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B978-3-437-24950-1.00066-4

10.1016/B978-3-437-24950-1.00066-4

978-3-437-24950-1

Abb. 66.1

(aus: Gansevoort et al. 2016). [H045-001]

Entscheidungshilfe zur Selektion von Patienten, die für eine Tolvaptan-Therapie infrage kommen

Abb. 66.2

(aus: Kurschat et al. 2014) [F871-003]

Diagnostischer Algorithmus bei ZystennierenZystenniere

TSC = tuberöse Sklerose, VHL = Von-Hippel-Lindau-Syndrom, NPHD = Nephronophthise, MCKD = medullär-zystische Nierenerkrankung, ADPKD = autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung, ARPKD = autosomal-rezessive polyzystische Nierenerkrankung, BBS = Biedl-Bardet-Syndrom, JBTS = Joubert-Syndrom, SLSN = Senior-Loken-Syndrom, MKS = Meckel-Syndrom

Abb. 66.3

[A: T939, B: F871-003]

Klassische Befunde in der bildgebenden Differenzialdiagnostik polyzystischer Nieren. A: MRT ADPKD; die Zysten durchsetzen das komplette Parenchym, die Nieren sind deutlich vergrößert, nebenbefundlich finden sich Leberzysten. B: Sonografie Bardet-Biedl-Syndrom; die Zysten (Pfeile) finden sich ausschließlich an der kortikomedullären Grenze lokalisiert, die Nieren sind verkleinert. Zystenniere

Abb. 66.4

Beispielhafte Darstellung der überlappenden Genotyp-Phänotyp-Relation bei Erkrankungen des Nephronophthise-Komplexes anhand der Erkrankungsloci NPHP1-17. NPHP = Nephronophthise, SLSN = Senior-Løken-Syndrom, BBS = Bardet-Biedl-Syndrom, MKS = Meckel-Gruber-Syndrom, JBTS = Joubert-Syndrom, SRTD = Short-rib Thoracic Dysplasia Syndrome.

Abb. 66.5

(aus: Verhave et al. 2016)

Mögliche Beteiligung unterschiedlicher Organsysteme bei HNF1b-assoziierten Erkrankungen

Genetische Nierenerkrankungen

R.-U. Müller

  • 66.1

    Zystische Nierenerkrankungen495

  • 66.2

    Genetische Ursachen der Proteinurie501

Kernaussagen

  • NierenerkrankunggenetischeDie mit Abstand häufigste polyzystische Nierenerkrankung ist die ADPKD. Es handelt sich um eine der häufigsten genetischen Erkrankungen des Menschen überhaupt. Die ADPKD führt in ca. 50% der Fälle zur dialysepflichtigen Niereninsuffizienz.

  • Vorrangig in der Diagnosestellung polyzystischer Nierenerkrankungen ist die klinische Präsentation, bei der insbesondere die Nierengröße und Lokalisation der Zysten sowie der Erbgang erfasst werden müssen.

  • Molekulargenetische Diagnostik ist in den meisten Fällen zur Diagnosestellung nicht erforderlich, da zystische Nierenerkrankungen i.d.R. klinisch diagnostiziert werden. Aufgrund der großen Zahl möglicher betroffener Gene und des variablen Phänotyps insbesondere bei Erkrankungen des Nephronophthise-Komplexes ist eine gezielte genetische Untersuchung oft ohnehin schwierig. Einen besonderen Stellenwert hat die genetische Diagnostik jedoch bei den mit Zystennieren einhergehenden Tumorsyndromen, da sich hier Konsequenzen für das Management der Patienten ergeben und prognostische Testungen von Blutsverwandten zu diskutieren sind.

  • Polyzystische Nierenerkrankungen sind Systemerkrankungen, bei denen das Wissen um die anderen betroffenen Organsysteme für die Patientenversorgung von großer Bedeutung ist. Hier ist insbesondere auch das Auftreten intrakranieller Aneurysmata bei der ADPKD zu erwähnen.

  • Für den Großteil der polyzystischen Nierenerkrankungen existieren keine spezifischen Therapien. Allerdings steht bei der ADPKD neuerdings mit Tolvaptan die erste gezielte Therapie zur Verfügung, mit der Nierenwachstum und Funktionsverlust gebremst werden können.

  • Bei der tuberösen Sklerose muss bei Vorliegen von Angiomyolipomen und Riesenzellastrozytomen eine Therapie mit Everolimus erwogen werden.

  • Monogenetische Ursachen proteinurischer Nierenerkrankungen spielen v.a. im Kindesalter eine wichtige Rolle. Bei Kindern sollte – im Gegensatz zu Erwachsenen – im Falle eines steroidresistenten nephrotischen Syndroms immer eine genetische Diagnostik erfolgen.

  • Die Entdeckung der APOL1-Risikovarianten hat maßgeblich zum Verständnis der Prädisposition afroamerikanischer Patienten für glomeruläre Erkrankungen beigetragen.

