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B978-3-437-22107-1.50202-8

10.1016/B978-3-437-22107-1.50202-8

978-3-437-22107-1

Indikationen und Komplikationen der Nierenbiopsie.

Tabelle 1
Indikationen
normale Nierenfunktion
  • Mikrohämaturie und Proteinurie > 1 g/Tag

  • isolierte Proteinurie > 1–2 g/Tag

  • rascher Funktionsabfall bei V.a. RPGN

GFR 30–80 ml/Min.
  • Proteinurie > 1 g/Tag und normal große Nieren

  • Hämaturie und Proteinurie > 1 g/Tag und positive ANCA oder DNA-AK

GFR < 30 ml/Min. akutes Nierenversagen, normal große Nieren, keine Remission nach 4 Wochen
mögliche Komplikationen [%]
kleine intra- oder perirenale Hämatome 60–80
AV-Fisteln. Meist spontaner Verschluss 4–18
Makrohämaturie 3–8
Blutung mit Blutdruckabfall 1
transfusionsbedürftige Blutung 0,2
operationspflichtige Blutung 0,2
Nephrektomie 0,06

Begriffsdefinitionen beim nephrotischen Syndrom.

Tabelle 2
komplette Remission Urin-Protein-Kreatinin Ratio (U-PKR) < 20 mg/mmol (< 0,2 g/g) oder < 1+ Protein im Teststreifen an 3 konsekutiven Tagen und S-Albumin > 35 g/l
partielle Remission
  • Reduktion des Proteinurie-Ausgangswerts um ≥ 50% und der U-PKR zwischen 0,2 und 2 g/g und stabile GFR (Delta-S-Kreatinin ≤ 25%) oder

  • Reduktion der Proteinurie um > 50% auf 0,2–3,5 g/Tag und stabile GFR

fehlende Remission fehlende Reduktion des Proteinurie-Ausgangswerts von ≥ 50% und der U-PKR zwischen 0,2 und 2 g/g
initiale Non-Response, Steroid-Resistenz keine Remission nach 8-wöchiger Kortikosteroid-Therapie
Rezidiv U-PKR > 200 mg/mmol (> 2 g/g) oder Proteinuire > 3,5 g/Tag oder 3+ im Teststreifen für Protein über 3 konsekutive Tage nachdem eine komplette Remission erreicht worden war
Seltene Rezidive ein Rezidiv innerhalb von 6 Monaten nach initialem Ansprechen oder 1–3 Rezidive in einer 12-Monatsperiode
Häufige Rezidive 2 oder mehr Rezidive innerhalb von 6 Monaten nach initialem Ansprechen oder > 3 Rezidive in einer 12-Monatsperiode
Steroid-Abhängigkeit 2 konsekutive Rezidive unter Kortikosteroid-Therapie oder innerhalb 14 Tagen nach Ende der Steroidgabe
Steroid-Resistenz persistierendes nephrotisches Syndrom trotz ausreichend langer und hoch dosierter Steroid-Therapie

Verlaufsformen, Pathogenese und Therapie der thrombotischen Mikroangiopathie.

Tabelle 3
TMA-Verlaufsform Pathogenetisches Prinzip Therapie
Infektassoziierte Formen
Shigatoxinassoziiert HUS (D+ HUS) Shiga-Toxin, u.a. aus E. coli O157:H7, Shigella dysenteriae Typ 1, schädigt Endothel
  • supportiv

  • Plasmatherapie in schweren Fällen

  • Antibiotika nur bei schwerer Bakteriämie

  • motilitätshemmende Medikamente meiden.

Neuraminidase-assoziierte TMA unbekannt. Seltene Komplikation einer Infektion mit Streptococcus pneumoniae
  • Antibiotika

  • Plasmatherapie kontrovers

TMA assoziiert mit ADAMTS 13 oder Komplement-Abnormalitäten
ADAMTS-13-assoziierte TTP genetischer Mangel oder Autoantikörper gegen ADAMTS 13. Spontan oder medikamentenassoziiert, z.B. Ticlopidin, Clopidogrel
  • Plasmatherapie bei Mangel

  • Plasmatherapie + Immunsuppression bei Autoantikörpern

HUS-assoziiert mit Komplement-Defekten Mangel oder reduzierte Bioaktivität von Faktor I, B, H oder membrane cofactor protein (MCP)
  • Plasmatherapie. Nicht erfolgreich bei MCP Mutation

  • evtl. Therapie mit Antikörpern gegen Komplement C5 (Eculizumab)

TMA assoziiert mit Schwangerschaft
TTP, HUS oder HELLP weitgehend unbekannt
  • Plasmatherapie bei TTP

  • Entbindung bei HELLP

  • supportiv + evtl. Plasmatherapie bei HUS

TMA assoziiert mit Systemkrankheiten, HIV, Malignomen
  • Autoimmunkrankheiten

  • maligne Hypertonie

  • HIV

  • Malignome

  • Plasmatherapie

  • RR-Kontrolle

  • Plasmatherapie (?)

  • keine effektive Therapie

TMA assoziiert mit Medikamenten
Mitomycin C, Ticlopidin, Clopidogrel, Chinin, Interferon-α, Calcineurinhemmer, östrogenhaltige orale Kontrazeptiva Plasmatherapie bei einzelnen Medikamenten effektiv, bei anderen ineffektiv (s. Text)
TMA nach Organtransplantation
  • solide Organe

  • Knochenmark-Transplantation

  • Calcineurininhibitoren absetzen, Plasmatherapie, evtl. i.v. IgG

  • keine effektive Therapie

Glomeruläre Erkrankungen

J. Floege

  • Allgemeine, supportive Therapiemaßnahmen H 1 – 1

  • Therapeutische Maßnahmen bei nephrotischem Syndrom H 1 – 2

    Steroidsensitives und -resistentes Immunsuppressive und spezifische Therapie

  • nephrotisches Syndrom im Kindesalter H 1 – 3

  • Minimal-change-Glomerulonephritis im Erwachsenenalter H 1 – 4

  • Fokal segmental sklerosierende Glomerulonephritis H 1 – 5

  • Membranöse Glomerulonephritis H 1 – 6

  • Membranoproliferative Glomerulonephritis H 1 – 7

  • Mesangioproliferative Glomerulonephritis, IgA-Nephropathie H 1 – 8

  • Rapid progressive Glomerulonephritis (RPGN) H 1 – 9

  • Post- und periinfektiöse Glomerulonephritis H 1 – 10

  • Diabetische Nephropathie H 1 – 11

    • Undifferenzierte Kollagenosen, Mixed connective tissue disease (Sharp-Syndrom) H 1 – 12

    • Sklerodermie H 1 – 13

    • Purpura Schoenlein-Henoch H 1 – 14

    • Rheumatoide Arthritis H 1 – 15

    • Spondylarthropathien, Morbus Bechterew H 1 – 16

  • Thrombotische Mikroangiopathien H 1 – 17

Kernaussagen

  • Die genaue Diagnose glomerulärer Erkrankungen erfolgt in nahezu allen Fällen mithilfe einer Nierenbiopsie.

  • Die Prognose glomerulärer Erkrankungen wird zentral durch das Ausmaß der Hypertonie sowie der Proteinurie, vor allem der mittleren Proteinurie über mehrere Monate, bestimmt. Eine Proteinurie von ≥ 0,5 1 g/Tag heißt „signifikant”, ≥ 3,5 g/Tag „nephrotisch”.

  • Bei sekundären glomerulären Erkrankungen, insbesondere bei der Erstmanifestation einer Glomerulonephritis steht zunächst die Identifikation und Behandlung der Grundkrankheit im Vordergrund der Therapie.

  • Supportive Therapiemaßnahmen sind bei glomerulären Krankheiten nahezu immer indiziert. Hierzu zählen antihypertensive und antiproteinurische Maßnahmen, die Gabe von Diuretika, diätetische Maßnahmen: Salz- und Proteinrestriktion, bei stärkeren Ödemen Einschränkung der Trinkmenge.

