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B978-3-437-22107-1.50251-X

10.1016/B978-3-437-22107-1.50251-X

978-3-437-22107-1

Therapieentscheidung bei der molekulargenetisch gesicherten β-Thalassaemia intermedia.

Hauptgruppen der Hämoglobinopathien.

Tabelle 1
Thalassämie-Syndrome α-, β-, γδβ-, γ- und δ-Thalassämien
thalassämische Hämoglobinopathien
Hämoglobinstruktur-Anomalien
Kombinations- und Interaktionsformen HbS-β-Thalassämie
Beispiele HbSC-Krankheit

Befunde der β-Thalassaemia major bei neu diagnostizierten Kindern.

Tabelle 2
Klinische Symptome
  • Beginn ab 2. Lebenshalbjahr

  • schwere Krankheit

  • Infektneigung

  • Blässe

  • großer Bauch

  • Wachstumsstörung

  • Kachexie

Blutbild
  • Hb<7 g/dl

  • MCH<20 (< 15) pg

  • MCV 50–60 fl

  • Reti 20–30%o

  • Normoblasten

Eisenstatus Ferritin ↑
Hb-Analyse HbF ↑ bis 98 %
Gen-Analyse Mutationsnachweis (β-Globingen)

Nebenwirkungen von Defasirox.

Tabelle 3
• Transitorische abdominale Schmerzen
• Brechreiz, Erbrechen
• Exantheme
• Erhöhung des Serumkreatinins > 33% vom Ausgangswert, jedoch meistens im Normbereich verbleibend
• Hörschäden
• Augenschäden • Linsentrübung
• Katarakt

Nebenwirkungen der Deferoxamin-Therapie.

Tabelle 4
• Irritationen der Haut (Einstichstelle)
• Muskel- und Knochenschmerzen
• Wachstumsstörungen
• Augenschäden • Katarakt
• Visusverlust
• Retinitis pigmentosa
• Optikusneuropathie
• Anaphylaktoide Reaktionen • Hypotonie
• Schock
• Knochenmarkschäden
• pulmonale Schädigung
• Infektanfälligkeit
• Hörschäden • Hochtonschwerhörigeit
• Tinnitus

Langzeit-Überwachungsdiagnostik im Rahmen der Transfusions- und Eiseneliminationstherapie bei β-Thalassaemia major.

Tabelle 5
Zeitpunkt ab Lebensalter
• Blutgruppe mit Untergruppen Diagnosestellung/Ersterhebung
• Antikörpersuchtest bei Transfusionen zweimonatlich ab 1. Jahr
• Serologie Hep B/C, HIV, CMV jährliche Statuserhebung ab 1. Jahr
• GPT bei jeder Transfusion ab 1. Jahr
• Hb, Ery, Hkt vor und nach jeder Transfusion ab 1. Jahr
• Thrombozyten und Leukozyten bei jeder Transfusion ab 1. Jahr
Eisenstoffwechsel
• Eisen, Ferritin, Transferrin i.S. bei jeder Transfusion ab 1. Jahr
Leberfunktion
• GOT, GPT, β-GT, Bilirubin ges. dir. jährliche Statuserhebung ab 1. Jahr
• Albumin, Cholinesterase, Quick
• Leberbiopsie zweijährlich bei Statuserhebung ab 10 Jahre
Kardiologie
• EKG, Langzeit-EKG jährliche Statuserhebung ab 1. Jahr
• Echokardiographie, Doppler-Echo jährliche Statuserhebung ab 10 Jahre
• Thoraxübersicht einmalig mit 10 Jahren
• Radionuklid-Ventrikulographie zweijährlich bei Statuserhebung ab 10 Jahre
(EKG, Echo, Langzeit-EKG) halbjährlich ab 12 Jahre
Endokrinologie
• Perzentilkurve Wachstum bei jeder Transfusion ab 1. Jahr
• Pubertätsstadien jährliche Statuserhebung ab 10–12 Jahre
• Knochenalter/-mineralisation jährliche Statuserhebung ab 10 Jahre
• T3, G4, TSH jährliche Statuserhebung ab 10 Jahre
• Testosteron/Estradiol, LH, FSH, Prolaktin jährliche Statuserhebung ab 13–15 Jahre
• TRH-Test, LH-RH-Test jährliche Statuserhebung ab 13–15 Jahre
• Kalzium, alkalische Phosphatase bei jeder Transfusion ab 10 Jahre
• Parathormon, Cortisol jährliche Statuserhebung ab 10 Jahre
• oraler Glukosetoleranztest jährliche Statuserhebung ab 10 Jahre
• Hypophysenkombinationstest jährliche Statuserhebung ab 10 Jahre
DFO-Toxizität
• Fundusskopie jährliche Statuserhebung ab 3 Jahre
• Spaltlampenuntersuchung jährliche Statuserhebung (soweit ohne Narkose möglich) ab 3 Jahre
• Visusprüfung/Farbsehprüfung jährliche Statuserhebung ab 4 Jahre
• Audiometrie vierteljährlich ab 4 Jahre
• Kreatinin i.S. halbjährlich ab 1. Jahr
• Kreatinin-Clearance halbjährlich ab 1. Jahr
Sonstiges
• Ultraschall des Abdomens jährliche Statuserhebung ab 1. Jahr

Häufige Problembereiche und Interventionsziele bei Patienten mit β-Thalassaemia major.

Tabelle 6
bei der Diagnosestellung • umfassende Aufklärung und Schulung der Eltern
• psychologische Hilfestellung • Überwindung von Kränkung und Schuldgefühlen
• Wiedererlangen der elterlichen Handlungs- und Erziehungsfähigkeit
• Aufbau einer realistischen und optimistischen Perspektive
bei Beginn der Eisenchelattherapie • praktische Hilfestellung beim Erlernen der Therapie
• Sicherstellung der täglichen Einnahme des Chelators
in der Adoleszenz • Berücksichtigen der psychosozialen Dimension einer eventuellen Reifungsverzögerung
• Compliance-fördernde Maßnahmen • Verhaltensverträge
• Entgegenkommen bei Behandlungsterminen und -maßnahmen
• Einbeziehen des Patienten in Therapieentscheidungen
• Förderung des Kontakts zu mitbetroffenen Jugendlichen und Selbsthilfegruppen (z.B. Thalassämie-Verein, Bleichstraße 19, 74172 Neckarsulm, Ansprechpartner: Herr Joannis Chatzis, Tel: 07132–37710)
• Angebot der stationären Rehabilitation in geeigneten Fachkliniken (Kuren für jugendliche und junge erwachsene Thalassämie-Patienten bietet z.B. die Klinik Katharinenhöhe, Tel. 07722/9614–0)
bei der Berufsfindung und beruflichen • Ermutigung zu einer qualifizierten Berufsausbildung je nach individueller Neigung und Fähigkeit und Vermittlung zur Berufsberatung
Eingliederung • Minimieren von Fehlzeiten am Ausbildungs- und Arbeitsplatz

Merkmale der Thalassaemia intermedia (zu besonderen Komplikationen s. Text).

Tabelle 7
genetische Basis homozygote oder gemischt heterozygote ß++-Thalassämie oder β00-bzw. ß+0-Thalassämie, jeweils mit zusätzlichen Einflussfaktoren
klinische Symptome mittelschwere Krankheit
oft Verschlechterung im Verlauf
Blutbild
• Hb 6–10 g/dl
• MCH erniedrigt
• MCV erniedrigt
Hb-Analyse
• HbA2 normal bis ↑
• HbF 10–80%

Altersabhängiger Verlauf der Sichelzellkrankheit.

Tabelle 8
1.–2. Lebensjahr
  • Ikterus

  • Anämie

  • Hepatosplenomegalie

  • Pneumokokkeninfektionen

  • Hand-Fuß-Syndrom (Knocheninfarkte)

Kleinkindesalter und späteres Lebensalter wie oben, außerdem zunehmend:
  • Milzsequestrationen

  • Infektionen, Sepsis/Meningitis

  • Schmerzkrisen

  • Infarkte in Knochen, Thorax, ZNS

  • schwere Anämiesierung bei aplast. Krise (Parvo-Virus B19)

Jugend- und Erwachsenenalter
  • “klassische” Gefäßverschlusskrisen

  • Entwicklung bleibender Organschäden

fortwährend • chronisch-hämolytische Anämie

Wesentliche Inhalte des Therapiekonzeptes bei der Sichelzellkrankheit.

Tabelle 9
1. allgemeine Maßnahmen und Langzeitüberwachung im Rahmen der Routinebetreuung
2. Behandlung der Sichelzellkrisen (Schmerzkrisen)
3. Infektionsbehandlung; Fiebertherapie
4. Therapie mit Hydroxyurea (Litalir®)
5. Transfusionsbehandlung
  • Einzeltransfusionen

  • Austauschtransfusionen

  • Dauertransfusionsprogramm

6. Therapie besonderer Komplikationen
  • Milzsequestration

  • Priapismus

  • ZNS-Infarkte

  • akutes Thoraxsyndrom

7. Chirurgische Therapiemaßnahmen
  • Splenektomie

  • Cholezystektomie

  • Osteotomie

Terminierung regelmäßiger Untersuchung nach Lebensalter.

Tabelle 10
Lebensalter Besuchsfrequenz in der Praxis
< 6–12 Monate alle 4 Wochen
1–5 Jahre alle 2 Monate
> 5 Jahre alle 3–1 Monate
> 10 Jahre alle 4–6 Monate

Zeitplan für die Langzeit-Überwachungsdiagnostik von Patienten mit Sichelzellkrankheit.

Tabelle 11
hämatologische Kontrolle • komplettes Blutbild vierteljährlich
• Hb-Elektrophorese zu Beginn
• HbF quantitativ zu Beginn
• HbF-Zellen zu Beginn
• DNA-Analyse (Haplotyp; β-Globingene) zu Beginn
• Ferritin jährlich
• Erythrozyten-Alloantikörper zu Beginn sowie vor jeder Transfusion
Leber/Gallenblase • Leberfunktion halbjährlich
• Hepatitis: Antikörper, Antigen jährlich
• Ultraschall jährlich
Nieren • Urinanalyse (Proteinquant) halbjährlich
• Harnstoff, Kreatinin im Serum halbjährlich
• Ultraschall (nach dem 10. Lebensjahr) halbjährlich
Endokrinologie • Schilddrüse jährlich
• Gonaden jährlich
Herz • EKG jährlich
• Doppler-Echo mit Messung des Gradienten über der Trikuspidalklappe jährlich
Lunge(nach dem 5. Lebensjahr) • Röntgen-Thorax jährlich
• Lungenfunktionstest jährlich
• Blutgasanalyse jährlich
• Herzkatheter bei V.a. pulmonale Hypertension
Augen (ab dem 10. Lebensjahr) • Hintergrund halbjährlich
• Visus halbjährlich
Zähne (nach dem 6. Lebensjahr) jährlich
Ernährungszustand (ab dem 10. Lebensjahr) jährlich
Familienbetreuung • Schulberatung mind. 1-mal jährlich, bei Bedarf auch öfter
• Krankheitsinformation
• Ermittlung der sozialen Situation

Auswahl der Analgetika bei der Behandlung der akuten Sichelzellkrise.

Tabelle 12
Präparat Dosierung Verabreichungsintervall
leichte Schmerzen
Acetylsalicylsäure 15–12 mg/kg KG alle 4 Stunden
Paracetamol 15–25 mg/kg KG alle 4 Stunden
Codein als Einzelgabe 0,75 mg/kg KG alle 4 Stunden
Naproxen (bei Kindern erst ab einem Jahr) 10–15 mg/kg KG/Tag aufgeteilt auf 2 Gaben
Ibuprofen (bei Kindern erst ab 6 Jahren) 20 mg/kg KG/Tag aufgeteilt auf 2–4 Gaben
mäßig starke Schmerzen
Metamizol 15–20 mg/kg KG oral alle vier Stunden
eines der o.g. Medikamente und zusätzlich Codein (siehe oben) bzw. Tramal 1–2 mg/Dosis alle 4 Stunden
schwere Schmerzen
eines der oben genannten Analgetika
bei Bedarf Morphin 0,1–0,15 mg/kg KG/Dosis i.v. alle 1–2 Std.
evtl. Dauerinfusion Morphin 0,05 mg/kg KG/Std. oder PCA (Patienten-kontrollierte Analgesie)

Auswahl von Medikamenten, Farbstoffen und Chemikalien, die eine klinisch signifikante, hämolytische Anämie bei instabilen Hämoglobinen auslösen können.

