode.

Praktisches Vorgehen

Endometriosebedingte Symptome haben ein großes Spektrum an Differenzialdiagnosen und zyklus abhängige Beschwerden sind häufig. Zur Vermeidung einer „Überdiagnostik” einerseits und zur Verbesserung der oben beschriebenen Diagnoseverzögerung andererseits ist das in ▸ Abbildung 1 gezeigte Vorgehen praxisgerecht.

CAVE

Erfahrungsgemäß werden häufig folgende Fehler gemacht:

  • Der diagnostische Blick durch das Endoskop zeigt einige braunschwarze Implantate: Die Diagnose „Endometriose” wird gestellt, die histologische Sicherung unterbleibt; die Herde werden koaguliert. → Nicht gesicherte (falsch positive) Diagnose!

  • Der diagnostische Blick durch das Endoskop zeigt subtile und atypische peritoneale Veränderungen: Diese sind dem Operateur nicht als endometrioseverdächtig bekannt, werden deshalb übersehen; die Patientin wird mit der Diagnose „organisch unauffälliger Befund”, dem einweisenden Kollegen zurückgeschickt. → Falsch negative Diagnose!

Aktiv – inaktiv? Endometriose als dynamischer Prozess

  • !

    Da offensichtlich der makroskopische Aspekt einer Endometriose nicht nur vom Wachstumstyp und von der hormonellen Beeinflussbarkeit des Implantats abhängt, sondern auch natürliche Alterungsprozesse und körpereigene Abwehrvorgänge, Progression und Regression diese Herde beeinflussen, liefert der Befund im Rahmen der diagnostischen Pelviskopie lediglich die Momentaufnahme eines komplizierten, multifaktoriellen, dynamischen Prozesses.

Dies erklärt, warum medikamentöse Behandlungen vor allem bei frischen Implantaten wirksam sind, während ältere Herde chirurgisch saniert werden müssen oder unter Umständen keiner Therapie mehr bedürfen. Dies wurde durch Untersuchungen der Steroidrezeptoren und des Proliferationsmarkers Ki67 (Arndt et al. 2003) in peritonealen Herden bestätigt. Niedrige oder fehlende Progesteronrezeptoren in Implantaten und Störungen des intrazellulären Progesteronstoffwechsels (sog. Progesteronblock) erklären den ungenügenden Effekt einer Gestagentherapie zur Regression der Endometriose.

Chirurgische Behandlung

Grundsätze der chirurgischen Therapie

Als Faustregel gilt:

Da die exakte Diagnose und Differenzialdiagnose bereits einen invasiven Eingriff erfordert, ist es konsequent diesen für die chirurgische Therapie zu erweitern. Damit ist die Operation bei Endometriose in den meisten Fällen die geeignete Primärtherapie.

Flussdiagramm zum diagnostischen Vorgehen bei Dysmenorrhö. KOK, orales Kontrazeptivum vom Kombinationstyp; NSAR, nichtsteroidales Antirheumatikum.

Das Prinzip der organerhaltenden Chirurgie ist eine vollständige Entfernung der Endometriose und Korrektur der Sekundärschäden im kleinen Becken, um die Erkrankung zu sanieren und die Fertilität zu erhalten.
  • Die Entwicklung der letzten Jahrzehnte hat die endoskopische Operation hinsichtlich Sicherheit und Effektivität auf einen hohen Standard gebracht, sodass bei entsprechender Ausstattung von erfahrenen Operateuren auch fortgeschrittenere Stadien saniert werden können (Keckstein et al. 2003).

Präoperative Medikation mit GnRH-Agonisten soll die Ausdehnung des pathologischen Befunds und damit die operative Traumatisierung reduzieren, Operationszeit und Blutverlust vermindern und so das Risiko von Adhäsionen reduzieren.
  • Die präoperative Medikation wird

    • bei Ovarialendometriomen empfohlen (Donnez et al. 1996),

    • bei Schmerzpatientinnen kontrovers diskutiert und

    • bei Sterilitätspatientinnen abgelehnt.

Rezidivbehandlung

Problem jeder Operation sind mikroskopisch kleine Endometrioseherde, die unerkannt bleiben, sodass jede Operation unvollständig ist und Rezidive unvermeintlich sind. Das Rezidivrisiko nach konservativen Operationen wird je nach Nachuntersuchungszeitraum zwischen 7 und 31% (Redwine 1991) angegeben.

Als Faustregel gilt:

Sichere Rezidivfreiheit ist nur durch Resektion der Endometriose und bilaterale Adnexektomie zu erzielen.

Wissenschaftlich ungeklärt ist das nach Resektion und bilateraler Adnexektomie auftretende Problem der geeigneten Substitutionstherapie.
  • Bei prämenopausalen Patientinnen ist eine Hormonbehandlung mit Gestagenen oder mit niedrig dosierter Estrogen-Gestagen-Kombination angezeigt (Heinig u. Kiesel 2003).

  • Von Einzelfällen abgesehen sind bisher keine Rezidive beobachtet worden.

Ähnlich sollte man sich verhalten, wenn eine Patientin nach konservativer Endometriosetherapie postmenopausal über relevante klimakterische Beschwerden klagt.

Operationsverfahren

Mikrochirurgie

Organerhalt und Rekonstruktion mittels mikrochirurgischer Operationsprinzipien sind in der Vergangenheit erfolgreich bei jungen Frauen in allen Endometriosestadien eingesetzt worden. Domäne waren jedoch fortgeschrittenere Endometriosebefunde bei Sterilitätspatientinnen.
Zur Beurteilung der Effektivität dieser Operationstechniken eignen sich die erzielten Schwangerschaftsraten und das Intervall bis zum Eintritt einer Schwangerschaft nach Behandlungsende, die stadienabhängig mit ca. 40% für schwerste Endometriose bis ca. 75% für geringgradige Endometriose angegeben werden (Papacios 1991).

Endoskopische Verfahren

Bei Schmerzpatientinnen ist die laparoskopische Beseitigung der peritonealen Endometrioseherde Goldstandard, gesichert durch prospektiv randomisierte Studien (Garry 2004).
  • Vergleichende Untersuchungen haben gezeigt, dass die verschiedenen Koagulationsverfahren wie auch Vaporisationsverfahren durch verschiedene Laser im Behandlungsergebnis gleichwertig sind (Keckstein 1993).

  • Das gilt auch für den Vergleich zwischen gewebezerstörenden Verfahren und der Exzision der Implantate (Tulandi u. Al-Took 1998).

Allerdings hat der Zykluszeitpunkt Einfluss auf die Rezidivrate: Die endoskopische Sanierung von Peritonealendometriosen in der Lutealphase ergab nach 2 Jahren mit 15% eine doppelt so hohe Rezidivrate wie Eingriffe in der Follikelphase (7% Rezidive). Als ursächlich werden noch nicht abgeheilte operativ erzeugte Peritonealdefekte zum Zeitpunkt der nachfolgenden Menstruation angesehen (Schweppe u. Ring 2002).
  • Je nach Lokalisation und Schweregrad wurden Rezidivraten nach endoskopischer Chirurgie zwischen 25 und 70% innerhalb von 5 Jahren berichtet (Waller u. Shaw 1993).

  • Additive operative Maßnahmen wie Resektion der Ligg. sacrouterina verbessern die Langzeitergebnisse bei Schmerzpatientinnen nicht (Vercellini et al. 2003).