  • Eckpfeiler der Therapie proteinurischer Nierenerkrankungen im Allgemeinen ist die RAAS-Blockade. Insbesondere trifft dies für das Alport-Syndrom zu.

Zystische Nierenerkrankungen

Autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD)

NierenerkrankungzystischeNierenerkrankungautosomal-dominante polyzystische (ADPKD)Die ADPKD ist mit einer Prävalenz von etwa 1 : 1.000 eine der häufigsten klassischen genetischen Erkrankungen und mindestens fünfmal so häufig wie die multiple Sklerose. Ungefähr 7% aller Dialysepatienten in Deutschland leiden an dieser Erkrankung, was die ADPKD zum häufigsten genetisch bedingten Grund einer terminalen Niereninsuffizienz im Erwachsenenalter macht. Die im Laufe des Lebens langsam progredient verlaufende Erkrankung führt zu einem ausgeprägten polyzystischen Umbau beider Nieren, welcher eine massive Vergrößerung des Nierenvolumens und eine Abnahme der Nierenfunktion nach sich zieht.
Abgesehen vom Nierenphänotyp handelt es sich um eine Multisystemerkrankung mit Beteiligung multipler weiterer Organe. So treten z.B. gehäuft intrazerebrale Aneurysmen, Kolondivertikel und kardiale Vitien auf.
Bei der Mehrzahl der Patienten lassen sich im Laufe des Lebens darüber hinaus Leberzysten nachweisen.
Therapie
Nierenerkrankungautosomal-dominante polyzystische (ADPKD)Bis zum Jahr 2015 waren lediglich supportive Maßnahmen möglich. Die wichtigsten Empfehlungen diesbezüglich beinhalten:
  • Eine optimale Blutdruckeinstellung. Diesbezüglich hat die kürzlich publizierte HALT-PKD Studie (Studienarm A) nun auch in einem randomisierten Design gezeigt, dass eine Einstellung des Blutdrucks auf Werte von 95/60–110/70 mmHg gegenüber 120/70–130/80 mmHg unter Verwendung eines ACE-Hemmers oder Sartans in jungen Patienten mit guter Nierenfunktion (15–49 J.; CKD-Stadium 1 und 2) zu einer signifikanten Verlangsamung des Nierenwachstums führt (Schrier et al. 2014). Interessanterweise führte diese sehr konsequente Blutdruckeinstellung zwar wie erwartet zu einem häufigeren Auftreten von orthostatischen Symptomen, es zeigten sich jedoch keine schweren Nebenwirkungen. Studienarm B hingegen untersuchte die Hypothese, dass ein „Aldosterone-Breakthrough“ unter RAAS-Blockade das Ansprechen auf die Therapie in älteren Patienten mit bereits eingeschränkter Nierenfunktion (mittleres Alter 49 J., mittlere eGFR 48 ml/Min./1,73 m2) hemmen könnte. Hierbei wurde die Gabe eines ACE-Hemmers oder Sartans mit der dualen Therapie verglichen, wobei Letztere keinen Vorteil zeigte (Torres et al. 2014). Es bleibt zu erwähnen, dass auch in Studienarm A bei jüngeren Patienten die duale Therapie keinen Vorteil gegen eine Monotherapie (ACE-Hemmer oder Sartan) aufwies. Quintessenz für die Praxis: In jungen Patienten mit guter Nierenfunktion sollte eine strenge Blutdruckeinstellung (Zielblutdruck < 120/80 mmHg) angestrebt werden. In der Praxis werden diese Blutdruckwerte teils sicherlich nur schwer zu erreichen sein, sodass die Einstellung vorsichtig und unter Berücksichtigung von Nebenwirkungen erfolgen muss. Bei älteren Patienten bzw. Patienten mit bereits eingeschränkter Nierenfunktion gelten die allgemeinen Zielwerte für CKD-Patienten.

  • Einschränkung der Kochsalzzufuhr auf < 5–7 g/d.

  • Einhaltung einer ausreichenden Trinkmenge (Urinvolumen > 3 l/d), um eine ADH-Suppression zu erreichen.

  • Allgemeinmaßnahmen wie gesunde Ernährung (z.B. mediterrane Diät), Sport und Vermeiden von Übergewicht sowie Nikotinabstinenz.

  • Östrogenfreie (oder zumindest östrogenarme) Kontrazeption, da Östrogene das Wachstum der Leberzysten vorantreiben.