  • Die Therapie von Patienten mit chronischen glomerulären Erkrankungen sollte vorzugsweise durch spezialisierte Zentren bzw. Nephrologen, am besten im Rahmen von klinischen Studien, erfolgen.

  • Die Minimal-change-Glomerulonephritis ist die häufigste Glomerulonephritis im Kindesalter. Sie kann gut mit Kortikosteroiden behandelt werden.

  • Die fokal segmental sklerosierende Glomerulonephritis kann häufig mit einer Prednisolon-Monotherapie behandelt werden.

  • Bei der membranösen Glomerulonephritis gibt es eine hohe Rate an Spontanremissionen. Die Indikation zur immunsuppressiven Therapie ist daher restriktiv zu stellen. Zur Behandlung werden Cyclophosphamid + Kortikosteroide oder Calcineurin-Hemmer eingesetzt.

  • Die sehr seltene membranoproliferative Glomerulonephritis (MPGN) Typ I wird in schweren Fällen immunsuppressiv behandelt.

  • Bei der mesangioproliferativen Glomerulonephritis handelt es sich überwiegend um eine IgA-Nephropathie, d.h. die häufigste Glomerulonephritisform. Sie verläuft klinisch meist oligosymptomatisch und hat häufig eine günstige Prognose. Hier sollten in besonderer Weise die supportiven Therapieoptionen ausgeschöpft werden, bevor eine immunsuppressive Therapie diskutiert wird.

  • Die rapid progressive Glomerulonephritis (RPGN, drei Typen) stellt einen nephrologischen Notfall dar. Behandelt wird mit einer Steroidpulstherapie, Prednisolon und Cyclophosphamid.

  • Bei post- und periinfektiösen Glomerulonephritiden steht die Behandlung der eigentlichen Infektion im Vordergrund.

  • Die thrombotischen Mikroangiopathien inklusive hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) und thrombozytopenische Purpura (TTP) stellen ebenfalls einen nephrologischen Notfall dar. Diese polyätiologischen Krankheitsbilder sollten im Idealfall pathogeneseorientiert behandelt werden. Häufig besteht die Initialtherapie aus der Gabe von Frischplasma mittels Plasmapherese.

Diagnostische Voraussetzungen

Die Therapie glomerulärer Erkrankungen, insbesondere die spezifische, immunsuppressive Therapie, setzt in der Regel eine eindeutige Klärung der Krankheitsentität, d.h. meist eine Nierenbiopsie, voraus. Sonderfälle sind die Erstmanifestation eines nephrotischen Syndroms im Kindesalter, die einen Steroidversuch auch ohne Biopsie rechtfertigt, sowie – dies wird jedoch kontrovers – Systemkrankheiten, die serologisch diagnostiziert werden können. Selbst in letzterem Fall ermöglicht jedoch die Nierenbiopsie neben der Diagnosesicherung die wesentliche Aussage, ob bereits irreversible, narbige Veränderungen dominieren und damit der Erfolg einer immunsuppressiven Therapie fragwürdig wird.
In großen klinischen Studien führte die Nierenbiopsie bei Auswertung durch einen Nephropathologen und sogenannte Triple-Diagnostik (Licht- und Elektronenmikroskopie sowie Immunhistologie) in ca. 40% der Fälle zu einer Korrektur der klinischen Diagnose und in ca. 20% zu einer Änderung der Therapie.
Weitgehender Konsens besteht bei den Biopsieindikationen, die in Tabelle 1 dargestellt sind. Unter optimalen Bedingungen – keine Gerinnungshemmer, gute Blutdruckeinstellung, normale plasmatische und zelluläre Gerinnung, Verwendung einer 18-, allenfalls 16-Gauge-Nadel sowie eines Biopsie-Automaten – ist die Gefahr schwerer Komplikationen bei einer Nierenbiopsie gering (Tab. 1).

Klinische Voraussetzungen

Viele glomeruläre Erkrankungen führen nur bei der Minderheit der Patienten zur progredienten Niereninsuffizienz. Die Abschätzung der Prognose stellt daher ein wichtiges klinisches Problem dar. Für die große Mehrzahl der glomerulären Erkrankungen gilt, dass die Prognose zentral durch das Ausmaß der Hypertonie sowie der Proteinurie, vor allem der mittleren Proteinurie über mehrere Monate, bestimmt wird. In den meisten Studien wird willkürlich eine Proteinurie über 0,5–1 g/Tag als „signifikant” und eine Proteinurie von über 3,5 g/Tag als „nephrotisch” d.h. prognostisch besonders ungünstig, definiert. Weitere Risikofaktoren sind
  • männliches Geschlecht

  • Nikotinkonsum

  • eine bereits manifeste Erhöhung der Retentionswerte sowie

  • der bioptische Nachweis einer renalen Vernarbung – einer Glomerulosklerose und/oder tubulointerstitiellen Fibrose.

Im Einzelfall, vor allem, wenn Patienten weder eine eindeutig gute noch eine schlechte Prognose aufweisen, kann die individuelle Risikoabschätzung jedoch Schwierigkeiten bereiten.
Als prognostisch günstig sind anzusehen:
  • eine isolierte glomeruläre Mikrohämaturie sowie

  • eine isolierte Proteinurie unter 0,5–1 g/Tag.

In beiden Fällen ist bei Fehlen anderer Befunde eine abwartende Haltung mit intermittierenden Kontrollen gerechtfertigt.

Als Faustregel gilt:

Neben der prognostischen Einschätzung sollte im Vorfeld unbedingt geklärt werden, ob eine idiopathische glomeruläre Erkrankung oder Hinweise auf eine sekundäre glomeruläre Beteiligung vorliegen.

Kausale Therapiemaßnahmen

Wird eine glomeruläre Erkrankung als sekundär klassifiziert, können evtl. kausale Therapieoptionen ausgeschöpft werden. In besonderem Maße gilt dies für die Erstmanifestation einer membranösen Glomerulonephritis. Notwendig sind:
  • Tumorsuche bei älteren Patienten

  • diagnostische Maßnahmen zum Nachweis einer Autoimmunerkrankung, z.B. antinukleäre Antikörper, oder einer Infektionskrankheit, z.B. Hepatitis B oder Hepatitis C, sowie

  • Fragen zur Exposition mit krankheitsauslösenden Medikamenten, z.B. Pamidronat oder Interferon.

In solchen Fällen steht zunächst die Therapie der Grundkrankheit im Vordergrund, da es bei erfolgreicher Therapie oft zur Remission der Glomerulonephritis kommt oder vice versa eine unnötige Immunsuppression den Verlauf der Grundkrankheit potenziell aggravieren kann.

Allgemeine, supportive Therapiemaßnahmen

Als Faustregel gilt:

Supportive Therapiemaßnahmen sind bei glomerulären Krankheiten immer indiziert, sofern keine prognostisch günstigen Befunde vorliegen (s. oben), die eine abwartende Haltung rechtfertigen.

Bei allen Patienten mit prognostisch ungünstigen Befunden sind je nach klinischer Symptomatik die nachfolgend beschriebenen supportiven Maßnahmen indiziert. Zusätzlich sollte gemäß Bundesmantelvertrag (Anhang 9.1.6: Konsiliarische Kooperation nach § 3 Abs. 1, gültig ab 1.7.2009) spätestens bei Auftreten einer Nierenfunktionseinschränkung oder einer höhergradigen Proteinurie eine nephrologische (Mit-)Betreuung erfolgen.
Wegen der Besonder- heiten der Therapie beim nephrotischen Syndrom – Proteinurie > 3,5 g/Tag, Hypalbuminämie, Ödeme, Hypercholesterinämie – wird auf die therapeutischen Maßnahmen in dieser Situation getrennt eingegangen (s. unten).

Blutdruckeinstellung

Als Faustregeln gelten:

  • Bei hypertensiven Patienten mit glomerulären Erkrankungen sollte ein Zielblutdruck von 130/80 mmHg angestrebt werden.