  • Eine postoperative medikamentöse Therapie mit GnRH-Agonisten vermindert die Rezidivraten und erhöht das rezidivfreie Intervall signifikant (Hemmings 1998).

Als Faustregeln gelten:

  • • Bei situsgerechtem Einsatz derverschiedenen Schneide- und Koagulationstechniken sind laparoskopische Behandlungsergebnisse in allen Stadien denen der Laparotomie vergleichbar oder diesen sogar überlegen (Bateman et al. 1994).

  • Wiederauftretende Beschwerden sind durch neu entstandene Herde oder bei der Operation übersehene Implantate zu erklären.

Laparotomie

Organerhaltende Operation

  • Wird wegen schwerster Endometriose die chirurgische Sanierung per Laparotomie vorgenommen, so ist der Pfannenstielquerschnitt der adäquate Zugang zum Abdomen.

  • Der Längsschnitt ist sinnvoll bei ausgedehnter Resektion von Rektum/Sigma/Colon descendens, wenn zur spannungsfreien Anastomose die Flexura lienalis mobilisiert werden muss.

Nach den Regeln der klassischen Chirurgie können alle pathologischen Befunde (Endometrioseherde, Zysten, Indurationen, Adhäsionen, Teile der Darm- oder Blasenwand) reseziert und die gesunden Organstrukturen erhalten werden. Komplette Resektion des durch Endometriose zerstörten Organs ist manchmal sinnvoll.
Die notwendige Exzision im Gesunden wird durch die Palpation erleichtert. Dies ist neben der oft technisch einfacheren Organentfernung der eigentliche Vorteil der Laparotomie.
Bei Darmendometriosen ist die in 20% der Fälle vorliegende Multifokalität der Tumoren ein weiteres Argument für Palpation und offene Chirurgie. Wichtig sind eine optimale Blutstillung und eine vollständige Peritonealisierung, um das gegenüber endoskopischen Verfahren erhöhte Risiko postoperativer Adhäsionen zu minimieren.
Eine Vielzahl zusätzlicher chirurgischer Maßnahmen, wie beispielsweise eine Antefixation, die Plikation der Ligg. sacrouterina und die Verwendung von freien Omentum-majus- oder Peritonealtransplantaten zur Deckung des Operationsgebiets wurde empfohlen.
Verschiedene pharmakologische Maßnahmen (Glukokortikoide, Antihistaminika, Dextran usw.) zusammen mit einem künstlichen Aszites wurden aus denselben Gründen angewendet. Ein gesicherter therapeutischer Effekt dieser Maßnahmen wurde bisher nicht gezeigt.

Radikale Operation

Die komplette Resektion der Endometrioseherde mit Hysterektomie und bilateraler Adnexektomie – also eine Kastration – ist die einzige sicher vor Rezidiven schützende Behandlungsmethode.
Dieses radikale chirurgische Vorgehen kommt heute nur noch ausnahmsweise in Betracht, wenn
  • eine schwerste Endometriose rezidiviert,

  • die Familienplanung abgeschlossen ist,

  • ausgeprägte Beschwerden vorliegen und

  • die Patientin eine erneute konservative Operation oder medikamentöse Behandlung mit entsprechendem Rezidivrisiko ablehnt (Schenken u. Malinak 1978).

Ist die Erkrankung so weit fortgeschritten, dass eine Hysterektomie indiziert ist, führt die Erhaltung ovariellen Gewebes, auch wenn es sich nur um einen Rest handelt, in 85% der Fälle zu einem Rezidiv (residual ovarian syndrome), das eine erneute Operation (Namnoum et al. 1995) oder eine bis zur Menopause dauernde medikamentöse Behandlung notwendig macht.

Chirurgische Möglichkeiten bei tief infiltrierender Endometriose

Noduläre Befunde im Septum rectovaginale, Blasenbefall, Darmbefall und Beckenwandbefall mit Ureterummauerung, die neuerdings auch als Adenomyosis externa bezeichnet werden, erfordern als eigene Endometrioseentität spezielle operative Verfahren und sollten interdisziplinär in Endometriosezentren behandelt werden.
Aufgrund ihrer morphologischen Charakteristika reagieren diese nodulär wachsenden Herde auf Estrogenentzug durch medikamentöse Maßnahmen nur mit Wachstumsverzögerung oder -hemmung, reaktive Begleitentzündung und Ödem klingen ab und obstruktive Funktionsstörungen bessern sich. Die Implantate bleiben aber vital und bald nach Beendigung der Medikation kommt es zu erneutem Progress. Neben operativer Sanierung kommt nur eine medikamentöse Dauerbehandlung infrage.
Die komplette Exzision der Endometrioseherde unter Erhalt der Organfunktion ist das Operationsziel.
  • Bei kleinen Knoten kann der Defekt an Blase oder Darm primär verschlossen werden.

  • Bei ausgedehnten Befunden muss das befallene Darmsegment reseziert und die Kontinuität durch eine Anastomose wiederhergestellt werden.

  • Bei Ureterendometriosen bedeutet dies oft eine Neueinpflanzung durch Psoas-Hitch-Technik oder Boari-Plastik.

  • Tief infiltrierende Implantate im Septum recto vaginale und Douglas befallen das Rektum oft sekundär. Hier gelingt auch in fortgeschrittenen Fällen eine komplette Entfernung durch sorgfältige Präparation in der Muskularis, ohne die Mukosa zu verletzen und das Lumen zu eröffnen (MSR, „mucosa saving resection”). Eine muskulomuskuläre und seromuskuläre zweischichtige Übernähung ist möglich und eine Resektion mit Anastomose kann oft vermieden werden (Probst 2003).

Diese Operationsverfahren wurden üblicherweise per Laparotomie durchgeführt. In der Literatur finden sich inzwischen zahlreiche Berichte über endoskopische Techniken, die zeigen, dass bei entsprechendem Training und interdisziplinärer Zusammenarbeit selbst Darmteilresektionen und Stabler-Anastomosen endoskopisch durchgeführt werden können (Keckstein et al. 2003).

Medikamentöse Behandlung

Obwohl verschiedene immunologische, entzündliche und endokrine Faktoren für die Progression einer Endometriose von Bedeutung sind, beruhen alle bisher etablierten medikamentösen Behandlungen auf dem Entzug der ovariellen Estrogene.
Geeignet sind Steroidhormone, die in die negative Rückkopplung des Regelkreises Hypothalamus-Hypophyse-Ovar eingreifen, ohne dass sie selbst oder ihre Metaboliten estrogene Eigenschaften entwickeln (Gestagene) oder aber direkt auf hypophysärer Ebene die Gonadotropinfreisetzung blockierende Stoffe wie die GnRH-Analoga bewirken.
Endometriosebedingte Schmerzen, die durch Veränderungen des Prostaglandinstoffwechsels am Ort der Erkrankung bedingt sind, lassen sich durch Prostaglandinsyntheseinhibitoren beeinflussen. Unterdrückung der Ovarfunktion für 6 Monate durch den Einsatz von GnRH-Analoga, Danazol, orale Kontrazeptiva (Kombinationspräparate) oder Gestagene reduziert die endometrioseassoziierten Beschwerden, wobei sich die Substanzen hinsichtlich Art und Intensität der Nebenwirkungen unterscheiden (Kennedy et al. 2005).
Nach Beendigung der Medikation werden aber in Abhängigkeit vom Schweregrad der Erkrankung Rezidivraten bis zu 70% innerhalb von 5 Jahren mitgeteilt (Waller u. Shaw 1993). Wiederholte Behandlungen auch als Kombination von Medikament und endoskopischer Chirurgie sind deshalb oft im Krankheitsverlauf einer Endometriosepatientin notwendig.
Aus diesen Gründen kommt es nicht nur auf die Wirksamkeit einer Substanz hinsichtlich Regression der Endometriose und Reduktion der Symptome an, sondern auch Verträglichkeit und individuelle Nebenwirkungen müssen besonders beachtet werden, wenn Medikamente wiederholt oder über eine lange Zeit verabreicht werden.

