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B978-3-437-22107-1.50136-9

10.1016/B978-3-437-22107-1.50136-9

978-3-437-22107-1

Medikamentöse Behandlungsoptionen der funktionellen Dyspepsie.

Tabelle 1
Basistherapeutika mit gesicherter Wirksamkeit
  • Prokinetika (Metoclopramid, Domperidon)

  • H2-Rezeptorantagonisten

  • Protonenpumpeninhibitoren

Wirksamkeit anzunehmen, aber noch nicht zweifelsfrei gesichert (z.B. nur wenige kontrollierte Studien)
  • Antidepressiva

  • Opiatagonisten (Fedotozin)

  • Wirksamkeit (noch) nicht hinreichend gesichert oder

  • klinisch nicht verfügbar

  • Sucralfat

  • neue serotoninerge Neuromodulatoren (z.B. 5-HT3-Rezeptorantagonisten oder 5-HT4-Rezeptoragonisten)

  • neue Prokinetika

  • Cholezystokinin-A-Rezeptorantagonisten

  • wahrscheinlich nicht wirksam oder

  • aufgrund der Kosten-Nutzen-Abschätzung nicht routinemäßig sinnvoll

  • Heliobacter-pylori-Eradikationstherapie (kontrovers diskutiert)

  • Antazida

  • Erythromycin (niedrig dosiert als Prokinetikum)

  • Prostaglandinanaloga

  • Anticholinergika, Spasmolytika

  • Somatostatinanaloga

  • Motilide

  • Nitrate

Funktionelle Dyspepsie (funktionelle Magenbeschwerden)

G. Holtmann

K. Koop

Kernaussagen

  • Die Abgrenzung einer vorübergehenden Befindlichkeitsstörung von einem relevanten Krankheitsbild ist deshalb für die Entscheidung über weitergehende diagnostische Maßnahmen und die weitere Behandlung von zentraler Bedeutung.

  • Begibt sich ein Patient aufgrund der Symptome in ärztliche Behandlung, ist a priori von einem für den Patienten relevanten Krankheitsbild auszugehen.

  • Die Endoskopie des oberen Gastrointestinaltrakts wird heute als diagnostisches Verfahren der Wahl mit der höchsten diagnostischen Aussagekraft bei Patienten mit Dyspepsie angesehen.

  • In den meisten plazebokontrollierten Studien zeigt sich bereits unter Therapie mit einem pharmakologischen Plazebo eine Besserung der Symptome. Dieser Plazeboeffekt beruht wahrscheinlich im Wesentlichen auf Spontanfluktuationen der „Krankheitsaktivität” und belegt „psychologische” Mechanismen in der Entstehung der Symptomatik.

  • Eine klinisch signifikante Besserung der Symptome ergab sich unter der Therapie mit Dopaminrezeptorantagonisten (Metoclopramid, Domperidon).

  • Eine Vielzahl unterschiedlichster Substanzen wurde zur medikamentösen Therapie eingesetzt. Die Datenlage ist aber generell noch wenig überzeugend und teilweise widersprüchlich.

  • In Bezug auf pflanzliche Arzneimittel konnte für einzelne Iberis-amara-Kombinationspräparate, einer Kombination von Pfefferminz- und Kümmelöl sowie einem Artischockenextrakt in plazebokontrollierten Studien die Wirksamkeit nachgewiesen werden.

Vorbemerkungen

Unter funktionellen Magenbeschwerden wird ein breites Spektrum von auf den Oberbauch bezogenen Symptomen verstanden. Bei den Betroffenen ist mit den heute routinemäßig verfügbaren Untersuchungsverfahren keine definierte strukturelle oder biochemische Abnormalität als Ursache der Beschwerden erkennbar. Entsprechend wird angenommen, dass bestimmte Funktionsstörungen für die Symptome ursächlich verantwortlich sind.
  • Im angelsächsischen Sprachraum wird der Begriff der „Functional Dyspepsia” verwendet, der als funktionelle Dyspepsie in den einschlägigen Leitlinien bei uns Eingang gefunden hat (Malfertheiner et al. 2001, Talley et al. 1998).

  • Ob die vom Rome-Committee eingeführte Unterteilung in ein sogenanntes „epigastric pain syndrome” und ein „postprandiales Distress-Syndrom” für das klinische Management oder die pathophysiologische Stratifizierung hilfreich ist, muss offen bleiben (Tack et al. 1998).

Funktionelle Magenbeschwerden (oder Symptome einer funktionellen Dyspepsie) umfassen Symptome wie
  • Schmerz,

  • ein frühzeitiges Sättigungsgefühl oder Völlegefühl,

  • Übelkeit oder

  • andere unangenehme, auf die Oberbauchregion bezogene Empfindungen (Malfertheiner et al. 2001).