  • Liegt die Proteinurie über 0,5–1 g/Tag, sollte unabhängig von der Blutdruckausgangslage, d.h. selbst bei formal normotensiven Patienten, ein Zielblutdruck von 125/75 mmHg angestrebt werden.

Alle Klassen von Antihypertensiva können eingesetzt werden, vorrangig empfiehlt sich wegen der guten antiproteinurischen Wirkung ein langwirksamer ACE-Hemmer oder AT1-Rezeptorenblocker – bei Frauen im gebärfähigen Alter muss unter Therapie mit beiden Substanzklassen eine Kontrazeption gewährleistet sein! – ggf. in Kombination mit einem Diuretikum.
Die Gefahr einer ACE-Hemmer- oder AT1-Rezeptoren-blocker-induzierten Hyperkaliämie bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz kann oftmals durch eine Komedikation mit einem Schleifendiuretikum reduziert werden. Eine Kochsalzrestriktion auf < 10 g/Tag – ideal 5–6 g/Tag – sollte ebenfalls angestrebt werden.

Diuretika

Entweder im Rahmen der antihypertensiven Therapie oder bei Patienten mit manifesten Ödemen sollten Diuretika eingesetzt werden.

CAVE

! Kaliumsparende Diuretika und Aldosteronantagonisten sind bei stark eingeschränkter Nierenfunktion und/oder gleichzeitiger ACE-Hemmergabe kontraindiziert.

Nikotinkarenz
Nikotinkonsum erhöht das Risiko eines terminalen Nierenversagens deutlich und sollte daher wenn irgend möglich eingestellt werden.
Diätetische Maßnahmen
Diese sollten neben einer Salzrestriktion (s. oben) eine Proteinrestriktion bei progredientem Nierenfunktionsverlust beinhalten.
Angesichts der eher schwachen Datenlage und dem Risiko einer Malnutrition bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz empfiehlt sich eine moderate Restriktion auf 0,8 g Protein/kg KG/Tag.
Die Trinkmenge sollte üblicherweise 1,5–2,0 l/Tag betragen und nur bei stärkeren Ödemen eingeschränkt werden. Eine Trinkmenge über 2–2,5 l/Tag akzeleriert möglicherweise einen Nierenfunktionsverlust bei schon eingeschränkter Nierenfunktion und sollte vermieden werden (Ausnahmen: rez. Harnwegsinfekte, Nephrolithiasis).
Hyperlipidämie
Die Therapie der Hyperlipidämie richtet sich nach den allgemeinen kardiovaskulären Empfehlungen.
Ein Einfluss der Hyperlipidämie und ihrer Therapie auf die Progression von Nierenkrankheiten ist bis heute beim Menschen nicht eindeutig erwiesen. Angesichts des wesentlichen kardiovaskulären Benefits einer lipidsenkenden Therapie erscheint letztere Frage jedoch vorwiegend akademischer Natur.
Hyperurikämie
Eine Behandlung der Hyperurikämie sollte bei ausgeprägter Hyperurikämie – Serumkonzentration > 10 mg/dl oder 600 μmol/l –, Harnsäure-Nephrolithiasis oder rezidivierenden Gichtanfällen erfolgen. Ob eine harnsäuresenkende Therapie den renalen Funktionsverlust bremst, wird derzeit in Studien geprüft.
Azidose
Es mehren sich die Hinweise, dass selbst bei milder Niereninsuffizienz und Proteinurie die Gabe von oralem Natrium-Bikarbonat den renalen Funktionsverlust bremsen kann. Spätestens jedoch bei Manifestation einer metabolischen Azidose im Rahmen der reduzierten glomerulären Filtrationsrate (GFR) sollte eine Bikarbonat- oder Zitrat-Gabe erfolgen.
Nephrotoxische Substanzen
Meiden zusätzlicher nephrotoxischer Substanzen oder – sofern unvermeidbar, z.B. Röntgenkontrastmittel – gute Prophylaxe gegen ein akutes Nierenversagen durch ausreichende Hydrierung sind unerlässlich.

Therapeutische Maßnahmen bei nephrotischem Syndrom

Blutdruckeinstellung
Entsprechend o.g. Prinzipien.
Diuretika
Bei ausgeprägtem nephrotischem Syndrom sind meist Schleifendiuretika notwendig, wegen der oft vorhandenen Diuretika-Resistenz evtl. in hoher Dosierung und/oder parenteral.
Eine Kombination von Schleifendiuretika mit Thiaziddiuretika ist selbst bei stark eingeschränkter Nierenfunktion noch sinnvoll, wenn mit Schleifendiuretika allein keine suffiziente Diurese erreicht werden kann.
Die Diurese bei ausgeprägten Ödemen sollte jedoch angesichts des Risikos von Thrombosen (s. unten) sowie eines prärenalen Nierenversagens durch intravasale Volumendepletion vorsichtig und einschleichend erfolgen. Angestrebter Gewichtsverlust: 0,5–1 kg/Tag.
Diätetische Maßnahmen
Bei nephrotischem Syndrom sollte keine gesteigerte diätetische Proteinzufuhr erfolgen. Eine diätetische Proteinrestriktion auf 0,8 g/kg/Tag, mit oder ohne Ergänzung der renalen Proteinverluste, kann unter engen Kontrollen eingesetzt werden.
Bei ausgeprägten renalen Proteinverlusten besteht jedoch in der Regel eine katabole Stoffwechselsituation, sodass bei gleichzeitiger Proteinrestriktion mittelfristig das Risiko einer Malnutrition existiert. Eine parenterale Proteinzufuhr – Albumin oder Fresh frozen plasma – ist nur in Extremfällen mit drohendem prärenalem Nierenversagen oder Lungenödem indiziert.
Eine Natrium- und Flüssigkeitsrestriktion ist bei Ödemen sinnvoll.
Antikoagulanzien

Als Faustregel gilt:

Eine Antikoagulation zur Prophylaxe spontaner arterieller oder venöser Thrombosen, inklusive Nierenvenenthrombosen, muss bei ausgeprägtem nephrotischem Syndrom erwogen werden.

Die Pathogenese der erhöhten Thromboseneigung ist äußerst komplex und umfasst neben dem renalen Verlust von antithrombotischen Faktoren, z.B. AT III
  • eine erhöhte hepatische Synthese einzelner Gerinnungsfaktoren

  • thrombozytäre Funktionsstörungen

  • endotheliale Dysfunktion, z.B. im Rahmen der Hyperlipidämie

  • Immobilität und Hämokonzentration.

Dementsprechend existieren keine gesicherten klinischen oder biochemischen Parameter, anhand derer das Thromboserisiko abgeschätzt werden kann.
Therapeutisch sinnvoll erscheint es, in jedem Fall zunächst unspezifische Maßnahmen einzuleiten: Maßnahmen zur Proteinurie-Reduktion z.B. in Form einer ACE-Hemmertherapie, Vermeiden von Hämokonzentration und Immobilisation.
Der Wert einer prophylaktischen Antikoagulation bei mäßiger Hypoproteinämie ist ungesichert.
In Fällen einer ausgeprägten Proteinurie mit schwerer Hypalbuminämie rechtfertigt die Risiko-Nutzen-Abwägung eine prophylaktische Antikoagulation.
In unserer Praxis hat sich bewährt, die Höhe des Serumalbumins als Surrogatparameter zur Abschätzung des Thromboserisikos zu nutzen und
  • bei einem S-Albumin zwischen 20 und 25 g/l eine Low-dose-Heparinisierung mit einem niedermolekularen Heparin einzuleiten.

  • Bei einem S-Albumin unter 20 g/l empfiehlt sich eine volle Antikoagulation entweder mit niedermolekularem Heparin (bei ausreichenden AT-III-Spiegeln) oder Vitamin-K-Antagonisten.