GnRH-Analoga

GnRH-Analoga werden unterteilt in die Gruppe der Antagonisten und Agonisten.
  • Die Antagonisten erreichen durch Blockade der GnRH-Rezeptoren an der Adenohypophyse eine sofortige Suppression der FSH- und LH-Sekretion und damit der Funktion der Gonaden. In der assistierten Reproduktion und im onkologischen Bereich (Prostatakarzinom) haben klinische Studien den Wert dieser Substanzgruppe untermauert (Schultze-Mosgau et al. 2005).

  • Bei benignen proliferativen Erkrankungen der Frau sind dagegen die GnRH-Agonisten klinische Routine geworden. Sie wurden als neues Therapieprinzip für Endometriose schon vor mehr als 25 Jahren eingeführt, dennoch gibt es bis heute international keinen Konsens über ihre Rolle im Management der Erkrankung.

Wirkungsmechanismus und Nebenwirkungen

Es kommt durch den therapeutischen Einsatz der GnRH-Agonisten zu einer kompletten medikamentösen Kastration mit Östradiolspiegeln, die im postmenopausalen Bereich liegen.
Durch Veränderungen der Aminosäuresequenz in Position 6 und 10 des natürlichen Dekapeptids LHRH sind zahlreiche Analoga entwickelt worden, die eine hohe Affinität zum LHRH-Rezeptor der Hypophysenzellen haben.
  • Nachdem der Rezeptor-Anlagon-Komplex die Second-Messenger-Mechanismen in der Hypophysenzelle aktiviert hat, ist sein Abbau durch Enzymsysteme deutlich verlängert, sodass nach einer anfänglichen Stimulationsphase keine freien Rezeptoren an der zellulären Membran mehr zur Verfügung stehen.

  • Das weiterhin pulsatil vom Hypothalamus abgegebene LHRH ist deshalb wirkungslos, da die Hypophysenzellen sich in einer Refraktärphase befinden. Die Hypophyse ist desensivitiert.

  • Die Konsequenz am Ovar ist nach einer anfänglichen Stimulationsphase von ca. 10–14 Tagen eine Funktionsruhe mit Erlöschen der Follikelreifung und der Estrogensynthese.

Unter den objektiven Nebenwirkungen ist die Demineralisierung des Knochens durch den Hypoestrogenismus von Bedeutung. Die jährliche Demineralisierungsrate beträgt je nach Intensität des Estrogenentzugs 3–10%. Für eine knochenstoffwechselgesunde Frau ist eine reversible Demineralisierung klinisch irrelevant, dennoch sollte eine GnRH-Agonisten-Behandlung primär nur über 6 Monate durchgeführt werden.
  • !

    Vor Rezidivbehandlungen sollte grundsätzlich eine genaue Abklärung des Knochenstoffwechsels erfolgen (mindestens Knochendichtemessung) und bei erneutem Einsatz unabhängig von der Zeitdauer eine „Add-back”-Medikation gegeben werden.

Klinische Ergebnisse

Die Wirksamkeit der GnRH-Agonisten auf die Endometrioseimplantate und auf Endometriosezysten ist identisch mit dem Effekt einer Danazoltherapie, dem Standard der Vergangenheit (Schweppe 1999b).
  • So besserten sich die subjektiven Symptome in 70–90% der Fälle.

  • Laparoskopisch war eine Regression in 43–87% der Fälle objektivierbar.

GnRH-Analoga sind im Vergleich zu Gestagenen (Monotherapie oder orale Kontrazeptiva) hinsichtlich der Regression der Endometrioseimplantate effektiver, was durch prospektiv randomisierte Untersuchungen gezeigt wurde (Regidor et al. 2001) und mindestens so effektiv in der Reduktion der Beschwerden, was durch eine umfassende Cochrane-Analyse (Prentice et al. 2003) untermauert wird.
Allerdings beträgt die Rezidivrate bereits im ersten Jahr nach Therapieende 12–18%.
Die verschiedenen GnRH-Agonisten, die heute klinisch eingesetzt werden, unterscheiden sich in ihrer biologischen Wirksamkeit im Vergleich zum physiologischen LHRH und in ihrem Applikationsmodus.
  • Intranasal applizierbare Substanzen haben den Vorteil einer kürzeren Wirkungszeit, einer besseren Steuerbarkeit, jedoch den Nachteil der schlechten Resorption, der im Einzelfall insuffizienten Suppression und darüber hinaus Compliance-Probleme.

  • Täglich injizierbare Substanzen sind effektiv und gut steuerbar jedoch für die Patientin wenig tolerabel.

  • Daher haben sich zur Endometriosetherapie Depot-Applikations formen als für die Patientin angenehme und mit sicherer Suppression einhergehende praktikable Behandlungsmöglichkeiten durchgesetzt.

Um die Verträglichkeit zu verbessern, wiederholte Gabe oder auch Langzeitbehandlungen zu ermöglichen, wurde geprüft, ob nicht die additive Gabe von Gestagenen oder Gestagen-Estrogen-Kombinationen die Nebenwirkungen beseitigen würde, ohne den therapeutischen Effekt zu minimieren. Die Ergebnisse dieser sogenannten „Add-back”-Therapien (Lunenfeld u. Isler 1996) zeigten übereinstimmend, dass durch verschiedene „Add-back”-Regimes die subjektiven Nebenwirkungen drastisch reduziert werden können, während die Demineralisierung nur durch einen ausreichenden Estrogenzusatz verhindert werden konnte.

CAVE

Bei zu hoch dosierter „Add-back”-Behandlung oder bei zyklischer Gabe wird der therapeutische Effekt der GnRH-Agonisten verständlicherweise reduziert oder aufgehoben.

Einsatz bei endometriosebedingten Beschwerden

Basierend auf diesen Fakten gelten heutzutage folgende Empfehlungen über den Einsatz der GnRH-Agonisten in der Behandlung der Endometriose:
  • Die verschiedenen, auf dem Markt befindlichen GnRH-Agonisten sind ähnlich effektiv hinsichtlich Schmerzreduktion und Endometrioseregression, wie eine Übersichtsarbeit von Shaw zeigte (Shaw 1992). Allerdings haben noch 50% der Patientinnen nach 6-monatiger Therapie mehr oder weniger narbige Restherde, die noch vitale endometriale Drüsen und Stroma enthalten (Ruwe et al. 1998, Schweppe 1984).

  • Eine 3-monatige Behandlungsdauer kann hinsichtlich Schmerzreduktion genauso effektiv sein wie eine 6-monatige Applikationsdauer, aber das rezidivfreie Intervall ist signifikant länger, wenn die Suppressionsphase 6 Monate dauert (Hornstein et al. 1995).