  • Retrosternales Brennen – selbst wenn keine strukturelle Läsion nachweisbar ist – wird demgegenüber heute nicht mehr als Symptom einer funktionellen Dyspepsie gewertet.

Patienten mit funktioneller Dyspepsie leiden häufig zusätzlich unter Symptomen eines Reizdarmsyndroms.
Oft sind die Symptome nur mild und durch spontane Remissionen gekennzeichnet.
Die Abgrenzung einer vorübergehenden Befindlichkeitsstörung von einem relevanten Krankheitsbild ist deshalb für die Entscheidung über weitergehende diagnostische Maßnahmen und die weitere Behandlung von zentraler Bedeutung. Das Vorhandensein bestimmter Symptome und das Fehlen struktureller Läsionen reichen für diese Abgrenzung nicht aus; vielmehr müssen die Intensität der Symptome, die Dauer und die Beeinträchtigung der Lebensqualität mit berücksichtigt werden.

Grundsätzlich gilt:

Begibt sich ein Patient aufgrund der Symptome in ärztliche Behandlung, ist a priori von einem für den Patienten relevanten Krankheitsbild auszugehen, sodass Abklärung und Behandlung gerechtfertigt sind.

Die Pathogenese der funktionellen Dyspepsie ist ebenso wie die Pathogenese der übrigen funktionellen Magen-Darm-Erkrankungen nicht abschließend geklärt. Allerdings legen die heute vorliegenden Daten eine multifaktorielle Genese nahe.
  • Als zentrale Mechanismen für die Entstehung der Symptome werden heute Störungen der viszeralen Nozizeption sowie der gastrointestinalen Motilität angesehen. Dabei dürften als modulierende Faktoren sowohl das Zentralnervensystem als auch das enterische Nervensystem eine Rolle spielen.

  • In diesem Zusammenhang können exogene Faktoren wie z.B. psychische Belastungen oder Traumen die Manifestation des Krankheitsbildes beeinflussen.

  • Zusätzlich sind Patienten mit diesem Krankheitsbild durch eine bemerkenswerte Komorbidität von Depression und Angststörungen gekennzeichnet.

    • Dies rechtfertigt nicht den Schluss, dass psychische Faktoren allein oder entscheidend die Manifestation und den Verlauf bestimmen. Vielmehr sind gleiche Neurotransmittersysteme an der Regulation gastrointestinaler Funktionen und der Manifestation von Angst bzw. Depression beteiligt.

  • Gleichzeitig legt die Häufung funktioneller Magen-Darm-Erkrankungen in bestimmten Familien bzw. die Konkordanz bei eineiigen Zwillingen eine genetische Komponente in der Pathogenese nahe.

Diagnostische Voraussetzungen

  • Die Endoskopie des oberen Gastrointestinaltrakts wird heute als diagnostisches Verfahren der Wahl mit der höchsten diagnostischen Aussagekraft bei Patienten mit Dyspepsie angesehen.

    • Dabei muss bedacht werden, dass nicht alle im Rahmen der Endoskopie nachgewiesenen strukturellen Anomalien als Ursache oder Erklärung der Symptome angesehen werden können. Dies gilt z.B. für eine H.-pylori-Gastritis oder eine axiale Hiatusgleithernie.

  • Ein Alter über 50–55 Jahre und die Einnahme von nicht-steroidalen Antirheumatika sollten Anlass für eine weitere Abklärung einschließlich ggf. Koloskopie geben (Talley et al. 1998).

  • In letzter Zeit wird auch ein nicht-invasives H.-pylori-Screening als alternative diagnostische Strategie diskutiert. Dabei wird mittels 13C-Harnstoff-Atemtest, Stuhltest oder Serologie der H.-pylori-Status bestimmt und entweder unmittelbar anschließend eine H.-pylori-Eradikationstherapie eingeleitet oder nur bei H.-pylori-positivem Befund eine weitere endoskopische Diagnostik vorgenommen.

Der definitive Ausschluss bestimmter Erkrankungen durch gezielte Untersuchungen kann entscheidend zur „Beruhigung” des Patienten beitragen und z.B. Krebsängste abbauen helfen. Damit kommt der Diagnostik eine Bedeutung zu, die weit über die eigentliche Aufgabe hinausgeht, Ursachen der Symptome zu identifizieren und eine zielgerichtete Therapie zu ermöglichen.

Behandlung von Patienten mit funktioneller Dyspepsie

Für die Behandlung von Patienten mit Dyspepsie (d.h., Patienten ohne vorherige Abklärung der Beschwerden) sind vier Ziele von zentraler Bedeutung:
  • Linderung der Symptome,

  • Ausschluss potenziell heilbarer oder lebensbedrohlicher struktureller Läsionen,

  • Minimierung des Risikos diagnostischer und therapeutischer Maßnahmen sowie

  • effektive und ressourcenschonende Therapie.

