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B978-3-437-22107-1.50253-3

10.1016/B978-3-437-22107-1.50253-3

978-3-437-22107-1

Elsevier Inc.

Vaskuläre Hämostasestörungen.

Tabelle 1
kongenital • hereditäre Teleangiektasie (M. Osler) • Ehlers-Danlos-Syndrom • Von-Hippel-Lindau-Krankheit
erworben • Purpura Schoenlein-Henoch • Purpura senilis • Purpura hyperglobulinaemica Waldenström • Purpura macroglobulinaemica Waldenström • C-Avitaminose (Skorbut)

Einteilung der Thrombozytopenien.

Tabelle 2
verminderte Produktion (Bildungsstörung)
Knochenmarkerkrankungen	• Panmyelopathie • Leukämien, Myelofibrose • Karzinosen, Lymphome • medikamentös, alkoholtoxisch • Strahlenfolge
seltene hereditäre Formen	• Fanconi-Syndrom • Wiskott-Aldrich-Syndrom • May-Hegglin-Syndrom • Bernard-Soulier-Syndrom
verkürzte Überlebenszeit (vermehrte Zerstörung)
immunologische Ursache	• M. Werlhof (ITP), M. Moschcowitz (TTP) • SLE, Evans-Syndrom • post-, parainfektiös
mechanisch	künstliche Herzklappen, künstliche Oberflächen
medikamentös

Einteilung der Thrombozytopathien.

Tabelle 3
hereditär • Thrombasthenie (M. Glanzmann) • Bernard-Soulier-Syndrom • Storage Pool Disease • Aspirin-like Defect • Wiskott-Aldrich-Syndrom
erworben • Urämie • Paraproteinämie • medikamentös, z.B. Aspirin^® • myeloproliferative Syndrome, z.B. Thrombozythämie

Im Handel befindliche Faktor-VIII- und Faktor-IX-Gerinnungskonzentrate.

Tabelle 4
Plasma-Produkte	gentechnische Produkte
Faktor VIII
• Haemate^® HS (ZLB-Behring)	• Kongenate^® (Bayer)
• Beriate^® (ZLB-Behring)	• Recombinate^® (Baxter Hyland-Immuno)
• Immunate STIM plus (Baxter Hyland-Immuno)	• Bioclate^® (Aventis-Behring)
• Monoclate^® (ZLB-Behring)	• Helixate^® Nex Gen (ZLB-Behring)
• Haemoctin^® SDH (Biotest)	• ReFacto (Wyeth)
• Fandhi^® (Grifols)
• Octanate^® (Octapharma)
Faktor IX
• Berinin^® (ZLB-Behring)	BeneFIX^® (Baxter Hyland-Immuno)
• Immunine STIM plus (Baxter Hyland-Immuno)
• Mononine^® (ZLB-Behring)
• Octanyne^® (Octapharma)

Therapeutisch anzustrebende Blutspiegel bei bestimmten Blutungsereignissen. Zur Aufrechterhaltung der Wirkspiegel sind meist täglich 2–3 Substitutionen erforderlich.

Tabelle 5
Blutungsereignis	therapeutisch erwünschter Blutspiegel (F VIII bzw. IX)	Dosierung	notwendige Dauer
Gelenkblutungen, Muskelblutungen, Magen-Darm-Blutungen, leichtere Verletzungen	10–20%	5–20 E/kg KG	24–72 Std.
Blutungen bestimmter Muskeln (Psoas, Waden, Unterarm, Zungengrund, Mundboden)	20–30%	15–25 E/kg KG	48–96 Std.
intraabdominelle, intrathorakale, intrakranielle Blutungen, mittlere Operationen	30–50%	30–50 E/kg KG	4–14 Tage bzw. bis Abschluss der Wundheilung
große Operationen	50–100%	50–70 E/kg KG	14–21 Tage bzw. bis Abschluss der Wundheilung

Gerinnungskonzentrate für seltene Koagulopathien sowie Antithrombinkonzentrate.

Tabelle 6
Faktor-VII-Konzentrat	Faktor VII S-TIM 4 (Baxter Hyland-Immuno) NovoSeven^® (Novo Nordisk)
Faktor II, VII, IX, X (PPSB)	• Beriplex^® P/N (ZLB-Behring) • PPSB-Konzentrat S-TIM 4 (Baxter Hyland-Immuno)
Faktor-XIII-Konzentrat	Fibrogammin^® HS (ZLB-Behring)
Human-fibrinogen	Haemocomplettan^® HS (ZLB-Behring)
Antithrombinkonzentrate	• Kybernin^® HS (ZLB-Behring) • Atenativ^® HS (ZLB Behring) • Atenativ^® (Pharmacia & Upjohn) • Antithrombin III Grifols^® (Grifols)

Therapeutische Richtlinien für seltene Koagulopathien.

Tabelle 7
Faktor	HWZ [Std.]	erforderl. Blutspiegel zur Hämostase	Quelle
II	96–120	30–40°%	PPSB
V	24–36	10–15%	Frischplasma
VII	3–4	5–10%	• Plasma • PPSB
X	60	10–40%	• Plasma • PPSB
XI	60–70	10–20%	Frischplasma
XIII	120–148	2- 3%	• Frischplasma • Faktor-XIII-Konzentrat • (Fibrogammin^® HS)

Wichtigte Ursachen, die zur Verbrauchskoagulopathie führen.

Tabelle 8
akut	subakut chronisch
• Abruptio placentae • Fruchtwasserembolie • Hämolytische Transfusionsreaktion • Waterhouse-Friderichsen-Syndrom • gramnegative Sepsis • Hitzschlag • Schlangenbiss • akute Promyelozytenleuk-ämie • Schockzustände • Purpura fulminans	• septischer Abort • Schwangerschaftstoxämie • Karzinome (Lunge, Prostata) • hämolytisch-urämisches Syndrom • Kasabach-Merritt-Syndrom • Dead Fetus Syndrome • akute hämorrhagische Pankreatitis • akute Leukämie • dekompensierte Leberzirrhose

Hämorrhagische Diathesen

E. Hiller

Vaskuläre hämorrhagische Diathesen L 5 – 1
Thrombozytär-bedingte hämorrhagische Diathesen L 5 – 2
- –
  Thrombozytopenien L 5 – 3
- –
  Thrombozytopathien L 5 – 4
Hereditäre plasmatische Koagulopathien L 5 – 4
- –
  Hämophilie A und B L 5 – 5
- –
  Von-Willebrand-Syndrom L 5 – 6
- –
  Seltene plasmatische Koagulopathien L 5 – 7
Erworbene plasmatische Koagulopathien. L 5 – 7
- –
  Mangel der Faktoren des Prothrombinkomplexes (F II, VII, IX, X) und des Faktors V L 5 – 8
  - –
    Vitamin-K-Mangel L 5 – 9
  - –
    Verbrauchskoagulopathie L 5 – 10
  - –
    Primäre Hyperfibrinolyse L 5 – 11
  - –
    Zirkulierende Hemmkörper L 5 – 12
  - –
    Blutungen nach Antikoagulanziengabe L 5 – 13
  - –
    Blutungen nach Massivtransfusionen. L 5 – 14
- Literatur L 5 – 14