Infekte
Durch den meist ausgeprägten Verlust von Immunglobulinen findet sich eine deutlich erhöhte Infektneigung, sodass diese rasch und konsequent substituiert werden sollte.
Nephrektomie
In den extrem seltenen Fällen eines nicht beherrschbaren, lebensbedrohlichen renalen Proteinverlusts kann als ultima ratio eine funktionelle oder interventionelle Nephrektomie sinnvoll werden.
Für die erste Möglichkeit bietet sich der Einsatz von nichtsteroidalen Antiphlogistika, z.B. Indometacin, an, die über eine Reduktion der glomerulären Filtrationsrate die Proteinurie reduzieren können.
Alternativen sind die radiologisch-interventionelle Nierenarterienembolisation oder die chirurgische Nephrektomie.

CAVE

! Nichtsteroidale Antiphlogistika können gerade in der Situation des schwerst nephrotischen Patienten mit reduziertem Plasmavolumen ein oligo-anurisches Nierenversagen induzieren.

Immunsuppressive und spezifische Therapie

Angesichts der Seltenheit vieler glomerulärer Erkrankungen liegen für viele klinische Situationen keine eindeutigen Therapieempfehlungen vor. Während die initiale Therapie bei Erstmanifestation der Erkrankung meist noch relativ gut durch die Literatur abgesichert ist, lassen sich gerade Fragen zur langfristigen Therapie der meist chronisch verlaufenden Erkrankungen wie z.B. Fragen zur remissionserhaltenden Therapie bzw. der Therapie von Rezidiven anhand der Literatur oft kaum beantworten. Die nachfolgenden Empfehlungen halten sich weitgehend an die Empfehlungen der Kidney Diseases Improving Global Outcome (KDIGO) Gruppe, die 2011 in der Zeitschrift Kidney International publiziert werden.

Als Faustregel gilt:

  • Die Therapie von Patienten mit chronischen glomerulären Erkrankungen sollte daher vorzugsweise durch spezialisierte Zentren und Nephrologen erfolgen.

  • Zusätzlich sollte immer geprüft werden, ob solche Patienten im Rahmen von Studienprotokollen behandelt werden können.

Grundsätzlich muss vor der Entscheidung zur immunsuppressiven Therapie glomerulärer Erkrankungen eine Nutzen-Risiko-Abschätzung erfolgen. Hierzu ist zunächst eine Einschätzung der Prognose notwendig (s. oben), da insbesondere milde Verlaufsformen oft keiner oder lediglich einer supportiven Therapie bedürfen. Eine immunsuppressive Therapie erscheint ebenfalls nicht indiziert, wenn die GFR unter ca. 30 ml/Min. gesunken ist. Ausnahme: ANCA-positive Vaskulitis, bei der auch bei weit fortgeschrittener Niereninsuffizienz noch ein Behandlungsversuch sinnvoll sein kann, sofern sich bioptisch Aktivitätszeichen finden.

Durchführung

Als Faustregel gilt:

Vor Beginn einer Immunsuppression müssen präexistente Infekte und potenzielle Infektquellen ausgeschlossen werden.

Bei entsprechender Anamnese ist eine Prophylaxe gegen die Exazerbation einer Tuberkulose mit 300 mg Isoniazid täglich erforderlich.
Treten bedrohliche Infektionen unter einer immunsuppressiven Therapie bei glomerulären Erkrankungen auf, sollte die Therapie frühzeitig abgebrochen werden.
Zur Vermeidung von Infekten sollte die Leukozytenzahl unter einer immunsuppressiven Therapie nicht unter 3.000/mm3 abfallen.
Patienten müssen im Rahmen der Aufklärung auf die Gefahr der Gonadentoxizität hingewiesen werden und bei Männern sollte die Möglichkeit einer Spermakonservierung vor Therapie erwogen werden.
Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird in der Regel eine sichere Kontrazeption bis 12 Monate nach Ende der Therapie empfohlen.
Bei der Gabe von Ciclosporin oder Tacrolimus muss vor allem deren blutdrucksteigender und/oder prodiabetogener Effekt beachtet werden. Bei den heute eingesetzten niedrigen Dosierungen von Ciclosporin mit Vollblut-Talspiegel von 100–120 ng/ml und Tacrolimus-Talspiegel 5–8 ng/ml ist das nephrotoxische Risiko beider Calcineurin-Inhibitoren gering, sodass nur noch in Einzelfällen, z.B. bei unklarem Kreatinin-Anstieg, eine Kontroll-Nierenbiopsie notwendig erscheint.
Für den Einsatz von Sirolimus, Mycophenolat-Mofetil und neueren Immunsuppressiva bestehen im Kollektiv der Patienten mit glomerulären Erkrankungen in der Regel nur geringe Erfahrungen, sodass diese Medikamente nachfolgend nicht näher besprochen werden.

Steroidsensitives und -resistentes nephrotisches Syndrom im Kindesalter

Klinik
Kinder mit einer Erstmanifestation eines nephrotischen Syndroms und selektiver Proteinurie –nur Albumin-Verlust – werden in der Regel nicht nierenbiop-siert sondern ex juvantibus mit Kortikosteroiden behandelt, da in ca. 90% der Fälle eine Minimalchange-Glomerulonephritis vorliegt, die durch ihr gutes Ansprechen auf Steroide charakterisiert ist. Eine Nierenbiopsie und damit Klärung der Diagnose sollte erst erwogen werden, wenn sich häufige Rezidive des nephrotischen Syndroms oder eine Steroid-Resistenz (Tab. 2) einstellen. In solchen Fällen muss insbesondere eine fokal-segmental sklerosierende Glomerulonephritis (FSGS) ausgeschlossen werden.
Die Minimal-change-Glomerulonephritis ist die häufigste Glomerulonephritisform im Kindesalter, kann jedoch auch bei Erwachsenen auftreten. Pathogenetisch ist vermutlich eine T-lymphozytäre Störung oder Störung von CD34+ hämatopoetischen Stammzellen verantwortlich. Insofern findet sich gelegentlich die Minimal-change-Glomerulonephritis in Assoziation mit Lymphomen.
Vermutlich stellen die Minimal-change-Glomerulonephritis und die FSGS getrennte Krankheitsentitäten dar. Das scheinbare Übergehen einer Minimal-change-Glomerulonephritis in eine FSGS, klinisch oft verbunden mit der Entwicklung einer Steroid-Resistenz, beruht meist auf einer FSGS, die in der initialen Nierenbiopsie übersehen wurde oder nicht erkannt werden konnte. Im Gegensatz zur FSGS bleibt die Nierenfunktion bei Minimal-change-Glomerulonephritis meist normal.
Therapie
Die Therapie sollte bei Kindern mit einer initialen Prednisolon(Prednison)-Äquivalenzdosis von 60 mg/m2 oder 2 mg/kg/Tag (Maximum 60 mg/Tag) über 4–6 Wochen beginnen. Danach sollte sich eine alternierende Therapie mit 40 mg/m2 oder 1,5 mg/kg (Maximum 40 mg) jeden 2. Tag für mindestens weitere 8 Wochen, besser 6 Monate anschließen.
Im Fall seltener Rezidive wird wie o.g. behandelt – Prednison 60 mg/m2 oder 2 mg/kg, Maximum 60 mg/Tag – bis sich das Kind für mindestens 3 Tage in einer kompletten Remission befindet. Danach sollte für mindestens 4 Wochen auf eine alternierende Gabe mit 40 mg/m2 oder 1,5 mg/kg (Maximum 40 mg) jeden 2. Tag übergegangen werden.
Ein häufig rezidivierendes oder steroidabhängiges nephrotisches Syndrom kann ebenfalls mit dem o.g. Regime, aber nach Remission Fortsetzung einer möglichst niedrigdosierten Steroid-Dauertherapie – alternierend, ggf. auch täglich – behandelt werden.
Im Fall von Steroid-Nebenwirkungen sollte ein steroidsparendes oder -freies Regime aus Cyclophosphamid – seltener Chlorambucil –, Levamisol, Calcineurinhemmern (Ciclosporin A oder Tacrolimus) oder Mycophenolat-Mofetil erwogen werden. Leitlinien geben derzeit keine Empfehlung für ein bestimmtes dieser Medikamente, sodass individuelle und regionale Aspekte die Auswahl bestimmen sollten. Beispielsweise ist eine Calcineurinhemmer-Therapie nebenwirkungsärmer als orales Cyclophosphamid, aber nach
Beendigung des Calcineurinhemmers entwickeln sich deutlich häufiger Rezidive des nephrotischen Syndroms.
Bei steroidabhängigen Kindern, die mit keinem dieser Regime in Remission gelangen oder die schwere Nebenwirkungen entwickeln, kann eine Rituximab-Gabe im Sinne einer ultima ratio sinnvoll sein.