Tabelle 13
• Acetanilid • Phenylhydrazin
• Methylenblau • Primaquin
• Nalidixinsäure • Sulfacetamid
• Naphthalin • Sulfamethoxazol
• Niridazol • Sulfanilamid
• Nitrofurantoin • Sulfapyridin
• Pamaquin • Thiazosulfan
• Pentaquin • Toluidinblau
• Phenazon • Trinitrotoluol

Hämoglobinopathien

E. Kohne

Kernaussagen:

  • Hämoglobinopathien haben seit geraumer Zeit in Mitteleuropa stark zugenommen mit weiter steigender Tendenz. Vor allem in den hämatologischen Zentren großer Kliniken und in den pädiatrischen und internistischen Fachpraxen sollte daher die Möglichkeit gegeben sein, eine strukturierte, standardisierte Therapie entsprechend dem aktuellen Entwicklungsstand durchzuführen.

  • Unter den besonders risikoreichen Erkrankungen stehen die schweren Thalassämie-Formen sowie die Sichelzellkrankheit an erster Stelle.

  • Zur Therapie der β-Thalassaemia major ist die konventionelle Behandlung mit lebenslangen Transfusionen, medikamentöser Eisenelimination und Langzeitnachsorge etabliert. Die Wirksamkeit der Maßnahmen ist an die Einhaltung eines Therapieprotokolls gebunden.

  • Bei Vorhandensein eines geeigneten Spenders ist die Stammzelltransplantation die Therapie der Wahl, mit der die Möglichkeit zur vollständigen Heilung gegeben ist.

  • Die Behandlung der β-Thalassaemia intermedia kann schwierig sein. Das vielfach angestrebte Hinauszögern oder Unterlassen der Transfusionstherapie kann ernste Komplikationen nach sich ziehen.

  • Die Betreuung von Sichelzellkranken erfordert ein lebenslang begleitendes Programm aus Vorbeugung und intensiver Therapie. Im Mittelpunkt steht die Behandlung von Sichelzellkrisen mit Analgetika, Rehydratation, oft auch mit Antibiotika.

  • Eine Transfusionstherapie bei Sichelzellkrankheit ist keine Routinebehandlung, unterliegt vielmehr speziellen Indikationen.

  • Im Verlauf der Therapie von Sichelzellkranken ergibt sich als eine wichtige therapeutische Aufgabe die gezielte Behandlung der sekundären Multiorgankrankheiten.

  • Mit Hydroxyurea kann bei bis zu 70% der Sichelzellkranken die Häufigkeit und Schwere von Schmerzkrisen und damit von Morbidität und Mortalität deutlich reduziert werden.

  • Chirurgische Eingriffe erfordern eine sorgfältige Planung und Vorbereitung. Anästhesist und Operateur müssen über die Problematik der Sichelzellkrankheit und die perioperativen Gefahren informiert sein.

  • Auch die Sichelzellkrankheit kann mit einer Stammzelltransplantation geheilt werden. Die Entscheidung hierfür wird aber weltweit streng gehandhabt, weil die früher hohe Mortalität heute durch das verbesserte Management sehr gering gehalten werden kann.

  • Unverzichtbare Bestandteile moderner Behandlungsstrategien für Thalassämiker und Sichelzellkranke ist eine intensive psychosoziale Betreuung sowie präventivmedizinische Vorsorgemaßnahmen einschließlich genetischer Beratung und Pränataldiagnostik.

  • Hämoglobinkrankheiten durch HbC und HbE sind sehr variabel. Die Behandlung richtet sich nach der Schwere der Symptome und folgt beim HbC den Grundsätzen der Sichelzellkrankheit bzw. beim HbE denjenigen der β-Thalass-ämien.

  • In der Gruppe der seltenen, klinisch relevanten Hb-Anomalien haben die instabilen Hämoglobine, die Varianten mit familiärer Erythrozytose und die HbM-Anomalien die größte Bedeutung. Die therapeutischen Möglichkeiten beschränken sich auf symptomatische bzw. supportive Maßnahmen.

Vorbemerkungen

Hämoglobinopathien gehören zu den häufigsten Erbkrankheiten der Weltbevölkerung.
  • Durch die seit langem kontinuierliche Einwanderung vieler Menschen aus den subtropischen und tropischen Ursprungsländern der Blutfarbstoffdefekte nach Mitteleuropa hat hier der Bedarf an medizinischer Versorgung stark zugenommen und wird weiter ansteigen. Vor allem in den hämatologischen Zentren großer Kliniken und in den pädiatrischen und internistischen Fachpraxen sollte daher ein den Erfordernissen entsprechendes Therapiekonzept existieren, sodass für alle Patienten mit Hämoglobinkrankheiten die heutzutage mögliche Überlebenschance und Lebensqualität realisiert werden kann.

Hämoglobinopathien werden entweder durch eine quantitativ gestörte oder qualitativ defekte Hämoglobinproduktion verursacht. Die Einteilung erfolgt daher üblicherweise in zwei Gruppen (Tab. 1):
  • die Synthesestörungen – = Thalassämie-Syndrome und

  • die Strukturdefekte = Hämoglobinstruktur-Anomalien (Hb-Anomalien).

Außerdem existieren zahlreiche Kombinations- und Interaktionsformen zwischen den beiden Hauptgruppen, weil viele der Genmutationen in den gleichen Populationen vorkommen und daher gemeinsam vererbt werden.

Thalassämie-Syndrome

Unter dem Begriff der Thalassämie-Syndrome wird die gesamte klinisch und hämatologisch heterogene Krankheitsgruppe der thalassämischen Hb-Synthese-störungen zusammengefasst. Alle Thalassämien zusammen bilden unter den heutzutage in Deutschland vorkommenden Hämoglobinopathien die bei weitem größte Gruppe.
  • Der Erbgang ist meistens autosomal rezessiv. Erbbiologisch manifestieren sich heterozygote, homozygote und gemischt heterozygote Formen.

  • Entsprechend der hauptsächlich am Aufbau des Blutfarbstoffs beteiligten Ketten gibt es die beiden Hauptgruppen, α-und β-Thalassämien.

  • Gemeinsames Merkmal ist die mehr oder weniger stark reduzierte Produktion strukturell normaler Hämoglobinketten, mit einem Verlust der Synthesebalance von α-zu β-Ketten.

Die daraus resultierenden Pathomechanismen prägen das Krankheitsbild bei allen Thalassämien:
  • Als Hauptproblem verursacht der Überschuss an nicht reduzierten Ketten eine Zellschädigung mit ineffektiver Erythropoese und Hämolyse.

  • Die Verminderung der Hämoglobin-Synthese insgesamt verursacht eine Anämie.

  • Der Mangel an Substrat bewirkt eine verminderte Hämoglobinisierung der Erythrozyten, d.h. eine Hypochromie und Mikrozytose.

Bei den β-Thalassämien wird für den klinischen Gebrauch folgende Nomenklatur verwendet:
  • Für die schweren, transfusionsbedürftigen β-Thalassämien gilt die Bezeichnung ?-Thalassaemia major,

  • die symptomarmen Merkmalsträger-Konstellationen werden β-Thalassaemia minor oder minima genannt.

  • Der Begriff ?-Thalassaemia intermedia kennzeichnet als klinische Diagnose diejenigen β-Thalassämien, die als mittelschwere, nicht unbedingt regelmäßig transfusionsbedürftige Krankheiten verlaufen.

Hämoglobinstruktur-Anomalien

Die autosomal vererbten Strukturanomalien des Hämoglobins entstehen durch den Austausch einer Aminosäure in einer Polypeptidkette des Globinan-teils.
  • Es existiert eine große Anzahl anomaler Varianten, die mit einem großen Buchstaben (HbE, HbS) oder mit dem Namen des Ortes bezeichnet werden, an dem die Anomalie entdeckt wurde (z.B. Hb Köln).

  • Entsprechend den Auswirkungen der Strukturabweichung auf das strukturelle oder funktionelle Gefüge des Hämoglobinmoleküls können harmlose oder krankmachende Varianten vorliegen.

Die häufigsten und klinisch bedeutsamsten Hämoglobinopathien durch Strukturdefekte sind HbS, HbC und HbE, die ebenso wie in der Weltbevölkerung auch bei den in Deutschland lebenden Migranten quantitativ bei weitem vorherrschen. In der rein deutschstämmigen Bevölkerung sind Hämoglobinvarianten selten: es gibt kein HbS, auch kein HbC, während HbE (heterozgote Träger) einige Male beobachtet wurde. Die in Mitteleuropa heimischen Blutfarbstoffdefekte, z.B. die instabilen Hämoglobine Hb Köln, Hb Zürich, Hb Freiburg etc. haben ihre Bedeutung bei einzelnen Personen bzw. Familien. Sie kommen bei Deutschen und Ausländern in gleicher Frequenz vor.

β-Thalassaemia major

Die β-Thalassaemia major basiert auf einer hochgradig gestörten β-Kettenproduktion des Hämoglobins.

Klinisches Bild

Es handelt sich um eine schwerste, lebenslang transfusionsbedürftige Anämie mit ausgeprägt ineffektiver Erythropoese und Hämolyse, die un-behandelt im jungen Alter zum Tode führt.

Diagnostische Kriterien

Bei der Geburt sind die betroffenen Kinder vollkommen unauffällig, das Blutbild ist normal. Erst frühestens im vierten bis fünften Lebensmonat wird die Krankheit klinisch-hämatologisch apparent. Zu dieser Zeit imponieren
  • als Hauptsymptome die blass-graue Haut sowie

  • der dicke Bauch infolge der Hepatosplenomegalie.

Im weiteren Verlauf setzt bei unbehandelten Kindern eine
  • Wachstums- und Entwicklungsretardierung ein mit zunehmender Entstellung des Gesichtsschädels,

  • Infektionsneigung,

  • Frakturen,

  • Gallensteinen und

  • Verdrängungserscheinungen durch die extramedul-läre Hämatopoese.

Die Labordiagnostik umfasst das Blutbild mit
  • Nachweis der schweren, mikrozytären, hypochromen Anämie,

  • des Weiteren den Nachweis des stark erhöhten HbF-Wertes in der Hämoglobinanalyse und

  • schließlich die molekulare Diagnostik mit Nachweis der β-Globingen-Mutation.

Als Faustregel gilt:

Eine Familienuntersuchung und genetische Beratung sind unverzichtbar.

Der Eisenstatus zeigt zu Beginn eine Hypersiderin-ämie, dann die zunehmende Eisenüberladung mit hohen Serumferritinwerten.
Die einzelnen Befunde bei neu diagnostizierten Patienten sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Therapie

Als Faustregel gilt:

Nach Diagnosestellung sollte der Patient zur Beratung und Festlegung des therapeutischen Vorgehens in einem hämatologischen Zentrum (meistens in einer Kinderklinik) vorgestellt werden.

Der jeweils aktuelle Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ist in den Leitlinien Kinder- und Jugendmedizin unter dem Kapitel “Leitlinien zur Diagnostik und Therapie in der Pädiatrischen Onkologie und Hämatologie” verfügbar (AWMF/II/025/017.htm).
  • Eine kausale Behandlung ist nicht möglich. Als kurativer Ansatz besteht die Möglichkeit der hä-matopoetischen Stammzelltransplantation (s.u.).

  • Die symptomatische Therapie umfasst eine regelmäßige Dauertransfusionstherapie in Kombination mit einer Eiseneliminationsbehandlung (Chelattherapie) zur Verhinderung einer Eisenüberladung des Organismus.

Prinzipielle Therapieziele
  • Die Transfusionsbehandlung muss so gestaltet werden, dass durch die Korrektur der Anämie eine weitgehende Suppression der Erythropoese und eine Reduktion der Markmasse erreicht wird.

    Dadurch sollen Skelettveränderungen, die Entwicklung extramedullärer Blutbildungsherde und ein Hypersplenismus vermieden werden.

    Gleichzeitig wird die gesteigerte enterale Eisenresorption deutlich reduziert und es kann sich keine Kardiomegalie mehr entwickeln.

  • Mit der Eisenchelattherapie soll die Entstehung einer Hämosiderose verhindert bzw. erheblich verlangsamt werden.

  • Die im Verlauf der Erkrankung möglicherweise auftretenden Organschäden durch die Eisenüberladung (Herz, Leber, endokrine Organe) erfordern eine entsprechende organspezifische Intervention.