Kernaussagen

□

Voraussetzung für eine korrekte Diagnose und Therapie insbesondere der kongenitalen Blutungskrankheiten sind neben Labortests eine gründliche Familien- und Eigenanamnese sowie die Festlegung des Blutungstyps.
□

Bei den vaskulären hämorrhagischen Diathesen steht im Wesentlichen die Therapie des Grundleidens im Vordergrund.
□

Auch bei Thrombozytopenien in Folge von Knochenmarkerkrankungen steht die Therapie des Grundleidens im Vordergrund. Bei den medikamentös bedingten Thrombozytopenien muss das auslösende Medikament abgesetzt werden.
□

Die chronische thrombozytische Purpura kann mit Kortiko-steroiden, insbesondere Prednison, behandelt werden, bei therapierefraktären Formen kommt eine Splenektomie in Betracht. Weitere therapeutische Möglichkeiten sind hochdosierte 7-S-Immunglobuline oder Immunsuppressiva.
□

Die häufigsten erblichen Gerinnungsstörungen sind die Hämophilie A und B, deren Schweregrad abhängig ist von der Restaktivität des Faktors VIII bzw. IX. Spontanblutungen treten in der Regel nur bei den schweren Formen auf.
□

Zur Behandlung der Hämophilie A und B werden Substitutionsmittel (Faktor VIII bzw. IX) eingesetzt, die Substitution muss ausreichend hoch und ausreichend lange durchgeführt werden, um Rezidivblutungen zu vermeiden. Neben der Substitutionsbehandlung ist die psychische und soziale Unterstützung unerlässlich.
□

Zum Ausschluss einer Hemmkörperhämophilie sind bei Hämophilie A und B zweimal jährlich Hemmkörpertests durchzuführen.
□

Das von-Willebrandt-Syndrom ist klinisch und hinsichtlich der Laborparameter sehr heterogen. Bei schweren Verlaufsformen wird eine Substitutionstherapie mit Faktor-VIII-Präpa-raten durchgeführt, die besonders reich an Von-Willebrand-Faktor sind.
□

Bei den erworbenen plasmatischen Koagulopathien sind meist mehrere Faktoren gleichzeitig erniedrigt. Als Auslöser kommt z.B. ein Vitamin-K-Mangel in Betracht.
□

Bei der Verbrauchskoagulopathie (disseminierte vasale Gewinnung) handelt es sich um eine Überaktivierung des Gerinnungssystems. Im Vordergrund steht die Therapie der Grundkrankheit, z.B. Sepsis.

Voraussetzung für eine sinnvolle und effektive Therapie der mit hämorrhagischer Diathese einhergehenden Erkrankungen ist das Verständnis der normalen Hämostase und eine präzise Diagnosestellung der entsprechenden Hämostasestörungen.

Besonders bei den kongenitalen Blutungskrankheiten sind die Erhebung einer gründlichen Familien-und Eigenanamnese sowie die Festlegung des Blutungstyps fast genauso wichtige diagnostische Schritte wie die anschließende Bestätigung der Diagnose durch Labortests.

L 5 – 1

Vaskuläre hämorrhagische Diathesen

Vaskuläre Hämostasestörungen können angeboren oder erworben sein. Vom Blutungstyp her sind sie oft nicht von thrombozytären Hämostasestörungen zu unterscheiden. Die häufigsten Vasopathien sind in Tabelle 1 aufgeführt. Soweit möglich, steht die Behandlung der Grundkrankheit im Vordergrund, häufig sind jedoch nur symptomatische Therapiemaßnahmen möglich.

Morbus Osler

Wichtige prophylaktische Maßnahme ist der Schutz der Nasenschleimhaut vor Austrocknung durch Nasensalben, z.B. mit Vaselinsalbe. Bei Epsiraxis:

•
Tamponade. Tampons ggf. mit Antifibrinolytikum, z.B. Tranexamsäure, tränken.
•
bei schweren rezidivierenden Blutungen, besonders bei solitären Manifestationen in Lunge oder Magen-Darm-Trakt, Resektion der befallenen Segmente.

Purpura Schoenlein-Henoch

Soweit bekannt, Eliminierung der auslösenden Ursache, z.B. Nahrungsmittel, Arzneimittel wie Sulfonamide und Salicylate. In 50% der Fälle ist die Ursache nicht eruierbar.

Bei schweren Begleitmanifestationen wie Arthral-gien, Abdominalkrisen, Hautödemen, ausgedehnten Hauthämorrhagien initial Gabe von Kortikostero-iden, z.B. Prednison oder Prednisolon 1 mg/kg KG täglich. Nach klinischer Besserung Dosisreduktion in 5–10-mg-Schritten alle 3–4 Tage.

Purpura hyperglobulinaemica

Z.B. bei SLE, Sarkoidose, Leberzirrhose, Sjögren-Syndrom, Plasmozytom.

Nur durch eine Behandlung des Grundleidens kommt es zur Besserung der hämorrhagischen Diathese.

Purpura macroglobulinaemica (Morbus Waldenstrom)

•

Behandlung des Grundleidens
•

bei ausgeprägten Manifestationen auch mehrfache Plasmapheresen.

Unspezifische Maßnahmen

Der Stellenwert der sog. vasoaktiven Hämostyptika, z.B Rutin Kapseln^®, Kalzium oder Vitamin C, ist nicht objektivierbar.

L 5 – 2

Thrombozytär-bedingte hämorrhagische Diathesen

Quantitative und auch qualitative Veränderungen der Thrombozyten gehören zu den häufigsten Ursachen einer Blutungsneigung. Meist herrschen petechiale Haut- und Schleimhautblutungen vor. Man unterscheidet

•
Störungen durch zahlenmäßige Verminderung (Thrombozytopenie, Ursachen s. Tab. 2) und
•
Störungen der Funktion der Thrombozyten (Thrombozytopathie, Ursachen s. Tab. 3).

Auch die Erhöhung der Thrombozytenzahl (Throm-bozythämie) kann zu Thrombozytenfunktionsstö-rungen führen.

L 5 – 3

Thrombozytopenien

Hereditäre Thrombozytopenien

Eine kausale Therapie ist nicht möglich.

✓
Bei lebensbedrohlichen Blutungen Gabe von Thrombozytentransfusionen.

Thrombozytopenien als Folge von Knochenmarkerkrankungen

Die Therapie der Wahl ist die Behandlung des Grundleidens und die Eliminierung der auslösenden Ursache.

