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B978-3-437-22107-1.50287-9

10.1016/B978-3-437-22107-1.50287-9

978-3-437-22107-1

Strukturiertes Vorgehen für die Diagnostik und Klassifikation von GEP-NEN.

Schematischer Therapiealgorithmus nichtoperabler, metastasierter GEP-NEN (OR = objective response, STZ = Streptozotocin, 5FU = 5-Fluorouracil, TEM = Temozolomid, CAP = Capecitabine, SSTR = Somatostatin-Rezeptor).

TNM-Klassifikation von GEP-NEN nach der ENETS-Klassifikation von 2006/2007.

Tabelle 1
T (Primärtumor)
Magen
Tis < 0,5 mm in situ Tumor/ Dysplasie
T1 ≤ 1 cm Tumor infiltriert Lamina propria oder submukosa
T2 > 1 cm, Tumor infiltriert Muscularis propria oder subserosa
T3 Tumor infiltriert Serosa
T4 Tumor infiltriert benachbarte Strukturen
Intestinum (Duodenum, Ampulla, Jejunum, Ileum)
T1 ≤ 1 cm, Tumor infiltriert Mukosa oder Submukosa
T2 > 1 cm oder Tumor infiltriert Muscularis propria
T3 Tumor infiltriert Subserosa (Ileum, distales Jejunum); Pankreas oder Retroperitonalraum (Duodenum, Ampulla, proximales Jejunum)
T4 Tumor infiltriert Peritoneum oder andere Organe
Tis [nur UICC: Carcinoma in situ, schliebt auch Läsionen nach “PanIN-III” Klassifikation ein] ≤ 2 cm und Tumor beschrankt auf Pankreas
T1 > 2 bis ≤ 4 cm und Tumor begrenzt auf Pankreas
T2 > 4 cm und Tumor begrenzt auf Pankreas oder Infiltration des Duodenums oder Gallengangs [UICC:
T3 Tumor breitet sich über Pankreas hinaus, jedoch ohne Infiltration des Truncus coeliacus oder der Arteria mesenterica superior]
T4 Tumor infiltriert benachbarte Organe (Magen, Milz, Kolon, Nebenniere) oder die Wand von groben Blutgefäben (Truncus coeliacus-Äste oder A. mesenterica superior) [UICC: Tumor infiltriert Truncus coeliacus oder A. mesenterica superior]
Appendix
T1
  • ≤ 1 cm und Tumor infiltriert Submukosa oder Mukosa [UICC: ≤ 2 cm, T1a: ≤ 1 cm, T1b: > 1 bis ≤ 2 cm]

  • ≤ 2 cm mit Invasion mit Submukosa, Muscularis propria und/oder minimaler Invasion (< 3 mm) der Subserosa Mesoappendix [UICC: > 2 cm bis ≤ 4 cm

T2
  • oder Ausbreitung in das Zökum]

  • > 2 cm und/oder tiefe Infiltration (> 3 mm) der Subserosa/Mesoappendix

  • [UICC: > 4 cm oder Ausbreitung in das Ileum]

T2 Tumor infiltriert Serosa oder infiltriert Nachbarorgane/Strukturen [UICC]:
T4 Tumor perforiert Peritoneum oder infiltriert Nachbarorgane/ Strukturen z. B. abdominale Wand und Skelettmuskulatur]
Kolon und Rektum
T1a < 1 cm, Tumor infiltriert Mukosa oder Submukosa
T1b 1-2 cm, Tumor infiltriert Mukosa oder Submukosa
T2 > 2 cm oder Tumorinfiltration der Muscularis propria
T3 Tumor infiltriert Submukosa/perikolisches/perirektales Fettgewebe
T4 Tumor infiltriert andere Organe/Strukturen und/oder durchbricht viszerales Peritoneum
Für alle Lokalisationen
Tx Primärtumor kann nicht beurteilt werden
T0 Keine Evidenz eines Primärtumors
m) Zusatz für jedes T bei multiplen Tumoren, der gröbte Tumor wird aufgeführt
N (Lymphknoten) für alle Lokalisationen
Nx Keine Aussage über regionale LK-Metastasen möglich
N0 Keine regionären LK-Metastasen
N1 Regionäre LK-Metastasen
M (Fernmetastasen) für alle Lokalisationen
Mx Keine Aussagen über Fernmetastasen möglich
M0 Keine Fernmetastasen
M1 Fernmetastasen
Stadieneinteilung
Magen Pankreas, Intestinum, Appendix Colon und Rektum
Stadium 0 TIS N0 M0 Stadium I T1 N0 M0 Stadium Ia T1a N0 M0
Stadium I T1 N0 M0 Stadium IIa T2 N0 M0 Stadium Ib T1b N0 M0
Stadium IIa T2 N0 M0 Stadium IIb T3 N0 M0 Stadium IIa T2 N0 M0
Stadium IIb T3 N0 M0 Stadium IIIa T4 N0 M0 Stadium IIb T3 N0 M0
Stadium IIIa T4 N0 M0 Stadium IIIb jedes T N1 M0 Stadium IIIa T4 N0 M0
Stadium IIIb jedes T N1 M0 Stadium IV jedes T, jedes N M1 Stadium IIIb jedes T N1 M0
Stadium IV jedes T jedes N M1 Stadium IV jedes T, jedes N M1

Die Klassifikation basiert auf der ENETS-Klassifikation (European Neuroendocrine Tumor Society) 2006 und 2007, bei signifikanten Abweichungen zur UICCKlassifikation (Union for International Cancer Control) von 2009 sind diese in eckigen Klammern aufgeführt.

Klassifikation, Leitsymptome und symptomatische medikamentöse Therapieoptionen hormonaktiver neuroendokriner Tumore des Gastrointestinaltrakts.

Tabelle 2
Syndrom Leitsymptome Verantw. Hormon Hauptlokalisation (seltene Lokalisation) Symptomatische medikamentöse Therapie
Häufig
Insulinom Hyperinsulin. Nüchternhypoglykämie Insulin Pankreas (extrapankreatisch) Diazoxid (SSA) Everolimus
Gastrinom (Zollinger-Ellison-Syndrom) Therapierefraktäre Ulzera, Diarrhö Gastrin Pankreas und Duodenum (Mesenterial) PPI (SSA)
Karzinoid-Syndrom Flush, Diarrhö, abd. Schmerzen. Bronchokonstriktion Serotonin Ileum (Pankreas)
  • SSA

  • INF

  • H1/H2-Blocker

  • Serotoninantagonisten

  • Loperamid

  • Tinctura opii

Selten
VIPom (Werner-Morrison-Syndrom) Wässrige Diarrhö, Hypokaliämie, Achlorhydrie VIP Pankreas
  • SSA

  • Loperamid

  • Tinctura opii ggf. Kalium

Glukagonom Diabetes mellitus, nekrolytisches migratorisches Erythem Glukagon Pankreas (extrapankreatisch)
  • SSA

  • Insulin/ggf. orale Antidiabetika

Somatostatinom Diabetes mellitus, Cholelithiasis, Steatorrhö, Diarrhö Somatostatin Pankreas und Duodenum Insulin/ggf.orale Antidiabetika
Cushing-Syndrom Hypercortisolismus ACTH, CRH Pankreas
  • SSA

  • Metyrapon

  • Ketokonazol

  • Aminoglutetimid

GRFom Akromegalie GHrH Pankreas SSA

SSA = Somatostatin-Analoga, PPI = Protonenpumpeninhibitoren, INF = Interferon-α, VIP = Vasoaktives Intestinales Polypeptid, ACTH = Adrenocorticotropin, CRH = Corticotropin Releasing Hormone, GHrH = Growth Hormone releasing Hormone

Chemotherapieprotokolle gering differenzierter metastasierter NEC G3.

Tabelle 3
Standardprotokolle
1. Mitry E et al. BJC 1999
  • Cisplatin

  • Etoposid

  • Wiederholung Tag 21

  • 100 mg/m2 i. v. über 2 h

  • 100 mg/m2 i. v. über 2 h

  • Tag 1

  • Tag 1,2,3

2. Moertel CG et al. Cancer 1991
  • Cisplatin

  • Etoposid

  • Wiederholung Tag 29

  • 45 mg/m2 24-h-Infusion

  • 130 mg/m2 24-h-Infusion

  • Tag 2, 3

  • Tag 1,2,3

  • 3. Fazio N. et al.

  • Cancer Treat. Rev. 2012

  • Carboplatin

  • Etoposid

  • Wiederholung Tag 29

  • AUC 4–6

  • 100 mg/m2 i. v. über 2 h

  • Tag 1

  • Tag 1,2,3

Mögliche Alternativen
4. Hainsworth JD et al. JCO 2006
  • Paclitaxel

  • Carboplatin

  • Etoposid

  • Wiederholung Tag 22

  • 200 mg/m2 i. v. über 3 h

  • AUC 6 i. v. über 2 h

  • 50 mg + 100 mg

  • p. o. im tgl. Wechsel

  • Tag 1

  • Tag 1

  • Tag 1–10

5. Kulke MH et al. Dig Dis Sci 2006
  • Irinotecan

  • Cisplatin

  • Wiederholung Tag 21

  • 65 mg/m2 i. v. über 1 h

  • 30 mg/m2 i. v. über 2 h

  • Tag 1, 8

  • Tag 1, 8

Nebenwirkungen/Vorsichtsmaßnahmen/Therapieanpassung
Cisplatin Nephrotoxizität: Ausreichende Prä- und Posthydratation
  • Prähydratation mit 0,5–1,5 l NaCl 0,9%/m2 KOF über 2–3 Stunden

  • Posthydratation 2–3 l NaCl 0,9%/m2 KOF mit 5% Glukose im Verhältnis 1 : 1,5

  • Bei Cisplatin-Dosen > 40 mg/m2 i. v. Applikation von Mannitol obligat (40 mg/m2 einer 20-prozentigen D-Mannitollösung) erst nach mindestens Diurese von 250 ml/30 Min. Beginn der Cisplatin-Gabe Supplementierende Gabe von Elektrolyten (K, Ca, Mg)

  • Bei Gewichtszunahme > 1,5 kg Gabe von 20 mg Lasix i. v.