  • Die psychosoziale Betreuung ist ein essenzieller Bestandteil der Therapie. Sie soll den Patienten und deren Familie dabei helfen, die Krankheit mit allen Belastungen zu akzeptieren und zu bewältigen.

Die Durchführung der Therapie erfolgt nach einem standardisierten Behandlungsprotokoll.
Transfusionstherapie
  • Als Indikation für den Beginn der Transfusionsbehandlung gilt ein wiederholtes Absinken der Hämoglobinkonzentration auf unter 8 g/dl. Bei relevanten Symptomen kann auch oberhalb dieses Hb-Wertes begonnen werden.

  • Der empfohlene Basis-Hämoglobingehalt zur permanenten, wirksamen Suppression der endogenen Erythropoese beträgt 9–10,5 g/dl.

  • Als Transfusionsintervall wird i.d.R. ein 3-wöchiger Abstand empfohlen.

    • Kürzere Transfusionsabstände sind vor allem für Patienten mit kardialen Problemen anzustreben.

    • Längere Transfusionsintervalle sind zu vermeiden.

  • Die Transfusionsmenge beträgt bei einem Hämato-krit des Erythrozytenkonzentrates von 60% meist 12–14 mg/kg KG, das Ziel-Hb 13–13,5 g/dl.

Es sollten möglichst frische, Untergruppen-kompatible Erythrozytenkonzentrate, verwendet werden. Patienten, die mit einer Stammzelltransplantation behandelt werden und negativ für CMV-IgG sind, werden mit Erythrozytenkonzentraten CMV-negativer Spender transfundiert.

Medikamentöse Therapie zur Eisenelimination (Chelattherapie)

  • Der Beginn der Eiseneliminationstherapie ist indiziert, wenn die Serumferritinkonzentration bei regelmäßiger Bestimmung wiederholt oberhalb von 1000 ng/ml liegt oder wenn der Lebereisengehalt 3,2 mg/g Lebertrockengewicht übersteigt. Je nach Transfusionsmenge werden diese Grenzwerte nach 10–20 Transfusionen erreicht.

  • In die Entscheidung zum Beginn der Chelattherapie geht vor allem bei Kleinkindern (Beginn ab dem vollendeten 3. Lebensjahr) die Berücksichtigung bekannter Nebenwirkungen der chelatbildenden Medikamente (z.B. Wachstumsstörung) ein.

  • Im Verlauf der Eiseneliminationstherapie ist die stetige Überprüfung der Chelator-Dosis in Relation zur vorliegenden Eisenüberladung wichtig.

Eisenelimination mit dem neuen oralen Chelatbildner Defasirox (Exjade®)
Mit diesem Medikament wurde die Eiseneliminationstherapie auch bei Patienten mit Thalassaemia major grundlegend verändert, nachdem damit neuerdings ein wirksamer, gut verträglicher Eisenchelator in Tablettenform zur Verfügung steht. Sollten Langzeitstudien die bisherigen Ergebnisse bestätigen, wird Defasirox in zunehmendem Maße die zentrale Rolle in der Eiseneliminationstherapie einnehmen und das Deferoxamin (DFO) als bislang meist angewandtes Medikament ersetzen.
Als Standarddosis für Patienten mit β-Thalassaemia major unter Dauertransfusionsbehandlung werden 20 mg/kg KG/Tag empfohlen. Diese Dosis muss anhand monatlich gemessener Ferritinwerte überprüft und gegebenenfalls verändert werden.
Bezüglich der Nebenwirkungen von Defasirox siehe Tabelle 3.
Eisenelimination mit Deferoxamin (DFO, Desferal®)
Deferoxamin war lange Zeit das einzige für die Primärtherapie der transfusionsbedingten Hämosiderose zugelassene Medikament. Zweifelsohne gibt es mit diesem Medikament zurzeit noch die größte Sicherheit bezüglich des Therapieerfolges.
Die Standardtherapie mit Deferoxamin besteht in einer täglichen subkutanen Infusion in einer Dosis von (20-)40(-50) mg/kg KG mit einer tragbaren Pumpe über 10–12 Stunden über Nacht an 5–7 Tagen je Woche.

Als Faustregel gilt:

Eine Verabreichung der Tagesdosis über einen längeren Infusionszeitraum ist hinsichtlich Verträglichkeit und Effektivität prinzipiell empfehlenswert.

Die prospektive Dosisanpassung erfolgt auf Grundlage der regelmäßig untersuchten Serumferritinkonzen-trationen bzw. des Lebereisengehaltes (Biopsie, evtl. MRT, s.u.).
Vitamin C (50–100 mg/Tag) verbessert die Eisenelimination mit DFO, ist aber nur bei nachgewiesenem Vitamin-C-Mangel absolut indiziert.

CAVE:

!

  • Eine Substitution mit Vitamin C darf erst einige Wochen nach Initiierung der Chelattherapie begonnen und dann täglich frühestens 30 Min. nach Start der subkutanen Infusion verabreicht werden.

  • Bei Patienten mit kardialen Problemen wird kein Vitamin C gegeben.

Die Nebenwirkungen von Deferoxamin (Tab. 4) und Empfehlungen zu deren Vorbeugung müssen strikt beachtet werden. Die Therapie bei Nebenwirkungen besteht im sofortigen Absetzen bzw. einer Unterbrechung der DFO-Therapie bis zur Normalisierung pathologischer Befunde.
Eisenelimination mit Deferipron (Ferriprox®)
Deferipron ist ein oral verabreichbarer Chelatbildner, bei dem die aktuelle Zulassung auf die Patienten mit Deferoxamin-Unverträglichkeit eingeschränkt ist. Das Medikament spielt vor allem eine Rolle bei der intensivierten Eisenelimination (s.u.).
Die Standarddosis beträgt 75 mg/kg KG/Tag in 3 Einzeldosen, die möglichst gleichmäßig über 24 Stunden verteilt werden sollen.

CAVE:

! Es besteht die Gefahr der Entwicklung einer Neutrozytopenie.

Andere potenzielle Nebenwirkungen siehe Produktinformation.
Intensivierte Eiseneliminationstherapie
Einige Patienten entwickeln – meist aufgrund einer mangelnden Compliance – eine schwere Eisenüberladung mit siderosebedingten Organschäden. Zur raschen Detoxifikation und anhaltenden Reduktion der Eisenüberladung ist bei solchen Patienten eine intensive Eiseneliminationsbehandlung notwendig. Diese sollte erwogen werden, wenn
  • der Serumferritinwert bei wiederholter Messung > 2500 ng/ml ist,

  • die Lebereisenkonzentration 15(-20) mg/g Lebertrockengewicht übersteigt und/oder

  • Symptome einer siderosebedingten Organerkrankung, insbesondere einer Myokardsiderose oder eines Diabetes mellitus auftreten.

Als Faustregel gilt:

  • Vor Beginn einer intensivierten Eiseneliminationstherapie muss stets eine Untersuchung des Lebereisengehaltes erfolgen.

  • Vor Beginn sollte Kontakt mit einem Thalass-ämie-Zentrum aufgenommen werden, vor allem wegen möglicher schwerer Nebenwirkungen einer hochdosierten Deferoxamintherapie (Optikusneuropathie/-atrophie, pulmonale Komplikationen, Nierenfunktionseinschränkungen).

Mögliche Therapieoptionen sind
  • die kontinuierliche (24-stündige) subkutane, bei schweren Störungen intravenöse (über einen permanenten zentralvenösen Katheter) Infusionstherapie mit Deferoxamin.

  • Alternativ kann insbesondere bei kardialen Problemen eine Kombination von kontinuierlicher subkutaner Deferoxamintherapie mit einer oralen Deferi-prontherapie erwogen werden.

Quantifizierung der Eisenüberladung
Serumferritin
Dieser Laborwert gilt als Standardindikator.
Ferritinwerte unterliegen aber Tagesschwankungen und verschiedenen exogenen Einflüssen (vor allem bei Entzündungsreaktionen und Hepatopathien).
  • Serumferritinwerte über 800–1000 mg/l zeigen in der Regel eine behandlungsbedürftige Hämosiderose an.

Leberbiopsie
Diese kann zwar nicht so häufig durchgeführt werden, gilt jedoch als verlässlichste Methode und bietet den zusätzlichen Vorteil, dass in der gleichen Probe auch die Leberhistologie zu Fragen der Gewebeschädigung (Fibrose, Zirrhose) beurteilt werden kann.
Weitere Untersuchungsmethoden
Weitere nicht-invasive Untersuchungen sind die
  • Messung mit der Biosuszeptometrie (SQUID-Tech-nik), die in Deutschland allerdings nur im Univ. Krankenhaus Hamburg-Eppendorf durchgeführt wird.

  • Messung mittels MRT. Diese Methode ist bislang allerdings kaum validiert.

    Eine standardisierte Methode zur Auswertung der Daten wird derzeit angeboten über E-Mail-Korrespondenz durch die Arbeitsgruppe Resonance Health Analysis Services der Universität T. St. Pierre, Perth, Australien.

Therapie von Organhämosiderosen

Als Faustregel gilt:

Bei akuter Herzinsuffizienz infolge einer Kardiomyopathie, schweren Herzrhythmusstörungen, diabetischer Stoffwechselentgleisung u.a. Komplikationen ist eine entsprechende Notfallversorgung durchzuführen.

  • Das Ausmaß der Herzinsuffizienz kann durch eine intensive Eiseneliminationstherapie verringert werden. Aufgrund der potenziellen Nebenwirkungen sollte diese Therapie in enger Absprache mit einem in der Behandlung von Thalassämiepatienten erfahrenen Hämatologen erfolgen.

  • Auch eine neu auftretende Störung der Glukosetoleranz ist bei einigen Patienten durch intensive Chelattherapie reversibel, bei Patienten mit manifestem insulinabhängigem Diabetes mellitus kann der Insulinbedarf eventuell reduziert werden.

Wichtig ist die intensive Zusammenarbeit mit pädiat-rischen und internistischen Endokrinologen sowie Gynäkologen zur Planung der adäquaten Therapie siderosebedingter endokriner Funktionsstörungen wie Hypogonadismus, Wachstumsstörungen, Glukoseintoleranz, Hypothyreose, Hypoparathyreoidismus und Hypokortizismus (selten) sowie Osteopenie/Osteoporose.
Sonstige therapeutische Richtlinien
  • Bei hochfieberhaften Infekten ist stets die Gefahr einer Yersiniensepsis gegeben. Die Chelattherapie muss unterbrochen werden und ein entsprechend wirksames Antibiotikum (z.B. Cotrimoxazol) gegeben werden.

  • Unter den an sich seltenen transfusionsassoziier-ten Infektionen insgesamt, ist vor allem die Hepatitis-C-Infektion zu fürchten. Die auf Grundlage der publizierten Daten derzeit wirksamste Therapie für Thalassämie-Patienten mit chronischer HCV-Infektion (vor allem bei HCV-Serotyp Ib) besteht in der Kombinationsbehandlung von (peg-jInterferon-? und Ribavirin, die im Gegensatz zur (peg-)Inter-feron-Monotherapie eine deutlich höhere Response-Rate erzielt (60–70% vs. 25–30%).

  • Dabei sind der erhöhte Transfusionsbedarf aufgrund der ribavirinassoziierten Hämolyse (um bis zu 30%) sowie die Tatsache zu beachten, dass Hämoglobinopathien entsprechend der aktuellen Zulassung von Ribavirin eigentlich eine Kontraindikation darstellen.

Chirurgische Therapiemaßnahmen
Splenektomie
Viele Patienten mit β-Thalassaemia major entwickeln eine Splenomegalie.
Die Splenektomie ist indiziert
  • bei großem, mechanisch hinderlichem Milztumor mit Rupturgefahr,

  • bei Anstieg des Transfusionsbedarfs auf > 200 g Erythrozyten/kg KG/Jahr (immer auf sorgfältige Dokumentation des transfundierten Ery-Volumens achten!) sowie

  • bei Symptomen eines Hypersplenismus (Neutrozy-topenie, Thrombozytopenie).

Besondere Zurückhaltung hinsichtlich einer Splenektomie gilt für Patienten, die jünger als 6 Jahre sind:
  • Vor der Splenektomie ist die Impfung gegen Pneumokokken (Pneumovax®) und Haemophilus influenzae B (HiB Vaccinol®) durchzuführen (3 Monate, spätestens jedoch 4 Wochen vor OP).