  • In Abhängigkeit von Stadium, Lokalisation und Typ der Erkrankung wurden Rezidivraten nach endoskopischer Chirurgie bis zu 70% innerhalb von 5 Jahren berichtet (Waller u. Shaw 1993). Die mikroskopischen Residuen, die Qualität der Operateure und das Timing des Eingriffs innerhalb des Menstruationszyklus tragen zu diesem Problem bei.

Konsequent ist der Versuch, durch medikamentöse Maßnahmen die Rezidivraten zu senken und durch Konzepte der Langzeitbehandlung erneute Operationen zu vermeiden. Übereinstimmung herrscht in der Literatur, dass GnRH-Agonisten für 6 Monate nach einem operativen Eingriff gegeben die Rezidivraten signifikant reduzieren (Hemmings 1998) und das rezidivfreie Intervall verlängern (Busacca et al. 2001).
Der klinische Nutzen einer zusätzlichen medikamentösen Therapie ist speziell bei Schmerzpatientinnen mit aktiver Endometriose relevant (Schweppe 1999a). Im Gegensatz zur weitverbreiteten Anwendung oraler Kontrazeptiva in der Behandlung von Endometriosebeschwerden zeigte eine prospektiv randomisierte Studie (Muzii et al. 2000), dass ihr postoperativer Einsatz nicht so effektiv ist wie die Gabe von GnRH-Agonisten. Auch die Lebensqualität ist unter GnRH-Agonisten mit „Add-back”-Medikation besser als unter dem Gestageneinfluss oraler Kontrazeptiva (Zupi et al. 2004).

Rezidivtherapie

Praxisrelevant ist ferner die Patientin mit Rezidiverkrankungen (Rezidivbeschwerden und/oder Rezidivbefunde).
  • Man kann erneut eine operative Behandlung oder wiederholte medikamentöse Therapiephasen oder eine Kombination aus beidem anbieten.

  • Da Endometriose eine chronische Erkrankung ist, muss in dieser Situation ein therapeutisches Vorgehen mit der Patientin abgesprochen werden, welches für die Frau akzeptabel ist, möglichst wenig Nebenwirkungen hat, kosteneffektiv ist und vor allem von der Patientin selbst nach entsprechender Information und Aufklärung gewünscht wird.

GnRH-Agonisten sind auch bei wiederholtem Einsatz bei Rezidiverkrankungen wirksam, obwohl Mori u. Mitarbeiter (1999) nach einem Jahr nur 18% Rezidive nach einer Therapie mit Buserelin in einer Dosierung von 900 μg berichteten, wissen wir von größeren Untersuchungen, dass die Rezidivraten stadienabhängig sind und 3 Jahre nach Therapieende 70–90% bei progressiven Erkrankungsformen betragen können (Sahl et al. 1996).
  • Deswegen sind Daten von Uemura u. Mitarbeitern (1999a) bedeutsam: Die Demineralisierung des Knochens war bei der zweiten Behandlungsphase mit GnRH-Agonisten niedriger als bei der ersten Applikation. Sie folgerten, dass eine gezielte Patientenselektion, ein suffizientes Intervall und eine optimale Dosis des GnRH-Agonisten das Risiko der Demineralisierung trotz wiederholter GnRH-Applikation vermindern können. Zusätzlich wird dieses Risiko durch die „Add-back”-Medikation reduziert, sodass wiederholte oder intermittierende und sogar kontinuierliche Gabe von GnRH-Agonisten bis zu 2 Jahren (Surrey u. Hornstein 2002) möglich sind.

  • Ein anderer Weg besteht in der Titration des „therapeutischen Estrogenfensters” in dem niedrig dosierte GnRH-Analoga eingesetzt werden (Uemura et al. 1999b), oder auch darin, dass intermittierend 3-monatige Behandlungsepisoden mit einem Gn-RH-Agonisten und einer niedrig dosierten kontinuierlich kombinierten Estrogen/Gestagen „Add-back”-Medikation (Schweppe 2005) durchgeführt werden. Dies ist eine kosteneffektive und von den Patientinnen gut tolerierte Behandlungsform.

Fazit für die Praxis

  • Mit den GnRH-Agonisten haben wir eine effektive Substanzgruppe zur Verfügung, die wirksamer als andere medikamentöse Behandlungsoptionen die verschiedenen Endometrioseformen regressiv verändert, endometriosebedingte Beschwerden vermindert und rezidivfreie Intervalle verlängert. Sie sind sowohl postoperativ als auch im Rezidivfall anstatt einer Operation indiziert.

  • Auftretende Nebenwirkungen lassen sich durch eine gezielte „Add-back”-Medikation mindern.

  • Geheilt werden kann eine Patientin mit Endometriose allerdings durch den passageren Estrogenentzug nicht.

Gestagene

Als Faustregel gilt:

Medikamentöse Endometriosebehandlungen müssen oft wiederholt und auch über längere Zeit durchgeführt werden. Deshalb ist es wichtig, dass die eingesetzten Substanzen wenige Stoffwechselnebenwirkungen haben und subjektiv gut vertragen werden.

Gestagene sind physiologischerweise die Gegenspieler der Estrogene. Es gibt eine große Zahl von Substanzen, die entweder Derivate des Progesterons sind (Medroxyprogesteronacetat, Dydrogesteron u. a.) oder C-19-Nortestosteron-Abkömmlinge (Norethisteron, Lynestrenol, Desogestrel u. a.). Sie unterscheiden sich im Wirkungsprofil und in der Wirkungsintensität auf den Stoffwechsel, den Gonadostaten, die Mamma und die Genitalorgane.
  • Gemeinsam ist ihre Eigenschaft, estrogenvorbehandeltes Endometrium sekretorisch zu transformieren, wobei ihre biologische Aktivität unterschiedlich ist, sodass unterschiedliche Substanzmengen für eine suffiziente Transformation benötigt werden.

  • Neben den eigentlichen gestagenen Wirkungen haben praktisch alle synthetischen Gestagene auch andere Partialwirkungen, die sich aus der strukturellen Ähnlichkeit mit anderen Steroiden erklären lassen; so sind für Abkömmlinge des Progesterons estrogene Wirkungen und für Abkömmlinge des Nortestosterons androgene Wirkungen charakteristisch.

Wirkungen

Zentrale Wirkung

Die Ausschüttung der Gonadatropine aus der Hypophyse wird durch die pulsatile GnRH-Freisetzung reguliert. Für ovarielle Steroide sind positive und negative Rückkopplungsmechanismen nachgewiesen worden. Ob der Angriffspunkt für diese Modulation am Hypothalamus und/oder an der Hypophyse liegt, ist im Detail noch unbekannt.
  • Gestagene vermindern die Frequenz und erhöhen die Amplitude der GnRH-Pulse und supprimieren über diesen Effekt die Gonadotropinfreisetzung, sodass eine kontinuierliche Gestagenmedikation in geeigneter Dosierung indirekt die ovarielle Steroidbiosynthese supprimiert und zu niedrigen peripheren Estrogen- und Gestagenspiegeln führt, die für die anovulatorische Situation charakteristisch sind.

Wirkung auf die Genitalorgane

  • An den Ovarien verursachen Gestagene eine verminderte Ansprechbarkeit auf Gonadotropineinflüsse; ferner wird die sekretorische Aktivität und Motilität der Tuben reduziert, das Myometrium wird ruhig gestellt und die Ansprechbarkeit auf Oxytocin herabgesetzt.