Etoposid Dosisanpassung bei niedrigem Albumin:
• Bei S-AlbuminEtoposid
• ≥ 3,2 g/dl100%
• 2,5 – 3,1 g/dl50%
• < 2,5 g/dlPause bis Albumin wieder > 2,5 g/dl
• Neurotoxizität, KM-Toxizität, Stomatitis
Paclitaxel Hypersensitivitätsreaktionen:
  • Prämedikation mit 20 mg Dexamethason, 50 mg Ranitidin 2 mg Tavegil in 500 ml NaCl 0,9% 30–60 Min. vor Gabe

  • Transfusionsbesteck PVC-frei über Mikroporenfilter (< 0,22 m)

  • Therapiefortführung bei Leukos ≥ 3,5 und TZ ≥ 75.000 sowie Krea-Clearence > 70 ml/Min. Falls nicht, Zyklusverschiebung um 1 Woche bzw. bis Normalisierung

  • Dosisreduktion auf 75% bei Neutrophile < 1000 oder Thrombozyten < 30.000 (Nadir) oder Episode eines neutropenen Fiebers

Irinotecan
  • Akut:

    • Cholinerges Syndrom mit Diarrhö einhergehend mit Schweißausbrüchen und abdominellen Krämpfen

    • Therapie mit Atropin 1 Amp. s. c. vor und nach Infusion

  • Zeitliche Latenz von 4–8 Tagen:

    • schwere sekretorische Diarrhö durch toxische Schleimhautschädigung

    • Therapie mit 2–4 mg Loperamid zu Beginn, dann 2 mg alle 2 h bis 12 h nach dem letzten flüssigen Stuhlgang (max. 48 h dann Rücksprache)

Biotherapie neuroendokriner Tumoren des Gastrointestinaltrakts mit Somatostatin-Analoga und Interferon-α.

Tabelle 4
Somatostatin-Analoga Dosis Applikation Dosierungsintervall
Octreotid/Sandostatin® 50–200μg 3 × täglich s. c.
Octreotid-LAR/Sandostatin LAR® 10–40 mg Alle 28 Tage i. m.
Lanreotid-Autogel/Somatuline Autogel® 60–120 mg Alle 28 Tage tief s. c.
Interferon-α
  • I nterferon-α2a/Roferon A®

  • I nterferon-a2b/Intron A®

3–5 Mio I.E. 3 × pro Woche s. c.
  • Peg-Interferon-α2a/Pegasys®

  • Peg-Interferon-α2b/PegIntron®

0,5 – 1,0 μg/kg KG 1 × pro Woche s. c.
Nebenwirkungen/KI/Therapieanpassung
Somatostatin-Analoga
  • Initial Testung der Verträglichkeit mittels subkutaner Gabe von 3 × 50–100 μg/Tag für 3–5 Tage. Bei guter Verträglichkeit dann Gabe des Depotpräparats bei überlappender s. c. Gabe für weitere 5–7 Tage

  • Nebenwirkungen: Hyperglykämie, Diarrhö, krampfartige Bauchschmerzen, Übelkeit, Obstipation, Flatulenz, aufgeblähter Bauch, Steatorrhö, ungeformter Stuhl, Entfärbung des Fäzes. Bei Langzeitbehandlung in einigen Fällen Berichte über Gallensteinbildung, daher vor und während der Therapie in Abständen von 3 Monaten Ultraschalluntersuchung der Gallenblase sinnvoll

Interferon
  • Nebenwirkungen zu Beginn der Therapie: grippeähnliche Symptomatik mit Fieber, Kopf- und Gliederschmerzen (zur Prävention Gabe von Paracetamol 0,5–1 g). Im Verlauf bei regelmäßiger Anwendung rückläufige Beschwerden. Induktion autoimmunvermittelter Prozesse (Kontrolle Schilddrüsenfunktion, Blutzuckerkontrolle), regelmäßige Blutbildkontrolle

  • Mögliche Nebenwirkungen im Therapiefortgang: Leukopenie, Panzytopenie, Anorexie, Diarrhö, Haarausfall, geringfügige Hypokalzämie, Angststörungen, wechselnde Gemütslage/Depression, Gedächtnisstörung, Schlafstörung, Neuropathie

Chemotherapieprotokolle gut differenzierter metastasierter neuroendokriner Tumoren des Pankreas

Tabelle 5
Standardprotokolle
1. Moertel CG et al. NEJM 1992
  • Streptozotocin

  • Doxorubicin

  • Wiederholung Tag 43

  • 500 mg/m2 i. v. Bolus

  • 50 mg/m2 i. v. über 6 h

  • Tag 1–5

  • Tag 1, 22

2. Moertel CG et al. NEJM 1980
  • Streptozotocin

  • 5FU

  • Wiederholung Tag 43

  • 500 mg/m2 i. v. Bolus

  • 400 mg/m2 i. v. Bolus

  • Tag 1–5

  • Tag 1–5

3. Kouvaraki MA et al. JCO 2004
  • Streptozotocin

  • 5FU

  • Doxorubicin

  • Wiederholung Tag 43

  • 400 mg/m2 i. v. Bolus

  • 400 mg/m2 i. v. Bolus

  • 40 mg/m2 i. v. über 6 h

  • Tag 1–5

  • Tag 1–5

  • Tag 1

Mögliche Alternativen
4. Strosberg JR et al. Cancer 2011
  • Capecitabine

  • Temozolomid

  • Wiederholung Tag 29

  • 1000 mg 2 × tgl. p. o.

  • 150–200 mg/m2 p. o.

  • Tag 1–14

  • Tag 10–14

Nebenwirkungen/Vorsichtsmaßnahmen/Therapieanpassung
Streptozotocin
  • Nephrotoxizität:

  • Kontrolle Krea-Clearence/Eiweißausscheidung im Sammelurin

    • Krea-Clearence > 70 ml/min 100%

    • Krea-Clearence 30–50 ml/min 75% (max. jedoch 1 g/Tag)

    • Krea-Clearence 10–30 ml/min max. 50 % (Indikation prüfen)

  • Betazeltoxizität: Kontrolle BZ / HBA1C vor jedem Zyklus

Doxorubicin
  • Kardiotoxizität:

  • Kum. Höchstdosis max. 550 mg/m2 KOF, EKG-Kontrollen Echokardiographie:

    • vor Therapiebeginn

    • dann nach jedem 3. Therapiezyklus

    • vor jedem Zyklus ab kum. Dosis > 350 mg/m2

  • Hepatotoxizität:

    • bei Bilirubin > 2 mg/dl max. 50%

    • bei Bilirubin > 3 mg/dl max. 25%

5-FU/Xeloda
  • KM-Toxizität:

  • Dosisreduktion bei schwerer Stomatitis, Diarrhö, Leukopenie, Thrombozytopenie

Temozolomid
  • KM-Toxizität:

  • Regelmäßige Blutbildkontrollen, CAVE: Thrombozytopenie

Gastroentero-pankreatische neuroendokrine Neoplasien (GEP-NEN)

C. Fottner

M.M. Weber

Kernaussagen

  • Der Überbegriff neuroendokrine Neoplasie steht für eine heterogene Gruppe von Tumoren, die ihren Ausgangspunkt vom diffusen neuroendokrinen System nehmen, ubiquitär im gesamten Körper auftreten und die Fähigkeit zur Hormonproduktion – und Sekretion aufweisen können.

  • Die Mehrzahl der neuroendokrinen Neoplasien findet sich als sogenannte gastroentero-pankreatische Neoplasien (GEP-NEN) im Gastrointestinaltrakt.

  • Das klinische Beschwerdebild ist meist unspezifisch und abhängig vom primären Ursprungsort des Tumors und der Funktionalität.

  • Grundlage für Diagnostik und Therapie bilden die Klassifizierung nach WHO 2010, das proliferationsbasierte Grading und die lokalisationsbezogene TNM-Klassifikation.

  • Aufgrund der großen Heterogenität dieser Tumoren kann keine einheitliche Therapieempfehlung vorgegeben werden. Die Entscheidung für ein Therapiekonzept muss individuell unter Beteiligung der verschiedenen Fachdisziplinen am besten im Rahmen eines interdisziplinären Tumorboards festgelegt werden.

  • Wichtigstes therapeutisches Prinzip ist die komplette chirurgische Tumorentfernung. Sie ist der einzig kurative Therapieansatz, weshalb ihr eine zentrale Bedeutung im integralen Behandlungskonzept zufällt.

  • Auch bei nichtkurativer Interventionsmöglichkeit ist es im Einzelfall sinnvoll, palliative chirurgische Maßnahmen durchzuführen. Neben einer Resektion eines potenziell obstruktiven Tumors kann hier z. B. auch eine Metastasenchirurgie bei fortgeschrittenen, lokal inoperablen Tumoren zur Reduktion der Tumormasse insbesondere bei symptomatischen Patienten sinnvoll sein.

  • In den Fällen, in denen ein primär chirurgischer Ansatz nicht sinnvoll oder möglich ist, sollte das Therapiekonzept individuell und multidisziplinär festgelegt werden und sich an der vorliegenden Tumorentität, dem individuellen Spontanverlauf und der Beschwerdensymptomatik (Quality of Life) orientieren.

  • Bei Vorliegen eines spezifischen klinischen Hormonsyndroms besteht meist die Notwendigkeit für eine medikamentöse Behandlung. Medikamente der Wahl sind hier die Somatostatin-Analoga, alternativ bei Kontraindikationen oder Unverträglichkeit Interferon-α bzw. je nach Hormonsyndrom ergänzend andere symptomatisch wirksame Medikamente.

  • Neben dem gut dokumentierten symptomatischen Therapieeffekt von lang wirksamen Somatostatin-Analoga, findet sich auch ein antiproliferativer Effekt auf gut und mäßig differenzierte neuroendokrine Tumoren (NET G1/G2) des Gastrointestinaltrakts, weshalb Somatostatin-Analoga aufgrund ihrer sehr guten Verträglichkeit auch bei hormoninaktiven gut differenzierten und langsam wachsenden GEP-NEN als Therapieoption der ersten Wahl angesehen werden können.

  • Aggressive antiproliferative Therapiemaßnahmen bei sonst beschwerdefreien Patienten sollten in einer palliativen Therapiesituation nur bei progredientem Tumorleiden erfolgen.

  • Gut differenzierte gastrointestinale NET sprechen allgemein schlecht auf eine Chemotherapie an. Ausnahmen sind gering di fferenzierte neuroendokrine Karzinome (NEC G3), die frühzeitig und aggressiv aufgrund des rasch proliferativen Verhaltens mit einer platinbasierten Polychemotherapie behandelt werden, sowie gut und mäßig differenzierte NET (G1/2) pankreatischen Ursprungs, die mit einer Streptozotocin-basierten Chemotherapie behandelt werden.

  • Bei lokalisiertem Tumorbefall sollten lokal ablative Therapieoptionen wie die transarterielle (Chemo-)Embolisation, die selektive interne Radiotherapie oder die Radiofrequenzablation ausgeschöpft werden.