Minimal-change-Glomerulonephritis im Erwachsenenalter

Klinik
Die Erkrankung manifestiert sich ähnlich wie bei Kindern (s. oben), jedoch seltener mit einer selektiven Proteinurie. Im Gegensatz zu Kindern sollte eine immunsuppressive Therapie immer erst nach nierenbioptischer Diagnosesicherung erfolgen.
Therapie
Analog zu Kindern sollten auch Erwachsene primär für 4 Wochen mit hoch dosierten Kortikosteroiden behandelt werden: 1 mg/kg/Tag (Maximum 80 mg) oder alternierende Gabe von 2 mg/kg alle 48 h (Maximum 120 mg). Falls es nicht zur raschen Remission kommt, kann die Dosierung bis zu 16 Wochen fortgeführt werden.
Frühestens 1 Woche nach Eintreten einer Remission wird die Dosierung im Verlauf der folgenden 24 Wochen langsam reduziert.
  • Ein zu schnelles oder zu abruptes Absetzen der Steroide kann ein Rezidiv zur Folge haben.

Sollten Kontraindikationen gegen eine hoch dosierte Kortikosteroid-Therapie bestehen oder schwere Nebenwirkungen auftreten – z.B. unkontrollierter Diabetes, psychiatrische Nebenwirkungen oder schwere Osteoporose –, kommen analog zu Kindern (s. oben) eine niedrig dosierte Dauertherapie mit Steroiden, oralem Cyclophosphamid oder einem Calcineurinhemmer zum Einsatz. Auch im Fall von Rezidiven oder einer Steroidabhängigkeit wird analog zu Kindern (s. oben) vorgegangen.
Bei Patienten, die durch keine der genannten Maßnahmen in eine Remission des nephrotischen Syndroms gelangen, sollte durch eine Kontrollnierenbiopsie geklärt werden, ob z.B. eine initiale Fehlklassifikation vorlag und es sich um eine fokal segmental sklerosierende Glomerulonephritis (FSGS = fokal segmentale Glomerulosklerose) handelt.

Fokal segmental sklerosierende Glomerulonephritis

Klinik
Das klinische Krankheitsbild der fokal segmentalen Glomerulosklerose (FSGS) stellt eine häufige Ursache für ein nephrotisches Syndrom im jungen Erwachsenenalter dar. Es tritt als primäres Krankheitsbild, z.T. mit genetischer Ursache (s. unten), oder in verschiedenen histologischen Varianten z.B.
  • infolge von Medikamenten, z.B. Pamidronat, Alendronat, Anabolika, Heroin, Interferone, Lithium

  • Infekten, z.B. HIV, Parvovirus B19

  • bei extremer Adipositas auf.

Solche sekundären Varianten müssen unbedingt vor Einleitung einer immunsuppressiven Therapie ausgeschlossen werden.
Vor allem bei seltenen familiären Formen der FSGS, aber zunehmend häufig auch bei sporadischen Formen sind Mutationen in podozytären Proteinen – z.B. Nephrin, Podocin, α-Aktinin-4, CD2AP, WT1, TRPC-6, Formin, PLCε1 – nachgewiesen worden. Möglicherweise liegen solche Mutationen vermehrt den therapierefraktären Fällen zugrunde. Einzelne genetische Labors bieten bereits entsprechende Testungen an, dennoch empfehlen die aktuellen Leitlinien (KDIGO) angesichts der Seltenheit solcher Mutationen im Kollektiv von FSGS-Patienten und der enormen Kosten einer genetischen Analyse derzeit noch keine routinemäßige Testung.

MERKE

! Die klinische Krankheitsentität sollte nicht mit dem beschreibenden pathologischen Terminus fokal segmentale Glomerulosklerose, d.h. der Beschreibung der glomerulären Narbe verwechselt werden, die im Rahmen jeder progredienten Nierenerkrankung auftreten kann.

Die Erkrankung wird offenbar zumindest in einem Teil der Fälle durch einen T-lymphozytär sezernierten Faktor hervorgerufen. Dieser bis heute nicht genau charakterisierte Faktor – möglicherweise Cardiotrophin-like Cytokine 1 oder löslicher Urokinaserezeptor – ist auch für viele der Krankheitsrezidive nach Nierentransplantation verantwortlich.
Im Gegensatz zur Minimal-change-Glomerulonephritis findet sich eine unselektive Proteinurie und bei ca. 30–50% der Betroffenen ein progredienter Nierenfunktionsverlust.
Therapie
Patienten ohne Zeichen eines nephrotischen Syndroms sollten nur supportiv behandelt werden (s. oben).
Wird die Entscheidung zur Immunsuppression getroffen, kann vor allem in Frühfällen mit noch geringen morphologischen Schäden und/oder selektiver glomerulärer Proteinurie eine hoch dosierte Prednisolon-Monotherapie – 1 mg/kg/Tag (Maximum 80 mg), alternativ 2 mg/kg (Maximum 120 mg) jeden 2. Tag – erfolgreich sein. Diese Dosis sollte für mindestens 4 Wochen beibehalten werden. Eine Fortsetzung für insgesamt 16 Wochen – sofern toleriert – oder bis zum Erreichen einer kompletten Remission ist sinnvoll. Danach sollte die Therapie über 3–6 Monate ausgeschlichen werden.
Eine Primärtherapie mit Calcineurinhemmern empfiehlt sich bei Patienten mit relativen Kontraindikationen gegen eine Hochdosis-Steroidtherapie oder schweren Nebenwirkungen.
Rezidive sollten analog zur Minimal-change-Nephropathie therapiert werden.
Bei steroidabhängigen und -resistenten Patienten oder bei häufigen Rezidiven führt die Kombination von niedrig dosierten Steroiden mit Ciclosporin-A – 3–5 mg/kg/Tag, Zielspiegel 125–175 ng/ml initial -oder Tacrolimus – 0,1–0,2 mg/kg/Tag, Zielspiegel 5–10 ng/ml initial – über 6–12 Monate in über 50% der Fälle zu einer Voll- oder zumindest Teilremission des nephrotischen Syndroms.
Nach Absetzen der Steroide oder des Ciclosporins bei den steroidresistenten Patienten in der Remission kommt es häufig zu einem Rezidiv.

CAVE

! Cyclophosphamid, Chlorambucil, Sirolimus, Mycophenolat-Mofetil oder Rituximab sind trotz gelegentlicher Berichte aus Fallserien oder unkontrollierten Studien bei Patienten mit FSGS nicht gesichert wirksam. Ihr Einsatz sollte immer sorgfältig gegen das Risiko schwerer Nebenwirkungen abgewogen werden.

Durch eine Plasmapherese oder Immunadsorption mit Protein A kann vor allem bei rekurrenter fokaler Glomerulosklerose nach Transplantation in einigen, jedoch nicht allen Fällen, eine temporäre Reduktion der Proteinurie erreicht werden. Offenbar bindet der pathogenetisch bedeutsame Faktor (s. oben) an Immunglobuline und kann dementsprechend mit ihnen entfernt werden.