  • Nach der Splenektomie ist eine Infektionsprophylaxe mit Penicillin V 400.000 IE/Tag p.o. oder 1,2 ME Penicillin-Depot i.m. für mindestens 6 Jahre, am besten sogar dauerhaft indiziert.

Langzeitüberwachungsdiagnostik
Die langfristige, d.h. im Prinzip lebenslange Behandlung der β-Thalassaemia major beinhaltet obligat eine umfassende Überwachungsdiagnostik zur Kontrolle der Wirksamkeit oder auch zur Feststellung mangelhafter oder sogar fehlender therapeutischer Ergebnisse im Sinne der o.g. Therapieziele.
Die Mehrzahl der Überwachungsmaßnahmen wird in regelmäßigen so genannten Statuserhebungen anberaumt (Tab. 5). Hierbei muss auch auf die Nebenwirkungen bzw. toxischen Effekte der Eisenchelatmedika-mente geachtet werden.
Psychosoziale Betreuung
Die überzeugenden Langzeiterfolge der Transfusionstherapie bei der β-Thalassaemia major dürfen nicht darüber hinwegtäuschen, dass die Krankheit an sich, aber auch das gesamte Behandlungsprogramm mit vielen Problemen für die Patienten und (je nach Alter) deren Eltern bzw. Familien verbunden ist. Ärzte und andere beteiligte Personen müssen daher ständig eine Vielzahl von Fragen beantworten und die Eltern, später auch die Patienten intensiv beraten.
  • Informationen über soziale Hilfen werden am besten durch Fachkräfte der entsprechenden Einrichtungen vermittelt.

  • Bei jugendlichen und erwachsenen Thalassämie-Pati-enten steht meistens gar nicht so sehr das Krankheitsgefühl im Mittelpunkt als vielmehr das Gefühl der Benachteiligung, oft schon aufgrund des Migrantenstatus, besonders jedoch wegen der mehrheitlich nicht optimalen schulischen und beruflichen Qualifikation.

Sowohl die Vielschichtigkeit der krankheits- und therapiebezogenen Probleme als auch die mit der Entwicklung sich ändernden psychosozialen Voraussetzungen erfordern über die gesamte Zeit der Langzeitbetreuung der Patienten immer wieder eine intensive Aufklärung über die gesundheitliche Situation.

CAVE:

! Vor allem ein Mangel an Compliance, wie er besonders bei Adoleszenten einsetzt, geht schnell mit irreparablen Organschäden einher.

Für eine optimale medizinische Versorgung sollten daher unbedingt einige Grundbedingungen erfüllt sein, wie sie beispielsweise in Tabelle 6 aufgelistet sind.
β-Thalassaemia major und Schwangerschaft
Vor der Ära der adäquaten Transfusions- und Eiseneliminationstherapie wurden bei Patientinnen mit schweren Thalassämie-Formen keine Schwangerschaften beobachtet. Inzwischen durchlaufen die gut therapierten Mädchen eine normale Pubertät und es wird oft über erfolgreiche Schwangerschaften bei Thalassämikerinnen berichtet.
Unter der Voraussetzung eines weitgehend gesunden Organstatus, d.h. frei von Sideroseschäden, verlaufen die meisten Schwangerschaften ganz normal.
  • Der Bedarf an Transfusionen kann erhöht sein, der Hb-Wert im Blutbild sollte immer über 10 g/dl gehalten werden.

  • Die Eisenchelatmedikamente werden aufgrund möglicher teratogener Effekte sowie Störungen der fetalen Knochenentwicklung abgesetzt. Probleme für die fetale Gesundheit infolge der erhöhten Eisenakkumulation sind nicht bekannt geworden.

  • Bei der Mutter kann nach der Geburt eine vorübergehende Intensivierung der Eisenentfernung notwendig werden.

  • Besondere Aufmerksamkeit ist geboten bei schwangeren Thalassämie-Patientinnen mit bereits bestehenden Siderose-Organschäden. Hierbei sind engmaschige Kontrollen vor allem im zweiten und dritten Trimenon dringend geboten.

Stammzelltransplantation
Die Stammzelltransplantation ist für Patienten mit β-Thalassaemia major bei Vorhandensein eines HLA-identischen Geschwisterspenders die Therapie der Wahl. Die Ergebnisse sind gut, je nach Zentrum werden mehr als 90% der Patienten geheilt.
Als limitierende Faktoren gelten noch nicht vollständig gelöste Spenderprobleme – sofern kein Familienspender existiert – sowie je nach Kostenträger vielleicht auch die Finanzierung der Transplantation.
Der individuelle Therapieerfolg ist vor allem abhängig vom klinischen Zustand des Patienten vor der Transplantation.
In der Regel erfolgt die Einteilung der Patienten in drei Risikogruppen als Patienten mit geringem, moderatem und hohem Risiko.
  • Die Zuordnung zu den Risikogruppen basiert nach Lucarelli auf den Kriterien Lebergröße (> 2 cm unter dem Rippenbogen), Leberhistologie (portale Fibrose) und regelmäßige, effektive Eisenchelattherapie über mindestens 3 Jahre.

  • Bei fehlender Leberhistologie hilft man sich ersatzweise mit einer Risikoeinschätzung über die Ferritin-werte, wobei Werte > 2500 mg/dl einem Lebereisengehalt von > 15 mg/g Trockengewicht gleichgestellt werden.

Über Einzelheiten zur Methodik der Stammzelltransplantation entscheidet das beauftragte Transplantationszentrum.
Die aktuelle klinische Forschung befasst sich mit der Stammzellübertragung von nicht verwandten Spendern: dies wird voraussichtlich in absehbarer Zeit eine realisierbare Option werden. Anfragen bei erfahrenen Transplantationszentren sind jederzeit sinnvoll.
Nicht erfolgversprechend wird die Verwendung von Nabelschnurblut beurteilt, welche seit jeher mit hohen Abstoßungsraten verbunden ist.
Genetische Beratung und Pränataldiagnose
  • Die β-Thalassämie wird mit Ausnahme der seltenen dominanten Varianten autosomal rezessiv vererbt und hat somit ein 25%iges Risiko der Wiederholung.

Als Faustregel gilt:

In jedem Fall einer neuen Diagnose muss eine Familienuntersuchung und genetische Beratung sichergestellt werden.

Eine Pränataldiagnose anhand von fetaler Chorionzotten-DNA kann ratsuchenden betroffenen Partnern angeboten werden.

β-Thalassaemia minor

Hierbei handelt es sich um die klinisch leichteste, oft asymptomatische Form der β-Thalassämien.
Hämatologische Merkmale sind
  • eine hypochrome, mikrozytäre Anämie mäßigen Schweregrades, in der Regel mit normalem Eisenstatus (ein Eisenmangel kann vorkommen).

  • Weiteres Kriterium ist eine HbA2- oft auch HbF-Vermehrung in der Hb-Elektrophorese.

Eine Therapie ist grundsätzlich nicht möglich und auch nicht notwendig.
Bei einer stärkeren Anämie kann mit der Gabe von Folsäure (0,5 mg/Tag per os) in wiederholten Zyklen über 3 Monate ein Hb-Anstieg erreicht werden.

β-Thalassaemia intermedia

Die β-Thalassaemia intermedia ist eine klinische Diagnose, mit der mittelschwere Verlaufsformen der β-Thalassämie bezeichnet werden.
  • Bei den betroffenen Patienten fällt auf, dass über geraume Zeit keine Majorthalassämie-typische-Trans-fusionsbedürftigkeit eintritt, sondern ein Hb-Wert um oder über 8 g/dl aufrechterhalten wird.

Die Diagnose wird oft erst im Alter von mehr als 2 Jahren gestellt. Insgesamt kann die klinische Symptomatik sehr variabel sein mit späteren Übergängen bis bin zur Thalassaemia major. Einige typische Merkmale sind aus der Tabelle 7 zu entnehmen.
  • Durch die stark gesteigerte Erythropoese bilden sich irreversible Skelettdeformierungen, oft mit entstellenden Gesichtsveränderungen.

  • Ein anderes Problem sind pathologische Frakturen.

  • Zudem entsteht durch die extramedulläre Blutbildung eine große Leber und ein riesiger Milztumor mit Hypersplenie-Syndrom.

  • Besonders belastend ist die Entwicklung von paraspinal gelegenen tumorösen Massen, die zu Kompressionssymptomen führen oder in den Pleuraraum hineinwachsen können.

  • Andere Komplikationen sind erhebliche kardiale Veränderungen, eine Cholelithiasis, eine Hyperurik-ämie und Unterschenkelgeschwüre.

  • Die Infektionsneigung ist deutlich erhöht.

  • Eine Eisenüberladung entwickelt sich bei allen Patienten mit zunehmendem Alter.

Für die sichere Klärung der Intermedia-Diagnose sind molekulargenetische Analysen erforderlich.

Therapie

Es ist wichtig, die Patienten mit der Diagnose einer α-Thalassaemia intermedia regelmäßig zu überwachen.
  • Ein “aus dem Auge verlieren” oder auch ein (vielfach angestrebtes) Hinauszögern der Transfusionsbehandlung einschließlich Chelattherapie über die Bedarfsgrenze hinaus kann sehr ungünstige Folgen haben.

Bezüglich der Vorgehensweise zur Therapieentscheidung siehe Abbildung 1. Entscheidend ist nicht der Hb-Wert, sondern in jedem Fall die Krankheitssituation.
Therapie besonderer Komplikationen
  • Neurologische Symptome als Folge einer Kompression im Spinalkanal (MRT, CT) können wirksam behandelt werden mit einer Strahlentherapie (20–30 Gy als Gesamtdosis).

  • Ebenfalls wirksam ist ein Hochtransfusionsprogramm mit Hb-Werten konstant über 14 g/dl.

β-Thalassämien

Den α-Thalassämie-Syndromen liegt eine Störung der quantitativen Synthese von β-Globinketten zugrunde. Sie kommen in hoher Frequenz in der Bevölkerung Asiens, Arabiens und Afrikas, weniger häufig im Mittelmeerraum vor. Bei den in Deutschland lebenden Migranten sind β-Thalassämien zwar weitaus seltener als β-Thalassämien, gleichwohl ist die Zahl der diagnostizierten Patienten stark steigend.
Der molekulare Defekt ist meistens eine partielle oder totale Deletion eines oder mehrerer der insgesamt vier β-Globingene, welche die β-Ketten-Produktion regulieren.
Der Schweregrad der hämatologischen und klinischen Krankheitsbilder der verschiedenen β-Thalassämie-Subtypen korreliert mit der Anzahl der deletierten Gene. Weiterhin gibt es (selten) die so genannten Nicht-Deletionsformen, die durch Punktmutationen hervorgerufen werden.
Für die Nomenklatur und Klassifizierung werden bevorzugt die Bezeichnungen ?+- und a0-Thalassämie verwendet.
  • Bei der α+-Thalassämie ist eines der beiden gekoppelten Gene (-α/αα), bei der α0-Thalassämie sind beide Gene inaktiviert (– –/αα).

    Es gibt jeweils heterozygote und homozygote Formen.

In der Praxis werden vier Erscheinungsbilder bzw. Krankheitsformen voneinander abgegrenzt:
  • die α-Thalassaemia minima, eine heterozygote α+-Thalassämie,

  • die α-Thalassaemia minor, eine heterozygote α0-Thalassämie,

  • die HbH-Krankheit, eine gemischt heterozygote α-Thalassämie auf der Basis von drei inaktiven Genen,

  • das Hb-Bart's Hydrops-fetalis-Syndrom, eine homozygote α0-Thalassämie.

Diagnostische Kriterien

Klinisches Bild
Die Minimaform der β-Thalassämie verläuft asymptomatisch und wird in der Regel zufällig oder im Zusammenhang mit Familienuntersuchungen entdeckt. Die β-Thalassaemia minor weist dagegen eine geringe Erniedrigung des Hb-Wertes im Blutbild sowie eine Hypochromie und Mikrozytose auf. Die HbH-Krankheit manifestiert sich bereits im Neugeborenenalter und bewirkt eine deutliche Normabweichung der Blutbilddaten.
  • Die neonatalen Orientierungswerte sind:

    • Hb = 12 g/dl,

    • MCV 71 fl,

    • MCH 22–32 pg.

  • Im späteren Kindesalter und bei Erwachsenen ist die HbH-Krankheit gekennzeichnet als

    • variable hämolytische Anämie mit einem Hb-Wert meist zwischen 7 und 10(-12) g/dl.