Seit 2015 ist nun mit TolvaptanTolvaptan die erste spezifische Therapie der ADPKD zugelassen, die die Progression der Erkrankung hemmt. Tolvaptan ist ein Antagonist des Vasopressin-Rezeptors (V2R) und vermindert hierdurch die Produktion des Botenstoffes cAMP in Epithelzellen vorrangig des distalen Tubulus und der Sammelrohre. In Tiermodellen der ADPKD war bereits gezeigt worden, dass dies zu einer deutlichen Abnahme des Zystenwachstums führt. Der TEMPO-3 : 4-Trial konnte 2012 dann in einem doppelblinden, randomisierten Studiendesign zeigen, dass dies auch bei ADPKD-Patienten zutrifft (Zunahme des Nierenvolumens um ca. 50% vermindert; Torres et al. 2012). Darüber hinaus wurde die Abnahme der Nierenfunktion um etwa ¼ verlangsamt. An der Studie nahmen vergleichsweise junge Patienten (18–50 J.) mit noch guter Nierenfunktion (eGFR nach Cockcroft-Gault ≥ 60 ml/Min.) teil, die ein großes Nierenvolumen (> 750 ml in der MRT-Volumetrie) aufwiesen. Auf dieser Grundlage hat die EMA Tolvaptan zur Behandlung von ADPKD-Patienten in den CKD-Stadien 1–3, welche zusätzlich Kriterien einer raschen Progression der Erkrankung aufweisen (und denen damit die Dialysepflichtigkeit droht), zugelassen. Im Rahmen dieser Therapie ist – aufgrund des Wirkmechanismus mit vollständiger Blockade des V2-Rezeptors – die konsekutive Polyurie (im Mittel ca. 6 l/d) ein wichtiges mit den Patienten zu besprechendes Thema. Darüber hinaus kam es in der Zulassungsstudie bei knapp 5% der Patienten zu einem signifikanten Anstieg der Leberenzyme, der in einer kleinen Gruppe der Patienten (0,2%) die sogenannten Hy’s-Law-Kriterien erfüllte. Diese Veränderungen waren in allen bekannten Fällen nach Pausieren von Tolvaptan reversibel, machen aber eine regelmäßige Kontrolle der Leberenzyme unter Therapie notwendig (monatlich in den ersten 18 Mon.).
Die Selektion von Patienten, für die diese neue Therapie infrage kommt, sowie die Beratung und Betreuung der Patienten unter Therapie erfordert sicherlich die Anbindung bei einem in der Behandlung der ADPKD erfahrenen Nephrologen. Hinsichtlich der Auswahl der Patienten für die Therapie bietet ein kürzlich veröffentlichtes Positionspapier der ERA/EDTA Working Groups on Inherited Kidney Diseases und der European Renal Best Practice eine sehr hilfreiche Zusammenfassung der Datenlage und einen hieraus resultierenden Entscheidungs-Algorithmus (Gansevoort et al. 2016; Abb. 66.1). Die wichtigsten Kriterien einer raschen Progression der ADPKD sind: Nierenerkrankungautosomal-dominante polyzystische (ADPKD)
  • GFR-Verlust (z.B. > 5 ml/Min./J. über ein Jahr oder > 2,5 ml/Min./J. über mehrere Jahre)

  • Nierenvolumen (je größer das alters- und größenadaptierte Nierenvolumen, desto schneller die Progression)

  • Genetik (verkürzende PKD1-Mutationen gehen mit einer deutlich schnelleren Progression einher als PKD2-Mutationen)

  • Frühes Auftreten von urologischen Komplikationen (Makrohämaturie, Flankenschmerzen, Zysteninfektionen)

  • Frühes Auftreten einer arteriellen Hypertonie

Differenzialdiagnose der Zystennieren

ZystenniereDie ADPKD ist die mit Abstand häufigste hereditäre polyzystische Nierenerkrankung und kann durch Familienanamnese sowie Kriterien der Bildgebung klar von erworbenen Nierenzysten (einfache Nierenzysten oder polyzystische Degeneration bei terminaler Niereninsuffizienz) unterschieden werden. Allerdings können hereditäre polyzystische Nierenerkrankungen nicht nur durch Mutationen in PKD1 und PKD2, sondern nach jetzigem Wissensstand in mehr als 100 verschiedenen Genen ausgelöst werden. Die hiermit verbundenen unterschiedlichen Krankheitsentitäten sind selten und werden zumeist autosomal-rezessiv vererbt. Eine primäre genetische Diagnostik erscheint in Anbetracht der großen Zahl an Kandidatengenen nicht sinnvoll, sodass zunächst eine klinische Einschätzung und Diagnose erfolgen sollte. Die klassischen extrarenalen Manifestationen der polyzystischen Nierenerkrankungen helfen hierbei in den meisten Fällen, die unterschiedlichen Krankheitskomplexe voneinander zu trennen. Darüber hinaus spielen Familienanamnese und Bildgebung der Nieren hierbei eine herausragende Rolle. Die wichtigsten differenzialdiagnostischen Kriterien sind:
  • Nierengröße (z.B. vergrößert bei ADPKD vs. verkleinert bei Nephronophthise)

  • Lokalisation der Zysten (z.B. ubiquitär im Parenchym bei ADPKD vs. kortikomedulläre Grenze bei Nephronophthise)

  • Extrarenale Manifestationen (z.B. Leberzysten, Leberfibrose, Situs inversus, Retinitis pigmentosa, Polydaktylie, Diabetes mellitus, neurologische Symptome, Hautbefunde)

  • Alter bei Manifestation

  • Auftreten von Nierentumoren (Abb. 66.2, Abb. 66.3)

Die Tatsache, dass polyzystische Nierenerkrankungen im Allgemeinen als sogenannte Ziliopathien aufgefasst werden können, erklärt das Auftreten von Symptomen in unterschiedlichen Organsystemen, für deren Funktion das Primärzilium eine wichtige Rolle spielt.