  • Am Endometrium kommt es zur Hemmung der Proliferation, zur sekretorischen Transformation und zur Glykogeneinlagerung.

  • Der Zervikalkanal wird enger gestellt und der Zervixschleim zähflüssig und seine Menge geringer.

  • Im Vaginalepithel werden Oberflächenzellen abgeschilfert und der Karyopyknoseindex herabgesetzt.

Stoffwechselwirkungen

  • Der Energiestoffwechsel wird durch Gestagene gesteigert.

  • Eine passagere Natrium- und Wasserausscheidung wird induziert.

  • Je nach Struktur, Dosis und Applikationsmodus wird die Glukosetoleranz vermindert und die Insulinresistenz erhöht, wobei der Effekt wesentlich von den gleichzeitig wirkenden Estrogenen abhängt.

  • Der Fettstoffwechsel wird differenziert beeinflusst: Triglyzeride fallen ab – bedingt durch vermehrten VLDL-Katabolismus – und der Cholesterinspiegel, sowie die HDL- und LDL-Konzentrationen sinken ebenfalls.

Estrogene opponieren diese Wirkungen, sodass der Nettoeffekt der therapeutisch verabreichten Progesteronderivate je nach Dosis und Therapiedauer nicht nachweisbar oder klinisch unbedeutend sein kann.
Werden Gestagene der Nortestosteronreihe eingesetzt, so führen in Abhängigkeit von der Dosis die androgenen Partialwirkungen zur Erniedrigung der HDL- und Erhöhung der LDL-Fraktionen. Inwieweit diese Erhöhung des atherogenen Index klinische Relevanz hat, ist zurzeit noch Gegenstand der Diskussion und dürfte vor allem von der Therapiedauer, dem Ausmaß der Veränderungen und zusätzlichen Risikofaktoren abhängen.

Wirkung auf die Endometriose

Eine Gestagentherapie bei Endometriose soll
  • einerseits zur Reduzierung der intraperitonealen Begleitentzündung sowie zur Reduktion der erhöhten Makrophagenzahl und -aktivität im Douglassekret führen (Haney u. Weinberg 1988) und

  • andererseits das Drüsenepithel sekretorisch transformieren und im Stroma eine initiale Dezidualisierung auslösen.

Diese morphologischen Veränderungen werden bei Langzeittherapie durch Regression, Atrophie und Abbau der nekrotisch zerfallenden Implantate abgelöst. Diese Wirkung am Zielorgan soll rezeptorvermittelt sein.
Neuere Studien legen nahe, dass die oben formulierten Hypothesen nicht zutreffen:
  • Die Progesteronrezeptoren in Endometrioseimplantaten sind nur in niedrigen Konzentrationen vorhanden oder fehlen völlig (Kauppila et al. 1986) und eine medikamentöse Therapie führt zu einer signifikanten Erniedrigung der Progesteronrezeptoren im Endometrium nicht aber in Endometrioseherden (▸ Abb. 2).

  • Spezifische Enzymsysteme in Endometrioseherden verhalten sich anders als im eutopen Endometrium (Bulun et al. 2000); auch hier induziert die medikamentöse Suppression der Ovarfunktion Veränderungen im uterinen Endometrium nicht aber in ektopen Herden.

  • Gestagene reduzieren die Synthese von Gestagenrezeptoren, sodass eine Langzeittherapie die Sensibilität der Implantate auf die therapeutische Substanz vermindert.

  • Alleinige Gestagengabe führt bei kastrierten Tieren mit Endometriose nicht zur Regression der Erkrankung, sondern vitale Implantate persistieren (Di Zerega et al. 1980).

Während Kistner in seinen grundlegenden Arbeiten zur Hormontherapie der Endometriose (1980) Degeneration und Nekrose bei Endometriose als Folge der Gestagenbehandlung sah, beschrieb Schweppe (1984) persistierende Drüsenstrukturen und das Fehlen degenerativer Prozesse in den ektopen Herden. Donnez und Mitarbeiter (1987) fanden zwar eine Regression der Implantate in 72% der Fälle nach Gabe von 5 mg/Tag Lynestrenol. Bei der nachfolgenden operativen Sanierung fanden sie aber in allen Fällen noch vitale Endometriose.
Die Fragen der histologischen Veränderungen unter Gestagentherapie und die genauen Wirkungsmechanismen dieses seit Jahren eingesetzten Therapieprinzips sind bis heute ungeklärt.
Ein anderer Mechanismus, der nun doch die empirischen Daten der Wirksamkeit von Gestagenen zur Endometriosebehandlung erklären kann, ist auf die antientzündliche Wirkung dieser Substanzen zurückzuführen. TNF-alpha und Östradiol induzieren über den nukleären Faktor NF-κ-β die Proliferation der endometriotischen Stromazellen. Progesteron dagegen unterdrückt die TNF-alpha induzierte NF-κ-β Aktivierung (Horie u. Mitarb. 2005) und wirkt zusätzlich antientzündlich durch Unterdrückung der Interleukin-8-Produktion in den Lymphozyten (Ragupathy u. Mitarb. 2005). Dadurch werden Neoangiogenese, Neoneurogenese und die Produktion von Wachstumsfaktoren unterdrückt, die Produktion von Prostaglandinen besonders Prostazyklin vermindert und so die schmerzhafte, reaktive Begleitentzündung beseitigt.

Behandlungsergebnisse

Orale Gestagenbehandlung in niedriger Dosierung (5–20 mg/Tag) wurden in vielen Publikationen als wirksames Behandlungsprinzip bei endometriosebedingten Symptomen beschrieben.
  • In einer placebokontrollierten Studie zur Gestagenbehandlung der Endometriose (Telimaa et al. 1987), fand sich eine 50-prozentige Regression der ektopen Herde mit narbiger Abheilung und eine 13-prozentige Teilregression, während die entsprechenden Zahlen für die Placebogruppe 12 und 6% betrugen.

  • Ähnliche Ergebnisse zeigte eine prospektive, randomisierte Studie, die eine Hochdosis-Gestagen-Therapie (Medrogeston 75 mg/Tag) mit der Standardmedikation Danazol verglich (Schweppe 1996).

  • Die alten zur Endometriosebehandlung verwendeten Gestagene sind in Deutschland in den letzten Jahren vom Markt genommen worden, sodass der Neuzulassung von Dienogest für die Praxis eine große Bedeutung zukommt. Dieses Gestagen hat einerseits Eigenschaften der 19-Nortestosteron-Abkömmlinge (hohe Bioverfügbarkeit bei oraler Gabe, potente Wirkung am Endometrium) anderseits auch Wirkungen der 17α-Hydroxyprogesteron-Derivate (mäßig antigonadotrop, fast stoffwechselneutral). Das führt dazu, dass Dienogest bereits in niedrigen Dosen das Endometrium supprimiert ohne Lipid-, Leber- oder Kohlenhydratstoffwechsel zu beeinflussen. In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen an Ratten zeigten neben antientzündlichen Effekten von Dienogest auch eine direkte, dosisabhängige Hemmung der Proliferation von menschlichen endometrialen Stromazellen (Fu u. Mitarb. 2008). Klinisch zeigte eine prospektiv randomisierte Doppelblindstudie bei Patientinnen mit histologisch nachgewiesener Endometriose, dass die Beschwerden, gemessen mit der Visual Analog-Scale (VAS) signifikant stärker reduziert wurden als durch Placebo (Seitz u. Mitarb. 2008). Im direkten Vergleich mit der bisherigen effektivsten Standardmedikation (Leuprorelin 3,7 mg 4-wöchentlich) war Dienogest gleich wirksam hinsichtlich der Verminderung des VAS-Scores über 24 Wochen. Nicht geprüft wurde die objektive Regression der Implantate (Strowitzki u. Mitarb. 2010). Ältere Untersuchungen eine Dosisfindungsstudie hatten gezeigt, dass sowohl 2 mg als auch 4 mg Dienogest für 6 Monate gegeben den laparoskopischen rASF-Score um mehr als 50% reduzierten (Köhler u. Mitarb. 2010).