    • Leber und Milz sind in 70–80% der Fälle vergrößert.

    • Hämolytische Krisen gibt es vor allem bei Infektionen, Schwangerschaften und nach Exposition gegenüber oxidativ wirkenden Substanzen.

    • Aplastische Krisen können durch Virusinfektionen hervorgerufen werden.

    • Weitere Komplikationen sind Gallensteine, Unterschenkelgeschwüre und ein Folsäuremangel.

Das Hb-Bart's Hydrops-fetalis-Syndrom ist die klinische Erscheinungsform der homozygoten ?0-Thalass-ämie.
  • Die Krankheit manifestiert sich bereits vor der Geburt. Die betroffenen Feten haben einen ausgeprägten Hydrops mit Aszites, eine enorme Hepato-splenomegalie, nicht selten auch Herz- und Skelettfehlbildungen.

  • Die Kinder sind hochgradig anämisch (Hb < oder = 6 g/dl), sie sterben unbehandelt bereits intrauterin oder in wenigen Stunden post partum an Hypoxie.

Labordiagnostik
Die spezifische Labordiagnostik bei den verschiedenen β-Thalassämie-Formen beinhaltet besondere Hämoglobinanalysen und meistens auch molekulargenetische Untersuchungen.
Therapie
  • Die Minima- und Minorformen der β-Thalassämien bedürfen keiner Therapie.

    Eisen ist (außer bei gleichzeitig bestehendem Eisenmangel) kontraindiziert.

  • Die Therapie der HbH-Krankheit richtet sich nach dem klinischen Schweregrad des sehr variablen Krankheitsbildes.

    • Transfusionen sind selten indiziert. Sie können notwendig werden bei krisenhafter Anämisierung (hämolytische und/oder aplastische Krisen, junges Kindesalter), auch z.B. während Schwangerschaften.

    • Die chronische hämolytische Anämie erfordert eine regelmäßige Substitution mit Folsäure (z.B. 5 mg/Woche).

    • Eine Eisenmedikation ist (mit Ausnahme eines gleichzeitig bestehenden Eisenmangels) kontraindiziert.

    • Eine Splenektomie kann notwendig werden bei ausgeprägtem Milztumor, Hypersplenie-Syndrom und gegebenenfalls Zunahme der Transfusionsfrequenz (Cave: Risiken der Splenektomie).

  • Beim Hb-Bart's Hydrops-fetalis-Syndrom sind die betoffenen Feten und Neugeborenen extrem gefährdet. Die Anämie sollte frühestmöglich intrauterin erkannt bzw. die Diagnose gestellt werden.

    • Bereits vor der Geburt sind Transfusionen erforderlich, die postnatal weitergeführt werden, im Verlauf analog dem Dauertransfusionsregime bei der β-Thalassaemia major (einschließlich späterer Eiseneliminationstherapie).

    • Zunehmend wird die Stammzelltransplantation als Therapieoption angestrebt.

Sichelzellkrankheit

Unter dem Begriff Sichelzellkrankheit (frühere Bezeichnung Sichelzellanämie) werden Erkrankungen zusammengefasst, die durch die schweren Manifestationsformen des HbS verursacht werden, die Sichel-zell-Syndrome. Die häufigsten Unterformen sind
  • die homozygote HbS-Hämoglobinopathie (HbSS),

  • die HbS-?-Thalassämie (gemischt-heterozygote HbS-ß0-Thalassämie oder HbS-ß+-Thalassämie) und

  • die HbSC-Krankheit.

Hämoglobin S und Sichelzellen

  • HbS basiert molekulargenetisch auf einer GAGCTG-Mutation des β-Globingen-Codons 6.

    Die Grundlage der dadurch bedingten Erkrankung besteht in der Eigenschaft des Hämoglobins S, unter Sauerstoffentzug seine Löslichkeit innerhalb der roten Blutzellen zu ändern, mit Übergang vom Sol- in den Gelzustand bei gleichzeitiger Polymerisierung der HbS-Moleküle.

  • Durch die Polymerisierung des Hämoglobins S wird den Erythrozyten eine Sichelform aufgezwungen mit zahlreichen fädigen Ausziehungen. In diesem Zustand verlieren die Zellen ihre Verformbarkeit, sie verstopfen die Blutgefäße mit der Folge von Infarktbildungen in verschiedenen Organen.

    Die Sichelzellen werden im retikuloendothelialen System (RES) von Milz und Leber sequestriert.

  • Dieser Vorgang sowie zahlreiche pathologische Eigenschaften von mit HbS-gefüllten Erythro-zyten verursachen eine chronisch-hämolytische Anämie.

Sichelzell-Syndrome sind schwere, oft lebensbedrohliche Krankheiten mit großer Belastung der betroffenen Patienten. Für die Mortalität sind vor allem die Sequestrationskrisen (Kinder), die Vasookklusionen mit Infarktbildung sowie Infektionen verantwortlich.
  • Der wichtigste Parameter für das klinische Geschehen ist die Höhe des intraerythrozytären HbS-Anteils.

  • Ein prognostisch relevanter Einflussfaktor ist der bei vielen Patienten gesteigerte HbF-Wert, welcher ab etwa 15–20% Anteil eine deutliche Milderung auf den Schweregrad der Sichelzellkrankheit ausübt.

Heterozygote HbS-Merkmalsträger sind klinisch und hämatologisch nicht beeinträchtigt. Es gibt keine heterozygote Sichelzellkrankheit! Durch extreme Belastungen, z.B. hochgradige Anorexie oder schwere Infektionen können in Einzelfällen Probleme entstehen, besonders in Form von Hämaturien (Infarkte der Nierenpapillen?). Bei Anästhesien und in Schwangerschaften ist besondere Vorsicht geboten.

Diagnostische Kriterien

Die Krankheit wird meistens ab dem 2. Lebenshalbjahr apparent, wobei die Krankheitsmanifestation stark altersabhängig ist (Tab. 8).
  • Im Vordergrund stehen rezidivierende Schmerzkrisen durch Gefäßverschlüsse mit Organinfarkten.

  • Die dauerhafte Anämie kann episodisch im Rahmen einer aplastischen Krise oder bei hämolytischen Krisen verschlimmert werden, hat gleichwohl im Krankheitsgeschehen eine eher nachrangige Bedeutung.

Labordiagnostik
Im Blutbild findet man
  • Hb-Werte von ca 6–9 g/dl,

  • einen normalen (oder bei Eisenmangel bzw. bei tha-lassämischer Komponente) erniedrigten MCH-Wert mit Sichelzellen im Blutausstrich.

Entscheidend für die Nachweisdiagnostik ist eine differenzierte Hämoglobin-Analyse.
  • Bei homozygoter HbS-Hämoglobinopathie wird 80–90% HbS nachgewiesen, außerdem 5–15% (oder mehr) HbF, kein HbA.

  • Besondere Hb-Muster, u.U. mit HbA1-Anteil weisen auf Kombinations- und Interaktionsformen hin, vor allem mit β0- oder β+-Thalassämie-Komponenten. Diese sollten in der Diagnose im Detail herausgearbeitet werden.

Als Faustregel gilt:

Der Nachweis einer thalassämischen Genanlage bei Sichelzellpatienten darf nicht dazu führen, das Krankheitsbild als eine Art Thalassämie zu deuten, denn klinisch spielt die Thalassämie-Komponente keine Rolle. Es besteht keine Transfusionsindikation!

Bedrohliche Komplikationen

  • Eine Milzsequestration ist das in kürzester Zeit eintretende Versacken eines kleineren (kleine Sequestration) oder großen Blutvolumenanteils bis hin zum ganzen Blutvolumen (große Milzsequestration) in die Milzsinus hinein mit ausgeprägter Anämiesie-rung und Schockgeschehen.

  • Ein weiterer bedrohlicher Zustand ist vor allem das akute Thoraxsyndrom (ATS) mit Lungensequestration mit Brustschmerzen, Tachydyspnoe, Fieber und Hypoxie. Es kann z.B. durch Fettembolien, Infektionen oder Überwässerung ausgelöst werden und ist eine Komplikation mit hoher Mortalität.

  • Akute ZNS-Ereignisse manifestieren sich bei Erwachsenen meist als intrazerebrale Blutungen, seltener als Infarkte.

  • Der häufig vorkommende Priapismus betrifft sowohl ältere Knaben als auch erwachsene Männer.

Chronische Organschäden bei Erwachsenen
Bei Erwachsenen stehen mit zunehmendem Alter chronische Organschäden im Vordergrund vor allem
  • die chronische Glomerulonephritis/-sklerose,

  • die chronische pulmonale Insuffizienz mit pulmona-lem Hypertonus (30% der Patienten, hohe Mortalität),

  • aseptische Knochennekrosen (Hüftkopf, Humeruskopf),

  • Osteopenie/Osteoporose,

  • Deckplatteneinbrüche der Wirbelkörper,

  • die proliferative Retinopathie (vor allem bei HbSC),

  • Unterschenkel-Ulzera,

  • silente ZNS-Infarkte (neuropsychiatrische Ausfälle) sowie

  • Knochenmarkinsuffizienz nach Marknekrosen.

Therapie

Eine kausale Therapie ist nicht möglich.
Die einzige kurative Behandlungsform mit Aussicht auf Heilung ist die Stammzelltransplantation, die allerdings begrenzte Indikationen hat und meistens Kindern unter 16 Jahren vorbehalten ist (Einzelheiten siehe unten).
In der Regel besteht die Therapie in supportiven und begleitenden Maßnahmen.
Prinzipielle Therapieziele
Dies sind eine Reduktion oder Verhinderung von Siche lzellkrisen bzw. bei Auftreten von Krisen oder Komplikationen deren rasche, wirksame Behandlung. Ein weiteres Ziel ist die Therapie der vielfältigen Organmanifestationen.
Die dazu erforderlichen Therapieinhalte sind aus der Tabelle 9 zu entnehmen.
Grundzüge des therapeutischen Managements
Die Betreuung von Sichelzellkranken erfordert ab dem frühen Kindesalter eine lebenslange strukturierte Langzeitüberwachung und Therapie mit einer Vielzahl wichtiger Bestandteile. Zur initialen Festlegung des therapeutischen Vorgehens ist die Vorstellung des Patienten in einem erfahrenen hämatologischen Zentrum ratsam.
Allgemein anerkannte Therapieleitlinien (auf der Basis von NIH- bzw. WHO-Empfehlungen, www.SCInfo.org/nihnewcontents.htm) werden von der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie/Hämatologie herausgegeben (siehe AWMF/II/025–016.htm).
Ein Leitfaden der deutschen Sichelzellstudie existiert unter www.haemoglobin.uni-bonn.de.
Allgemeine Maßnahmen und Verordnungen im Rahmen der Routinebetreuung
Elterninformation
Die Information der Eltern nach der Diagnosestellung beinhaltet die zu erwartenden Probleme der Sichelzellkrankheit in den nächsten Monaten und Jahren einschließlich der Hinweise auf die notwendige intensive Betreuung für die Überlebenschancen des Kindes.
  • Erste Anzeichen und auslösende Ursachen für Krisen müssen erklärt werden.

  • Mütter müssen bei ihren Kindern das Tasten der Milz zur frühzeitigen Erkennung einer Milzsequestration lernen.

  • Hypoxiegefahr mit der Folge der vermehrten Sichelzellbildung besteht bei Infektionen der oberen Luftwege und der Lungen. Auch bei Fieber und Azidose ist die Sichelzellbildung beschleunigt.

    Die Vermeidung, ggf. sofortige Therapie von Infektionen ist sehr wichtig.

  • Kälteexposition muss vermieden werden, auch die Abkühlung im Sommer im Zusammenhang mit Baden im Freien und starkem Schwitzen.

  • Eine Dehydratation fördert vasookklusive Ereignisse. Deshalb ist für alle Sichelzellkranken die reichliche Flüssigkeitszufuhr wichtig.

Regelmäßige Kontrollen
Im Rahmen der Routinebetreuung im Kindesalter – besser in jedem Alter – ist eine feste Terminierung regelmäßiger Untersuchungen erforderlich (Tab. 10), um Problemen vorzubeugen.
Ein Zeitplan für die Kontrolle von Laboruntersuchungen sowie zur Prüfung von Organfunktionen ist aus der Tabelle 11 ersichtlich.