Polyzystische Nieren bei hereditären Tumorsyndromen

NierepolyzystischeEinige erbliche Tumorerkrankungen gehen mit polyzystischen Nieren einher, die bzgl. Größe der Nieren und Verteilung der Zysten teils nicht von der ADPKD zu unterscheiden sind. Aus diesem Grund sollte immer auch eine Familienanamnese hinsichtlich Nierentumoren erhoben werden. Im Gegensatz zur ADPKD, bei der die Diagnosestellung primär klinisch erfolgt, ist bei Vorliegen renaler Tumoren in polyzystischen Nieren aufgrund der Bedeutung der Diagnose auch für andere Familienangehörige zur Abgrenzung häufig eine molekulargenetische Sicherung sinnvoll (Abb. 66.2). Im Gegensatz zur ADPKD, bei der keine erhöhte Inzidenz von Nierenzellkarzinomen vorliegt, ist bei diesen Erkrankungen ein regelmäßiges Monitoring mit Bildgebung der Nieren sowie in Abhängigkeit von der Entität anderer Organe notwendig, um Tumoren auszuschließen. Die wichtigsten dieser Syndrome sind:
Tuberöse Sklerose
Die tuberöse Sklerose (TSC)tuberöse Sklerose (TSC)Sklerose, tuberöse (TSC) wird durch Mutationen in den Genen TSC1 und 2 ausgelöst. Obwohl es sich um eine autosomal-dominante Erkrankung handelt, lässt sich nur in einer Minderheit eine positive Familienanamnese erheben, sodass zumeist Spontanmutationen oder genetische Mosaike zugrunde liegen. Die Inzidenz der tuberösen Sklerose liegt bei 1 : 5000–1 : 10.000 Geburten. Während die Mehrzahl der Patienten bereits im Kindesalter insbesondere neurologische Einschränkungen und epileptische Anfälle aufweist, erreicht ein signifikanter Anteil das Erwachsenenalter, ohne dass es bis dahin zu klinischen Auffälligkeiten bzw. zur Diagnosestellung kommt. Kennzeichen der tuberösen Sklerose ist das Auftreten multipler und zumeist benigner Tumoren verschiedener Organsysteme:
  • Haut (u.a. Angiofibrome, „Shagreen Patches“, Koenen-Tumoren, „Ash-leaf White Spots“)

  • Niere (häufig Angiomyolipome, Nierenzysten, selten Nierenzellkarzinome)

  • Gehirn (Riesenzellastrozytome, kortikale Tuber, subependymale Noduli)

  • Herz (Rhabdomyome)

  • Lunge (Lymphangioleiomyomatose)

Therapie/Management
Das Management von Patienten mit tuberöser Sklerose besteht ganz vorrangig aus dem regelmäßigen Monitoring der unterschiedlichen Organbeteiligungen sowie der ausführlichen humangenetischen Beratung. Hinsichtlich der Nierenbeteiligung stehen vor allem der Erhalt von Nierengewebe und das Vermeiden operativer Eingriffe im Vordergrund. Sollte eine operative Exstirpation eines Tumors notwendig werden, muss ein organerhaltendes Verfahren angestrebt werden. Aufgrund der mit der TSC-Mutation verbundenen erhöhten mTOR-Aktivität ist eine Therapie mit mTOR-Inhibitoren prinzipiell pathophysiologisch sinnvoll. Für zwei Indikationen gibt es eine Zulassung in Deutschland für Everolimus: subependymale Riesenzellastrozytome, die eine therapeutische Maßnahme benötigen und renale Angiomyolipome, bei denen ein Risiko für Komplikationen vorliegt; jeweils beschränkt auf den Fall, dass eine Operation nicht notwendig oder angemessen ist. Durch die Gabe von Everolimus können aufgrund der Verlangsamung des Wachstums bzw. sogar Verkleinerung der AML operative Eingriffe und Komplikationen wie Blutungen vermieden werden. Wichtig unter dieser Therapie ist eine regelmäßige Kontrolle der Blutfette sowie der Proteinurie. Die konsekutive Immunsuppression muss mit den Patienten ausführlich erörtert werden. Vor operativen Eingriffen und bei Verletzungen muss Everolimus aufgrund der ausgeprägten Hemmung der Wundheilung pausiert werden.
Von-Hippel-Lindau-Erkrankung
Die Von-Hippel-Lindau-Erkrankung (VHL)Von-Hippel-Lindau-Erkrankung (VHL) wird durch Mutationen im VHL-Gen ausgelöst und folgt einem autosomal-dominanten Erbgang. Die Inzidenz dieses Multitumorsyndroms liegt bei ca. 1 : 36.000 Geburten. Das durch das betroffene Gen codierte Protein pVHL ist einer der wichtigsten negativen Regulatoren Hypoxie-induzierbarer Transkriptionsfaktoren (HIF). Inaktivierung von pVHL führt zu einer ausgeprägten Steigerung des Hypoxie-Signalings, welche auch einen Großteil der klinischen Manifestationen erklärt. Diese beinhalten:
  • Hämangioblastome des ZNS