  • Bei generalisiertem Befallsmuster kann die Peptid-Radiorezeptor-Therapie (PRRT) bei ausreichender Somatostatin-Rezeptor-Expression des Tumors in Betracht gezogen werden.

  • Eine Behandlungsoption gut differenzierter pankreatischer neuroendokriner Neoplasien stellt die Therapie mit dem Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor Sunitinib® und dem mTOR-Inhibitor Everolimus® dar, die für das fortgeschrittene, progrediente und metastasierte Stadium zugelassen sind.

Klassifikation und Prognose

Gastroenteropankreatische neuroendokrine Neoplasien (GEP-NEN) sind seltene Tumoren mit einer Inzidenz von etwa 5/100.000 Einwohner bei einer geschätzten Prävalenz von 35/100.000. Sie machen 5% aller Neoplasien des Gastrointestinaltrakts aus mit einem Häufigkeitsgipfel zwischen dem 50. und 60. Lebensjahr bei ausgeglichenem Geschlechterverhältnis. Über die letzten 30 Jahre lässt sich ein stetiger Anstieg der Inzidenzzahlen beobachten, der wahrscheinlich der besseren Diagnostik geschuldet ist. Neben dem Stadium der Erkrankung sind
  • der Differenzierungsgrad des Tumors,

  • das Alter bei Diagnosestellung sowie

  • die Primärtumorlokalisation

wesentliche prognostische Faktoren. Auch wenn die Prognose der häufig als relativ gutartig charakterisierten GEP-NEN insgesamt eher günstig ist, liegt die kumulative Fünfjahresüberlebensrate nur zwischen 45 und 70%.
Heute wird zwischen einer großen Anzahl morphologisch und biologisch gut definierter Tumorentitäten unterschieden, sodass der immer noch oft verwendete Begriff des “Karzinoids” bzw. des “Inselzelltumors” nicht mehr ausreicht, um diese heterogene Tumorgruppe zu klassifizieren. Aktuelle Grundlage für die Diagnostik und Therapie von GEP-NEN bildet die Klassifizierung nach WHO 2010 mit einem proliferationsbasierten Grading und die lokalisationsbezogene TNM-Klassifikation (▸ Abb. 1 und ▸ Tabelle 1). Diese Informationen sind vor Therapiebeginn obligat zu fordern, da sie nicht nur eine Abschätzung der Prognose des Patienten ermöglichen sondern auch wesentlich für die Therapieauswahl sind. Die WHO-Klassifikation aus dem Jahr 2010 geht davon aus, dass alle NEN potenziell maligne sind und sich lediglich hinsichtlich ihrer Wahrscheinlichkeit zu metastasieren unterscheiden:
  • Unter dem Begriff des “neuroendokrinen Tumors” wird die Gruppe der als maligne einzustufenden gut bis mäßig differenzierten neuroendokrinen Neoplasien zusammengefasst und anhand des proliferationsbasierten Gradings weiter in G1 und G2 unterteilt.

  • Der Begriff des “neuroendokrinen Karzinoms” wird für die niedrig differenzierten, rasch proliferativen, klein- oder großzelligen Tumoren (G3) benutzt. Die prognostische Relevanz des Gradings konnte in mehreren Studien belegt werden und erlaubt eine gute Korrelation mit der mittleren Überlebensdauer.

Klinik und Diagnose

Das Beschwerdebild, das durch GEP-NEN verursacht wird, ist in erster Linie abhängig vom primären Ursprungsort des Tumors und der Funktionalität. Etwa 30% aller GEP-NEN sind hormonaktiv und können, je nach freigesetztem Peptidhormon, ein spezifisches, klinisch nachweisbares Beschwerdebild verursachen. Eine Übersicht über die wesentlichsten Hormonsyndrome, ihre biochemische Diagnostik und medikamentöse Therapie gibt ▸ Tabelle 2.
  • Typisch ist das Karzinoid-Syndrom mit

    • Flush,

    • sekretorischer Diarrhö,

    • Bronchialobstruktion sowie

    • rechtskardialer Endokardfibrose bei metastasiertem neuroendokrinem Karzinom des Dünndarms.

  • Häufigstes klinisches Hormonsyndrom ausgehend von neuroendokrinen Neoplasien des Pankreas sind

    • die hyperinsulinämische Hypoglykämie beim Insulinom sowie

    • rezidivierende peptische Ulzera,

    • sekretorische Diarrhö und

    • Maldigestion beim Gastrinom im Sinne eines Zollinger-Ellison-Syndroms.

  • Klinische Hormonsyndrome im Sinne einer VIP-Sekretion oder Glukagonsekretion sind auch in großen Zentren eine Rarität.

Vom klinisch apparenten Hormonsyndrom zu unterscheiden sind die lediglich immunhistochemisch nachweisbaren Hormonprodukte neuroendokriner Zellen (▸ Tabelle 2).
Die Mehrzahl der GEP-NEN ist klinisch hormoninaktiv und kann durch mechanische Probleme oder über gastrointestinale Blutungen symptomatisch werden. Häufig wird die Diagnose als Zufallsbefund bei der Appendektomie, der Routine-Endoskopie oder im Rahmen des Nachweises von Lebermetastasen gestellt. Da nur selten eine spezifische Beschwerdesymptomatik vorliegt, werden GEP-NEN typischerweise erst in einem bereits fortgeschrittenen Tumorstadium diagnostiziert. Eine genetische Prädisposition zur Entwicklung neuroendokriner Neoplasien im Bereich des Pankreas und des Duodenums findet sich bei der multiplen endokrinen Neoplasie Typ I (MEN-I). Hierbei handelt es sich um eine autosomal dominant vererbte Erkrankung, die über eine entsprechende genetische Veränderung zu einer biallelischen Inaktivierung des MEN-I-Tumorsuppressor-Gens (Menin-Gen) führt. Hierbei finden sich neben einem primären Hyperparathyreoidismus und hormonaktiven oder hormoninaktiven Hypophysenvorderlappenadenomen ebenfalls neuroendokrine Tumoren vor allem des Pankreas. In der Regel hormoninaktive Tumoren des Pankreas kommen darüber hinaus gehäuft im Rahmen des Von-Hippel-Lindau-Syndroms (vHL) vor, bei dem die Inaktivierung des VHL-Gens neben Phäochromozytomen, Hämangioblastomen des ZNS sowie Hypernephromen und Retinaangiomen ebenfalls meist zu hormoninaktiven neuroendokrinen Tumoren des Pankreas führt. Neuere Studien zeigen dabei, dass bei knapp 10% aller Patienten mit VHL-Syndrom hormoninaktive neuroendokrine Tumoren des Pankreas auftreten können.
Neben der biochemischen Diagnostik spezieller Hormonsyndrome stellt das Chromogranin A (CgA) den relevantesten unspezifischen Marker bei GEP-NEN dar. Es besitzt für alle GEP-NEN eine Sensitivität von 50–90% und eine Spezifität von 83–99%. Als Verlaufsparameter korreliert CgA mit dem klinischen Verlauf und dem Auftreten eines Tumorprogresses. Problematisch ist der Einsatz von CgA als Suchparameter bei Verdacht auf das Vorliegen eines GEP-NEN, da auch eine Vielzahl anderer Faktoren wie die Einnahme von Protonenpumpeninhibitoren, eine chronisch atrophische Gastritis oder eine eingeschränkte Nierenfunktion zu erhöhten Spiegeln führen kann. Chromogranin A sollte daher nur als Verlaufsparameter benutzt werden und nicht als initialer Suchparameter. Die neuronenspezifische Enolase (NSE) besitzt für NEN des Gastrointestinaltrakts lediglich eine Sensitivität von etwa 33%, bei allerdings hoher Spezifität von 100%. Aufgrund ihrer geringen Sensitivität besitzt die NSE keinen großen Stellenwert als Tumormarker bei GEP-NET.
Die bildgebende Diagnostik von GEP-NEN spielt insbesondere bei der Lokalisation des Primärtumors und der Bestimmung der Tumorausdehnung eine Rolle. In erster Linie sind hier die endoskopischen Verfahren zu nennen, da sie durch die Möglichkeit der Biopsieentnahme auch einen diagnostischen Stellenwert besitzen. Die Endosonographie hat einen hohen Stellenwert zur Beurteilung von NEN des Magens und Duodenums, des Pankreas und des Rektums. Den höchsten diagnostischen Stellenwert für die Detektion der Primärlokalisation von GEP-NEN und die Selektion geeigneter Patienten für eine SSTR-basierte Peptid-Radiorezeptor-Therapie (PRRT) hat die funktionelle bildgebende Diagnostik mittels Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie (SSTR) oder -PET (In111-Octreotide-Szintigraphie bzw. 68GaDOTATOC-PET). Diese weist für gut differenzierte GEP-NEN eine Sensitivität von mehr als 90% auf. Voraussetzung ist die Expression von SSTR auf der Zelloberfläche, die je nach Tumorentität in 60–95% der Fälle zu finden ist.

Therapie

Allgemeine Empfehlungen und chirurgische Therapieprinzipien

Wichtigstes und einzig kuratives therapeutisches Prinzip ist die komplette chirurgische Tumorentfernung, weshalb ihr eine zentrale Bedeutung im integralen Behandlungskonzept neuroendokriner Tumoren zufällt:
  • Lokal operable GEP-NEN sollten mit Ausnahme endoskopisch therapierbarer früher Läsionen von Magen/Duodenum und Rektum in der Regel immer primär operativ entfernt werden.

  • Bei potenziell malignem Verhalten sollte die Resektion mit entsprechendem Sicherheitsabstand und systematischer Lymph adenektomie erfolgen.

  • Bei bestimmten NET-Entitäten mit geringem Metastasierungsrisiko können auch begrenzte Resektionen erfolgen. Hier sind jedoch organbezogene Besonder- heiten zu beachten, weshalb diese Patienten in Zentren mit entsprechender Erfahrung in der chirurgischen Therapie von GEP-NEN behandelt werden sollten.

  • Auch bei nichtkurativ operablen Patienten kann es bei langsam wachsenden, gut (G1) oder mäßig (G2) differenzierten neuroendokrinen Tumoren sinnvoll sein, palliative chirurgische Maßnahmen durchzuführen.

  • Bei fortgeschrittenen Tumoren kann eine chirurgische Reduktion der Tumormasse niedrig proliferativer GEP-NEN insbesondere bei symptomatischen Patienten mit hormonaktiven Tumoren oder bei sonst nichtadäquat therapierbaren lokalen Beschwerden sinnvoll sein.