Membranöse Glomerulonephritis

Klinik
Die membranöse Glomerulonephritis ist vorwiegend eine Erkrankung des höheren Lebensalters. Sie ist charakterisiert durch die subepitheliale Ablagerung und Bildung von Immunkomplexen, in denen sich im Fall einer Assoziation mit z.B. Infekten oder Tumoren Erreger- bzw. Tumorantigene nachweisen lassen. Die Mehrzahl der primären Fälle resultiert offenbar aus einer Autoimmunreaktion gegen podozytär lokalisierten Phospholipase-A2-Rezeptor.
Zusätzlich kann sich die Erkrankung im Rahmen eines systemischen Lupus erythematodes finden (Lupus-Nephritis Typ V).
Die Erkrankung ist meist durch eine höhergradige Proteinurie, oft ein nephrotisches Syndrom, gekennzeichnet. Spontanremissionen des nephrotischen Syndroms finden sich in ca. 25% der Fälle, während sich in ca. 40% der Fälle ein progredienter Nierenfunktionsverlust entwickelt.
Therapie

Als Faustregel gilt:

Angesichts der potenziellen Toxizität einer immunsuppressiven Therapie und der hohen Rate an Spontanremissionen sollte eine Immunsuppression restriktiv verordnet werden. Zusätzlich müssen unbedingt sekundäre Formen ausgeschlossen werden.

Bei allen Patienten ist eine supportive Therapie sinnvoll (s. oben). Eine immunsuppressive Therapie sollte nur bei nephrotischen Patienten erwogen werden, wenn folgende Umstände vorliegen:
  • Proteinurie persistierend > 4 g/Tag und persistierend höher als 50% der initialen Proteinurie und fehlender Trend nach unten trotz supportiver Therapie für 6 Monate

  • schwerstes nephrotisches Syndrom mit schweren Komplikationen

  • Anstieg des Serum-Kreatinins um > 30% in den ersten 6–12 Monaten; jedoch nur wenn die GFR noch über 25–30 ml/Min./1,73 m2 liegt und wenn dieser Anstieg nicht durch Komplikationen oder andere Faktoren zu erklären ist.

Liegt eine höhergradige Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/Min.) vor und wenn sich sonographisch deutlich verkleinerte Nieren finden, sollte keine immunsuppressive Therapie mehr erwogen werden. Wird erstmalig die Indikation zur Immunsuppression gestellt, können folgende Optionen als gesichert wirksam gelten:
  • Chlorambucil oder Cyclophosphamid + Kortikosteroide:

    • Während der Monate 1, 3 und 5 wird das Kortikosteroid verabreicht: 1 g Methylprednisolon i.v. an 3 aufeinanderfolgenden Tagen, gefolgt von 0,4 mg/kg/Tag Prednison oral für 27 Tage

    • während der Monate 2, 4 und 6 wird orales Cyclophosphamid 1,5–2,5 mg/kg/Tag oder – weniger gebräuchlich – Chlorambucil 0,2 mg/kg/Tag gegeben.

      Beide Medikamente sollten entsprechend der GFR bzw. des Patientenalters dosis-adjustiert werden. Eine kontinuierliche 6–12-monatige Gabe ist ebenfalls effektiv, aber toxischer

    • Über den Erfolg der Therapie kannn erst nach 12 Monaten abschließend geurteilt werden. Bei raschem GFR-Abfall, der nicht durch ein schwerstes nephrotisches Syndrom erklärt werden kann, sollte eine Rebiopsie erfolgen.

  • Ciclosporin oder Tacrolimus – 6 bis > 12 Monate je nach Ansprechen – bieten sich als Alternative vor allem bei

    • den komplikationsträchtigen älteren Patienten

    • Nicht-Ansprechen auf Cyclophosphamid + Steroid

    • Kontraindikationen für eine zytostatische Therapie an.

Im Vergleich zu Cyclophosphamid + Steroid ist jedoch die langfristige Wirksamkeit von Ciclosporin weniger gut belegt.
Bei Nichtansprechen und Rezidiv nach erfolgreicher o.g. Therapie kann die jeweils andere Option eingesetzt werden. Alternativ kann bei einem Rezidiv die initial erfolgreiche Therapie einmal wiederholt werden.
Eine initiale Monotherapie mit Kortikosteroiden, Mycophenolat-Mofetil, Rituximab oder adrenocorticotropem Hormon (ACTH) erscheint nicht sinnvoll. Vor allem Rituximab oder ACTH sind teilweise mit Erfolg bei therapierefraktären Patienten eingesetzt worden.

Membranoproliferative Glomerulonephritis

Klinik
Die membranoproliferative Glomerulonephritis (MPGN) ist eine sehr seltene Glomerulonephritisform. Am häufigsten findet sich histomorphologisch der Typ I, der als Immunkomplex-Nephritis oft im Gefolge einer Kryoglobulinämie und/oder viralen chronischen Hepatitis auftritt. Typ III ist möglicherweise eine seltene Variante des Typ I.
Dem Typ II liegt eine genetische oder erworbene Störung im alternativen Komplementweg vor, sodass er besser als Dense deposit disease und nicht mehr als MPGN bezeichnet werden sollte.
Klinisch und laborchemisch finden sich Mikrohämaturie und Proteinurie variablen Ausmaßes, ein Komplementverbrauch, evtl. assoziiert mit dem Nachweis eines Nephritisfaktors, sowie in 50% der Fälle ein progredienter Nierenfunktionsverlust.
Therapie

MERKE

! Vor jeder Therapie muss intensiv nach einer sekundären Ursache gefahndet werden.

Sowohl Kinder als auch Erwachsene mit idiopathischer MPGN Typ I und einer nephrotischen Proteinurie und/oder progredientem Nierenfunktionsverlust sollten – bei allerdings schwacher Evidenzlage – mit einer oralen Prednison-Langzeittherapie –22,5 mg/Tag alternierend im ersten Jahr, dann Reduktion auf 20 mg/Tag alternierend für weitere 3–10 Jahre – plus oralem Cyclophosphamid oder Mycophenolat-Mofetil für ca. 6 Monate behandelt werden.
Durch die 1-jährige Verabreichung von 225 mg Dipyridamol und 975 mg Acetylsalicylsäure pro Tag kann mittelfristig, jedoch nicht über einen 10-Jahres-Zeitraum, eine Besserung der Proteinurie und des Nierenfunktionsverlusts erreicht werden.

Mesangioproliferative Glomerulonephritis, IgA-Nephropathie

Klinik
Bei den primären mesangioproliferativen Glomerulonephritiden handelt es sich meist um die IgA-Nephropathie, die häufigste Glomerulonephritisform der westlichen Welt, die durch mesangiale IgA-Ablagerungen charakterisiert ist. Die Mehrheit der Erkrankungen tritt idiopathisch auf; sekundäre Formen finden sich z.B. bei Lebererkrankungen, rheumatischen oder chronisch-entzündlichen Darmkrankheiten.
Non-IgA mesangioproliferative Glomerulonephritiden finden sich vorwiegend als sekundäre Erkrankung, z.B. peri- oder postinfektiös oder bei Lupus erythematodes (Lupus-Nephritis Typ II). Primäre Non-IgA mesangioproliferative Glomerulonephritiden sind so selten, dass keine Studien zur Therapie existieren und sie daher in der Regel wie die IgA-Nephropathie behandelt werden.
Die IgA-Nephropathie tritt z.T. familiär auf und führt in ca. 25% der Fälle zum langsam progredienten Nierenfunktionsverlust.
Sie manifestiert sich klinisch in der Regel als oligosymptomatische Glomerulonephritis mit Mikrohämaturie, nichtnephrotische Proteinurie und/oder Hypertonie. Bei Infekten können vor allem bei Kindern und Jugendlichen passagere Makrohämaturien auftreten, im Rahmen derer ein akutes, tubulotoxisches Nierenversagen droht. Von vielen Autoren wird die Purpura Schoenlein-Henoch (s. unten) als systemische Form der IgA-Nephropathie angesehen.
Therapie

Als Faustregel gilt:

Angesichts des klinisch meist blanden und häufig prognostisch günstigen Verlaufs sollten im Fall der IgA-Nephropathie in besonderer Weise zunächst alle supportiven Therapieoptionen ausgeschöpft werden, bevor eine immunsuppressive Therapie erwogen wird.