Kortikosteroide, im Rahmen der Therapie der Grundkrankheit oder auch symptomatisch angewandt, führen in einem Teil der Fälle zu einer Besserung der hä-morrhagischen Diathese, z.B. Prednison 1 mg/kg KG. Bei unstillbaren Blutungen und nach intensiver Polychemotherapie Gabe von Thrombozytentransfusionen bevorzugt von Einzelspendern. Ziel ist die Anhebung der Thrombozytenzahl um ca. 30.000–40.000/??

CAVE

! Es besteht die Gefahr der Sensibilisierung gegen Plättchenantigene innerhalb von vier Wochen und damit einer Unwirksamkeit weiterer Transfusionen. Daher sollte bei der prophylaktischen Behandlung der chemotherapieinduzierten passageren Throm-bozytopenie nicht mehr von der magischen Zahl<20.000/?l ausgegangen werden, sondern eher bei Bedarf – Blutungszeichen, hohes Fieber – transfundiert werden.

Bei therapierefraktärer Grundkrankheit Thrombozytenkonzentrate nur bei manifester Blutung geben.

Akute, medikamentös ausgelöste Thrombozytope-nien

An der Plättchenoberfläche nachweisbare Antigen-Antikörper-Komplexe führen zu einer beschleunigten Elimination der Plättchen durch das RES. Relativ häufig auslösend sind

•
Chinin
•
Goldsalze
•
Digitoxin
•
Diuretika
•
Antibiotika u.a.

Besondere Bedeutung gewonnen hat Heparin, das bei 0,5–5% der Patienten eine zum Teil schwere, lebensbedrohliche Thrombozytopenie mit thrombotischen Komplikationen auslösen kann, sog. heparininduzierte Thrombozytopenie vom Typ II (HIT II).

✓
Bei Verdacht einer medikamentös induzierten Thrombozytopenie sind sofort alle verdächtigen Medikamente absetzen.
•
Bei lebensbedrohlichen Blutungen kann man auf die Gabe von Thrombozytenkonzentraten trotz der stark verkürzten Thrombozytenüberlebenszeit wahrscheinlich nicht verzichten.
•
Der Stellenwert der Kortikosteroide ist umstritten.
✓
Den betroffenen Patienten sollte ein entsprechender Allergie-Ausweis ausgestellt werden.

Immunthrombozytopenie (ITP)

Akute Immunthrombozytopenie

Die akute, meist postinfektiöse Thrombozytopenie tritt überwiegend im Kindesalter 1–3 Wochen nach einem viralen Infekt, z.B. nach Röteln oder Masern, auf, mit ausgeprägten petechialen Blutungen von Haut und Schleimhäuten. Fast immer Spontanremission innerhalb weniger Wochen ohne Therapie.

•
Der Wirksamkeitsnachweis von Kortikosteroiden ist nicht gesichert.
•
Bei schwerer Verlaufsform Gabe von hochdosierten, polyvalenten intakten Immunglobulinen (s. unten, chronische Form). Sie führt bei einem hohen Prozentsatz der Erkrankten zu einer raschen und meist dauerhaften Besserung.

Bei ca. 15% der Erkrankungen Übergang in einen chronischen Verlauf.

Chronische Immunthrombozytopenie (Morbus Werlhof)

Thrombozytenassoziierte Antikörper der IgG-Klasse führen zu einem raschen und vermehrten Abbau der Thrombozyten im RES. Es besteht eine Thrombozytopenie wechselnden Ausmaßes mit normaler oder erhöhter Megakaryozytenzahl im Knochenmark. Eine Behandlungsindikation besteht nur bei Blutungen oder vorbeugend bei sehr niedrigen Thrombozytenzahlen.

•
Zur Blutung kommt es meist nur bei Thrombozyten-werten unter 30.000/μl
•
Bei Thrombozytenzahlen über 40.000/μl zunächst keine Behandlung, sondern regelmäßige Kontrolle.

CAVE

! Thrombozytentransfusionen sollten lebensbedrohlichen Blutungen vorbehalten bleiben. Sie sind absolut ungeeignet für die Dauerbehandlung.

Nachfolgend sind gesicherte wie auch weniger erprobte und umstrittene Therapieverfahren aufgeführt.

Kortikosteroide

Das Medikament der ersten Wahl ist Prednison oder Prednisolon 1,0–2,0 mg/kg KG p.o. über ca. 4 Wochen oder kürzer bei raschem und ausreichendem Thrombozytenanstieg. Nach Remission langsame, stufenweise Reduktion in 5-mg-Schritten bis zu einer niedrigen Dosis von 2,5 mg, dann kann ein Steroid-Auslassver-such vorgenommen werden.

Nachfolgende dauerhafte Remissionen sind selten und kommen in der Größenordnung von 10% vor, komplette und partielle Remissionen sind jedoch bei etwa 70% der Patienten zu erzielen.

Bei unbefriedigendem Ansprechen kommt auch eine sog. Pulstherapie mit hochdosiertem Dexamethason – 40 mg an Tag 1–4, Wiederholung nach 4 Wochen, insgesamt 6-mal – in Betracht.

Der Wirkungsmechanismus der Steroide ist komplexer Natur: u.a. Beeinflussung der Immunantwort, Stabilisierung lysosomaler Membranen, Gefäßabdichtung, vermehrte Thrombozytenneubildung.

Splenektomie

Bei fehlendem oder unzureichendem Erfolg und nach mindestens 4–6monatigem Zuwarten – zum Ausschluss einer Spontanremission! – besteht die Indikation zur Splenektomie.

Nach Ausschöpfung aller anderen therapeutischen Modalitäten sollte jedoch auch bei hepatischer Sequestration und schlechtem Therapieansprechen auf Steroide eine Splenektomie durchgeführt werden, da häufig eine gute Teilremission möglich ist.

•
Zwei Wochen zuvor aktive Vakzination mit Pneumokokkenantigenen, z.B. Pneumovax^® 23.
•
Ein linearer Abbautyp in der Thrombozytenkinetik mit ⁵¹Chrom- oder Indium-markierten Thrombozyten – heute nur noch selten durchgeführt – sowie ein gutes Ansprechen auf Kortikosteroide gelten als Hinweis für hohe Erfolgsaussichten.
•
Unmittelbar vor Splenektomie ist oft die Gabe von hochdosierten Steroiden oder Immunglobulinen notwendig (s. unten). Dadurch werden Thrombozytentransfusionen meist entbehrlich.

Die Splenektomie kann in vielen Fällen heute laparoskopisch durchgeführt werden.

CAVE

! Es kann zu einer postoperative Thrombozytose kommen mit der Gefahr thromboembolischer Komplikationen, daher in den ersten 7–10 postoperativen Tagen Gabe von niedermolekularem Heparin in prophylaktischer Dosis, längerfristig auch orale Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmer, z.B. Aspirin^® 100.