Nebenwirkungen

  • Da eine kontinuierliche Gestagengabe aber zu niedrigen Estrogenspiegeln führt, resultieren häufig Schmier- und Zwischenblutungen, die zur Dosiserhöhung oder Estrogenzugabe zwingen. Bei kontinuierlicher Estrogen-Gestagen-Kombinationstherapie schwanken die subjektiven Erfolgsraten in der Literatur zwischen 60% (Timmonen u. Johansson 1968) und 94% (Andrews et al. 1959).

    Dosisverdopplung des Gestagens als Reaktion auf die Blutungsstörungen kann sinnvoll sein, wobei je nach Art des Gestagens im Therapieverlauf weitere Dosissteigerungen notwendig werden können.

  • Unter der täglichen Gabe von 2 mg Dienogest besserten sich die subjektiven endometriosebedingten Beschwerden zwar signifikant, jedoch kam es in 95% der Fälle zu Zwischenblutungen, die sich durch Dosisverdopplung nur in 60% beherrschen ließen (Seliger et al. 1995). Unter dem vergleichend geprüften Norethisteronazetat kam es bei einer Dosis von 10 mg/Tag nur bei 25% der Frauen zu Blutungsstörungen.

  • Neben der schlechten Zykluskontrolle und der hohen Rezidivrate hat die androgene Partialwirkung der C19-Abkömmlinge weitere negative Einflüsse auf Stoffwechsel und Psyche.

Depot-Medroxyprogesteronazetat (100–200 mg) wird nach zwei Injektionen im Abstand von 14 Tagen in den folgenden 4–6 Monaten vierwöchentlich injiziert. Obwohl die subjektiven, endometriosebedingten Beschwerden effektiv unterdrückt werden, hat die Depotform für Monate, unter Umständen für Jahre einen prolongierten suppressiven Effekt auf die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse, sodass diese Therapieform nur für ältere Patientinnen, die keinen Kinderwunsch mehr haben, empfohlen wird (Hammond u. Haney 1978).
Erst durch hoch dosierte Gestagenapplikation (z. B. 100 mg/Tag MPA [Telimaa et al. 1987] oder 75 mg/Tag Medrogeston [Schweppe1996]) werden Behandlungsergebnisse erzielt, die mit der Standardmedikation eines GnRH-Agonisten vergleichbar sind.
  • !

    Neben Gewichtszunahme und Ödemneigung sind es sehr oft subjektive Nebenwirkungen wie Libidoverlust und negativ psychotrope Effekte, die solche Dosierungen nur in Einzelfällen einsetzbar machen.

Wegen der kurzen Nachuntersuchungszeiträume liegen nur wenig aussagekräftige Angaben über Rezidivraten vor; diese liegen jedoch langfristig über 50% (Schweppe 1984).

Fazit für die Praxis

Da hinsichtlich der Endometrioseregression neben den GnRH-Agonisten jetzt auch ein sehr effektives und verträgliches Gestagen zur Verfügung steht, sind Gestagene sowohl in der primären postoperativen Endometriosetherapie als auch vor allem zur Behandlung der endometriosebedingten Schmerzsymptomatik, zur Rezidivtherapie und zur Langzeittherapie in niedriger Dosis einzusetzen.
  • Vercellini u. Mitarbeiter (Vercellini et al. 1997) haben anhand einer Literaturrecherche festgestellt, dass etwa 20–25% der Patientinnen nicht auf eine Gestagenbehandlung ansprechen (▸ Abb. 3), dies bedeutet aber umgekehrt, dass in 75% der Fälle die endometriosebedingten Schmerzen mit einer niedrig dosierten Gestagengabe günstig beeinflusst werden.

Das heißt für die klinische Praxis: Bei einer Patientin mit rezidivierenden Beschwerden – Palpationsbefund o. B., Sonographiebefund o. B. –, bei der vor einem Jahr eine Endometriose im Stadium rASRM I mit einer laparoskopischen Sanierung und 6-monatiger GnRH-Analogon-Nachbehandlung therapiert wurde, erscheint es plausibel ein Gestagen einzusetzen, da mit 75-prozentiger Wahrscheinlichkeit die Dysmenorrhö und die prä- oder perimenstruellen Unterbauchschmerzen beseitigt werden.
Wie eingangs ausgefuhrt, ist die Endometriose eine chronische, zu Rezidiven neigende Krankheit und allein durch passageren Einsatz von Medikamenten nicht heilbar, insofern gewinnen Behandlungskonzepte mit möglichst wenig subjektiven Nebenwirkungen und möglichst geringer Beeinträchtigung der Stoffwechselvorgänge, die man auch rezidivierend einsetzen kann, zunehmend an Bedeutung. Diese Erkenntnisse könnten eine Renaissance der niedrig dosierten Gestagentherapie bedeuten.
  • Prospektiv randomisierte klinische Studien mit den neu entwickelten Gestagenen und vor allem mit den nichtandrogen wirkenden Substanzen sind nötig, die die verschiedenen Präparate miteinander und auch mit oralen Kontrazeptive vergleichen, um den Stellenwert im Rahmen der Behandlungsmöglichkeiten bei Endometriose wissenschaftlich zu definieren und klinisch zu positionieren.

Symptomatische Behandlung

Schmerztherapie

Als Faustregel gilt:

Bedingt durch rezidivierende Erkrankungsschübe stehen oft chronische Schmerzprobleme im Mittelpunkt der therapeutischen Bemühungen.

Deshalb sind Therapiestrategien zur Bewältigung dieser Beschwerden neben der eigentlichen Endometriosetherapie von essenzieller Bedeutung.
Da es sich um Langzeitbehandlungen handelt, müssen Nebenwirkungsarmut und subjektive Akzeptanz besonders beachtet werden.

Pflanzliche Mittel

Bei Anwendung von krampflösenden und damit auch schmerzlindernden Arzneipflanzen ist zwischen der Behandlung akuter Schmerzzustände und einer prophylaktischen Behandlung zu unterscheiden. Dies gilt auch für Unterbauchschmerzen und Menstruationsbeschwerden.
  • Zur Akutbehandlung von Regelschmerzen werden Anwendungen mit definierten Pflanzeninhaltsstoffen, wie beispielsweise den Alkaloiden, oder mit partiell synthetisch hergestellten Derivaten, wie beispielsweise Butylscopolamin, gewählt. Salizylsäurederivate sind in den Zweigrinden verschiedener Salixarten enthalten, wie beispielsweise der Weidenrinde. So hat sich die frühzeitige Einnahme niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (beispielsweise 3 × 100 mg am ersten Tag der Periodenblutung) zur Linderung von Menstruationsbeschwerden bewährt.