  • Retinale Angiome

  • Phäochromzytome

  • Klarzellige Nierenzellkarzinome und polyzystische Nieren

  • Tumoren des Innenohrs („Endolymphatic Sac“)

  • Tumoren des Pankreas (seriöse Zystadenome und neuroendokrine Tumoren)

  • Papilläre Zystadenome der Nebenhoden und des Lig. latum uteri

Familien, die an der VHL-Erkrankung leiden, werden nach vorrangiger Manifestation in unterschiedliche Typen aufgeteilt:
  • Typ 1 (nur selten Phäochromozytome)

  • Typ 2A (hohes Risiko für Phäochromozytome, niedriges Risiko für Nierenzellkarzinome)

  • Typ 2B (hohes Risiko für Phäochromozytome, hohes Risiko für Nierenzellkarzinome)

  • Typ 2C (hohes Risiko für Phäochromozytome, keine Nierenzellkarzinome oder Hämangioblastome)

Therapie/Management
Auch bei VHL-Patienten ist das regelmäßige Monitoring hinsichtlich der unterschiedlichen Organmanifestation ebenso wie die humangenetische Beratung von vorrangiger Bedeutung. Wie bei TSC-Patienten sollten voreilige operative Eingriffe bei Raumforderungen der Niere vermieden sowie – falls Operationen notwendig sind –, Nephron-erhaltende Verfahren angestrebt werden, um möglichst viel Nierengewebe zu erhalten. Eine spezifische medikamentöse Therapie der VHL-Erkrankung existiert zum jetzigen Zeitpunkt nicht. Tyrosinkinase-Inhibitoren, deren Einsatz in Anbetracht der Pathophysiologie sinnvoll erscheinen, sind Gegenstand klinischer Studien beim Nierenzellkarzinom im Rahmen des VHL-Syndroms (Gossage et al. 2015).
Birt-Hogg-Dubé-Syndrom
Birt-Hogg-Dubé-Syndrom (BHD)Wie die beiden eben besprochenen Entitäten handelt es sich um eine Erkrankung mit autosomal-dominantem Erbgang. Hierbei ist das Birt-Hogg-Dubé-Syndrom (BHD) nach jetzigem Kenntnisstand bedeutend seltener als VHL oder TSC mit lediglich ca. 200 bekannten Familien weltweit, wobei von einer hohen Dunkelziffer an Patienten mit milder Ausprägung des Krankheitsbildes auszugehen ist. Das Birt-Hogg-Dubé-Syndrom ist durch eine klinische Trias aus Hautläsionen (u.a. Fibrofollikulome und Trichodiskome), Lungenzysten mit rezidivierenden Pneumothoraces und Nierentumoren charakterisiert. Im Gegensatz zu den Angiomyolipomen bei der TSC sowie den klarzelligen Nierenzellkarzinomen bei VHL-Patienten finden sich bei BHD-Patienten vorrangig chromophobe Nierenzellkarzinome und Onkozytome. Auch beim Birt-Hogg-Dubé-Syndrom können polyzystische Nieren auftreten, die sich gegebenenfalls nicht sicher von der klinischen Manifestation der ADPKD unterscheiden lassen.
Therapie/Management
Hinsichtlich humangenetischer Beratung sowie Monitoring und operativer Therapie der renalen Tumoren gilt primär das gleiche Vorgehen wie bei TSC und VHL. Es bleibt zu erwähnen, dass die chromophoben Nierenzellkarzinome im Regelfall ein relativ benignes Verhalten mit langsamem Wachstum und niedrigem Metastasierungsrisiko aufweisen. Aufgrund des Pneumothorax-Risikos muss eine gezielte Beratung hinsichtlich Risikosituationen (z.B. Flugreisen oder Risikosportarten) erfolgen. Eine gezielte medikamentöse Therapie existiert bislang nicht (Schmidt u. Linehan 2015).