Als Faustregel gilt:

Sichelzellpatienten müssen auch im freien Intervall ärztlich betreut werden, einschließlich Dokumentation der Zahl und Schwere der Schmerzkrisen, um evaluieren zu können, ob Hydroxyurea (s.u.) indiziert ist.

Psychosoziale Betreuung

Als Faustregel gilt:

Eine psychosoziale Betreuung ist unbedingt anzustreben.

Die Einbeziehung des sozialen Umfeldes in die Aufklärung und Beratung (Schule, Lehre, Beruf) ist ebenso notwendig wie die aktive Teilnahme der Patienten am gesellschaftlichen Leben (siehe auch Abschnitt L 2 – 6, β-Thalassämie).
Allgemeine Maßnahmen
Alle Patienten sollten im Besitz eines Ausweises sein mit genauer Angabe der Hämoglobinanomalie, und dem Datum und Ort der Diagnosestellung. Geeignet ist auch ein ausführlicher Arztbrief, aus welchem bewährte Medikationen z.B. von Schmerzkrisen entnommen werden können.

Als Faustregel gilt:

  • Es muss Kontinuität geben in der Betreuung. Mit immer wieder anderen Ärzten in der Ambulanz wird man den Problemen nicht gerecht.

  • Die Patienten müssen ständig ausreichend Schmerzmittel zu Hause haben.

Therapie bei akuten Sichelzellkrisen (Schmerzkrisen)

Als Faustregel gilt:

Die hochgradig schmerzhaften Gefäßverschlusskrisen sind das größte Problem der Patienten. Das Auftreten in schwerer Form beeinflusst das gesamte Leben extrem negativ.

  • Die immer wieder vorkommende Fehleinschätzung des behandelnden Arztes mit folglich unzureichender Therapie sollte nicht mehr vorkommen.

Der Umfang der Therapie richtet sich nach der Intensität der Schmerzen und der Stärke der allgemeinen Beeinträchtigung.
Flüssigkeitszufuhr, Korrektur des Säure-Basen-Haushalts
An erster Stelle steht die Beseitigung einer Dehydratation und einer Azidose.
  • Wenn der Patient trinkt, ist eine orale Zufuhr (außer bei abdomineller Symptomatik) vorzuziehen.

  • Bei Notwendigkeit der i.v. Zufuhr darf (außer bei lebensbedrohlichen Zuständen) kein zentralvenöser Zugang gelegt werden.

Die Flüssigkeitsmenge soll maximal 2 l/m2 KO betragen. Ausscheidung prüfen!
Analgetika

Als Faustregel gilt:

Schmerzen müssen so schnell wie möglich und nachhaltig beseitigt werden.

Die Auswahl und Dosierung der Medikamente erfolgt entsprechend der Stärke der Schmerzen.
  • Vorbestehende Erfahrungen und die Wünsche des Patienten sind voll zu berücksichtigen.

  • Analgetika sind in ausreichender Menge nach Plan in festen Intervallen anzusetzen.

Ziel ist die Schmerzfreiheit innerhalb von 30–60 Minuten. Bei stationärer Aufnahme wegen einer Schmerzkrise soll Schmerzfreiheit nach Ablauf einer Stunde erreicht werden.
  • Die Erfahrung, dass die Schmerzen beherrschbar sind, ist für den Patienten ungemein wichtig und vermindert die Angst, die schmerzpotenzierend wirkt.

  • Angst vor Drogenabhängigkeit und Zweifel an der Stärke der geklagten Schmerzen dürfen nicht verhindern, dass ausreichend starke Analgetika, z.B. Opiate, gegeben werden. Eine eventuelle Drogenabhängigkeit bei Sichelzellpatienten ist nicht die Folge von Morphin-Gaben zur Analgesie, sondern resultiert aus psychosozialen oder beruflichen Schwierigkeiten.

Eine Auswahl der geeigneten Analgetika zeigt Tabelle 12.
  • Bei schweren Schmerzen wird eines der genannten, stark wirkenden Analgetika fest für mindestens 24 Stunden gegeben. Als begleitendes Basisanalgeti-kum hat sich Metamizol als Dauerinfusion bewährt oder es werden Acetylsalicylsäure oder Paracetamol (je als orale Gabe) zur i.v.-Analgesie hinzugefügt.

CAVE:

!

  • Bei intravenös gegebenem Morphin o.Ä. besteht aufgrund von Atemdepression/Hypoxie die Gefahr eines akuten Thoraxsyndroms, deshalb muss alle 2 Stunden die Lunge gebläht werden.

  • Monitoring der Vitalparameter und der Sauerstoffsättigung sowie frühzeitige Laxanziengabe sind angezeigt.

  • Wenn die Schmerzen abnehmen, kann die parenterale Dosis um 10–20% reduziert werden, das Zeitintervall wird aber beibehalten.

  • Ein Umsetzen auf orale Analgetika wird vorgenommen, wenn 50% der initialen parenteralen Dosis erreicht sind.

  • Morphin darf nicht abrupt abgesetzt, sondern muss ausgeschlichen werden.

    Wenn Patienten sehr schnell die Klinik verlassen wollen, wird noch einige Tage MST (orales Morphin-Retardpräparat) verordnet.

Therapie auslösender Faktoren
Bei jeder Schmerzkrise, vor allem, wenn sie mit Fieber einhergeht, muss eine Infektion (Abdomen, Harnwege, Lunge, Skelettsystem) gesucht und dann gezielt behandelt werden (s. Abschnitt L 2 – 13).
Chronische Schmerzen
Mit zunehmendem Alter leiden einige Sichelzellpatienten zusätzlich zu den weiter auftretenden Schmerzkrisen unter chronischen Schmerzen. Ursachen chronischer Schmerzen sind meist
  • Veränderungen im Skelettsystem wie Deckplatteneinbrüche der Wirbelkörper,

  • avaskuläre Nekrosen von Hüftkopf bzw. Humeruskopf,

  • Arthropathien, vor allem der Kniegelenke, aber auch

  • chronische Unterschenkelulzera.

Bei avaskulären Nekrosen kann durch operative Eingriffe (Schenkelhalsbohrung, Osteotomie, Endoprothese) versucht werden, Schmerzfreiheit zu erzielen. In den übrigen Fällen muss genauso vorgegangen werden wie bei chronischen Schmerzen onkologischer Patienten, d.h. es müssen langwirkende Opiate eingesetzt werden, kombiniert mit schnellwirksamen für Durchbruchschmerzen.
Der Bedarf an Analgetika ist individuell sehr unterschiedlich. Patienten müssen lernen, diese Medikamente so einzusetzen, dass sie mit der geringsten Opiat-Menge weitgehend schmerzfrei sind.
Infektionsbehandlung, Fieberbehandlung

Als Faustregel gilt:

Alle Sichelzellpatienten, die anhaltendes Fieber > 38,5 °C haben (zwei Messungen im Abstand von 1 Std.), müssen untersucht werden.

  • Patienten<5 Jahre: stationäre Aufnahme unabhängig vom klinischen Zustand;

  • Patienten > 5 Jahre: stationäre Aufnahme abhängig vom klinischen Zustand.

CRP-Erhöhung und Fieber können auch nur durch Schmerzkrisen entstehen, was ihren diagnostischen Wert einschränkt.
Laboruntersuchungen
Blutbild, Retikulozyten, Blutkultur, CRP, Röntgen-Thorax, Urinstatus, Urinkultur.
Evtl. Rachenabstrich, Mykoplasmentiter, Liquorpunktion bei Meningismus.
Antibiotika

Als Faustregel gilt:

Die eingesetzten Medikamente müssen wirksam sein gegen S. pneumoniae und H. influenzae. Besonders zu beachten sind Sepsis/Meningitis und Salmonellosen.

  • Bei Verdacht auf Sepsis: wirksam gegen Pneumokokken und gramnegative Erreger sind Ceftriaxon oder Amoxicillin.

  • Bei Verdacht auf Osteomyelitis: wirksam gegen Salmonellen und Staphylococcus aureus sind Ceftriaxon + Vancomycin oder Clindamycin.

  • Bei abdomineller Symptomatik werden Ampicillin und Metronidazol eingesetzt.

  • Beim akuten Thoraxsyndrom (ATS) sind Cephalosporin und Makrolid-Antibiotika indiziert.

Therapie mit Hydroxyurea (Litalir®)
Mit Hydroxyurea steht das einzige Medikament zur Verfügung, mit welchem die Häufigkeit und Schwere von Schmerzkrisen reduziert und die dadurch bedingte Morbidität und Mortalität gesenkt werden kann.
Die Anfangsdosis beträgt 15 mg/kg KG/Tag, sie kann auf bis zu 35 mg/kg KG/Tag erhöht werden.
Die Nebenwirkungen sind problematisch, sie bestehen in
  • mehr oder weniger schwerer Knochenmarksuppression,

  • einem möglicherweise erhöhten teratogenen Risiko und Malignomrisiko,

  • Gewichtszunahme,

  • Haut- und Nagel-Hyperpigmentierungen,

  • lang dauernder Azoospermie (in 80% der Fälle),

  • Hypomagnesiämie,

  • gehäuften und opportunistischen Infektionen.

Eine Hydroxyurea-Therapie darf bei Sichelzellkranken daher nur bei strenger Indikation (schwere Schmerzkrisen, 2 ATS, pulmonale Hypertonie) und unter strikter Einhaltung eines Überwachungsplanes mit Blutbildkontrollen (alle 2–4 Wochen) bei sorgfältiger Überprüfung möglicher Nebenwirkungen durchgeführt werden.
  • Frauen werden mit Antikonzeptiva behandelt.

  • Der Patient muss aufgeklärt sein und zustimmen.

  • Kryoasservierung von Sperma bei postpubertären Patienten wird vor der Litalir®-Therapie empfohlen.

Transfusionsbehandlung
In Frage kommen einfache Transfusionen, partielle Austauschtransfusionen oder ein Dauertransfusionsprogramm.

Als Faustregel gilt:

Erythrozytentransfusionen unterliegen strengen Indikationen.

  • Weder “anämische” Blutbildwerte (der Hb-Wert liegt bei vielen Patienten langfristig bei ca. 7–9 g/dl) noch vorübergehende Schmerzkrisen sind ein Grund für eine Transfusion.

Einmalige Transfusionen (Hb anheben auf > 10 g/dl) sollen auf folgende Zustände beschränkt werden:
  • Anämie mit schwerer Symptomatik wie drohende Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Ruhedyspnoe, aplastische Krise;

  • Anämie mit plötzlichem Volumenmangel, z.B. bei großer Milzsequestration;

  • vor operativen Eingriffen;

  • bei schwerergradiger Schwangerschaftsanämie (siehe Abschnitt L 2 – 15, Schwangerenbetreuung).

Partielle Austauschtransfusionen sind indiziert, um akut und kurzfristig den HbS-Anteil des Blutes zu senken. Sie finden Anwendung bei:
  • lebensbedrohlichen Ereignissen, z.B. akutem Multiorganversagen;

  • akuten ZNS-Komplikationen oder transitorischen zerebralen Ischämien;

  • akutem Thoraxsyndrom;

  • Sichelzellhepatopathie;

  • Salmonellensepsis (hohe Todesrate!);

  • Mesenterialinfarkt mit Ileus;

  • therapieresistenten Schmerzkrisen;

  • nicht beeinflussbarem Priapismus (s.u.);

  • operativen Eingriffen am Auge, auch bei nicht anämischen Patienten.

Durchführung der Austauschtransfusion
Bei Patienten mit einem Hämoglobin von = 8 g/dl.
  • Im ersten Schritt werden 10 ml/kg KG Blut abgenommen, dann folgt die Volumensubstitution mit Frischplasma oder NaCl 0,9%.

  • Erneute Abnahme von 10 ml/kg KG Blut, dann Substitution mit 20 ml/kg KG gefiltertem Erythrozyten-konzentrat (bei Verwendung von Citratkonserven Zusatz von 2 ml Kalziumglukonat 10% auf 100 ml Erythrozytenkonzentrat).

  • Die Gesamtdauer darf 11/2–21/2 Stunden nicht überschreiten.

  • Nach Abschluss dieses ersten Austauschzyklus erfolgt eine Kontrolle des HbS.