Hochdosierte 7-S-Immunglobuline

Hochdosierte, intravenös verabreichte, polyvalente, intakte Immunglobuline, z.B. Sandoglobulin^®, Gamunex^® 10% und Intratect^®, in einer Dosis von 0,4 g/kg KG an mehreren aufeinanderfolgenden Tagen oder 1 g/kg KG an 1–2 Tagen haben besonders bei Kindern zu einem raschen, in vielen Fällen auch dauerhaften Thrombozytenanstieg geführt. Die Ansprechrate bei Erwachsenen ist geringer (50–70%) und in der Regel nur von begrenzter Dauer (ca. 1–3 Wochen).

Der Wirkungsmechanismus ist komplex, u.a. wird angenommen, dass IgG kompetitiv die durch F_c-Rezeptoren der Makrophagen vermittelte Phagozytose von Thrombozyten hemmen.

Als Faustregel gilt:

Wegen der beträchtlichen Kosten und des nur vorübergehenden Effektes sollte diese Therapie bei Erwachsenen nur bei schweren Blutungen und vor geplanten Operationen, z.B. Splenektomie, oder vor Entbindungen zur Anwendung kommen.

Eine Dauertherapie kann nicht befürwortet.

Anti-D bei Rh-positiven Patienten

Das Prinzip einer Blockade des RES liegt auch der Therapie mit Anti-D-Antikörpern bei Rh-positiven ITP-Patienten zugrunde. Mit Dosen zwischen 200 und 1.000 ?g Anti-D an 1–5 Tagen konnte bei der Mehrzahl der so behandelten Patienten ein vorübergehender Thrombozytenanstieg beobachtet werden.

In Deutschland gibt es nur i.m. injizierbare Präparate, die zur Therapie der ITP weder geeignet noch zugelassen sind.

Immunsuppressiva

Nach erfolgloser Splenektomie und bei älteren Patienten, die nicht splenektomiert wurden, führt die Gabe von Immunsuppressiva, auch im Sinne einer Steroideinsparung, oft zum Erfolg.

•
In Frage kommen Azathioprin (Imurek^®) 2–3 mg/kg KG/Tag p.o. oder Cyclophosphamid (Endoxan^®) 2–3 mg/kg KG/Tag p.o. Wirkungseintritt frühestens nach 2–4 Wochen.
•
Die Ergebnisse der Behandlung mit Vincaalkalo-iden (Vincristin, Vinblastin) waren nach initial positiven Erfahrungen meist enttäuschend.
•
Im Fall eines Therapieversuchs Dauerinfusion von 2 mg Vincristin über 24 Std., Wiederholung nach 1, evtl. 2 Wochen.
•
In therapierefraktären Fällen Versuch mit Danazol (Winobanin^®) initial 600 mg p.o./Tag, bei Ansprechen Reduktion auf 200–400 mg/Tag.
•
Knapp 50% der Patienten sprechen gut auf Rituximab (Mabthera®) an, bei der Hälfte der ansprechenden Patienten dauerte der Effekt über 6 Monate an. Dosierung wie bei malignen Lymphomen.

Thrombopoetin-Agonisten

Eine bedeutsame neue Therapieoption liegt in der Behandlung mit Thrombopoetin-Agonisten (TPA), da bei ITP-Patienten im Gegensatz zur z.B. aplastischen Anämie ein relativer Thrombopoetin-Mangel besteht.

•
Romiplostim (Nplate^®) wird einmal wöchentlich s.c. verabreicht, Initial-Dosis 1 ?g/kg, dann gegebenenfalls Steigerung bis 10 ?g/kg je nach Thrombozytenzahl.
•
Eltrombopag (Revolade^®) wird einmal täglich peroral verabreicht (Dosis zwischen 25 und 75 mg).

Beide Substanzen führen bei etwa 80% von therapiere-fraktären ITP-Patienten zu einem Anstieg der Thrombozyten auf über 50.000/?l und zur Einsparung anderer immunsuppressiver Medikamente und einem Rückgang von Blutungen.

Die Indikation zu dieser kostenintensiven Therapie ist gegeben, wenn bei den ITP-Patienten zuvor eine Splen-ektomie durchgeführt wurde, oder wenn eine Kontraindikation für eine Splenektomie vorliegt.

Weitere in der Literatur berichtete Therapiemöglichkeiten

•

Ciclosporin (Sandimmun^®), Antifibrinolytika
•

Helicobacter-Eradikation
•

Polychemotherapie wie bei malignen Lymphomen und
•

extrakorporale Immunadsorption mit Protein A von Staphylococcus aureus: Protein A an eine Matrix gebunden besitzt eine hohe Affinität für einen Teil der F_c-Region von IgG.

Andere immunologisch bedingte Thrombozytopenien

Bei den weiteren immunologisch bedingten Thrombozytopenien (ITP) steht an erster Stelle die Behandlung des Grundleidens, welches im Therapieprogramm meist ohnehin die Gabe von Steroiden und Immunsuppressiva beinhaltet.

L 5 – 4

Thrombozytopathien

Für die in Tabelle 3 aufgeführten hereditären Erkrankungen mit funktionsgestörten Blutplättchen – u.a. Störungen der Adhäsion, Aggregation, Freisetzungsreaktion, Retraktion – gibt es keine kausalen Therapiemöglichkeiten.

•
Bei Schleimhautblutungen muss man auf lokal wirksame Maßnahmen zurückgreifen.
•
Bei lebensbedrohlichen Blutungen ist nur die Transfusion von Blutplättchen wirksam.
•
Neuerdings gibt es bei schweren Blutungen auch positive Erfahrungen mit dem rekombinat hergestellten aktivierten Faktor-VII-Präparat NovoSeven®, zugelassen zur Behandlung der Glanzmannschen Thromasthenie.
•
Ein Versuch mit Desmopressin (Minirin^®) scheint manchmal beschränkt wirksam zu sein.

Die sekundären Formen sowie die Thrombozythämie mit unterschiedlichen Funktionsstörungen erfordern an erster Stelle die Behandlung des Grundleidens, z.B.

•
Dialyse bei Urämie
•
Plasmapherese und alkylierende Substanzen bei Paraproteinämien sowie
•
die Behandlung der Thrombozythämie mit z.B. Hydroxyurea (0,5–3,0 g/Tag, Litalir^®) oder Anagrelide (1,5–3,0 mg/Tag, Xagrid^®). Bei hohen Thrombozytenzahlen (> 1 Mio/?l) kein ASS, da ein erworbenes von Willlebrand Syndrom vorliegen kann.
- –
  Kortikosteroide sind wahrscheinlich unwirksam.
- –
  Vermeidung bzw. Absetzen von aggregationshem-menden Analgetika und Antiphlogistika, z.B. Aspirin^®, Diclofenac, Indometacin
- –
  In einzelnen Fällen erweist sich auch die Gabe von Desmopressin (Minirin^®) – 0,4 ?g/kg KG als 30–minütige Kurzinfusion – als wirksam (s. unten).