Autosomal-dominante tubulointerstitielle Nierenerkrankungen (ADTKD)

Nierenerkrankungautosomal-dominante tubulointerstitielle (ADTKD)Das Krankheitsbild der ADTKD (früher als medulläre Zystennieren, MCKD, bezeichnet) geht mit einem langsam progredienten Verlust der Nierenfunktion sowie in vielen Fällen einer früh auftretenden Hyperurikämie und Gicht einher. Sehr häufig wird die seltene Erkrankung erst im Erwachsenenalter manifest. Die Nieren sind i.d.R. eher klein und weisen multiple kortikomedulläre Zysten auf. Da jedoch bei Weitem nicht in allen Fällen Zysten auftreten, erscheint in Anbetracht des Erbgangs die in den letzten Jahren gebräuchlich gewordene Nomenklatur der autosomal-dominanten tubulointerstitiellen Nierenerkrankung (ADTKD) sinnvoll. In der Zwischenzeit sind mehrere Genloci für die Entstehung der ADTKD bekannt, wovon das Uromodulin-Gen (MCKD2) und das MUC1-Gen (MCKD1) im Erwachsenenalter die wichtigste Rolle spielen.
Therapie
Nierenerkrankungautosomal-dominante tubulointerstitielle (ADTKD)Eine spezifische Therapie der ADTKD existiert nicht. Bei Patienten mit Gicht steht die Gabe von Xanthinoxidase-Inhibitoren im Vordergrund. Eine Subgruppe der Patienten mit Renin-Mutation kann v.a. im Kindesalter eine ausgeprägte arterielle Hypotonie und Anämie aufweisen, welche symptomatisch mit ESAs und Fludrocortison behandelt werden. Darüber hinaus ist mit dem fortschreitenden Verlust der Nierenfunktion die Therapie der Folgeerscheinungen der chronischen Niereninsuffizienz entscheidend (Eckardt et al. 2015).

Nephronophthise-Komplex

Die NephronophthiseNephronophthise ist durch das Auftreten eines terminalen Nierenversagens im Kindes- oder Jugendalter gekennzeichnet und folgt klassischerweise einem autosomal-rezessiven Erbgang. Die betroffenen Kinder bzw. Jugendliche zeigen bereits vor Diagnosestellung aufgrund einer eingeschränkten Konzentrationsfähigkeit der Nieren Zeichen einer Polyurie, sodass die Nephronophthise eine wichtige Differenzialdiagnose bei sekundärer Enuresis darstellt. Bei Erkrankungen des Nephronophthise-Komplexes sind die Nieren im Regelfall normal groß oder verkleinert und weisen Zysten mit strenger Begrenzung auf den kortikomedullären Übergang auf. Das zumeist deutlich syndromale Bild dieser Erkrankungen mit Beteiligung multipler Organsysteme hat zur klinischen Einteilung in unterschiedliche Symptomkomplexe geführt, die alle mit einem Nephronophthise-ähnlichen renalen Phänotyp einhergehen können; einige hiervon sind:
  • Senior-Loken-Syndrom (Retinitis pigmentosa)

  • Joubert-Syndrom (u.a. Hypoplasie der zerebellären Vermis: Molar Tooth Sign)

  • Bardet-Biedl-Syndrom (u.a. Adipositas, Diabetes mellitus)

In manchen Fällen findet sich darüber hinaus als eindrückliches Merkmal auch ein Situs inversus oder eine Polydaktylie. Insgesamt weisen die Syndrome des Nephronophthise-Komplexes eine ausgeprägte genetische Heterogenität auf. Heutzutage sind mehr als 100 betroffene Gene bekannt (Schueler et al. 2014). Hinsichtlich der unterschiedlichen Phänotypen besteht eine deutliche Überlappung der genetischen Ursachen (d.h. die Mutation in einem Gen kann verschiedene Syndrome auslösen), sodass die klinische Diagnose letztlich gegenüber einer genetischen Untersuchung im Vordergrund steht (Abb. 66.4).
Therapie
NephronophthiseTherapieEine spezifische Therapie der Erkrankungen des Nephronophthise-Komplexes existiert nicht. Daher hat auch hier die Behandlung der Manifestationen einer chronischen Niereninsuffizienz die wichtigste Bedeutung. Des Weiteren ist das Wissen um die verschiedenen syndromalen Bilder zur adäquaten Mitbetreuung der beteiligten Organsysteme wichtig (Kurschat et al. 2014).

HNF1-beta-assoziierte Nierenerkrankungen

NierenerkrankungHNF1-beta-assoziierteHNF1-beta-assoziierte Erkrankungen sind sehr selten und folgen einem autosomal-dominanten Erbgang, wobei in ca. 30% der Fälle Spontanmutationen zugrunde liegen. Das klassische Erscheinungsbild ist die Kombination aus polyzystischen Nieren und Diabetes mellitus (MODY) beim jungen Patienten. Allerdings ist in den letzten Jahren zunehmend klar geworden, dass Mutationen im HNF1b-Gen einen klinisch sehr variablen Phänotyp mit Beteiligung verschiedenster Organsysteme auslösen können (Abb. 66.5). Diabetes mellitus und Nierenzysten müssen hierbei nicht zwingend vorhanden sein. Häufig finden sich Fehlbildungen des Urogenitaltraktes, Diabetes mellitus, Hyperparathyreoidismus und eine deutliche Hypomagnesiämie sowie ein frühes Auftreten von Gichtanfällen.
Therapie
NierenerkrankungHNF1-beta-assoziierteNachdem auch für die Behandlung dieser Erkrankungen keine spezifische Therapie zur Verfügung steht, muss die Behandlung in Abhängigkeit von den Manifestationen erfolgen. Hier steht auch das Erkennen des MODY im Vordergrund. Des Weiteren ist die Beratung und klinische Untersuchung anderer Familienmitglieder insbesondere auch aufgrund des Vererbungsmodus wichtig (Verhave et al. 2016).