  • Ein operatives Vorgehen kann im Krankheitsverlauf auch bei fortgeschrittenem Tumorleiden sinnvoll sein, insbesondere wenn lokal ablative oder chemotherapeutische Maßnahmen zu einer effektiven Tumorreduktion geführt haben, die eine zuvor nicht sinnvolle operative Therapie zu einem späteren Zeitpunkt ermöglichen. In diesen Fällen sollte eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Zudem sollte ein palliatives chirurgisches Vorgehen in eine optimale therapeutische Gesamtstrategie eingebettet sein, die für jeden Patienten individuell im Rahmen eines spezialisierten interdisziplinären Tumorboards festgelegt werden sollte.

Detaillierte Aspekte der chirurgischen Therapie finden sich im nachfolgenden Kapitel.

Als Faustregel gilt:

Wichtigstes therapeutisches Prinzip ist die komplette chirurgische Tumorentfernung. Sie ist der einzig kurative Therapieansatz, weshalb ihr eine zentrale Bedeutung im integralen Behandlungskonzept neuroendokriner Tumore zufällt.

Medikamentöse Therapie

Nach Ausschöpfen der chirurgischen Optionen spielt neben einem möglichen antiproliferativen Ansatz die symptomatische Therapie mit Erhalt der Lebensqualität des Patienten eine wesentliche Rolle. Die palliative Therapie sollte den individuellen Spontanverlauf der Tumorerkrankung, die Beschwerden und die Wünsche des Patienten berücksichtigen. Prinzipiell kann zwischen
  • einer symptomatischen (medikamentösen) Behandlung funktionell aktiver neuroendokriner Tumoren und

  • einer antiproliferativen Therapie

unterschieden werden. Bei Vorliegen eines klinischen Hormonsyndroms besteht meist die Notwendigkeit für eine spezifische medikamentöse Behandlung, da die Hormonsekretion in vielen Fällen für den Patienten belastender sein kann, als der eigentliche Tumor. Aufgrund der sehr unterschiedlichen Wachstumskinetik von NEN mit teilweise längeren Perioden des klinischen Wachstumsstillstands auch ohne spezifische antiproliferative Therapie, sollte die Indikation zur Therapieeskalation, mit Ausnahme der Somatostatin-Analoga (SSA), in der Regel erst bei nachgewiesenem Tumorprogress oder entsprechender klinischer Beschwerdesymptomatik und unter Abwägung des Nutzen-Nebenwirkungs-Verhältnisses erfolgen. Oberstes Ziel jeder Therapie sollte der Erhalt bzw. die Verbesserung der Lebensqualität des Patienten sein.

Als Faustregel gilt:

Bei Vorliegen eines spezifischen Hormonsyndroms besteht die Notwendigkeit für eine medikamentöse Behandlung. In diesen Fällen ist die Indikation zur symptomatischen Therapie frühzeitig zu stellen, da das entsprechende Hormonsyndrom in vielen Fällen unabhängig von der Tumormasse und Wachstumskinetik belastender und teilweise nebenwirkungsreicher sein kann, als der eigentliche Tumor.

Symptomatische medikamentöse Therapie von GEP-NEN

Somatostatin-Analoga
Mehr als 85% aller GEP-NEN exprimieren spezifische SSTR, die durch den Einsatz von SSA für therapeutische Zwecke genutzt werden können. Metaanalysen zeigen ein biochemisches Ansprechen von bis zu 77% (0–77%, median 37%). Neben der Verminderung der Hormonsekretion zeigt sich auch eine Reduktion des Tumormarkers Chromogranin A, der ebenfalls auf den antisekretorischen Effekt der SSA zurückzuführen ist.
Es existieren keine sicheren Parameter um das biochemische und klinische Ansprechen auf eine SSA-Therapie vorherzusagen. Hoch differenzierte neuroendokrine Tumoren zeigen in der Regel eine stärkere SSTR-Expression als niedrig differenzierte NET und sprechen in der Regel auf die Biotherapie besser an. Aber auch bestimmte gut differenzierte NET-Entitäten (wie z. B. das Insulinom) weisen gelegentlich eine nur geringe Rezeptorexpression auf. Weder der immunhistochemische Nachweis der SSTR-Expression noch der bildgebende Nachweis mittels Somatostatin-Rezeptor-Bildgebung erlauben sichere Rückschlüsse über das Ausmaß des Therapieansprechens, sodass in jedem Fall die Effektivität im Rahmen eines Therapieversuchs individuell überprüft werden sollte.
Bei Patienten mit Karzinoid-Syndrom lässt sich bei mehr als 70% der Patienten eine Symptomkontrolle (Diarrhö und Flush) durch SSA erreichen. Ein relevanter Unterschied zwischen den beiden derzeit erhältlichen SSA (Octreotid® und Lanreotid®) bezüglich Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil lässt sich nicht belegen. Die verfügbaren SSA weisen eine Halbwertszeit von etwa 90–120 Minuten auf und binden mit hoher Affinität an die SSTR-Subtypen 2 und 5, sowie deutlich geringer an SST-3. Während Octreotid® 3-mal täglich subkutan verabreicht werden muss, erlaubt die Komplexierung der SSA mit Mikrosphären (Octreotid LAR®, 20–30 mg i. m. alle 28 Tage) oder Polymeren (Lanreotid Autogel®, 90–120 mg tief s. c. alle 28 Tage) die Applikation in längeren Intervallen. Am Ende des Dosierintervalls oder bei einem geringen Anteil an Patienten reicht die Gabe des Depotpräparats trotz maximaler Dosierung allein nicht aus. Hier kann die zusätzliche Gabe eines kurzwirksamen SSA notwendig bzw. sinnvoll sein (50–1000 μg 3-mal täglich s. c.). Aufgrund des sehr günstigen Nebenwirkungsprofils gelten SSA als Therapeutika der ersten Wahl zur Kontrolle eines Hormonsyndroms. Die Therapie mit SSA ist insgesamt sehr gut verträglich. Die meisten Nebenwirkungen (Diarrhö, Bauchschmerzen, Obstipation, aufgeblähter Bauch, entfärbter Stuhl) treten zu Beginn der Therapie auf und bessern sich bei dauerhafter Anwendung. Bei Langzeitbehandlung kommt es durch den antisekretorischen Effekt mit Gallenblasenatonie zu einer vermehrten Sludgebildung bzw. in einigen Fällen zur Gallensteinbildung. Bei Langzeitanwendung wird eine Gallensteinbildung bei bis zu 50% der behandelten Patienten beobachtet, wobei jedoch Komplikationen oder klinische Beschwerden lediglich in 1–3% der Fälle zu beobachten sind. Vor und während der Therapie ist daher in regelmäßigen Intervallen eine Ultraschalluntersuchung der Gallenblase sinnvoll. Darüber hinaus kann es auch zu endokrinen Funktionsstörungen kommen (Hyperglykämie, sehr selten Hypothyreose). Bei Patienten die ein SSA nicht tolerieren oder keine ausreichende Symptomkontrolle aufweisen, sollte ein Wechsel auf das entsprechende Alternativpräparat versucht werden, da Verträglichkeit und Wirksamkeit unterschiedlich ausgeprägt sein können.

Als Faustregel gilt:

Aufgrund ihrer guten Verträglichkeit und Effektivität stellen lang wirksame Somatostatin-Analoga in Depotform die medikamentöse Therapie der ersten Wahl bei nichtkurativ resezierbaren, metastasierten GEP-NEN dar.

Interferon-α
Die symptomatische Wirksamkeit einer Therapie mit Interferon-α (INF) ist geringer ausgeprägt als die mit SSA. Die meisten Patienten weisen typische Nebenwirkungen der INF-Therapie auf. Aufgrund des größeren Nebenwirkungsspektrums ist Interferon-α daher nur eine Therapieoption der 2. Wahl, insbesondere bei Kontraindikationen gegen SSA oder wenn mit SSA alleine keine ausreichende Hormonkontrolle erreicht werden kann. Eine antiproliferative Wirksamkeit von Interferon bei GEP-NEN kann aufgrund kleinerer Studiendaten angenommen werden, ist jedoch bislang nicht sicher belegt.