Hereditäre plasmatische Koagulopathien

L 5 – 5

Hämophilie A und B

Die Hämophilie A und B sind die beiden häufigsten hereditären plasmatischen Gerinnungsstörungen, sie werden geschlechtsgebunden vererbt.

•
Die Aktivitätsminderung des Faktors VIII führt zur Hämophilie A
•
des Faktors IX zur Hämophilie B.

Entsprechend dem genetisch bedingten Schweregrad unterscheidet man

•
eine schwere Form: Restaktivität von Faktor VIII bzw. IX 0–1%
•
eine mittelschwere Form: Restaktivität von Faktor VIII bzw. IX 1–5%
•
und eine milde Form: Restaktivität von Faktor VIII bzw. IX 5–15%.

Spontanblutungen, meist in Gelenke oder Muskeln, sind in der Regel nur mit der schweren Form assoziiert, nach Trauma oder Operation kann es jedoch auch bei Patienten mit den milderen Formen zu bedrohlichen Nachblutungen kommen.

Die Substitutionstherapie ist durch lokale blutstillende Maßnahmen, Ruhigstellung des Blutungsorts und evtl. pharmakologische Zusatztherapie zu ergänzen.

Substitutionstherapie

Zielsetzung

Therapieziel ist die vorübergehende Erhöhung der Faktor-VIII- bzw. -IX-Aktivität auf hämostatisch wirksame Spiegel.

Als Faustregel gilt:

Die Substitution muss ausreichend hoch und lange durchgeführt werden, um Rezidivblutungen zu verhindern.

Daher ist die sofortige Verfügbarkeit der Substitutionsmittel zur Verhinderung von Folgeerscheinungen hä-mophiler Blutungen – Arthropathie, Muskelkontraktur – erforderlich.

Die Betreuung der Bluter sollte durch besonders geschulte Ärzte erfolgen.

Substitutionsmittel

Blutbanken und die Industrie stellen heute eine Vielzahl von aus Humanplasma hergestellten, virusinaktivierten Hochkonzentraten sowie auch Konzentrate aus rekombinantem Faktor VIII (rF VIII) und IX zur Verfügung (Tab. 4).

Eine Einheit Faktor VIII bzw. IX entspricht der Gerinnungsaktivität, die in 1 ml Frischplasma enthalten ist. In den im Handel befindlichen Hochkonzentraten liegt eine Anreicherung von 50–100 Einheiten Gerinnungsfaktor pro ml vor. Dies bedeutet, dass auch bei längeren und höheren dosierten Substitutionen eine Volumenüberlastung nicht eintritt.

Richtlinie zur Höhe der Substitution

•

1 E F VIII/kg KG hebt den Blutspiegel um 1% an
•

1 E F IX/kg KG hebt den Blutspiegel um 1–2% an.

Bei manifesten Blutungen oder intraoperativ sollte man jedoch nur mit der Hälfte des Anstiegs rechnen. Bei der Substitutionstherapie sind die Halbwertszeiten von Faktor VIII (5–8 Std.) und Faktor IX (12–20 Std.) zu berücksichtigen.

Die Recovery der infundierten Konzentrate ist stets durch die Faktorenbestimmung zu kontrollieren. Höhe und Dauer der erforderlichen Substitution bei bestimmten Blutungsereignissen und operativen Eingriffen gehen aus Tabelle 5 hervor.

CAVE

•

Chirurgische Eingriffe machen eine Substitutionstherapie bis zur vollständigen Wundheilung erforderlich.
•

Schon ein Schädeltrauma oder der alleinige Verdacht einer Blutung im Bereich des ZNS rechtfertigt eine sofortige Substitutionsbehandlung.
•

Größere operative Eingriffe sollten nur in einer Klinik mit assoziiertem Hämophilie-Zentrum durchgeführt werden.

Hemmkörperhämophilie

Bei 15–20% der Patienten, unabhängig von der Anzahl der Substitutionsbehandlungen, kann es zur Hemmkörperhämophilie kommen, meist bei der schweren Form der Hämophilie.

Die Behandlung bei Blutungen sollte von Spezialisten durchgeführt werden.

Bei niedrigem Antikörpertiter –<5 Bethesda-Einheiten/ml – wird in der Regel höher substituiert, d.h. der Antikörper überspielt.

Bei höherem Antikörpertiter – in der Regel > 10 Bethesda-Einheiten/ml – kommen verschiedene Möglichkeiten in Betracht:

•
Die Gabe des rekombinanten Gerinnungsfaktors Vila (NovoSeven^®) in einer Dosierung von 90 ?g/kg, Wiederholung nach 2–3 Std. Diese Behandlung ist extrem teuer.
•
Bypass des gehemmten Faktors mit aktivierten Prothrombinkomplex-Präparaten, z.B. mit Fraktion FEIBA^® TIM 4 (Factor Eight Inhibitor Bypassing Activity) oder Autoplex^®
•
Der genaue Wirkungsmechanismus ist unklar. Die Dosierung beruht auf klinischen Erfahrungen. Man injiziert z.B. FEIBA in einer einmaligen Dosis von 200 E/kg KG, nachfolgend 2–3 × 100 E/kg KG.
•
Nach Beherrschung des akuten Ereignisses möglichst rasch Eliminierung des Hemmkörpers durch Erzeugung einer Immuntoleranz mit hohen Dosen von Faktor VIII/IX. Diese Behandlung ist nur im Hämophilie-Zentrum möglich.

Zusatztherapie

Antifibrinolytika

Antifibrinolytika, z.B. Cyclokapron^® 2–4 g/Tag p.o., sind sinnvoll bei Zahnoperation und Tonsillektomie zur Neutralisierung fibrinolytischer Substanzen des Speichels. Keine weitere sichere Indikation.

✓
Kontraindiziert bei Nierenblutungen, da Gefahr der Gerinnselbildung mit Tamponade.

Kortikosteroide

Kortikosteroide, z.B. Prednison 1 mg/kg KG, bei Nierenblutungen, die meist nach Stunden bis Tagen ohne Substitution sistieren.

Desmopressin

Desmopressin (DDAVP), z.B. Minirin^® 0,3 ?g/kg KG i.v. über 30 Min., kann bei leichter und mittelschwerer Hämophilie A passager die Faktor-VIII-Aktivität anheben, dadurch kommt es zur Einsparung von Faktor-VIII-Konzentraten und zur Minderung des Infektionsrisikos. Der Faktor-VIII-Anstieg erschöpft sich bei wiederholter Anwendung.

Lokalmaßnahmen

•

Ruhigstellung des Blutungsortes: Schienen, Gipsschalen
•

sog. Biss- oder Plastikplatten im Zahn- und Kieferbereich
•

Druckverbände nur auf Wunde beschränken. Sie dürfen nicht zur Stauung führen.