Autosomal-rezessive polyzystische Nierenerkrankung (ARPKD)

Nierenerkrankungautosomal-rezessive polyzystische (ARPKD)Die ARPKD wird durch Mutationen im PKHD1-Gen ausgelöst und ähnelt hinsichtlich des Nierenphänotyps mit zumeist deutlich vergrößerten Nieren der ADPKD. Allerdings handelt es sich bei der ARPKD um eine Erkrankung des Kindesalters, die mit einer Inzidenz von ca. 1 : 20.000 Geburten bedeutend seltener ist. Neben der Nierenerkrankung stehen die hepatische Beteiligung sowie v.a. in früher Kindheit die pulmonale Hypoplasie im Vordergrund. In den meisten Fällen sind die betroffenen Patienten bereits kurz nach Geburt oder im frühen Kindesalter symptomatisch, sodass die Diagnosestellung in der Pädiatrie erfolgt. Einige der Patienten zeigen jedoch einen milden Verlauf der Erkrankung, sodass es erst im Erwachsenenalter zu klinischer Manifestation und Diagnose kommt. Folglich ist es wichtig, dass die Erkrankung auch in der Erwachsenenmedizin bekannt ist. Hinsichtlich der hepatischen Beteiligung findet sich zwingend eine angeborene Leberfibrose, die zusätzlich mit Erweiterungen der Gallengänge im Sinne eines Caroli-Syndroms einhergehen kann.
Therapie
Nierenerkrankungautosomal-rezessive polyzystische (ARPKD)Eine spezifische Therapie der ARPKD existiert im Gegensatz zur ADPKD noch nicht. Wichtig ist, dass aufgrund der Leberfibrose eine Gastroskopie zum Ausschluss von Ösophaghusvarizen erfolgen muss. Des Weiteren steht als mögliche Therapie natürlich die Lebertransplantation mit oder ohne Nierentransplantation zur Verfügung. Sollte die Niereninsuffizienz und somit die Nierentransplantation im Vordergrund stehen, muss immer auch die Option einer parallelen Lebertransplantation in Rücksprache mit einem erfahrenen Zentrum diskutiert werden (Guay-Woodford et al. 2014).