Ein Teil der Patienten mit seit vielen Jahren bestehenden, milden, die Lebensqualität nicht beeinträchtigenden Beschwerden dürfte allein durch die angemessene Aufklärung über die Natur der Beschwerden und die Aufklärung über die Prognose und mögliche therapeutische Optionen ausreichend behandelt sein, während andere mit starken Beschwerden einer intensiven und ggf. auch invasiven Diagnostik unterzogen werden sollten.
Grundsätzlich sind die empirische (d.h. an den Symptomen orientierte medikamentöse) Behandlung und die sofortige differenzialdiagnostische Abklärung die zur Verfügung stehenden Alternativen.

CAVE:

! Ohne jeden Zweifel ist eine empirische Therapie nicht gerechtfertigt, wenn sogenannte Alarmsymptome (Gewichtsverlust, Bluterbrechen, Teerstuhl) bestehen, die Anhaltspunkte für eine strukturelle Läsion als Ursache der Beschwerden geben.

Medikamentöse Therapie

Eine Zusammenfassung der medikamentösen Behandlungsoptionen der funktionellen Dyspepsie zeigt Tabelle 1.
Plazebo
In den meisten plazebokontrollierten Studien zeigt sich bereits unter Therapie mit einem pharmakologischen Plazebo eine Besserung der Symptome (Van Zanten et al. 1996).
Dieser Plazeboeffekt beruht wahrscheinlich im Wesentlichen auf Spontanfluktuationen der „Krankheitsaktivität” und belegt „psychologische” Mechanismen in der Entstehung der Symptomatik.
Antazida
Diese werden häufig bei Patienten mit funktioneller Dyspepsie verwendet, doch konnten randomisierte kontrollierte Studien keinen signifikanten Vorteil gegenüber Plazebo belegen.
Säurehemmung
In einigen plazebokontrollierten Studien konnte ein kleiner, aber statistisch signifikanter Vorteil für H2-Rezeptorantagonisten belegt werden, während andere keinen Unterschied im Hinblick auf die Symptombesserung unter Therapie mit dieser Substanzgruppe und Plazebo nachweisen konnten.
  • So fand sich in einer Metaanalyse ein Vorteil von annähernd 20% für H2-Antagonisten gegenüber Plazebo.

Protonenpumpeninhibitoren sind ebenfalls wirksam. Dies gilt wohl vor allem für Patienten mit Beschwerden vom Ulkus-Typ.
Zytoprotektion
Daten zur Wirksamkeit von Sucralfat sind widersprüchlich.
Das Prostaglandinanalogon Misoprostol ist bei funktioneller Dyspepsie unwirksam.
Prokinetika
Klinisch verfügbar für Patienten mit funktionellen Magenbeschwerden sind heute Dopaminrezeptorantagonisten vom Typ des Metoclopramid oder Domperidon.
  • Das chemisch verwandte substituierte Piperidylbenzamid Cisaprid, das wahrscheinlich zusätzlich 5-HT4-rezeptorantagonistische Effekte besitzt, ist aufgrund der Auslösung (sehr seltener aber) lebensbedrohlicher Herzrhythmusstörungen heute in vielen Länder nicht mehr oder nur mit Einschränkungen verfügbar.

In vielen Studien zeigte sich unter einer Therapie mit diesen Prokinetika eine signifikante Besserung der Symptome (Van Zanten et al. 1996, Dobrilla et al. 1989).
In den letzten Jahren wurde die prokinetische Wirkung von Erythromycin erkannt. Dieses Antibiotikum stimuliert über die Motilin-Rezeptoren die Motilität des oberen Verdauungstraktes. Leider lassen die vorliegenden Daten den Schluss zu, dass dieses Motilid nicht wirksam ist. Dies mag damit zusammenhängen, dass in den entsprechenden Studien relativ hohe Dosierungen verwendet und insofern bei manchen Patienten die Symptome aggraviert wurden.
Viszerale Analgetika
Da eine viszerale Hyperalgesie als zentrale Funktionsstörung bei Patienten mit funktioneller Dyspepsie angesehen wird, wurden Substanzen zur Modulation der viszeralen Nozizeption entwickelt.
  • Der periphere κ-Rezeptoragonist Fedotozin erwies sich in zwei plazebokontrollierten Studien hinsichtlich der Linderung von Oberbauchschmerzen, Übelkeit und der Besserung des Symptom-Gesamtscores als Plazebo signifikant überlegen. Die Unterschiede waren allerdings numerisch gering.

  • Serotoninerge Substanzen wie 5-HT3-Antagonisten bzw. 5-HT4-Rezeptorantagonisten besitzen möglicherweise ebenfalls antinozizeptive Eigenschaften. Die vorliegenden Daten erlauben noch keine abschließende Beurteilung.