Spezifische medikamentöse Therapieoptionen einzelner Tumorentitäten

Tabelle 3 zeigt weitere Medikamente, die ergänzend oder als Alternative zur Standardtherapie mit SSA bei der Behandlung spezifischer Hormonsyndrome einzelner GEP-NEN Entitäten eingesetzt werden können. Nachfolgend soll im Detail lediglich auf die häufigsten klinisch relevanten hormonassoziierten Syndrome eingegangen werden.
Gastrinom
Prinzipiell sind SSA in der Lage effektiv die Gastrinsekretion zu hemmen und somit auch eine Reduktion der Säuresekretion zu bewirken. Ihr ausschließlicher Einsatz zur Symptomkontrolle bei Gastrinom/Zollinger-Ellison-Syndrom ist jedoch durch den hocheffektiven säuresekretionshemmenden Effekt der Protonenpumpeninhibitoren (PPI) zurückgegangen. Die Magensäuresekretion kann beim Gastrinom um mehr als das 10-Fache gesteigert sein und führt neben den Komplikationen durch entstehende Ulzerationen auch zu teilweise schweren wässrigen sekretorischen Diarrhöen. Eine effektive und dauerhafte Blockade der Säuresekretion ist daher zur Verbesserung der Lebensqualität und Vermeidung von gravierenden Komplikationen essenziell. Eine effektive Hemmung der Säuresekretion kann heute durch den Einsatz von PPI (Omeprazol®, Esomeprazol®, Lansoprazol®, Pantoprazol® u. a.) bei mehr als 95% aller Patienten erreicht werden. Durch ihre lange Halbwertszeit und ihre hohe Potenz sind sie die Therapie der ersten Wahl. Für eine vergleichbare Säureblockade mit H2-Blockern ist eine deutlich höhere Dosierung (teilweise bis zum 10-Fachen der üblichen Dosis) und aufgrund der kürzeren Halbwertszeit eine Einnahme in 4- bis 6-stündlichen Intervallen notwendig, weshalb diese Medikamente (z. B. Ranitidin®, Cimetidin®) lediglich bei Kontraindikationen oder Nebenwirkungen gegen PPI zum Einsatz kommen. Dies ist jedoch aufgrund der exzellenten Verträglichkeit und Nebenwirkungsarmut der PPI selten der Fall. Die notwendige PPI-Dosis muss individuell festgelegt werden und wird anhand der klinischen Beschwerden bzw. endoskopischer Kontrollen des Lokalbefunds bestimmt. Prinzipiell sollte die basale Säuresekretion gemessen am Morgen vor der nächsten PPI-Einnahme unter 10 mmol/h liegen. Alternativ kann eine pH-Metrie zur Therapiekontrolle erfolgen, bei der ein pH-Zielwert von 4–5 erreicht werden sollte. Die hierfür notwendigen Dosierungen können stark variieren. In der Regel sind 2 × 20 mg bis 3 × 40 mg Omeprazol® pro Tag oral bzw. 2 × 40 mg bis 3 × 80 mg parenteral notwendig (Lansoprazol® 2 × 30 mg bis 3 × 60 mg pro Tag, Pantoprazol® 2 × 40 mg bis 3 × 80 mg pro Tag). Auch Langzeitbehandlungen mit PPI über bis zu 15 Jahren sind bei unveränderter Wirksamkeit ohne gravierende Nebenwirkungen dokumentiert. Gelegentlich wird die Entwicklung eines Vitamin-B12-Mangels beobachtet, weshalb bei längerfristiger Einnahme eine entsprechende Kontrolle erfolgen sollte. Früher häufig übliche operative Therapiemaßnahmen wie die selektive proximale Vagotomie oder Gastrektomie sind durch die Effektivität der PPI-Therapie heute nicht mehr von Bedeutung und kommen nur noch in Fällen akuter medikamentös oder endoskopisch nicht behebbarer Komplikationen zum Einsatz.
Insulinom
Bei nichtmetastasiertem Insulinom steht die operative vollständige Resektion des Tumors an erster Stelle. Eine symptomatische Therapie kommt lediglich bei fortgeschrittenen, nicht operablen Insulinomen oder zur Überbrückung bis zum Zeitpunkt der OP in Betracht. Diätetische Maßnahmen mir vielen kleineren Mahlzeiten, der Bevorzugung langsam resorbierbarer Kohlenhydrate und dem Vermeiden längerer Nüchternperioden stellen die Basis dar, sind jedoch selten ausreichend, sodass prinzipiell auch eine parenterale (ggf. über ein implantierbares Portsystem bei Langzeitanwendung) kontinuierliche Glukoseinfusion in Betracht zu ziehen ist. Dadurch können meist schwerere Hypoglykämien vermieden werden und die Wartezeit bis zur OP überbrückt werden. Bei Patienten mit metastasiertem, inoperablem Insulinom ist eine rein diätetische Therapie meist nicht möglich und die dauerhafte parenterale Glukosegabe nicht ohne Weiteres praktikabel. Hier kann ein Therapieversuch mit SSA versucht werden.
Da Insulinome häufig keine oder eine nur geringe Expression der SSTR-2 und -5 zeigen, ist eine Therapie mit SSA in nur etwa 50% der Fälle erfolgreich. Durch die gleichzeitige Hemmung der Glukagonsekretion durch SSA kann die Hypoglykämie verstärkt werden, sodass insbesondere zu Beginn der Therapie eine engmaschige Blutzuckerkontrolle zwingend notwendig ist. Darüber hinaus kann der Einsatz von Diazoxid (Proglicem®) erwogen werden. Dieses Benzothiadiazinderivat hat eine hyperglykämische Wirkung durch direkte Suppression der Insulinfreisetzung aus der Betazelle der Langerhans-Inseln. Diazoxid® (übliche Dosierung 50–600 g (max.) oral pro Tag, verteilt auf 2–3 Einzeldosen) ist das effektivste Medikament zur Kontrolle von Hypoglykämien; es ist in höherer Dosierung bei etwa der Hälfte der Patienten in der Lage, eine ausreichende Symptomkontrolle zu gewährleisten. Allerdings treten darunter nicht selten gravierende Nebenwirkungen auf, die von den Patienten nicht toleriert werden und zum Therapieabbruch bzw. zur Dosisreduktion zwingen. Häufige Nebenwirkungen sind
  • Tachykardie,

  • Hypertonie und Kardiomyopathie,

  • eine Knochenmarkdepression,

  • Anorexie,

  • Übelkeit,

  • Erbrechen,

  • Polyneuritis und

  • Parästhesien.

Neuere Studien weisen auf eine gute Wirksamkeit des mTOR-Inhibitors Everolimus (Affinitor®) bei metastasiertem Insulinom hin, da Everolimus neben einem antiproliferativen Effekt oft auch zu einer Hyperglykämie führt, was sich therapeutisch bei dieser Tumorentität nutzen lässt.
Serotoninproduzierende GEP-NEN (Karzinoid-Syndrom)

Als Faustregel gilt:

Die Therapie mit SSA ist die effektivste verfügbare Therapie zur symptomatischen Behandlung des Karzinoid-Syndroms und stellt somit die Erstlinientherapie dar.

Eine Symptomkontrolle kann hier in 40–80 % der Patienten erreicht werden. Ausmaß und Dauer des Ansprechens variieren und können bei dauerhafter Anwendung durch eine gelegentlich beobachtete Tachyphylaxie beeinträchtigt sein. Hier kann eine Dosissteigerung versucht werden oder, wenn dies möglich ist, eine Therapiepause. Bei insgesamt sehr guter Verträglichkeit der SSA werden diese meist aufgrund der besseren Symptomkontrolle als Depotpräparat in der maximalen Dosis (z. B. Sandostatin LAR® 30 mg, Somatuline Autogel® 120 mg) verabreicht. Die initial auftretenden, meist gastrointestinalen Nebenwirkungen lassen in der Regel im Lauf der Therapie nach und sind milde ausgeprägt. Bei Patienten, die eine Steatorrhö beklagen, kann ein gleichzeitiger Therapieversuch mit Pankreasenzymen hilfreich sein. Im Fall einer Steatorrhö kann es zu einer verminderten Aufnahme fettlöslicher Vitamine kommen, sodass an eine Kontrolle des Kalzium- und des Vitamin-D-Spiegels gedacht werden sollte. SSA in höherer Dosierung werden darüber hinaus zur Therapie bzw. Prophylaxe einer Karzinoid-Krise z. B. im Rahmen von Operationen oder lokal ablativen Therapieverfahren bei Lebermetastasen verwendet.
! Insbesondere bei Patienten mit begleitender kardialer Problematik im Sinne einer Karzinoid-Herzerkrankung mit Endokardfibrose und Rechtsherzinsuffizienz kommt es bei hoher Tumorlast, hohen 5-HIES-Spiegeln und einem hohen präoperativen SSA-Bedarf bei Manipulation des Tumors nicht selten zu einem krisenhaften Anstieg der Serotoninsekretion, die dann zu schwerwiegenden kardiopulmonalen Komplikationen führen kann. Neben der Gabe der üblichen SSA-Dosis am Morgen des OP-Tags selbst sollte zu Beginn der OP/Intervention ein Bolus von 50–100 μg intravenös verabreicht werden. Dann sollte eine kontinuierliche Gabe von 100–400 μg/h über Perfusor fortgeführt werden. Für den Notfall sollten SSA zur zusätzlichen Bolusgabe (100–500 μg als Bolus i. v.) bereitgehalten werden.
Lediglich bei Patienten die unter einer maximalen SSA-Therapie keine ausreichende Kontrolle von Diarrhö oder Flush-Symptomatik aufweisen, kann alternativ Interferon-α in Erwägung gezogen werden. Aufgrund des größeren Nebenwirkungsprofils ist es jedoch in diesen Fällen nach den SSA lediglich die zweite Wahl (Dosierungen und Präparate ▸ Tabelle 4).
Häufig stehen therapierefraktäre Diarrhöen im Mittelpunkt der Beschwerdesymptomatik. Neben den oben genannten Standardtherapeutika kann in diesen Fällen ergänzend Loperamid (initial 4 mg oral, dann nach jedem ungeformten Stuhl 2 mg bis zu einer maximalen Dosis von 12 mg pro Tag) oder Tinctura opii (Morphin-Lösung 1%, 2–25 Tropfen, 3- bis 5-mal täglich) zur symptomatischen Therapie eingesetzt werden. Bei schwer zu behandelnden Diarrhöen kann auch ein Therapieversuch mit Serotonin-Anatagonisten (z. B. Ondansetron 2 × 8 mg pro Tag) erwogen werden.
Differenzialdiagnostisch sollte in diesen Fällen jedoch auch an andere Ursachen einer Diarrhö (z. B. Infektionen) gedacht werden um hier ggf. eine kausale Therapie einzuleiten. Nicht selten wurde bei Patienten mit NET des Dünndarms eine mehr oder weniger ausgedehnte Ileumresektion durchgeführt, in deren Folge es zu einer chologenen Diarrhö kommen kann.
  • Hier kann eine Therapie mit Colestyramin (z. B. Quantalan® 4 g, 1- bis 4-mal täglich) erfolgen.

  • Alternativ kann die Einnahme von Colesevelamhydrochlorid (Cholestagel® 625 mg, 13 Tabl. pro Tag) versucht werden, was durch die Gabe in Tablettenform einnahmefreundlicher ist, jedoch für diese Indikation keine Zulassung besitzt (“off-label use”).

Die seltene histamininduzierte Flushsymptomatik bei gastralen neuroendokrinen Tumoren lässt sich mit H1- und H2-Blockern behandeln.
! Da der größte Teil des mit der Nahrung aufgenommenen Tryptophans bei ausgedehnter Tumorlast zu 5-Hydroxyindolessigsäure metabolisiert wird, kann es in diesen Fällen zu einer pellagraähnlichen Hautläsion kommen, welche eine Substitution mit Nicotinamid erforderlich macht (z. B. Nicobion® 3 × 200 mg/Tag).
Eine zukünftig möglicherweise erfolgversprechende weitere Therapieoption des Karzinoid-Syndroms stellt die Therapie mit Telotristat Etiparat® dar. Telotristat Etiparat® hemmt die Bindung von Tryptophan an die Tryptophan-Hydroxylase und reduziert damit die Serotonin-Biosynthese, was sich in verminderten Serotonin-Plasma- und 5-Hydroxyindolessigsäure-Spiegeln im 24-h-Sammelurin niederschlägt. Bisherige klinische Phase-II-Studien zeigen eine signifikante Reduktion der Diarrhö bei Patienten mit SSA-therapierefraktärem Karzinoid-Syndrom. Hier bleiben jedoch die derzeit laufenden prospektiven, randomisierten Phase-III-Studien abzuwarten. Eine Verfügbarkeit der Medikation besteht derzeit lediglich im Rahmen von Studien.