Genetische Ursachen der Proteinurie

Proteinuriegenetische UrsachenInsbesondere im Kindesalter spielen klassisch monogenetische Erkrankungen eine große Rolle bei der Differenzialdiagnose der Proteinurie. Hier hat die genetische Diagnostik beim steroidresistenten nephrotischen Syndrom (SRNS)steroidresistentes nephrotisches Syndrom (SRNS) Syndromsteroidresistentes nephrotisches (SRNS)eine wichtige Bedeutung, um den betroffenen Kindern eine nicht zielführende erweiterte immunsuppressive Therapie zu ersparen. Da der Erbgang dieser Erkrankungen zumeist autosomal-rezessiv ist, liegt häufig eine negative Familienanamnese vor, die in diesem Fall natürlich auf die Entscheidung zur genetischen Diagnostik keinen Einfluss hat. Während bei Kindern in Abhängigkeit vom Alter in etwa 10–70% der Fälle eines SRNS eine monogenetische Ursache gefunden werden kann, ist anzunehmen, dass dieser Anteil bei erwachsenen Patienten deutlich niedriger liegt (Sadowski et al. 2015). Aus diesem Grund ist der Stellenwert der genetischen Diagnostik bei Erwachsenen mit SRNS aktuell weiterhin unklar und nicht Teil der klinischen Routine.
Die Therapie genetisch fixierter proteinurischer Erkrankungen beinhaltet im Regelfall im Gegensatz zu den Erkrankungen mit immunologischer Genese keine immunsuppressive Therapie. Vielmehr steht die klassische supportive Therapie proteinurischer Nierenerkrankungen mit guter Blutdruckeinstellung unter Verwendung einer RAAS-Blockade, Einschränkung des Kochsalzkonsums (< 5–7 g/d) und Vermeidung von Noxen (insbesondere Nikotinabusus und NSAR) im Vordergrund. Für den Sonderfall der Mutationen im Koenzym-Q10-Stoffwechsel steht mit der Substitution von CoQ10 prinzipiell eine gezielte therapeutische Strategie zur Verfügung.
APOL1-Polymorphismen als Prädisposition für glomeruläre Erkrankungen
APOL1-PolymorphismusDie Tatsache, dass Afroamerikaner eine höhere Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung einer chronischen Niereninsuffizienz aufweisen, ist seit Langem bekannt. Eine Aufklärung der Ursache war jedoch über Jahrzehnte nicht gelungen. Dies änderte sich mit einer Publikation von Martin Pollak und Kollegen aus dem Jahr 2010, in der sie zeigen konnten, dass Varianten des APOL1-Gens mit einem deutlich höheren Risiko sowohl für das Auftreten einer FSGS als auch für die Manifestation einer Hypertonie-assoziierten chronischen Nephropathie verbunden sind (Friedman u. Pollak 2016). Diese Assoziation trifft auch für weitere glomeruläre Erkrankungen wie die Lupus-NephritisLupus-Nephritis und die HIV-assoziierte Nephropathie (HIVAN)NephropathieHIV-assoziierte (HIVAN) zu. Interessanterweise tritt die klassische HIVAN nahezu ausschließlich in der schwarzen Bevölkerung auf, was nun durch die Entdeckung der APOL1-Risikovarianten erklärt werden kann. Die vermutlich in Westafrika begonnene Selektion des Risikoallels lässt sich – analog zur Sichelzellanämie – durch einen durch diese Veränderung in APOL1 bedingten verbesserten Schutz vor der durch Trypanosomen ausgelösten Schlafkrankheit erklären.
Therapie
APOL1-PolymorphismusTherapieDie Entdeckung der APOL1-Risikovarianten hat einen herausragenden Beitrag zum Verständnis der Prädisposition für glomeruläre Erkrankungen geleistet. Spezifische Therapieansätze können hieraus jedoch noch nicht abgeleitet werden.
Alport-Syndrom
Das Alport-SyndromAlport-Syndrom ist gekennzeichnet durch eine häufig bereits früh im Kindesalter auftretende Mikrohämaturie mit (kleiner) Proteinurie und progredientem Verlust der Nierenfunktion. Darüber hinaus finden sich bei betroffenen Individuen oft Innenohrschwerhörigkeit und Augenauffälligkeiten. Die zugrunde liegende genetische Veränderung sind Mutationen in den Ketten des Typ-IV-Kollagens, welches eine wichtige Rolle in der Struktur der glomerulären Baselmembran spielt. Typ-IV-Kollagen setzt sich aus drei unterschiedlichen Kollagenketten zusammen, die entweder auf Chromosom 2 oder dem X-Chromosom codiert sind. Hieraus lässt sich bereits ableiten, dass es Familien mit autosomal-rezessivem und X-chromosomalem Erbgang gibt. Auch Träger nur eines betroffenen Allels (z.B. Frauen bei X-chromosomalem Erbgang oder im Sinne eines autosomal-dominanten Erbgangs) können durchaus symptomatisch werden und eine chronische Niereninsuffizienz entwickeln.
Therapie
Alport-SyndromTherapieFür das Alport-Syndrom gibt es mittlerweile eine ausreichende Datenlage, die zeigt, dass durch eine konsequente RAAS-blockierende Therapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptorblocker die Progression der Nierenerkrankung verlangsamt wird (Savva et al. 2016). Hierdurch kann eine signifikante Verzögerung des Einsetzens der Dialysepflichtigkeit erreicht werden, sodass die RAAS-Blockade immer als Grundpfeiler der Therapie zu erachten ist.
Genetische Formen der IgA-Nephropathie
IgA-Nephropathiegenetische FormenDie IgA-Nephropathie ist keine klassisch genetische Nierenerkrankung und soll daher an dieser Stelle nicht ad extenso besprochen werden. Da jedoch familiäre Häufungen der Erkrankung sowie Familien mit autosomal-dominantem Erbgang vorkommen, wurde in den letzten Jahren eine Vielzahl an Studien zur genetischen Prädisposition der IgA-Nephritis durchgeführt. GWAS-Analysen (Genome-wide Association Studies) haben Polymorphismen in Genen des Komplement-Systems, der Entzündungsregulation und glykosylierende Enzyme als prädisponierende Faktoren für eine IgA-Nephropathie identifiziert. In einer italienischen Familie mit autosomal-dominantem Erbgang ließ sich darüber hinaus eine pathogene Mutation im SPRY2-Gen nachweisen. Genetische Diagnostik ist jedoch wissenschaftlichen Untersuchungen vorbehalten und spielt in der klinischen Routine keine Rolle (Floege u. Amann 2016).
Therapie
IgA-Nephropathiegenetische FormenDie Therapie ist von einer etwaigen zugrunde liegenden genetischen Veränderung unabhängig. Entscheidend sind die regelmäßige nephrologische Kontrolle und die konsequente Durchführung einer RAAS-Blockade. Nach jetziger Datenlage – insbesondere nach Publikation der STOP-IgAN-Studie – ist eine immunsuppressive Therapie den selteneren Fällen mit großer Proteinurie und rascher Progredienz im Sinne einer rapid-progredienten Glomerulonephritis in Einzelfallentscheidung vorbehalten. Die bei IgA-Nephritis auftretenden Episoden eines akuten Nierenversagens im Rahmen einer Makrohämaturie bedürfen lediglich der supportiven Therapie.

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