Lokale Hämostyptika

In bestimmten Situationen lokale Anwendung von Fibrinkleber, eine Mischung aus Fibrinogen, Thrombin, Antifibrinolytikum und Faktor XIII.

In bestimmten Zentren ist auch eine Laserkoagulation von Blutungen in der Mundhöhle und im Magen-Duodenum möglich.

Analgetika

CAVE

! Wegen Hemmung der Thrombozytenaggregation sind alle acetylsalicylhaltigen Analgetika, z.B. Aspirin^®, Kombinationspräparate wie z.B. Gelonida^® oder Dolviran^®, kontraindiziert, ebenfalls kein Indometacin, z.B. Amuno^®, und Diclofenac, z.B. Voltaren^®.

Bei Schmerzzuständen: Paracetamol^®, Valoron^® N, Fortral^®, Temgesic^® wie auch die neuen COX-II-Inhibitoren (Celebrex^®).

Heimbehandlung, Dauerbehandlung

Als Faustregel gilt

Durch Frühbehandlung sollen schwere Akut- und chronische Dauerschäden verhütet werden.

Voraussetzung der Heimbehandlung ist ein ausreichendes Verständnis der Erkrankung durch Eltern bzw. Patienten. Nach Anlernen durch Hausarzt oder Behandlungszentrum erfolgt die Injektion der Gerinnungskonzentrate mittels Butterfly-Nadeln mit Schlauchansatz durch die Eltern oder den Patienten selbst.

Die Lagerung der Gerinnungskonzentrate im eigenen Kühlschrank, Führung eines Behandlungsprotokolls und der telefonische Kontakt mit Arzt oder Behandlungszentrum sind Bestandteile der Heimbehandlung. Bei häufig rezidivierenden Blutungen kann evtl. eine prophylaktische Dauerbehandlung mit 10–15 E/kg KG 2–3-mal/Woche über einen beschränkten Zeitraum von mehreren Monaten versucht werden.

Patientenberatung

Neben der Substitutionsbehandlung ist die psychische und soziale Unterstützung unerlässlich. Wichtige Beratungspunkte sind

•
Lebensweise
•
Gefahrenvermeidung
•
Schulschwierigkeiten
•
Berufsberatung, Umschulung
•
orthopädisch-physikalisch-therapeutische Rehabilitation
•
Schulung zur Selbstbehandlung und anderes mehr.

Empfehlenswert ist die Mitgliedschaft in der Deutschen Hämophiliegesellschaft:

Halenseering 3, 22149 Hamburg: u.a. Informationsblätter, Schulungen.

Nebenwirkungen

Hämophiliepatienten, die regelmäßig mit Faktor-VIII-bzw. -IX-Präparaten substituiert wurden, gehörten zu den Risikogruppen mit erhöhter Inzidenz des erworbenen Immundefektsyndroms (AIDS).

✓
Bis 1985 wurden etwa 50% der Patienten mit schwerer Hämophilie mit HIV infiziert.

Seit der Einführung der ausschließlichen Behandlung mit virusinaktivierten Konzentraten wurde kein HIV mehr auf Hämophile übertragen. Darüber hinaus wurde auch eine weitgehende Sicherheit hinsichtlich der Hepatitis erzielt.

Nach Gabe von antihämophilem Globulin sind allergische Reaktionen selten.

Bei Faktor-IX-Konzentraten wurden schon thromboembolische Komplikationen durch aktivierte Gerinnungsfaktoren beschrieben.

CAVE

! Zum Ausschluss einer Hemmkörperhämophilie sind zweimal jährlich Hemmkörpertests durchzuführen.

L 5 – 6

Von-Willebrand-Syndrom

Ursache des Von-Willebrand-Syndroms (vWS) sind quantitative und qualitative Defekte des Von-Wille-brand-Faktors (vWF). Der vWF zirkuliert als Komplex mit dem Faktor VIII im Plasma, für den er eine Schutzfunktion ausübt. Beide Proteine werden jedoch von unterschiedlichen Genen auf zwei verschiedenen Chromosomen kodiert. Der vWF (auch Ristocetin-Cofaktor) ist verantwortlich für die Adhäsion der Thrombozyten am Subendothel.

Das Krankheitsbild ist klinisch und bezüglich der Laborparameter außerordentlich heterogen, es lassen sich nämlich eine Reihe von verschiedenen Subtypen voneinander abgrenzen. Die Schwere der Blutungsmanifestationen hängt im Wesentlichen vom Grad der Verlängerung der Blutungszeit und dem Ausmaß der Verminderung des vWF und des Faktors VIII ab.

Die Diagnose des vWS ist wegen der zahlreichen Varianten und der Heterogenität der Erkrankung in vielen Fällen schwierig, besonders bei Patienten mit milder, oft grenzwertig normaler Verlaufsform.

•
Mittels der Multimeren-Strukturanalyse des vWF werden heute drei Typen unterschieden: vWS I, II und III.
•
Der Typ II (qualitativ veränderter vWF) wird noch in verschiedene Untertypen unterteilt.

Therapie

Bei mildem vWS des Typs I und IIa kann die Verabreichung von Desmopressin (Minirin^®) ausreichen. Desmopressin bewirkt eine Freisetzung des vWF und des Faktors VIII aus dem Endothel. Bei mehrtägiger Anwendung (alle 12–24 Std.) erschöpft sich dieser Effekt.

Empfohlene Dosis: 0,4 ?g/kg KG, als Kurzinfusion in 50 ml NaCl-Lösung über 30 Min.

✓
Vor einer größeren Operation empfiehlt sich eine Probeinfusion.

Plasmafraktionen

Bei schweren Verlaufsformen sind besonders solche Faktor-VIII-Konzentrate geeignet, die auch den vWF enthalten. Da durch diese Konzentrate hochmolekularer vWF und Faktor VIII:C zugeführt werden, resultiert, was die Blutungszeit und den Ristocetin-Cofaktor anbelangt, eine längere Wirkung als nach hochgereinigtem Faktor-VIII-Konzentrat.

•
Wegen der höheren Anteile an vWF sind zur Substitutionsbehandlung besonders die Präparate Haemate® P und Wilate^® geeignet.

Zusatztherapie

•

Östrogene und orale Kontrazeptiva führen zur Steigerung des vWF. Diese Maßnahmen allein können bei einigen Patienten die Hämostase verbessern, sodass Menorrhagien und Spontanblutungen deutlich nachlassen.
•

Antifibrinolytika wie bei Hämophilie.

L 5 – 7

Seltene plasmatische Koagulopathien

Die hier zusammengefassten Mangelzustände sind sehr selten, der Vererbungsmodus ist autosomal.

Afibrinogenämie und Dysfibrinogenämie

•

Ziel der Erhaltungstherapie ist ein Fibrinogenspiegel um 100 mg/100 ml.
•

Vor größeren Operationen sollte ein Spiegel von 200 mg/100 ml angestrebt werden.