CAVE

! Bei Patienten mit serotoninproduzierenden GEP-NEN kann, insbesondere bei Vorliegen einer Karzinoid-Herzerkrankung oder einer anderen kardialen Vorschädigung bei ausgedehnter, vor allem hepatischer Tumorlast, durch eine mechanische Manipulation des Tumors eine Karzinoid-Krise mit schwerwiegenden kardiopulmonalen Komplikationen provoziert werden.

Verner-Morrison-Syndrom (VIPom)
Zur Behandlung der Diarrhöen mit meist begleitenden schweren Elektrolytverlusten werden in erster Linie SSA eingesetzt. Dosierung und Applikationsintervall unterscheiden sich hierbei nicht von den anderen Indikationsgebieten. Neben dem antisekretorischen Effekt und der Verringerung der VIP-Spiegel haben die SSA darüber hinaus auch einen direkten inhibitorischen Effekt auf die Wasser- und Elektrolytexkretion. Häufig muss jedoch eine begleitende Elektrolytsubstitution in erster Linie mit Kalium erfolgen. Wenn bei schwerer Symptomatik in manchen Fällen keine ausreichende Wirksamkeit erzielt wird, sollten antisekretorisch wirksame Substanzen zur symptomatischen Therapie wie Loperamid oder Tinctura opii eingesetzt werden. Quellstoffe wie etwa Psyllium kommen bei leichter, flüssiger Diarrhö in Betracht, sind jedoch bei Patienten mit ausgedehnter Symptomatik selten relevant symptomlindernd. In einigen Fällen wurde über eine erfolgreiche symptomatische Therapie mit Glukokortikoiden, Indometacin, Lithium, Clonidin oder Kalziumkanalblockern berichtet.
Glukagonom
Die Hemmung der Glukagonfreisetzung durch SSA ist sehr effektiv, sodass durch eine SSA-Therapie in den meisten Fällen eine ausreichende Symptomkontrolle insbesondere der kutanen Manifestationen erreicht wird. Darüber hinaus zeigt sich unter der SSA-Therapie auch eine Verbesserung der Blutzuckerstoffwechsellage bei gleichzeitig bestehendem Diabetes mellitus im Rahmen des Glukagonoms. Oft reicht diese Therapie jedoch nicht aus um eine Normoglykämie zu erreichen, sodass hier eine konventionelle antidiabetische Therapie mit oralen Antidiabetika oder Insulin notwendig wird.
Antiproliferative medikamentöse Therapie
Antiproliferative Therapiestrategien kommen bei nichtoperablen, metastasierten neuroendokrinen Tumoren dann zum Einsatz, wenn sich ein klinisch relevanter Progress der Tumorerkrankung zeigt oder wenn die Tumorerkrankung so weit fortgeschritten ist, dass bei einem weiteren Progress Komplikationen drohen und wenn es sich um ein gering differenziertes NEC G3 handelt.
Bei der Auswahl der antiproliferativen Therapie stehen die Verträglichkeit und das Nebenwirkungsspektrum im Vordergrund, um eine für den Patienten möglichst gute Lebensqualität zu erhalten. Aggressive Therapiemaßnahmen sind primär lediglich bei Patienten mit schnell wachsenden Tumoren indiziert oder bei Patienten, deren klinische Symptome auf keine der üblichen nebenwirkungsärmeren Behandlungsoptionen ansprechen. Aufgrund der Heterogenität der Tumoren bezüglich ihres biologischen Verhaltens und der Prognose können keine einheitlichen allgemeingültigen Therapieschemata vorgegeben werden. Vergleichende Studien zu den verschiedenen Therapieoptionen existieren ebenso wenig wie Daten über die optimale Therapiesequenz und die Dauer der einzelnen therapeutischen Maßnahmen:
  • Prinzipiell werden in der palliativen Therapiesituation erfolgreiche Therapien fortgeführt, solange sie effektiv sind und keine relevanten Nebenwirkungen verursachen.

  • Eine bildgebende und laborchemische Verlaufskontrolle erfolgt bei gut und mäßig differenzierten NEN (NET G1/G2) in der Regel alle 3–6 Monate und orientiert sich an der Wachstumskinetik des Tumors. Bei langsam wachsenden Tumoren können im Verlauf auch längere Kontrollintervalle gerechtfertigt sein.

  • Bei gering differenzierten NECG3 sinddieVerlaufskontrollen, vor allem initial zur Beurteilung eines Therapieansprechens, in der Regel deutlich kürzer (z. B. alle 6–8 Wochen).

  • Die Wahl des bildgebenden Verfahrens richtet sich in erster Linie nach der Organmanifestation des Tumorleidens.

  • Als Tumormarker wird in der Verlaufsbeobachtung bei allen gut differenzierten GEP-NEN Chromogranin A empfohlen, da die Daten hier nicht nur eine gute Korrelation mit der Tumorlast zeigen, sondern auch die relativ zuverlässige Detektion eines Krankheitsprogresses, häufig sogar früher als mit radiologischen Verfahren. Die Bestimmung weiterer Tumormarker oder spezifischer Hormonparameter zur Tumornachsorge und Verlaufskontrolle ist generell nicht erforderlich. Lediglich bei negativem Chromogranin A kann die Bestimmung anderer erhöhter Hormonparameter erwogen werden.

Ein Wechsel der Therapie erfolgt in der Regel bei nachgewiesenem Krankheitsprogress bzw. bei nicht kontrollierbaren klinischen Beschwerden oder Unverträglichkeit der Therapie. Da sich im Krankheitsverlauf nicht selten Änderungen der Tumorbiologie (z. B. Veränderung der proliferativen Aktivität, Verlust der Somatostatin-Rezeptor-Expression) zeigen, die auch therapeutische Konsequenzen nach sich ziehen, sollte im Fall
  • eines relevanten Befundprogresses,

  • bei neu aufgetretenen Organmanifestationen oder

  • bei klinischen Hinweisen auf eine veränderte Tumorbiologie die Indikation zu einer erneuten Histologiegewinnung großzügig gestellt werden. Generell sollte das Therapiekonzept bei Patienten mit GEP-NEN individuell und multidisziplinär festgelegt werden und sich an

  • der vorliegenden Tumorentität,

  • dem individuellen Spontanverlauf und der Beschwerdensymptomatik

orientieren. Eine Entscheidungshilfe für die Steuerung eines individuellen Therapiekonzepts können die 2012 überarbeiteten Leitlinien der Europäischen Neuroendokrinen Tumorgesellschaft geben. Einen schematischen Therapiealgorithmus nichtoperabler, metastasierter GEP-NEN zeigt ▸ Abb. 2.

Als Faustregel gilt:

In den Fällen, in denen ein primär chirurgischer Ansatz nicht sinnvoll oder möglich ist, sollte das Therapiekonzept individuell und multidisziplinär festgelegt werden und sich an der vorliegenden Tumorentität, dem individuellen Spontanverlauf und der Beschwerdesymptomatik (Quality of Life) orientieren.

Somatostatin-Analoga
Neben dem gut dokumentierten symptomatischen Therapieeffekt von SSA konnte in der prospektiven, multizentrischen, placebokontrollierten und randomisierten PROMID-Studie bei Patienten mit metastasierten, hoch differenzierten neuroendokrinen Tumoren des Dünndarms auch ein antiproliferativer Effekt von Octreotid LAR® 30 mg alle 28 Tage i.m. gezeigt werden. Die Behandlung mit Octreotid LAR® führt im Vergleich zum Placebo zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) von 5,9 auf 15,6 Monate. Die Therapie wurde von den Patienten sehr gut toleriert.
Diese Daten konnten durch die CLARINET-Studie bestätigt werden, einer prospektiven, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie, die die Effektivität des lang wirksamen SSA Lanreotid Autogel® 120 mg alle 28 Tage s. c. bei Patienten mit nichtfunktionellen, gut bis mäßig differenzierten GEP-NEN untersucht hat. Die Therapie mit Lanreotid Autogel® führte zu einer signifikanten Reduktion des Risikos für einen Krankheitsprogress um mehr als 50% (p = 0,0002, HR 0.47 [95% CI: 0,30, 0,73]) mit einer Verlängerung des PFS (hier medianes PFS noch nicht erreicht) im Vergleich zur unbehandelten Placebogruppe (medianes PFS 18 Monate). Positive Effekte der SSA-Therapie konnten sowohl bei den G1- als auch bei den G2-Tumoren, unabhängig von der hepatischen Tumorlast gezeigt werden.
Aufgrund dieser Daten und der sehr guten Verträglichkeit kann die Therapie mit lang wirksamen Somatostatin-Analoga auch bei hormoninaktiven gut differenzierten und langsam wachsenden GEP-NEN als Therapieoption der ersten Wahl angesehen werden. Da die meisten NET des Pankreas G2-Tumoren sind und ein schnelleres Wachstum zeigen, ist davon auszugehen, dass die antiproliferative Wirksamkeit von lang wirksamen SSA bei diesen Tumoren weniger stark ausgeprägt ist. Bei einem alleinigen Einsatz von SSA zur antiproliferativen Therapie von pankreatischen NEN sollte daher eine initial engmaschigere Kontrolle der Wachstumskinetik erfolgen. Bei ausgedehnter Tumormasse, höherem Proliferationsindex und bei erforderlichem Remissionsdruck sollte zudem die Indikation für die direkte Einleitung aggressiverer antiproliferativer Therapiemaßnahmen geprüft werden (▸ Abb. 2).
Interferon
Eine antiproliferative Wirksamkeit von Interferon bei NET ist bislang in größeren randomisierten doppelblinden placebokontrollierten Studien nicht belegt. Eine Reihe von Publikationen zeigt an einem in der Regel kleinen Patientenkollektiv in offenen, meist retrospektiven und nichtrandomisierten Studien einen mäßigen antiproliferativen Effekt, der sich jedoch in erster Linie auf eine Stabilisierung der Erkrankung beschränkt, wobei eine Reihe dieser Studien nicht über das Progressionsverhalten vor Studieneinschluss informiert. Ein partielles Ansprechen im Sinne einer messbaren Tumorgrößenreduktion wird in diesen Publikationen bei im Mittel 8% der Patienten beobachtet.
! Der Mangel an qualitativ hochwertigen Studien rechtfertigt nicht den Einsatz von Interferon zur alleinigen antiproliferativen Therapie bei GEP-NEN, kann jedoch im Einzelfall insbesondere bei hormonaktiven, symptomatische Patienten bei Versagen oder Kontraindikationen gegenüber einer SSA-Therapie eine sinnvolle Therapieoption darstellen.
Chemotherapie

Als Faustregel gilt:

Hoch differenzierte und in der Regel langsam wachsende GEP-NEN gelten allgemein als weitgehend chemotherapieresistent.