Eine Steroidtherapie sollte erst erfolgen, wenn durch eine aggressive supportive Therapie die Proteinurie nicht unter 0,5–1 g/Tag reduziert werden kann und/oder sich ein progredienter Verlust an Nierenfunktion findet.
Sofern die GFR noch über 50 ml/Min. liegt, kann eine 6-monatige Prednisolontherapie die Proteinurie reduzieren und die Nierenfunktion langfristig stabilisieren. Etablierte Protokolle sind die orale Gabe von 0,8–1 mg/kg/Tag für 2 Monate und dann monatliche Reduktion um 0,2 mg/kg/Tag oder die Kombination von Methylprednisolon-Pulsen (1 g für 3 Tage im Monat 1, 3 und 5) und oralem Prednison für die restlichen Tage der 6 Monate (0,5 mg/kg jeden 2. Tag).
Eine höhergradige Immunsuppression, z.B. die Kombination von Kortikosteroiden mit Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil oder Cyclophosphamid, kann derzeit nicht empfohlen werden, sofern kein rapid progressiver Verlauf mit glomerulären Halbmonden vorliegt. Unter einer GFR von 30 ml/Min. sollte keine Kortikosteroid- oder immunsuppressive Therapie mehr erfolgen.
Fischöl vermag – bei allerdings schwacher Evidenzlage – möglicherweise den Progress der Erkrankung aufhalten und kann daher, insbesondere angesichts der geringen Nebenwirkungen, bei Risikopatienten eingesetzt werden.
Im Fall eines zeitlichen Zusammenhangs von Makrohämaturien mit Infektionen sollten Letztere rasch beseitigt werden. In dieser klinischen Situation – nicht aber routinemäßig – ist eventuell zusätzlich eine Tonsillektomie indiziert.
Bei anhaltenden Makrohämaturien, die von einem akuten Nierenversagen kompliziert werden können, sollten bei erhaltener Diurese Trinkmengen über 3 l/Tag und im Fall inadäquater Urinvolumina eine diuretische Therapie verordnet werden. Bei Persistenz des Nierenversagens sollte eine erneute Nierenbiopsie erfolgen.

Rapid progressive Glomerulonephritis (RPGN)

Klinik
Die RPGN ist ein nephrologischer Notfall, da sie unbehandelt in ca. 90% der Fälle innerhalb von Wochen bis Monaten in eine terminale Niereninsuffizienz mündet. Es handelt sich um ein ätiologisch uneinheitliches Krankheitsbild, das meist im Rahmen von Systemerkrankungen auftritt. Basierend auf immunhistologischen Kriterien existieren drei Gruppen:
  • Gruppe A: lineare IgG-Ablagerungen entlang der glomerulären Basalmembran. Anti-GBM-Nephritis oder – bei zusätzlicher Lungenbeteiligung – Goodpasture-Syndrom (pulmorenales Syndrom)

  • Gruppe B: fehlende Immunglobulin- oder Komplement-Ablagerungen. RPGN im Rahmen einer ANCA-assoziierten Vaskulitis wie Morbus Wegener oder einer mikroskopischen Polyangiitis

  • Gruppe C: granuläre Immundepots. RPGN als Verlaufsvariante primärer Glomerulonephritisformen, im Rahmen von Infekten oder eines systemischen Lupus erythematodes.

Neben der serologischen Diagnostik – ANA-, ANCA-, Anti-GBM-Antikörper-Nachweis – spielt die Biopsie in der Therapieentscheidung eine essenzielle Rolle. In allen Fällen ist der Erfolg der immunsuppressiven Behandlung von der raschen Diagnosestellung abhängig.
Antibasalmembran-Antikörpernephritis (Anti-GBM-Nephritis)
Bei bereits eingetretener Oligurie oder Azotämie sollte in der Regel keine aggressive Therapie mehr erfolgen. In den anderen Fällen beinhaltet die Therapie Plasmapheresen sowie eine sofortige Steroidpulstherapie für mindestens 3 Tage, gefolgt von 1 mg/kg/Tag Prednisolon oral und anschließender Dosisreduktion je nach Verlauf.
Parallel dazu empfiehlt sich eine Cyclophosphamidgabe:
  • oral: 2 mg/kg KG. Reduktion je nach Leukozytenzahlen und Nierenfunktion

  • oder als monatliche i.v. Bolusgaben: 0,5–1 g/m2 KOF, je nach Nierenfunktion und Leukozyten-Nadir.

Die Cyclophosphamidgabe sollte bei initial gutem Ansprechen über 3 Monate erfolgen und dann beendet werden.
Therapie anderer RPGN-Formen
Die therapeutischen Konzepte bei der Behandlung der ANCA-assoziierten Vaskulitis und der Lupus-Nephritis sind an anderer Stelle dargestellt (O 26). Aufgrund der Seltenheit und Heterogenität der übrigen Glomerulonephritiden der Gruppe C und der relativ positiven Erfahrungen mit der immunsuppressiven Therapie fehlen kontrollierte Studien, die den natürlichen Verlauf mit dem Verlauf unter immunsuppressiver Behandlung vergleichen. Es gibt im Wesentlichen drei mögliche Arten des therapeutischen Vorgehens:
  • die Steroidpulstherapie

  • die Steroidpulstherapie kombiniert mit einer Cyclophosphamidtherapie

  • keine RPGN-spezifische Therapie, sondern Behandlung analog zur primären Glomerulonephritisform (s. oben).

Die Frage, wann und in welcher Form eine intensivierte immunsuppressive Therapie indiziert ist, kann anhand der vorliegenden nichtkontrollierten Studien nicht abschließend beantwortet werden. Die positiven Erfahrungen mit einer kombinierten Steroid-Cyclophosphamidtherapie bei Patienten mit ANCA- oder Lupus-assoziierten RPGN-Typen haben bei Patienten mit RPGN-Formen der Gruppe C oft zu einem analogen Therapieansatz geführt.

Post- und periinfektiöse Glomerulonephritis

Poststreptokokken-Glomerulonephritis
Diese inzwischen sehr seltene Glomerulonephritisform manifestiert sich typischerweise bei Kindern und Jugendlichen ca. 10–14 Tage nach einer Infektion mit β-hämolysierenden Streptokokken (Gruppe A) mit Ödemen, Mikrohämaturie, milder Proteinurie, evtl. Hypertonie und Nierenfunktionseinschränkung.
Laborchemisch findet sich ein Komplementverbrauch.
Die Prognose ist ganz überwiegend gut. Die Therapie zielt auf die Beseitigung eines evtl. noch persistierenden Infekts ab. Findet sich bei der Poststreptokokken-Glomerulonephritis keine aktive Infektion mehr, ist lediglich eine supportive Therapie indiziert. Nur im Fall einer RPGN-Verlaufsform, die durch einen raschen Serum-Kreatinin-Anstieg gekennzeichnet ist – Nierenbiopsie! –, ist eine Immunsuppression (s. oben) gerechtfertigt.

Als Faustregel gilt:

Nachuntersuchungen der Patienten sollten über mehrere Jahre erfolgen, um chronische Schäden nicht zu übersehen.

Andere peri- und postinfektiöse Glomerulonephritiden
Therapeutisch steht wiederum die effiziente antibiotische und operative Behandlung der Infektquelle im Vordergrund. Nach Beseitigung der Infektquelle kann es zur Remission der Glomerulonephritis kommen, obwohl vor allem in Fällen mit initialem akutem Nierenversagen auch eine terminale Niereninsuffizienz persistieren kann.
Eine besondere Situation liegt im Fall einer hepatitisinduzierten Polyangiitis oder einer Kryoglobulinämie mit Nierenbeteiligung vor, da Steroide und Immunsuppressiva zu einem Anstieg der Virusreplikation führen können. Daher sollte die Viruselimination (s. oben) im Vordergrund stehen.

CAVE

! Der Einsatz von Steroiden und Immunsuppressiva sollte nur in Fällen schwerster oder lebensbedrohlicher Manifestationen der virusinduzierten Polyangiitis oder Kryoglobulinämie erfolgen.

Bei einer kryoglobulinämieinduzierten Glomerulonephritis kann durch eine Kryofiltration – weniger effektiv durch eine Plasmapherese – akut eine Reduktion der Kryoglobuline und damit der klinischen Symptome erreicht werden.