Zur Erhaltung eines Spiegels von 100 mg/100 ml alle 3–4 Tage Infusionen von 100–150 mg/kg KG gefriergetrocknetem Fibrinogen. Infusionsflaschen: Haemocomplettan^® HS à 1 g und 2 g (ZLB-Behring).

Andere Faktoren

Ein Faktor-XII-Mangel führt nicht zu Blutungen. Die therapeutischen Richtlinien bei Mangelzuständen der Faktoren II, V, VII, X, XI und XIII sind in Tabelle 6 zusammengefasst, die im Handel erhältlichen Präparatenamen gehen aus Tabelle 7 hervor.

Ein erworbener Faktor-XIII-Mangel – akute Leukämie, postoperative Wundheilungsstörung – erfordert wahrscheinlich höhere Blutspiegel als die hereditäre Form, was die Gabe von Faktor-XIII-Konzentraten rechtfertigt.

Erworbene plasmatische Koagulopathien

Als Faustregel gilt:

Im Gegensatz zu den kongenitalen Koagulopathien, bei denen nur ein Gerinnungsfaktor erniedrigt ist, sind bei den erworbenen Koagulopathien meist mehrere Gerinnungsfaktoren erniedrigt.

L 5 – 8

Mangel der Faktoren des Prothrombinkomplexes (F II, VII, IX, X) und des Faktors V

Es handelt sich um schwere Leberparenchymerkrankungen mit F-II-, F-VII-, F-IX-, F-X- und F-V-Mangel. Eine Verbesserung der Hämostase oder Anhebung des Quickwertes ist durch Vitamin-K-Gaben nicht möglich.

•
Bei manifesten Blutungen Gabe von frisch gefrorenem Plasma (FFP), das neben den meist erniedrigten Faktoren II, VII, IX und X auch den labilen Faktor V sowie die wichtigen Inhibitoren enthält.
•
Bei schweren Blutungen oder vor operativen Eingriffen muss u.U. auch auf PPSB und Fibrinogen zurückgegriffen werden, z.B. 2.000 E PPSB und 3 g Fibrinogen.

CAVE

! Da die Gefahr der Auslösung einer Verbrauchsreaktion wegen defekter Clearance aktivierter Gerinnungsfaktoren besteht, empfiehlt sich die vorangehende Substitution mit einem AT-Konzentrat, z.B. Kybernin^®HS oder Atenativ^® 1.000–1.500 E.

L 5 – 9

Vitamin-K-Mangel

Ein Vitamin-K-Mangel führt zu einer Erniedrigung der Vitamin-K-abhängigen Faktoren II, VII, IX und X. Ursachen können sein:

•
Vitamin-K-Resorptionsstörungen: z.B. bei ausgedehnten Dünndarmresektionen, Gallenfisteln, Verschlussikterus, Darmsterilisation, Sprue
•
die Gabe oraler Antikoagulanzien
•
hämorrhagische Diathese des Neugeborenen.

Die Gabe von Vitamin K ist bei intakter Leberfunktion indiziert. Durch die tägliche Gabe von 5 mg Vitamin K₁ (Phytomenadion), z.B. Kanavit^® Tropfen, kann der Quickwert beim Erwachsenen auf normale Höhe angehoben und aufrechterhalten werden.

•
Bei Resorptionsstörungen bevorzugt parenterale Gabe, der Wirkungseintritt erfolgt schon nach 4- 6 statt nach 6–8 Stunden, Normalisierung des Quickwertes allerdings erst nach 24–36 Stunden.
•
Bei kleineren Blutungen wegen des Thromboem-bolierisikos nur Reduktion der Dosis des Cumarin-Derivats, meist kommt es spontan zum Sistieren der Blutung.
•
Bei bedrohlicheren Blutungen muss, falls eine Sofortwirkung notwendig ist, PPSB gegeben werden. Die Dosis ist von der Höhe des Quickwertes und der Stärke der Blutung abhängig.

Die länger wirkenden Cumarin-Derivate, wie Phenpro-coumon (Marcumar^®), machen oft eine zusätzliche 2–3-tägige Vitamin-K-Behandlung erforderlich.

Hämorrhagische Diathese des Neugeborenen

0,5 mg Vitamin K₁ parenteral, keine höhere Dosis, da sonst Gefahr der hämolytischen Anämie mit konsekutiver Hyperbilirubinämie und Kernikterus.

L 5 – 10

Verbrauchskoagulopathie

Disseminierte intravasale Gerinnung (DIC). Es handelt sich um eine multifaktorielle, komplexe Gerinnungsstörung durch In-vivo-Aktivierung des Gerinnungssystems. Im Vergleich zur Neusynthese überwiegt der Umsatz oder Verbrauch von Thrombozyten, Fibrino-gen und Gerinnungsfaktoren V, VIII und XIII. Die reaktiv einsetzende Hyperfibrinolyse ist mitverantwortlich für einen Teil der Gerinnungsstörungen und Blutungsmanifestationen.

Als Faustregel gilt:

Vor der Behandlung der Gerinnungsstörungen steht immer die Therapie der auslösenden Ursache (Tab. 8) sowie die Korrektur von begleitender Hypovol-ämie, Azidose, Hypoxämie, welche per se eine Verbrauchskoagulopathie verstärken können.

Heparin

Die in den 60er und 70er Jahren propagierte Heparin-therapie wird heute sehr kontrovers diskutiert. In Einzelfällen mag diese Maßnahme bei der beginnenden DIC sinnvoll sein, wobei unklar bleibt, ob eine prophylaktische oder therapeutische Dosierung notwendig ist, d.h. 10.000 E oder 25.000–30.000 E. Wahrscheinlich hat jedoch die Heparintherapie in der Vergangenheit auch in vielen Fällen die Blutungen verstärkt.

CAVE

! Sind Mikrozirkulationsstörungen, z.B. im Rahmen des Endotoxinschocks, erst einmal eingetreten – klinische Verschlechterung der Organfunktion –, ist die Heparinisierung nicht nur ineffektiv, sondern akzentuiert noch zusätzlich die vorbestehende Gerinnungsstörung.

Substitution mit Antithrombin

Antithrombin (AT) steht als virusinaktiviertes Konzentrat kommerziell zur Verfügung, z.B. Kybernin^® HS, Atenativ^®, Antithrombin-III-Alpha (Tab. 6). Theoretische Erwägungen sprechen für den therapeutischen Einsatz dieses Inhibitors bei der DIC.

Nach kasuistischen Mitteilungen und kleinen Studien zufolge wird die Substitutionsbehandlung meist positiv beurteilt, in einer großen multizentrischen Studie (KyberSept Trial, Warren 2001) konnte bei Sepsis, die meist mit einer DIC einhergeht, eine positive Wirkung nicht belegt werden.