Die publizierten Daten zu den verschiedenen Chemotherapieprotokollen zeigen bei NEN von Magen, Dünndarm oder Kolon/Rektum ein objektives Ansprechen in weniger als 20% der Fälle. Ausnahmen für den Einsatz einer Chemotherapie stellen
  • pankreatische NET (G1/G2) sowie

  • niedrig differenzierte, rasch proliferative NEC (G3)

dar, unabhängig von der Lokalisation des Primärtumors. Da die selteneren adeno-neuroendokrinen Tumoren (mixed adenoneuroendocrine carcinoma, MANEC) des Gastrointestinaltrakts aufgrund des gemischten histologischen Aufbaus eher einem klassischen Adenokarzinom des Kolons ähneln, werden diese aufgrund des damit verbundenen, meist rascheren Wachstums und der besseren Chemotherapiesensitivität in der Regel einer systemische Chemotherapie unterzogen, die sich bezüglich der Substanzwahl an der Therapie des Kolonkarzinoms orientiert.
Gut differenzierte pankreatische NET (G1/G2)
Pankreatische NET gelten als sensibel für eine streptozotocinbasierte Chemotherapie. Auch unter Zugrundelegung moderner Kriterien zeigen die hier verfügbaren Studien ein objektives Therapieansprechen auf eine Kombinationschemotherapie mit Streptozotocin (Doxorubicin) und 5FU in etwa 40% und eine Stabilisierung der Erkrankung in etwa 50% der Fälle (▸ Tabelle 5). Die Dauer des Ansprechens liegt bei etwa 9 Monaten, das progressionsfreie Überleben nach 2 Jahren bei ca. 40% der Patienten und das Gesamtüberleben bei 75%. Insgesamt ist diese Therapie relativ gut verträglich. Relevante Nebenwirkungen sind eine Leukopenie (ca. 10%), Diarrhö (< 5%), Mukositis (< 5%) sowie kardiale Nebenwirkungen bei Doxorubicin (< 5%). Die derzeit verfügbare Datenlage belegt kein besseres Therapieansprechen durch die zusätzliche Gabe von Doxorubicin in Kombination mit Streptozotocin und 5FU, weshalb aufgrund der potenziellen kardiotoxischen Nebenwirkungen heute in der Regel auf die zusätzliche Gabe von Doxorubicin verzichtet wird. Die ENETS-Konsenusleitlinien sehen die streptozotocinbasierte Chemotherapie derzeit als Therapieoption der ersten Wahl bei progredienten NET G1/G2 des Pankreas mit einer hohen Tumorlast oder einer klinischen Symptomatik. Der offensichtlich gute Effekt des methylierenden Zytostatikums Streptozotocin hat dazu geführt, dass derzeit Temozolomid, ein methylierendes Zytostatika der vierten Generation, in Kombination mit Capecitabine mit vielversprechenden Ergebnissen zur Therapie pankreatischer NET eingesetzt wird. Allerdings ist die Datenlage für den routinemäßigen Einsatz einer temozolomidbasierten Chemotherapie derzeit noch nicht ausreichend.
! Darüber hinaus ist Temozolomid bislang nicht für die Therapie von NET zugelassen und eine orale Chemotherapie mit Temozolomid/Capecitabine wird nach den ENETS-Leitlinien nur bei Kontraindikationen gegen eine STZ/5-FU-Therapie für die Behandlung progredienter pankreatischer NET empfohlen.

Als Faustregeln gelten

Differenzierte GEP-NEN sprechen allgemein schlecht auf eine Chemotherapie an. Ausnahmen sind

  • niedrig differenzierte neuroendokrine Karzinome (NEC G3), die frühzeitig und aggressiv mit einer platinbasierten Polychemotherapie behandelt werden sowie

  • gut und mäßig differenzierte NET (G1/2) pankreatischen Ursprungs, die mit streptozotocinhaltigen Schemata therapiert werden

Schlecht differenzierte NEC (G3)
Niedrig differenzierte hoch proliferative und meist rasch progrediente NEC gelten als chemotherapiesensibel, zeigen jedoch nach häufig gutem initialem Ansprechen ein meist nur kurzes progressionsfreies Überleben mit einer durchschnittlichen Fünfjahresüberlebensrate unter 10%. Standardtherapie ist der frühzeitige Einsatz einer platinbasierten Chemotherapie. Älteren Studien zeigen nach Cisplatin und Etoposid ein objektives Therapieansprechen in etwa 40% der Patienten, bei einem progressionsfreien Überleben von knapp 9 Monaten und einer Zweijahresüberlebensrate von ca. 20%.

CAVE

Die potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen einer platinbasierten Polychemotherapie vor allem in Bezug auf ihre Hämato- und Nephrotoxizität erfordern eine optimale supportive Therapie.

Neuere Daten retrospektiver Untersuchungen zeigen vergleichbare Ergebnisse mit Carboplatin und Etoposid, bei geringerer Nephrotoxizität. Neben einer Kombinationstherapie mit Cisplatin und Etoposid, welche nach ENETS-Konsensusleitlinien als Standardtherpie gilt, sind kleinere, in der Regel retrospektive Studien publiziert, die unter einer Polychemotherapie mit Paclitaxel/Carboplatin/Etoposid, Irinotecan/Cisplatin oder FOLFIRI bzw. FOLFOX ähnliche Ansprechraten gezeigt haben.
! Diese Therapieschemata können als mögliche Alternativen bei Unverträglichkeiten bzw. Kontraindikationen gegen einzelne Substanzen in Erwägung gezogen werden. Ob ein Substanzwechsel auf eines dieser alternativen Therapieschemata nach Versagen der Cisplatin/Etoposid-Standardtherapie bzw. in der Rezidivsituation sinnvoll ist, kann aufgrund der fehlenden Daten derzeit nicht beantwortet werden. Studien zeigen darüber hinaus eine Effektivität von Temozolomid und Capecitabine als Zweitlinientherapie bei gering differenzierten NEC G3, weshalb diese Therapieoption im Einzelfall in Erwägung gezogen werden kann. Eine nicht geringe Anzahl der auf diese Therapie ansprechenden Patienten wies in dieser Studie jedoch NEN mit pankreatischem Primarius auf sowie eine Proliferationsrate von 20–60%, sodass hier möglicherweise keine typischen NEC G3, sondern NET G3 mit pankreatischem Ursprung vorlagen.
Molekular zielgerichtete Therapieoptionen
GEP-NEN weisen häufig eine vermehrte Expression verschiedener Wachstumsfaktoren und deren Rezeptoren auf. Parallel zur klinisch oft zu beobachtenden Hypervaskularisation zeigen GEP-NEN in mehr als 80% der Fälle eine Expression sowohl des
  • Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) und seinem Rezeptor (VEGF-Rezeptor),

aber auch von anderen Wachstumsfaktorrezeptoren wie
  • des Insulin-like-Growth-Factor-Rezeptors,

  • des Basic-Fibroblast-Growth-Factor-Rezeptors,

  • des Epidermal-Growth-Factor-Rezeptors und

  • des Platelet-Derived-Growth-Factor-Rezeptors.

Abgeleitet von den molekular zielgerichteten Tumortherapien anderer solider Tumoren wie dem Nierenzellkarzinom oder dem hepatozellulären Karzinom sind mittlerweile Therapieoptionen verfügbar, die gegen diese Wachstumsfaktoren, ihre Rezeptoren oder deren Signalwege gerichtet sind.
Im Jahr 2011 erfolgte die Zulassung des Tyrosinkinase-Inhibitors Sunitinib® sowie des Mammalian-Target-of-Rapamycin-Inhibitors (mTOR) Everolimus® für die Behandlung nichtresezierbarer oder metastasierter, gut differenzierter pankreatischer NET mit progressivem Krankheitsverlauf.
Die Therapie mit diesen molekular zielgerichteten Substanzen ist in der Regel relativ gut verträglich, weist jedoch distinkte substanzspezifische Nebenwirkungen auf. Voraussetzungen für den therapeutischen Einsatz sollten daher
  • eine entsprechende klinische Erfahrung im Umgang mit diesen Substanzen

  • sowie ein standardisiertes substanzbezogenes Nebenwirkungsmanagement sein.

Sunitinib®
In der prospektiven, randomisierten, doppelblinden placebokontrollierten Studie an 177 Patienten mit pankreatischen NET und dokumentiertem Progress innerhalb von 12 Monaten vor Studieneinschluss, konnte für die Therapie mit 375 mg Sunitinib® täglich eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) von 11,4 gegenüber 5,5 Monaten in der Placebogruppe gezeigt werden (HR 0,418). Das objektive Therapieansprechen nach RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) lag in der mit Sunitinib® behandelten Gruppe bei lediglich 9,3% der Fälle (gegenüber 0% in der Placebogruppe). Bei den meisten Patienten (72%) zeigt sich eine Stabilisierung des Tumorwachstums. Eine Verlängerung des PFS konnte in allen Subgruppen nachgewiesen werden, unabhängig vom Proliferationsindex, von der hormonellen Aktivität oder einer Vorbehandlung mit SSA oder einer Chemotherapie. Häufig beobachtete Nebenwirkungen (Grad 3/4) einer Therapie mit Sunitinib® sind Diarrhö, Asthenie/Fatigue, Hypertonie, Hand-Fuß-Syndrom, Leukopenie, Haut-/Haarverfärbungen und Hypothyreose.
Everolimus
In der prospektiven, randomisierten, doppelblinden placebokontrollierten Zulassungsstudie (RADIANT-3) an 410 Patienten mit pankreatischen NET und dokumentiertem Progress innerhalb von 12 Monaten vor Studieneinschluss zeigte sich unter der Gabe von 10 mg Everolimus täglich eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens von im Mittel 4,6 Monaten auf 11 Monate (HR = 0,35; p < 0,0001). Ähnlich wie unter Therapie mit Sunitinib® zeigte sich bei der überwiegenden Mehrzahl der Patienten eine Tumorstabilisierung (72,9%), ein objektives Ansprechen (nach RECIST) lediglich in 4,8% der Fälle. Auch hier war das verbesserte progressionsfreie Überleben unter der Therapie mit Everolimus unabhängig vom Proliferationsindex, der hormonellen Aktivität oder einer Vorbehandlung mit SSA oder einer Chemotherapie.
In einer weiteren prospektiven, randomisierten, doppelblinden placebokontrollierten Studie (RADIANT-2) wurde der Effekt von 10 mg Everolimus mit oder ohne Octreotid LAR 3 mg alle 28 Tage i.m. bei 429 NET-Patienten mit einem klinischen Karzinoid-Syndrom in der Anamnese (Hauptlokalisationen: Dünndarm, Kolon/Rektum und Lunge), bei welchen aufgrund der bekannten Chemotherapieresistenz nur wenige systemische Therapieoptionen verfügbar sind, untersucht. Auch hier hatte sich unter der Therapie mit Everolimus eine klinisch bedeutsame Verlängerung des progressionsfreien Überlebens von 11,3 auf 16,4 Monate (HR = 0,77; p = 0,026) gezeigt. Dabei wurde jedoch knapp das präspezifizierte Signifikanzniveau verfehlt (p = 0,0246), weshalb Everolimus derzeit bei diesen NET-Entitäten nur im Rahmen von wissenschaftlichen Studien eingesetzt wird bzw. im Sinne eines individuellen Heilversuchs bei mangelnden therapeutischen Alternativen.
Häufige Nebenwirkungen (Grad 3/4) waren Stomatitis/aphthöse Schleimhautulzerationen und Asthenie/Fatigue. Seltene aber potenziell schwerwiegende Nebenwirkung einer Therapie mit Everolimus ist die nichtinfektiöse Pneumonitis.