Um einen HbS-Anteil von 30% zu erreichen, muss dieser Austauschzyklus meist wiederholt werden. Bei der Verwendung von zwei venösen Zugängen können Entnahme und Zufuhr simultan erfolgen. Bei kritisch kranken Patienten erlaubt die Kombination eines arteriellen mit einem venösen Zugang einen raschen Austausch und die Kontrolle der Oxygenierung.
Dauertransfusionsprogramm
Bei bestimmten Indikationen werden regelmäßige Transfusionen (alle 2–3 Wochen) im Anschluss an die Austauschtransfusionen eingeleitet. Ziel ist das langfristige Niedrighalten des HbS-Anteils bei unter 30%, besser unter 25%.
Die wichtigsten Indikationen sind:
  • zerebrovaskuläre Verschlusskrisen,

  • pulmonale Hypertension und

  • renale Anämie bei chronischem Nierenversagen.

Dauertransfusionsprogramme müssen von einer Eisenchelattherapie begleitet werden (Einzelheiten siehe Abschnitt L 2 – 4, Thalassämie-Therapie).
Zur Transfusion sollte neben einer AB0-Kompatibilität auch Rhesus- und Kell-Verträglichkeit bestehen.

Therapie besonderer Organmanifestationen

Milzsequestration
Klinik und Labor
  • Milz sehr groß, manchmal druckschmerzhaft,

  • hypovolämischer Schock,

  • Hb-Abfall > 3 g/dl unter Normalwert des Patienten,

  • ausgeprägte Retikulozytose (oft 400–500%o).

Therapie in der Akutphase
  • Volumen auffüllen,

  • sofortige Transfusion,

  • Kreislaufüberwachung (zentraler Venendruck);

  • Penicillin i.v. (nach Abnahme von Blutkulturen).

Therapie nach akuter Episode
Splenektomie, wenn die Milz nach der akuten Episode palpabel bleibt.
Priapismus
Das Mittel der Wahl ist Etilefrin (Effortil®). Das Medikament ist in Deutschland nicht mehr im Handel, es muss über eine internationale Apotheke besorgt werden.
  • Zur Prophylaxe werden 30–100 mg/Tag per os verordnet.

  • Die lokale Anwendung erfolgt als Injektion der für die Peros-Einnahme angegebenen Dosis mittels 23 g Butterfly in die Corpora cavernosa. Die Effortil-Injektion kann bei Bedarf wiederholt werden.

  • Bei der akuten fulminanten Verlaufsform sind i.v. Flüssigkeitszufuhr und Analgesie selbstverständlich.

Eine medikamentöse Alternative ist Methylenblau (25 mg bei Kindern, 50 mg bei Erwachsenen) intrakaver-nös. Das Mittel wird nach 5 Minuten wieder aspiriert.
Schließlich scheint auch die intrakavernöse Injektion von Epinephrin zu helfen (Suprarenin®, 10 ml einer 1 : 1.000.000-Lösung, d.h. 1 ml einer 1 : 1000-Lösung in 1 Liter 0,9% NaCl).
  • Für Ärzte, die regelmäßig Sichelzellpatienten behandeln ist es ratsam, die genannten Medikamente zu bevorraten.

ZNS-Infarkte
Bis zu 17% der Sichelzellkranken erleiden einen ZNS-Infarkt mit Arterienverschluss (Kinder) oder Blutung. Hierbei ist eine Indikation für Austauschtransfusionen mit anschließender Dauertransfusionstherapie gegeben. Das Programm sollte nach Erreichen vollständiger Rezidivfreiheit über 3–4 Jahre weiter fortgesetzt werden, wobei die HbS-Werte auf 40–50% zu halten sind.
Das Risiko weiterer ZNS-Insulte kann mittels der transkraniellen Doppler-Sonographie (TCDS) einigermaßen abgeschätzt werden.
Akutes Thoraxsyndrom
Das akute Thoraxsyndrom ist die zweithäufigste Krankheitsmanifestation in jedem Alter und die Haupttodesursache bei älteren Patienten.
  • PaO2 > 80 mmHg bei Luftatmung:

    • Zufuhr von Sauerstoff (Maske),

    • i.v. Flüssigkeit,

    • Analgesie,

    • Antibiotika.

  • PaO2<80 mmHg bei Luftatmung:

    • Zufuhr von Sauerstoff (Maske),

    • maschinelle Beatmung bei CO2-Anstieg und Azidose,

    • i.v. Flüssigkeit,

    • Austauschtransfusion,

    • Analgesie,

    • Antibiotika.

Pulmonale Hypertonie Sidenafil.

CAVE:

! Bosentan kann zu verstärkter Anämie und erhöhtem Plasmavolumen führen.

Die Zuziehung eines Spezialisten ist zu erwägen.
Glomerulonephritis/-sklerose
Mit ACE-Hemmern kann das Fortschreiten verhindert werden.
Deckplatteneinbrüche (Rückenschmerzen)
Angezeigt sind Analgetika und frühzeitige Krankengymnastik zur Stärkung der Muskulatur.
Chirurgische Therapiemaßnahmen
Splenektomie
Diese ist angezeigt nach einer großen oder mehreren kleinen Milzsequestrationen, unabhängig vom Alter des Patienten. Bei den meisten Homozygoten hat die Milz am Ende des 1. Lebensjahres ihre Filterfunktion verloren.
Eine andere Indikation ergibt sich beim Hypersplenie-Syndrom, d.h. bei großem Milztumor, Leukopenie und Thrombozytopenie.
Cholezystektomie
Die Cholezystektomie ist bei symptomatischen Gallensteinen angezeigt.
Knochenchirurgie
  • Osteomie bzw. Dekompression des Hüftkopfes durch Schenkelhals-Bohrung bei aseptischer Hüftkopf-nekrose;

  • Endoprothese bei fortgeschrittenem Stadium der Nekrose.

Supportive Maßnahmen bei chirurgischen Eingriffen und Narkosen
Operateur und Anästhesist müssen wissen, dass ein Patient mit Sichelzellkrankheit ein Risikopatient ist. Nach Vollnarkose sind Kontrollen notwendig, bis der Patient stabil wach ist. Angezeigt sind:
  • Oxygenierung mit entsprechenden Kontrollen von der Prämedikation bis zum vollen Wachsein; ausreichende Hydrierung;

  • Vermeidung von Unterkühlung;

  • Antibiotika: die prophylaktische Gabe ist notwendig.

    Die Wahl des Antibiotikums richtet sich nach der Art der Operation und dem lokalen Vorgehen. Die Fortführung der prophylaktischen Penicillingabe später darf nicht vergessen werden!

  • Transfusion mit Anhebung des Hb-Wertes auf ca. 11 g/dl bei allen größeren Eingriffen (auch Augen-OP). Patienten mit vorbestehenden Komplikationen erhalten eine partielle Austauschtransfusion.

Stammzelltransplantation

Als Faustregel gilt:

Die Transplantation von Stammzellen ist bei schweren Verlaufsformen vor Manifestation von Organschäden im Kindes-, unter Umständen auch im frühen Erwachsenenalter als eine effektive Therapie grundsätzlich indiziert.

Unter Berücksichtigung der im Prinzip guten Prognose einerseits bei konventioneller Therapie und der durch die Transplantation bedingten Risiken andererseits, die gehäuft auch neurologische Komplikationen (Krampfanfälle, ZNS-Blutungen) beinhalten, kann die Entscheidung im Einzelfall schwierig sein.
Kriterien zur jeweiligen Risikoabschätzung, die den Entscheidungsprozess analog wie bei der Thalassaemia major erleichtern, stehen nicht zur Verfügung. Die Knochenmarktransplantation ist unter anderem indiziert bei Patienten, die mit relativ schwerer, aber gut therapierter Sichelzellkrankheit aus westlichen Ländern wieder in ihre Ursprungslänger zurückkehren wollen, wo aufgrund der schlechteren sozioökonomi-schen und medizinischen Verhältnisse ein ungünstiger Verlauf zu erwarten ist.
Schwangerenbetreuung
  • Frauen mit Sichelzellkrankheit haben eine normale Fertilität. Der Partner sollte zu Beginn auf genetische Risiken untersucht werden.

  • Harnwegsinfekte, Schmerzkrisen und Thoraxsyn-drome können vermehrt auftreten.

Die Qualität der Betreuung während der Schwangerschaft und der Perinatalperiode ist eng korreliert mit der maternalen, fetalen und neonatalen Mortalität und Morbidität. Eine engmaschige Überwachung ist notwendig.
  • Achtung Eklampsie!

Die speziellen Indikationen zur Transfusion während der Schwangerschaft entsprechen den üblichen Richtlinien der Geburtshelfer.
Außerdem werden folgende Therapieempfehlungen gegeben:
  • Bei Schmerzkrisen in der Schwangerschaft können die üblichen Analgetika (auch Opiate) verabreicht werden.

  • Harnwegsinfektionen müssen sofort und ausreichend behandelt werden.

  • Die Entbindung kann meist vaginal erfolgen. Die Indikation zur Schnittentbindung wird aufgrund geburtshilflicher, nicht aber hämatologischer Kriterien gestellt.

    Epidurale Anästhesie ist nicht kontraindiziert.

    Ist eine Notsectio bei einer nicht sowieso schon transfundierten Patientin in Allgemeinnarkose erforderlich, muss vorher eine entsprechende Anämiekorrektur erfolgen.

Prophylaktische Maßnahmen
Primäre Prophylaxe, genetische Beratung und Pränataldiagnostik
Die obligate Familienuntersuchung mit Information und Beratung (auch gegebenenfalls bei der pränatalen Diagnostik) erfolgt meistens durch Kinderärzte bzw. Humangenetiker. Pränatal kann der Nachweis der HbS-Mutation aus fetaler Chorionzotten-DNA erfolgen.
  • Auch in Deutschland sollte ein gerichtetes Neona-talscreening (Risikofamilien) eingeführt werden.

Präventivmedizinische Maßnahmen im Rahmen der Patientenbetreuung
Zusätzlich zu den allgemeinen von der STIKO empfohlenen Impfungen:
  • Pneumokokken-Impfung alle 5 Jahre,

  • Meningokokken-Impfung bei Asplenie oder nach Splenektomie,

  • jährliche Grippeimpfung ab dem 6. Lebensmonat.

  • Pneumovax Booster nach 3–5 Jahren.

Penicillin-Prophylaxe:
  • Diese erhält jedes Kind mit Sichelzellsyndrom ab dem 3. Lebensmonat bis zum 5. Lebensjahr.

  • Nach Splenektomie Penicillin bis zum 16. Lebensjahr.

Allgemein: Vermeiden von Unterkühlung, Dehydrierung, Alkohol und Rauchen.
Prognose
Den gut betreuten Patienten gelingt hierzulande eine relativ normale Lebensführung.
  • 85–90% der Kinder erreichen das Erwachsenenalter.

  • Die Lebenserwartung erreicht > 50 Jahre.

Todesursachen bei Erwachsenen sind akute Ereignisse (ATS, ZNS-Ereignisse) und die schwere pulmonale Hypertonie.

HbC-Anomalie und HbC-Krankheit

Die Pathophysiologie des HbC beruht ebenso wie bei HbS auf einer gestörten intrazellulären Löslichkeit bei HbC mit intraerythrozytärer Kristallbildung und erhöhter Neigung zur Zellaggregation.
  • HbC-Heterozygotie: HbC-Anlageträger sind nicht krank, es finden sich keine hämatologischen Veränderungen.

  • HbC-Homozygotie ist gleichbedeutend mit HbC-Krankheit: Bei der HbC-Homozygotie handelt es sich um eine leichte bis mittelschwere hämolyti-sche Anämie.

    • Im Blutbild sieht man überwiegend Targetzellen.

    • Der Hb-Wert beträgt etwa 10–12 g/dl.

    • Der MCHC-Wert liegt über 35 g/dl.

    • In der Hämoglobinelektrophorese findet sich nahezu 100% HbC.

  • HbC-β-Thalassämie und HbSC-Krankheit: Das Krankheitsgeschehen bei der Kombination von HbC mit der β-Thalassämie hängt davon ab, ob eine ß0-oder ß+-Thalassämie vorliegt. Die entsprechenden hämatologischen Veränderungen sind ähnlich wie bei der HbC-Krankheit. Die leichte bis mäßig schwere hämolytische Anämie wird durch eine Hypochromie ergänzt. Die HbSC-Krankheit ähnelt einer milden Sichelzellkrankheit mit deutlich leichterer Ausprägung der Akutsymptome.