Spasmolytika
Anticholinergika sollen bei Patienten mit hypermotilen Störungen der Motilität (z.B. Spasmus des Antrums, Pylorospasmus oder mit Symptomen verbundene Hypermotilität) von Wert sein.
Bislang wurden diese Pharmaka aber nur in kleinen Cross-over-Studien geprüft und weder Dicyclomin noch Trimebutin haben sich als wirksamer als Plazebo erwiesen.
Antiemetika
Neben den klassischen Prokinetika zählen die Antihistaminika und die Phenothiazine (z.B. Prochlorperazin) zu den klassischen Medikamenten gegen Übelkeit. Formale Studien zur Wirksamkeit bei der funktionellen Dyspepsie fehlen.
Aufgrund der sedierenden Wirkungen sind Benzodiazepine ebenfalls grundsätzlich geeignet, das Symptom Übelkeit zu lindern. Ihre spezifischen Wirkungen bei Patienten mit funktioneller Dyspepsie sind jedoch bislang nicht hinreichend geprüft und angesichts des Abhängigkeitspotenzials sprechen grundsätzliche Erwägungen gegen einen Einsatz.
Antidepressiva
Große, randomisierte, plazebokontrollierte Studien zur Wirkung von Antidepressiva und anderen psychotropen Substanzen bei funktioneller Dyspepsie fehlen weitgehend. Kleinere Studien scheinen einen niedrig dosierten Einsatz zu rechtfertigen.
Simethicon
Bei einem Teil der Patienten wird ein Zusammenhang zwischen dem Auftreten der Symptome und übermäßiger Gasbildung vermutet. Deshalb wird bisweilen Simethicon verwendet. In neueren Studien konnte die Überlegenheit gegenüber Plazebo gesichert werden.
Pflanzliche Arzneimittel
Im deutschsprachigen Raum gibt es eine lange Tradition der Behandlung von Patienten mit funktionellen Magenbeschwerden mit pflanzlichen Arzneimitteln. Zumindest für einzelne Iberis-amara-Kombinationspräparate, einer Kombination von Pfefferminz- und Kümmelöl sowie einem Artischockenextrakt konnte in plazebokontrollierten Studien die Wirksamkeit nachgewiesen werden.
Verschiedenes
Nebenher werden einige weitere Pharmaka bei Patienten mit gastrointestinalen Funktionsstörungen eingesetzt.
  • Auch wenn formale Arzneimittelprüfungen bei Patienten mit funktioneller Dyspepsie bislang fehlen, kann gelegentlich der Einsatz von Nitraten oder NO-Donatoren (z.B. Molsidomin) erwogen werden.

    • Nitrate und NO-Donatoren vermindern den Tonus der glatten Muskulatur des Verdauungstraktes und sind damit zumindest theoretisch geeignet, Symptome zu bessern, die mit Kontraktionen des Dünn- oder Dickdarms einhergehen.

    • Darüber hinaus vermindern Nitrate den Tonus des proximalen Magens. Da eine gestörte postprandiale Fundusrelaxation bei einer Untergruppe von Patienten eine Rolle spielt, ist dieser Effekt möglicherweise ebenfalls therapeutisch nutzbar.

  • In ähnlicher Weise könnte auch der Kalziumantagonist Mebeverin bei einem Teil der Patienten hilfreich sein.

  • Beim Reizdarmsyndrom liegen positive Berichte für Somatostatin bzw. das synthetische Somatostatinanalogon Octreotid vor. Die Substanz dürfte über die Wirkungen auf die Motilität und über antinozizeptive Effekte wirken.

    • Angesichts potenzieller relevanter Nebenwirkungen, wie z.B. die rasche Formation von Gallensteinen unter dieser Therapie, erscheint eine routinemäßige Anwendung nicht sinnvoll.

H.-pylori-Eradikationstherapie
Während eine Metaanalyse (Moayyedi et al. 2000) einen Vorteil für die H.-pylori-Eradikationstherapie zu sehen glaubte, wurde diese Analyse aufgrund erheblicher methodischer Limitationen kritisiert und eine kurz danach publizierte Metaanalyse (Laine 2001) kam zu dem Ergebnis, dass in der Zusammenschau aller Studien die Wirksamkeit der H.-pylori-Eradikationstherapie nicht gesichert ist oder allenfalls bei einer verschwindend kleinen Minderheit eine Besserung der Symptome bewirkt.
  • Angesichts der geringen Effizienz ist die Eradikation von H. pylori eine Behandlungsoption, die in erster Linie bei auf andere Therapien nicht ansprechenden Patienten erwogen werden sollte.

  • Das mögliche Ausbleiben einer Besserung nach der Therapie und die potenziellen Behandlungsrisiken sind allerdings zu bedenken und dem Patienten zu erläutern.

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