Diabetische Nephropathie

Neben einer optimalen Blutzuckereinstellung (N 1.1) entspricht die Therapie der diabetischen Nephropathie weitgehend den oben genannten supportiven Maßnahmen.
Eine Therapie mit ACE-Hemmern oder AT1-Rezeptorenblockern oder sonstige antiproteinurische Therapie sollte jedoch nicht erst bei einer Proteinurie über 1 g/Tag, sondern bereits bei Auftreten einer persistierenden Mikroalbuminurie initiiert werden.

Andere Systemkrankheiten

In vielen der nachfolgenden Situationen, vor allem bei den sekundären Glomerulonephritiden im Rahmen von Systemkrankheiten, existieren kaum oder keine eigenständigen Therapiestudien. Sofern keine Remission der Glomerulonephritis mit der erfolgreichen Behandlung der Grundkrankheit eintritt und eine behandlungsbedürftige Befundkonstellation persistiert, orientiert sich die Therapie in der Regel an der Therapie der primären, idiopathischen Erkrankung.
Undifferenzierte Kollagenosen, Mixed connective tissue disease (Sharp-Syndrom)
Die Behandlung bei glomerulärer Beteiligung entspricht, je nach bioptischem Befund, weitgehend der Therapie der Lupus-Nephritis (O 25).
Sklerodermie
Bei ca. 50% aller Sklerodermiepatienten kommt es zu einer Einschränkung der Nierenfunktion. Von besonderer Bedeutung ist das Auftreten sog. renaler Krisen, d.h. akuter Nierenfunktionsverschlechterung begleitet von hypertensiver Entgleisung. In diesen Krisen werden allenfalls eine subnephrotische Proteinurie und eine Mikrohämaturie beobachtet.
Die Therapie beinhaltet vordringlich eine Blutdrucksenkung, vorzugsweise durch Gabe von ACE-Hemmern.

CAVE

! Aufgrund der vaskulären Veränderungen im Rahmen der Sklerodermie ist besonderes Augenmerk auf bestehende Nierenarterienstenosen zu legen, die bei Gabe von ACE-Hemmern eine weitere Nierenfunktionsverschlechterung bedingen können.

Die Gabe von Steroiden in höherer Dosierung > 15 mg/Tag wird bei Sklerodermie nicht empfohlen, da sich in einer Studie eine solche Therapie als nachteilig erwiesen hat.
Purpura Schoenlein-Henoch
Die Erkrankung, die vorwiegend im Kindesalter auftritt, ist durch die Kombination von Purpura, Polyarthralgien sowie abdominellen Schmerzen durch eine intestinale Vaskulitis, evtl. mit blutigen Diarrhöen, charakterisiert. Eine Nephritis im Rahmen der Purpura Schoenlein-Henoch manifestiert sich als IgA-Nephropathie. Da vor allem im Erwachsenenalter keine Therapiestudien zur Schoenlein-Henoch-Nephritis vorliegen, orientiert sich die Therapie an der IgA-Nephropathie (s. oben).
Rheumatoide Arthritis
Vermutlich existiert eine eigenständige, durch die rheumatoide Arthritis induzierte Immunkomplex-Glomerulonephritis. Diese meist mesangioproliferativen, IgA-negativen Glomerulonephritiden verlaufen oft mild. Die Therapie entspricht der der idiopathischen Erkrankung (s. oben).
Sehr selten finden sich andere Glomerulonephritiden, z.B. Minimal-change-Glomerulonephritis induziert durch nichtsteroidale Antiphlogistika oder eine RPGN im Rahmen einer rheumatischen Vaskulitis.
Spondylarthropathien, Morbus Bechterew
Am häufigsten findet sich in der Assoziation mit diesen immunologischen Systemerkrankungen eine IgA-Nephropathie (Therapie s. oben).

Thrombotische Mikroangiopathien

Thrombotische Mikroangiopathie (TMA) beschreibt ein akutes Syndrom aus mikroangiopathischer hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie und Organmanifestationen. Pathogenetisch liegt allen TMA-Formen ein toxischer, mechanischer und/oder immunologisch vermittelter Endothelschaden zugrunde, der dessen antithrombotische Eigenschaften beeinträchtigt und zu Mikrothrombosen führt, die wiederum ursächlich der Hämolyse zugrunde liegen. Im Fall des hämolytisch-urämischen Syndroms (HUS) findet sich vorrangig eine renale Beteiligung, während die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP; Morbus Moschkowitz) durch vorwiegende zerebrale Störungen charakterisiert ist. Ebenfalls zu den thrombotischen Mikroangiopathien gehört das HELLP-Syndrom (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets). Neben den eher historisch begründeten Termini HUS und TTP setzt sich zunehmend eine pathogenetisch orientierte Nomenklatur durch.
Die TMA-Diagnose ergibt sich aus der Kombination von
  • in der Regel coombsnegativer Hämolyse mit Hämoglobin im Urin

  • abfallenden Hb-Werten im Blut

  • hoher LDH

  • stark erniedrigtem Haptoglobin

  • den typischen, eierschalenförmigen Erythrozytenfragmenten – Fragmentozyten, Schistozyten – im Blutausstrich sowie

  • der begleitenden Thrombopenie, z.B. Verbrauch in den Nierenkapillaren, bei normaler plasmatischer Gerinnung.

Innerhalb der thrombotischen Mikroangiopathien kommt vor allem anamnestischen Daten – vorausgehende Diarrhö-Episode, Infekte, Systemkrankheit – eine zentrale Rolle in der Subklassifizierung zu. Zunehmend gewinnen laborchemische Befunde, insbesondere die Bestimmung der ADAMTS-13-Aktivität, ADAMTS-13-Antikörpern sowie der Nachweis von Defekten im Komplement-System an Bedeutung. Keinesfalls sollte aber diese Diagnostik zu einer Verzögerung der Initialtherapie (Tab. 3) führen.
  • In schweren Fällen ist die Plasmainfusion oder Plasmapherese die Initialtherapie der TMA.

Nur in Einzelsituationen – z.B. typisches HUS im Gefolge einer diarrhöassoziierten enterohämorrhagischen Kolitis bei Kindern (Tab. 3) – kann einer rein supportiven, beobachtenden Therapie der Vorzug gegeben werden. Zur Plasmatherapie empfiehlt sich in Anlehnung an den Dialysestandard und den Apheresestandard der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie (DGfN) folgendes Vorgehen:
  • Täglich 20–40 ml/kg KG Frischplasma mit Plasmapherese, mindestens ein Plasma-Volumen-Austausch gegen Fresh frozen plasma (FFP).

  • Bei Non-Respondern kann versuchsweise als Alternative zu FFP der Kryo-Überstand von Plasma mit reduziertem vWF-Multimer-, Fibrinogen- und Fibronektin-Gehalt eingesetzt werden.

  • Fortführung mindestens zwei Wochen, solange Symptomatik besteht bzw. bis 2–3 Tage nach Normalisierung der Thrombozytenzahlen.

Der Wert einer zusätzlichen Steroidgabe ist ungesichert, kann aber konzeptionell – z.B. bei Antikörpern gegen ADAMTS-13 – sinnvoll sein. Aspirin, Dipyridamol, Heparin und Streptokinase sind ebenfalls von ungesichertem Wert und sollten wegen des Blutungsrisikos eher gemieden werden.
  • Andere thrombozytenhemmende Substanzen wie Ticlopidin können sogar eine TTP induzieren. Thrombozytengaben sollten auf Situationen mit lebensbedrohlichen Blutungen beschränkt werden.

Die weitere Therapie richtet sich nach der klinischen Situation und diagnostischen Test-Ergebnissen und ist in Tabelle 3 dargestellt.

Literatur

Floege et al., 2010).

Floege J Feehally J Johnson R.J. Comprehensive clinical nephrology. 4. 2010 Aufl. Elsevier St.Louis

Leitlinien der

Leitlinien der „Kidney Disease: Improving Global Outcomes” (KDIGO)-Initiative: www.kdigo.org.

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