HbE-Anomalie und HbE-Krankheit

HbE ist mit mehr als 50 Millionen hauptsächlich in Südostasien beheimateten Anomalieträgern eine enorm häufige Hämoglobinvariante.
  • Charakteristisches Merkmal ist die quantitativ reduzierte Hämoglobinproduktion, d.h. HbE manifestiert sich ähnlich den β-Thalassämien.

  • HbE ist außerdem leicht instabil, sodass unter dem Einfluss oxidativer Substanzen Hämolysen ausgelöst werden.

Heterozygote Anlageträger sind nicht beeinträchtigt. HbE ist häufig kombiniert mit einer β-Thalassämie.
  • HbE-Heterozygotie: Hämatologisch besteht eine leichte, variable Hypochromie (MCH 25 pg). Die Erythrozytenmorphologie ist bis auf eine Mikrozytose (MCV 73 fl) unauffällig.

  • HbE-Homozygotie ist gleichbedeutend mit HbE-Krankheit:

    • Typisch ist die Hypochromie mit Mikrozytose (MCH 20 pg, MCV 65 fl) bei ausgeprägter relativer Erythrozytose.

    • Die Retikulozytenzahl ist normal.

    • Im Gegensatz zur Heterozygotie findet man bei HbE-Homozygotie viele Targetzellen kombiniert mit leichter bis mäßiger hypochromer Anämie.

    • Der Anteil an HbE beträgt ca. 95%; der Rest ist HbF und HbA2.

    • Bei einer Medikation mit oxidierenden Substanzen besteht wie bei HbE-Anlageträgern die Gefahr einer akuten Heinzkörper-Anämie (s.u.), die auch im Zusammenhang mit viralen Infekten beobachtet wurde.

  • HbE-β-Thalassämie und HbE-β-Thalassämie:

    • Die häufige Kombination mit der β-Thalassämie (HbE-?-Thal) führt abhängig von der β-Thalassämie-Mutation und in besonderer Weise geprägt durch die Instabilität von HbE zu einem klinischen Krankheitsbild mit einer mittelschweren bis schweren, hypochromen und dyserythropoetischen Anämie, die der Thalassaemia intermedia bzw. sogar der Thalassaemia major entspricht.

    • Die Kombination von β-Thalassämie mit HbE kommt in Südostasien massenhaft vor.

      Wie zu erwarten, ist der HbE-Anteil z.B. bei der Kombination von ?0-Thalassämien und HbE-Hete-rozygotie deutlich verringert. Er beträgt 15–22% HbE gegenüber 25–30% HbE bei einfacher Heterozygotie für HbE.

      Erniedrigte Werte für das anomale HbE kommen auch im Zusammenhang mit einem Eisenmangel vor. Es ist aber zu beachten, dass das anomale HbE primär schon reduziert synthetisiert wird und somit im heterozygoten Status eine hypochrome Anämie verursacht, die in der Kombination mit der β-Thalassämie eine deutliche Zunahme erfährt.

    • Häufig ist in Südostasien die Kombination von HbH-Krankheit mit HbE-Heterozygotie, die klinisch dem Bild einer HbH-Krankheit entspricht (siehe unter Abschnitt L 2 – 9, β-Thalassämien).

Instabile anomale Hämoglobine und Varianten mit primären Störungen der Sauerstofftransportfunktion

Diese Gruppe von anomalen Hämoglobinen mit autosomal dominatem Erbmodus geht klinisch-hämatologisch einher mit dem Krankheitsbild der so genannten kongenitalen hämolytischen Heinzkörper-Anämie. Die bekannteste und häufigste Variante dieser Art ist das Hb Köln bzw. die so genannte Hb-Köln-Krankheit, die auf der ganzen Welt vorkommt. Die klinischen Manifestationsformen instabiler Hämoglobine sind sehr variabel und reichen von der chronischen hämolytischen Anämie mit akuten Schüben über dauerhaft transfusionbedürftige Erkrankungen bis hin zu mild verlaufenden Anämien.
  • Das instabile Hämoglobin präzipitiert entweder spontan oder unter oxidativem Stress in den Erythrozyten zu Innenkörpern (Heinz-Körpern), mit folglicher Milzsequestration und Hämolyse.

  • Einige Varianten gehen mit einer Methämoglobin-ämie und Zyanose einher.

Hb-Köln-Krankheit

Hb Köln ist der Prototyp eines klassischen instabilen Hämoglobins.
  • Die Patienten leiden seit früher Kindheit an einer leichten bis mittelschweren, hämolytischen Anämie mit Hämoglobinkonzentrationen zwischen 9 und 13 g/dl.

  • Ein in der Stärke wechselnder Ikterus und eine zunehmende Splenomegalie sowie die oft in Schüben auftretende Ausscheidung eines dunklen Urins (Mesobilifuszinurie) finden sich bei fast allen Patienten.

  • Die Zahl der Retikulozyten variiert erheblich (40–250%o).

  • Die Erythrozytenmorphologie zeigt bei einer Aniso- und Makrozytose gelegentlich Kugelzellen und sehr häufig basophil punktierte Erythrozyten. Nach der Splenektomie werden in mit einem Vitalfarbstoff behandelten Erythrozyten plumpe Innenkörper sichtbar.

Der klinische Verlauf kann durch äußere Einflüsse modifiziert werden.
  • Mit Einnahme von bestimmten Medikamenten (Tab. 13) kann sich die Hämolyse, erheblich verstärken.

  • Weiterhin ist hohes Fieber (40–41 °C) als auslösende Ursache einer Hämolyse beschrieben worden.

Diagnostik

Als Faustregel gilt:

Man sollte bei jeder anderweitig nicht geklärten, hereditären hämolytischen Anämie an eine Hb-Köln-Krankheit bzw. an eine Hämoglobinopathie bei instabilem Hb denken.

Beweisend ist der Nachweis von Innenkörpern, insbesondere aber die Existenz einer hitzelabilen anomalen Hämoglobinfraktion.
Die Sicherung der Diagnose erfolgt mittels speziellen Hämoglobin- und Mutationsanalysen in einem dafür ausgewiesenen Speziallabor.
Therapie
Die therapeutischen Möglichkeiten sind begrenzt.
  • Stärkere Anämien bedürfen insbesondere bei krisenhaftem Abfall der Hämoglobinkonzentration einer Erythrozytensubstitution.

  • Sehr schwere Verlaufsformen können durch eine Splenektomie gebessert, aber nicht geheilt werden. Auch beim Hypersplenismus infolge eines großen Milztumors ist die Splenektomie indiziert.

  • Die möglichen Postsplenektomie-Risiken Sepsisgefahr, Thromboembolien und Lungenembolien müssen beachtet werden.

  • Bei dauernd transfusionsbedürftigen Patienten ist eine Stammzelltransplantation zu erwägen.

Zu den prophylaktischen Maßnahmen gehört die Gabe von Folsäure (1 mg/Tag) und vor allem das Verbot der Exposition gegenüber oxidativen Substanzen bzw. der Einnahme von Medikamenten mit oxidierenden Eigenschaften.
Der Eisenhaushalt muss bezüglich der Entwicklung einer Hämosiderose überwacht werden, um rechtzeitig mit einer Chelattherapie beginnen zu können.

Hämoglobinopathien mit kongenitaler Erythrozytose

Die zugrunde liegenden abnormen Hämoglobine gehen mit einer erhöhten Sauerstoffaffinität des Blutfarbstoffs einher. Infolgedessen ist die Sauerstoffabgabe an das Gewebe erschwert und die dadurch bedingte Gewebshypoxie führt über eine Erythropoetinaus-schüttung zur Erythrozytose.
Bekannte Beispiele für diese Hämoglobinopathie-Gruppe sind u.a. Hb York, Hb Johnstown oder Hb Vila Real. Therapeutische Aderlässe sind nur sehr kurze Zeit wirksam.
Meistens ist keine Therapie erforderlich.
Über die Langzeitverläufe dieser Erkrankung gibt es keine systematischen Untersuchungen.

HbM-Anomalien

Es handelt sich um eine besondere Gruppe von Hb-Anomalien, deren spezifische Aminosäurensubstitution die Häm-Eisen-Globinbindung so verändert, dass das Eisen permanent in dreiwertiger Form (Methämoglobin) vorliegt. Diese strukturell und funktionell pathologischen Methämoglobine lassen sich durch charakteristische Eigenschaften von normalem Methämoglobin unterscheiden.
Der Erbgang ist autosomal dominant.
Einziges Symptom ist die permanente Zyanose ohne Beeinträchtigung der körperlichen Leistungsfähigkeit.
  • Die Anomalien der α-Globinkette manifestieren sich bereits bei Geburt, da sowohl fetales (α2γ2) wie adultes Hämoglobin (α2ß2) α-Globinketten besitzen.

  • Die Anomalien der α-Globinkette werden aber erst postnatal symptomatisch, parallel mit dem Verschwinden von HbF.

Die HbM-Zyanose verschwindet nicht nach Gabe von Redoxfarbstoffen. Die Aktivität der Cytochrom-b5-Reduktase ist normal.
Die Diagnose wird mittels spezifischer Hämoglobinanalysen gestellt.
Eine Behandlung der HbM-Anomalien ist nicht möglich und nicht erforderlich. Die psychische Belastung der Patienten durch die Zyanose ist in der Regel gering.

Anhang: Toxische und enzymopenische Methämoglobinämien

Eine Erhöhung des Methämoglobins über den Normwert von 1% des Blutfarbstoffs ist eine Methämoglo-binämie. Etwa ab 10% MetHb wird eine Zyanose sichtbar.
Für eine Methämoglobinämie gibt es außer den HbM-Anomalien (s.o.) zwei Ursachen:
  • Eine erhöhte Oxidationsrate des normalen Hämoglobins durch oxidierende Substanzen: es liegt eine toxische Methämoglobinämie vor.

  • Defekte der enzymatischen Reduktionssysteme, also eine enzymopenische Methämoglobinämie.

Toxische Methämoglobinämie
Diese erworbene Methämoglobinämie entsteht akut oder subakut unter der Wirkung oxidierender Substanzen, darunter vor allem
  • Nitrat bzw. Nitrit,

  • Anilinfarbstoffe,

  • Lokalanästhetika und

  • Medikamente (siehe gegebenenfalls Produktinformationen).

Klinisches Bild
Die Zyanose entwickelt sich unterschiedlich schnell. Typisch ist ein schlechter Allgemeinzustand mit Dyspnoe und Tachykardie.
  • MetHb-Werte von 70–80% sind letal.

Therapie
Es erfolgt eine Redoxfarbstoff-Behandlung, z.B. mit 1%iger Methylenblaulösung i.v.
Die Dosis beträgt 1–2 mg/kg KG.
Die Zyanose verschwindet nach 30–60 Min.; die Injektion kann wiederholt werden.
Nachbehandlung mit 0,5–1 g Ascorbinsäure/Tag p.o. kann sinnvoll sein.
Bei schweren toxischen Formen sind Transfusionen und Austauschtransfusionen erforderlich, insbesondere im Neugeborenenalter.
Enzymopenische Methämoglobinämie
Es handelt sich um eine heterogene Krankheitsgruppe mit autosomal-rezessivem Erbgang.
Ursächlich liegt ein NADH-Cytochrom-b5-Reduktase-Mangel zugrunde. Es gibt verschiedene strukturelle Varianten des Enzyms auf der Basis unterschiedlicher genetischer Defekte, die zu vier verschieden Typen der enzymopenischen Methämoglobinämie führen:
  • Typ I: Der Defekt ist auf die Erythrozyten beschränkt. Homozygote bzw. gemischt heterozygote Patienten erkranken an einer Methämoglobinämie, Heterozygote sind unauffällig.

  • Typ II ist die generalisierte und letale Form. Neben der angeborenen Methämoglobinämie bestehen progrediente neurologische Symptome mit schwerster psychomotorischer Störung und Tod im frühen Kindesalter.

  • Typ III betrifft alle drei Zellreihen der Hämatopoese, jedoch bestehen außer der Zyanose keine Störungen.

  • Typ IV ist ein sehr seltener isolierter erythrozytärer Cytochrom-b5-Mangel.

Therapie
Das Methämoglobin kann durch Ascorbinsäure (0,5 g täglich, Neugeborene 0,2 g/Tag) bzw. durch Vitamin-C-reiche Kost reduziert werden.
In kritischen Situationen, z.B. bei Pneumonien oder maschineller Beatmung, kann MetHb durch Methylenblau (1 mg/kg KG) i.v. rasch reduziert werden.

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