Nichtmedikamentöse Therapie

Lokoregionäre ablative Therapieverfahren
Bei ausschließlichem oder dominantem Leberbefall bieten sich lokal ablative bzw. interventionelle radiologische Verfahren zur Behandlung von Lebermetastasen an.
  • Bei einzelnen kleineren Lebermetastasen ist eine Thermoablation (Radiofrequenzablation, Laserablation) möglich.

  • Bei multiplen Lebermetastasen bietet sich die transarterielle Embolisation (TAE) der Lebermetastasen an. Neben der alleinigen Verwendung von Mikrosphären zur Gefäßembolisation kann diese zusätzlich mit einer lokalen Gabe eines Chemotherapeutikums (TACE) oder mit sogenannten “drug eluting beads” kombiniert werden, die die verzögerte aber kontinuierliche Abgabe von z. B. Doxorubicin über einen längeren Zeitraum ermöglichen.

Die verfügbaren Daten zeigen für beide Verfahren ähnliche Ergebnisse mit einem bildgebenden Ansprechen in 53 bzw. 56% der Fälle für die Chemoembolisation bzw. Embolisation allein. Die lokal ablative Therapie von Lebermetastasen mittels TA(C)E zeigt bei kalkulierbaren Nebenwirkungen maximale Remissionsraten von bis zu 80% mit einem medianen Überleben nach Embolisation von 70 Monaten und einer Überlebensrate von 40–65% nach 5 Jahren: Daher sollten lokal ablative Verfahren bei gut differenzierten, progredienten NET mit dominanter bzw. ausschließlicher Lebermetastasierung als Therapieoption der ersten Wahl in Erwägung gezogen werden. Alternativ wird neben der konventionellen TA(C)E die selektive interne Radiotherapie (SIRT) mit 90Yttriummarkierten Mikrosphären eingesetzt. Die hier publizierten Daten kleinerer Patientenkollektive zeigen ähnliche Ansprechraten ohne jedoch eine Überlegenheit der SIRT gegenüber der normalen TA(C)E zeigen zu können.
! Die Entscheidung über das optimale lokal ablative Therapieverfahren sollte nach individueller Nutzen-Risiko Abschätzung und lokal vorhandener Expertise interdisziplinär getroffen werden.

Als Faustregel gilt:

Bei dominantem hepatischem Tumorbefall sollten aufgrund der guten Wirksamkeit bei kalkulierbarem Risiko primär lokal ablative Therapieoptionen erwogen werden.

Peptid-Radiorezeptor-Therapie (PRRT)
Radionuklidmarkierte SSA werden seit Jahren zur Diagnostik von GEP-NEN eingesetzt. Durch die stabile Markierung von verschiedenen SSA mit Betastrahlen-(und/oder Gammastrahlen-) emittierenden Radionukliden wie 90Yttrium (reiner Betastrahler, max. Energie 2,27 MeV, Reichweite max. 12 mm) oder 177Lutetium (niedrig energetischer Betastrahler, mit zusätzlich geringem Gammastrahlenanteil, max. Energie 0,50 MeV, Reichweite max. 2 mm) über einen Chelator (z. B. 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan1,4,7,10-Tetraessigsäure [DOTA] oder Diethylentriaminpentaessigsäure [DTPA]) ist der Einsatz dieser Radiopeptide auch zu therapeutischen Zwecken im Sinne einer systemisch wirksamen Peptid-Radiorezeptor-Therapie möglich, da nach hochaffiner Bindung am SSTR dieser internalisiert wird und somit ein radiogener Schaden an der Tumorzelle induziert werden kann. Metaanalysen und die Daten aus den großen europäischen Zentren zeigen ein Ansprechen auf die Therapie (komplette und partielle Remissionen) von 6–33% (im Mittel 31%), wobei komplette Remissionen nur selten beobachtet werden. Meist kann durch die Therapie eine Stabilisierung des Tumorwachstums erreicht werden (44–88%, im Mittel 52%), während ein Progress der Erkrankung in 12–24% (im Mittel 17%) beobachtet wird. Prädiktoren für ein besseres Therapieansprechen sind
  • ein hoher Uptake in der SSTR-Bildgebung,

  • eine geringe Tumormasse und

  • ein hoher Karnofsky-Index.

Probleme dieser nichtrandomisierten Studien sind
  • das meist heterogene Patientenkollektiv,

  • ein nicht einheitlich dokumentierter Tumorprogress vor Studienbeginn und

  • die fehlende Standardisierung hinsichtlich der Definition objektiver Parameter zur Bestimmung des Therapieerfolgs.

Voraussetzung für die PRRT ist eine hohe SSTR-Dichte, welche mittels 111Indium-Octreotide-Szintigraphie oder 68Ga-DOTATOC-PET nachgewiesen sein muss. Darüber hinaus müssen die Patienten eine normale Nierenfunktion und eine ausreichende Knochenmarkreserve aufweisen, da sich als hauptsächliche Nebenwirkungen eine radiogene Knochenmark- sowie Nierenschädigung zeigen kann. Während die in max. 15% beobachtete (meist milde) Knochenmarkdepression (meist leichte Leuko- und Thrombozytopenie) in aller Regel komplett reversibel ist, wird in Einzelfällen eine schwerwiegende und irreversible Niereninsuffizenz mit dauerhafter Dialysepflichtigkeit beschrieben. Neben einer laborchemisch uneingeschränkten Nierenfunktion erfolgt daher prätherapeutisch in der Regel die nuklearmedizinische Kontrolle der Nierenfunktion (Tc-99m-MAG3, Tc-99m-DTPA) sowie zur Nephroprotektion während der Therapie die parallele Gabe eine Aminosäurenlösung um eine rasche Ausscheidung und eine möglichst geringe tubuläre Reabsorption und Rezirkulation zu verhindern. Eine sichere Identifikation von Patienten mit erhöhtem Risiko für eine radiogene Nierenschädigung ist bislang auch mit aufwendigen dosimetrischen Verfahren nicht sicher möglich. Prinzipiell werden Nebenwirkungen häufiger bei Patienten mit multiplen Vortherapien (vor allem Chemotherapie), kardiovaskulären Begleiterkrankungen und Diabetes beobachtet. Aufgrund der geringeren Strahlungsaktivität und Reichweite finden sich renale Nebenwirkungen bei Verwendung von 177Lutetium als Radionuklid seltener. Hier wird allerdings eine diskret erhöhte Rate von lymphoproliferativen Erkrankungen und myelodysplastischen Syndromen als Spätfolgen beobachtet. Signifikante Unterschiede bezüglich Wirksamkeit und Nebenwirkungsprofil lassen sich mit den bislang veröffentlichen Daten nicht stichhaltig belegen. Aufgrund der geringeren Nebenwirkungsraten bezüglich der Nierenfunktion wird heute an den meisten Zentren 177Lutetium als Radionuklid verwandt. In der Regel wird die Therapie fraktioniert in 1–4 Zyklen verabreicht, wobei pro Zyklus 3–7,4 GBq als Einzeldosis gegeben werden. Die kumulative Dosis liegt bei 7–30 GBq. Ein einheitliches Therapieregime existiert bislang jedoch nicht, auch fehlen Daten, die klare Hinweise auf die optimale Anzahl sowie Dosis der Therapiezyklen geben könnten. Auch der optimale Zeitpunkt dieser Therapieform im therapeutischen Algorithmus von GEP-NEN ist bislang nicht geklärt. Hier müssen die Ergebnisse gerade initiierter randomisierter, prospektiver Studien (z. B. NETTER-1) abgewartet werden.

Als Faustregel gilt:

Die PRRT stellt eine vielversprechende und wirksame Therapieoption bei GEP-NEN dar. Da bislang jedoch randomisierte prospektive Studien fehlen und die publizierten Daten hinsichtlich Auswahlkriterien und Definition einheitlicher objektiver Parameter zur Bestimmung des Therapieerfolgs stark variieren, ist eine Vergleichbarkeit der Therapieergebnisse schwierig. Auch ist der optimale Zeitpunkt dieser Therapieform im therapeutischen Algorithmus von NET nicht geklärt. Prinzipiell sollte die PRRT daher vorerst auch weiterhin erst nach Ausschöpfen der etablierten Standardtherapieverfahren eingesetzt werden.

Radiotherapie
Daten zur radioonkologischen Therapie neuroendokriner Tumoren liegen kaum vor. Da neuroendokrine Tumoren aufgrund ihres in der Regel langsamen Wachstums nur eine geringe Strahlensensitivität aufweisen, ist eine Radiotherapie von NET nur selten sinnvoll bzw. indiziert. Gerade bei gastrointestinal gelegenen NET verhindern zudem die vergleichsweise geringen Toleranzdosen der umliegenden Organe eine hoch dosierte perkutane Radiotherapie, sodass dauerhafte lokale Tumorkontrollen in der Regel nicht erreicht werden können.
Eine Indikation zur Radiotherapie kann jedoch bei symptomatischen Metastasen zur lokalen Kontrolle des Tumorwachstums gegeben sein, insbesondere bei Knochen- oder Hirnmetastasen. Ziel ist in erster Linie die Verbesserung der Lebensqualität und die Symptomkontrolle sowie bei ossären Metastasen die Frakturprävention bei Instabilität. Auch hier wird die Indikation zur Radiatio als ergänzende Therapieoption zusammen mit anderen Therapieverfahren im Rahmen eines Gesamttherapiekonzepts gestellt, idealerweise in einem interdisziplinären Tumorboard.

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