  • Bei leichten Menstruationskrämpfen ist die Einnahme der pflanzlichen krampflösenden Mittel noch vor Eintritt der Blutung notwendig. Dazu gehören vor allem Schafgarbenkraut und Gänsefingerkraut, die als Tee verordnet werden können (Loch et al. 1994).

Physikalische Behandlungsoptionen

Stehen krampfartige Schmerzen im Vordergrund eignen sich auch physikalische und balneologische sowie krankengymnastische Anwendungen (Schweppe 1988).
  • Krankengymnastik und Entspannungsübungen aber auch ausdauernde sportliche Aktivitäten (Walking, Jogging, Langlauf) helfen Verkrampfungen zu lösen und Beschwerden erträglicher zu machen.

  • Bewährt haben sich Wärmeanwendungen auf den Unterleib (Wärmflasche, Kräuterkissen, Sitzbäder usw.).

  • Wenn neben den organischen Symptomen das Beschwerdebild psychosomatisch überlagert wird oder zusätzlich psychische Ursachen eine Rolle spielen, so sollte neben fachärztlichen Gesprächstherapien im schmerzfreien Intervall additiv psychotrop wirkende Arzneipflanzen angewendet werden. Hierfür haben sich Johanniskraut, Passionsblumenkraut, Baldrianwurzel und Melissenblätter als geeignet erwiesen.

Analgetika

Grundsätzlich gilt:

Um der Entstehung eines chronischen Schmerzsyndroms als selbstständige Krankheit entgegenzuwirken, sollten schmerztherapeutische Konzepte schon parallel oder direkt im Anschluss an kurative Behandlungen eingesetzt werden.

Man muss sich an den WHO-Richtlinien für viszeralen Schmerz orientieren. Neben Novaminsulfon, am ehesten in Kombination mit Kanalmodulatoren (z. B. Flupirtin®), sind primär Substanzen zu empfehlen, die in den Prostaglandinstoffwechsel eingreifen.
Die Synthese von COX-2 im normalen Endometrium, in Endometriose und Adenomyosis ist nachgewiesen (Ota et al. 2001), wobei Frauen mit Endometriose eine Überexpression aufweisen. Dies erklärt die hohen Konzentrationen in Endometrioseherden und im Douglas-Sekret (De Leon et al. 1986). Neben proliferationssteigernden Effekten verursachen spezielle Prostaglandine über Vasokonstriktion, Ischämie und Zellnekrose, Krämpfe und Gewebeschmerzen.
  • Nichtsteroidale antientzündliche Medikamente (Aspirin®, Ibuprofen®, Voltaren®) hemmen unspezifisch die Cyclooxygenaseaktivität und reduzieren so die Prostaglandinsynthese. So erklärt sich der klinisch unterschiedliche Erfolg bei endometriosebedingten Unterbauchschmerzen.

  • Die neuen spezifischen COX-2-Inhibitoren blockieren die intrazelluläre COX-2 und haben weniger gastrointestinale Nebenwirkungen.

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      Sie sind bisher bei Endometriose nicht zugelassen und ihr Einsatz sollte zunächst in Studien untersucht werden, da über eventuelle teratogene Effekte bisher keine genauen Daten vorliegen (Ebert et al. 2003).

  • Sollte sich durch diese Substanzen keine ausreichende Schmerzlinderung erzielen lassen, sind zusätzlich retardierte Opioide der WHO-Stufen II und III einzusetzen.

  • Begleitend zur medikamentösen Schmerztherapie sollten die Frauen in Coping-Seminaren Schmerzbewältigungsstrategien erlernen. Wichtig ist dabei, dass es der Patientin mit therapeutischer Hilfe gelingt, den Schmerz nicht zum dominierenden Mittelpunkt ihres Lebens werden zu lassen (Brons 2003).

Langzeitbehandlung

Bei ausgedehnten und/oder progredienten Endometrioseerkrankungen ist die operative Therapie primäre Option.
Bei tief infiltrierenden Formen sind sowohl der primäre Eingriff als erst recht die Rezidivoperation technisch schwierig und stellen den Operateur vor mannigfache Probleme (Keckstein et al. 2002).
  • Da oft erhebliche Fibrosierung und Myohyperplasie zu tumorösen Veränderungen führen und die Infiltration oft bis direkt unter die Darmmukosa reicht, sind aufwendige Resektionen notwendig.

    Probleme sind die unvollständige Entfernung und das Risiko von intra- und postoperativen Komplikationen (Darai et al. 2005).

Da auch bei dieser Wachstumsform Besserung der Beschwerden durch verschiedene Behandlungsmöglichkeiten, wie orale Kontrazeptiva und Gestagengabe, GnRH-Analoga in Depotform, physikalische Maßnahmen oder Homöopathie sowie durch intrauterine Gestagenfreisetzung (Fedele et al. 2001) zu erreichen ist, stehen unter Berücksichtigung der Chronizität der Erkrankung neben der chirurgischen Sanierung auch dauerhafte oder intermittierende Applikation dieser Substanzen zur Diskussion.
  • Gerade durch die Möglichkeit Nebenwirkungen durch „Add-back”-Medikation zu reduzieren sind die GnRH-Analoga auch für die Langzeitbehandlung als effektivstes Therapeutikum von Bedeutung (Pierce et al. 2000).

  • Das neu zugelassene Gestagen Dienogest wird bei gleicher Effektivität hinsichtlich der Symptomatik, einfacher oraler Applikation und geringeren Kosten das Primärtherapeu-tikum für diese Situation werden.

Diese Alternativen zur Operation sind mit der Patientin zu diskutieren und gegen Risiken der Operation und Rezidivraten abzuwägen (Ulrich et al. 2006). Als Richtschnur für die Praxis dient das in ▸ Abbildung 4 dargestellte Flussdiagramm.

Vorgehen bei endometriotischem Befall der Nachbarorgane oder ausgedehnter Rezidivendometriose.

Endometriosetherapie und Sterilität

Relevanz

Das gehäufte Auftreten von Endometriose und unerfülltem Kinderwunsch legt einen Zusammenhang nahe.
Die monatliche Fruchtbarkeitsrate eines gesunden Paares liegt zwischen 15 und 20%. Bei nachgewiesener Endometriose fällt sie auf 2–10%. Sterile Frauen haben in 25–50% der Fälle eine Endometriose und 30–50% aller Frauen mit Endometriose haben auch Probleme mit der Fortpflanzung (Yanushpolsky et al. 1998). Der ursächliche Zusammenhang ist bis heute nicht geklärt.

Praktisches Vorgehen

Das Management der Sterilitätspatientin, die unter einer chronisch-rezidivierenden Endometriose leidet, bleibt kontrovers.
  • In schweren Fällen mit exzessiver Endometriose verursachen Organschaden und Adhäsionen eine mechanische Sterilität;

  • bei geringer und mäßiggradiger Endometriose jedoch kann die Erkrankung mit funktioneller Sterilität assoziiert sein oder sie kann einen bedeutungslosen Nebenbefund darstellen.

GnRH-Agonisten allein verbessern die Fruchtbarkeit nicht. Eine vor wenigen Jahren durchgeführte Cochrane-Analyse (Hughes et al. 2004) zeigte deutlich, dass die Suppression der Ovarfunktion bei minimaler und milder Endometriose die Infertilität nicht beeinflusst.