•
Bei der Therapie ist zu berücksichtigen, dass die normale Halbwertszeit von 2,8 Tagen durch erhöhten Verbrauch oder Verlust stark verkürzt ist.
•
Empfohlene Einzeldosis des AT-Konzentrats beim Erwachsenen: 1.500 E, Wiederholung in Abhängigkeit vom Krankheitsverlauf und der zu messenden Konzentration des AT.
•
Erhebliche Behandlungskosten!

Substitution mit aktiviertem Protein-C-Konzentrat

Drotecogin alfa (Xigris^®) hat in einer Sepsisstudie zu einer klinisch relevanten Sterblichkeitsreduktion bei Patienten mit schwerer Sepsis, die fast immer durch ein DIC kompliziert wird, geführt. In Einzelfällen kommt somit der Einsatz dieses Präparates zur Behandlung einer DIC bei Sepsis in Betracht (Riess 2003).

Substitutionstherapie

Bei schweren Blutungen und gleichzeitig stark pathologischen Gerinnungsparametern zusätzliche Substitutionstherapie.

Mittel der Wahl ist gefrorenes Frischplasma (FFP), das neben Fibrinogen alle Gerinnungsfaktoren enthält. 2–4 Einheiten Frischplasma sind im Akutfall ausreichend, die Menge an plasmatischen Gerinnungsfaktoren und Inhibitoren zu liefern, die eine adäquate Fibrinbildung ermöglicht.

•
Zusätzlich Substitution mit Fibrinogen, PPSB und antihämophilem Globulin möglich, z.B. 3 g Human-fibrinogen, 1.000 E PPSB, 1.000 E F-VIII-Konzentrat.
•
Bei sehr niedrigen Thrombozytenwerten kommen auch Thrombozytentransfusionen in Betracht.

Antifibrinolytika

CAVE

! Antifibrinolytika sind grundsätzlich kontraindiziert, da die reaktive Fibrinolyse einen erwünschten Reparationsmechanismus darstellt, der in lebenswichtigen Organen, z.B. Niere und Lunge, Mikrogerinnsel wieder abbaut.

Nur unter besonderen Umständen – wenn trotz aller oben genannten Maßnahmen die Blutungen persistieren – ist unter der Vorstellung einer überschießenden reaktiven Fibrinolyse unter gleichzeitiger Heparingabe ein Versuch mit einem Antifibrinolytikum gerechtfertigt: Tranexamsäure, z.B. Cyclokapron^®, 3 × 1 g/Tag.

L 5 – 11

Primäre Hyperfibrinolyse

Eine primäre Hyperfibrinolyse ist sehr selten, z.B. in Verbindung mit metastasierenden Karzinomen, z.B. der Prostata. Alleinige antifibrinolytische Therapie nur nach Ausschluss einer Verbrauchskoagulopathie.

L 5 – 12

Zirkulierende Hemmkörper

Bei Kollagenosen – SLE, Sklerodermie –, post partum wie auch in der Menopause, wird gehäuft das Auftreten von Hemmkörpern (IgG) gegen einen oder mehrere Gerinnungsfaktoren beobachtet, am häufigsten gegen Faktor VIII, aber auch gegen die Faktoren des Prothrombinkomplexes (II, VII, IX und X), vereinzelt auch gegen Faktor XI.

Die Hemmung von Gerinnungsfaktoren und Plättchen bei Paraproteinämien beruht meist auf unspezifischer Hemmung multipler Faktoren durch das Paraprotein, selten jedoch ebenfalls auf Hemmkörpern.

•
Zur – meist unbefriedigenden – Therapie gehören neben der Behandlung des Grundleidens Plasma-pheresen und die Gabe von immunsuppressiven Medikamenten wie Azathioprin (2–3 mg/kg KG), Prednison (1 mg/kg KG), Cyclophosphamid (2–3 mg/kg KG).
•
Nach neueren Erkenntnissen ist auch die Therapie mit hochdosierten Gammaglobulinen erfolgversprechend (Dosierung s. L 5–3 Morbus Werlhof).

Eine spontane Besserung ohne Behandlung ist möglich. Zur Behandlung der Hemmkörperhämophilie s. L 5–5.

L 5 – 13

Blutungen nach Antikoagulanziengabe

Cumarin-Blutung s. Abschnitt L 5–9.

Heparin

1 ml der 1%igen Protaminsulfatlösung oder – chloridlösung neutralisiert 1.000 E Heparin.

•
Bei Blutungen durch Heparinüberdosierung wiederholte Injektion kleiner Mengen Protaminsulfat (1–5 ml) i.v. bis zum Blutungsstillstand bzw. Normalisierung der Gerinnungszeit (PTT, Thrombinzeit).

Streptokinase, Urokinase

Die synthetischen Antifibrinolytika neutralisieren die Wirkung der Fibrinolytika.

Im Blutungsfall kann z.B. Cyclokapron® 1 g i.v. verabreicht werden.

L 5 – 14

Blutungen nach Massivtransfusionen

Wenn chirurgische Notfallsituationen die Gabe von großen Mengen Bankblut erforderlich machen, kann es neben einer kritischen Erniedrigung der Thrombozyten-zahl zu einem starken Abfall der labilen Gerinnungsfaktoren V und VIII kommen, sodass die bestehende Blutung durch den zusätzlichen Gerinnungsdefekt noch verstärkt wird.

CAVE

! Da die Massivtransfusion einer Notfallsituation entspricht, sind rasche therapeutische Entscheidungen erforderlich, eine an exakten Gerinnungsanalysen orientierte Faktorensubstitution ist im Regelfall nicht möglich.

Die Gabe von Frischplasma (FFP) in solchen Situationen ist zwar allgemein üblich – häufig wird auf 3 Erythrozytenkonzentrate 1 E FFP verabreicht –, die Effektivität dieser Maßnahme ist jedoch umstritten und durch Studien nicht gesichert.

Viele Hinweise sprechen dafür, dass eine fortlaufende Blutungsneigung bei Massivtransfusionen eher auf die Thrombozytopenie und Thrombozytopathie als auf die plasmatische Gerinnungsstörung zurückzuführen ist. Insofern ist zu empfehlen, auch schon bei Thrombozytenwerten zwischen 50.000 und 80.000/?l Thrombozytenkonzentrate einzusetzen.

Ein Fibrinogenwert von 1 g/l sollte nicht unterschritten werden, gegebenenfalls Substitution erforderlich.

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S.H. Goodnight Primary vascular disorders. Colman RW Hirsh J Marder VJ Hemostasis and thrombosis. Basic principles and clinical practice 4. Aufl. 2001 Lippincott Williams & Wilkins Philadelphia 945 953

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R. Schneppenheim Budde U. Angeborenes und erworbenes von-Willlebrand-Syndrom Hämostaseologie 28 2008 312 319

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