Minimale Endometriose ohne mechanische Faktoren

Die teils widersprüchlichen Daten zur Problematik der funktionellen Sterilität bei Endometriose sind oben beschrieben worden.
Eine Metaanalyse von nichtrandomisierten Studien über operative Behandlung der rASRM-Stadien I und II zeigt einen positiven Effekt der chirurgischen Interventionen auf die Fertilität. Unterschiede zwischen den verschiedenen Operationstechniken – Laser- bzw. elektrochirurgische Ablation oder Exzision (klassisch mikrochirurgisch oder endoskopisch) – fanden sich nicht.
Nach einer prospektiv randomisierten Multizenterstudie aus Kanada (Marcoux et al. 1997) verbessert die Endometrioseoperation die Schwangerschaftsraten signifikant im Vergleich zur reinen diagnostischen Laparoskopie (31 versus 18%). Dem wurde aber von einer italienischen Arbeitsgruppe (Parazzini 1999) widersprochen (20 versus 22%).

Fortgeschrittene Endometriose mit mechanischen Faktoren

Operative Optionen

In fortgeschrittenen Stadien muss durch endoskopische Chirurgie eine Resektion der Implantate und Zysten erfolgen und die Reproduktionsorgane müssen mikrochirurgisch möglichst funktionsfähig wiederhergestellt werden.
  • Ist der chirurgische Eingriff unvollständig oder insuffizient, liefert die assistierte Reproduktion die besten Chancen eine Schwangerschaft zu erzielen.

  • Die Behandlung mit GnRH-Analoga allein nach dem operativen Eingriff wegen Endometriose verbessert die Fertilitätschancen nicht (Vercellini et al. 1999).

Als Faustregel gilt:

Da die ovarielle Reaktion bei Endometriose eingeschränkt ist, wird empfohlen vor artifiziellen reproduktiven Techniken (ART) Ovarialendometriome zu entfernen.

Schwierigkeiten bei der Punktion, Kontamination der Eizellen, Progression der Endometriose und Ruptur der Zysten sowie Infektionsrisiko und auch okkulte Malignität werden als Gründe für die Empfehlung, vor ART Endometriome zu entfernen, angeführt (Suganuma et al. 2002).
Andererseits reduziert der operative Eingriff die Follikelzahl und die ovarielle Reaktionsbereitschaft auf die Stimulation, sodass die Zahl der gewonnenen Eizellen abnimmt.
Alternativ zur komplexen chirurgischen Intervention wird die transvaginale Punktion und Aspiration des Zysteninhalts empfohlen. Sehr hohe Rezidivraten und auch gravierende Komplikationen wie ausgedehnte Adhäsionen und Ovarabzesse sprechen gegen diese Option (Younis et al. 1997).
Einerseits kommen Garcia-Velasco und seine Mitarbeiter (2004) aufgrund ihrer Daten zu dem Ergebnis, dass die Zystektomie die Ergebnisse einer nachfolgenden Sterilitätstherapie mit extrakorporaler Fertilisation nicht verbessert, andererseits wird gemäß den deutschen Leitlinien aber eine operative Entfernung vor Stimulationstherapien (Ulrich et al. 2006) für sinnvoll erachtet.

Assistierte Reproduktion

Viele Publikationen zeigten, dass in IVF-Programmen Frauen mit Endometriose niedrigere Schwangerschaftsraten haben als Patientinnen mit Tubenfaktor allein (Barhart et al. 2002). Aber es gibt große Datenbanken, aus denen hervorgeht, dass die Zusammenhänge nicht so eindeutig sind (Templeton et al. 1996).
Downregulation mit GnRH-Agonisten vor der Stimulationsphase in IVF-Protokollen verhindert den vorzeitigen LH-Gipfel, führt zu mehr Eizellen und verbessert die Schwangerschaftsraten im Vergleich zu Therapieprotokollen, bei denen kein GnRH-Agonist eingesetzt wurde (Rickes et al. 2002).
  • Eine aktuelle Cochrane-Untersuchung zeigte, dass der Einsatz von GnRH-Analoga 3–6 Monate vor Beginn der Stimulationstherapie bei Frauen mit Endometriose die Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft um das Vierfache erhöht (Hughes et al. 2004).

Der positive Effekt der GnRH-Agonisten, die unabhängig vom Endometriosestadium bis zu 6 Monate lang vor einem IVF-Zyklus eingesetzt werden, muss aber sorgfältig im Einzelfall diskutiert werden. Speziell bei älteren Patientinnen kann die prolongierte Suppression keine sinnvolle Therapieoption sein, da nachfolgend die ovarielle Reserve reduziert und die Stimulation erschwert sein kann (Rickes et al. 2003).
Es gibt bisher keinen Konsens in der Literatur, wie lange im Ultralang-Protokoll die GnRH-Medikation durchzuführen ist. Die meisten bevorzugen 1–3 Monate, einige Zentren empfehlen wegen noch besserer Ergebnisse – vor allem bei jungen Frauen < 30 Jahren – 6 Monate Suppressionsdauer.

Rehabilitation, Nachsorge und Rezidivprophylaxe

Bei schweren Verlaufsformen, nach ausgedehnten oder mehrfachen operativen Eingriffen und bei nicht ausreichendem Effekt ambulanter Behandlungsmaßnahmen kann die Verordnung einer Rehabilitationsmaßnahme notwendig sein.
  • Ziel solcher 3- bis 4-wöchigen Heilbehandlungen ist die Wiederherstellung eines körperlichen, seelischen und sozialen Wohlbefindens.

  • Ein weiterer Aspekt ist die Auseinandersetzung mit der Erkrankung und ihrer Chronizität. Erlernen von Schmerzbewältigungsstrategien und die Erkenntnis, sich aktiv an der Therapie beteiligen zu können, sind weitere sinnvolle Ziele, die in Einrichtungen mit speziellen Endometrioserehabilitationsprogrammen vermittelt werden.

  • Selbsthilfegruppen in Wohnortnähe sind hilfreich und vermitteln entsprechende Adressen.

Die notwendige Nachsorge sollte sich an den geklagten Beschwerden und Symptomen orientieren. Auch wenn Daten zum Nutzen einer weiterführenden Therapie fehlen, ist oft eine dauerhafte Betreuung der Patientin bis zur Menopause sinnvoll und notwendig. Eine wissenschaftlich fundierte Rezidivprophylaxe ist nicht möglich, solange die Ursache der Erkrankung unbekannt ist.
  • Ernährung, Bewegung und Lebensstil sind Maßnahmen, um das Beschwerdebild aktiv günstig zu beeinflussen.

  • Reduktion der periovulatorischen Estrogenspiegel und Verminderung der Menstruationsstärke und -frequenz z. B. durch Langzyklusanwendung oraler Kontrazeptiva sind empirisch basierte sinnvolle und nebenwirkungsarme Empfehlungen.

Diese auf die individuelle Situation der Patientin eingehenden Behandlungsprinzipien vermeiden einerseits operative und/oder medikamentöse Überbehandlungen und verlangen andererseits vom Therapeuten umfangreichen diagnostischen Aufwand und exakte Kenntnisse über die unterschiedlichen Wirkungsmechanismen der zur Verfügung stehenden Medikamente. Nur so ist es nach dem bisherigen Kenntnisstand möglich, Symptome und Folgeschäden dieser chronisch-rezidivierenden Erkrankung frühzeitig zu erkennen, zu beseitigen oder möglichst effektiv zu lindern. Dies multimodale Behandlungskonzept muss die Patientin mit einbeziehen und aktivieren, damit sie wieder ein aktives und erfülltes Leben führen kann.

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