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B978-3-437-22107-1.50342-3

10.1016/B978-3-437-22107-1.50342-3

978-3-437-22107-1

Tumorprogression bei einer Patientin mit Mammakarzinom. Zerebrale Metastasen im Dezember 2008 (A, A1) präoperativ, (B, B1) postoperativ nach Resektion. Im Mai 2009 erneute Resektion (C, C1, C2) präoperativ und (D, D1) postoperativ.

Liquorzytologie bei leptomeningealer Karzinomatose eines Mammakarzinoms (Mitosefigur, Pfeil).

Zerebrales MRT (T1-Wichtung mit Kontrastmittel) bei leptomeningealer Karzinomatose eines Mammakarzinoms. Die Furchen des Kleinhirnwurms (Pfeile) sind ausgekleidet mit Tumor.

Empfehlungen für die Behandlung der Meningeosis neoplastica (s. auch Leitlinie der Neuroonkologischen Arbeitsgemeinschaft [NOA], www.neuroonkologie.de).

Tabelle 1
solide Hirnmetastasen systemische Metastasen therapeutische Strategie
solider Typ nein nein • fokale spinale Strahlentherapie (+ systemische Chemotherapie)
ja nein • Helmfeldbestrahlung + fokale spinale Strahlentherapie (+ systemische Chemotherapie)
nein ja • systemische Chemotherapie (+ fokale spinale Strahlentherapie)
ja ja • systemische Chemotherapie + Helmfeldbestrahlung + fokale spinale Strahlentherapie
Nonadhärenter Typ nein nein • intrathekale Chemotherapie
ja nein • intrathekale Chemotherapie + plus Helmfeldbestrahlung
nein ja • systemische Chemotherapie (+ intrathekale Chemotherapie)
ja ja • systemische Chemotherapie + Helmfeldbestrahlung (+ intrathekale Chemotherapie)

Hirnmetastasen und Meningeosis neoplastica

M. Weller

U. Schlegel

G. Schachert

Kernaussagen

  • Etwa 25% aller Patienten mit systemischen Tumorerkrankungen entwickeln Hirnmetastasen, fast 10% eine Meningeosis neoplastica.

  • Einzelne Hirnmetastasen solider Tumoren, mit Ausnahme kleinzelliger Bronchialkarzinome und Germinome, sollten bei günstiger prognostischer Konstellation reseziert werden.

  • Die Radiochirurgie ist für viele Patienten eine sinnvolle Alternative zur Operation.

  • Für die meisten Patienten mit multiplen Hirnmetastasen ist die Ganzhirnbestrahlung eine wirksame palliative Therapiemaβnahme.

  • Bei der Auswahl der spezifischen Therapie – Operation, Radiochirurgie, fraktionierte Ganzhirnbestrahlung, Chemotherapie – sollten die wichtigsten prognostischen Faktoren, Alter, Karnofsky-Index und extrazerebrale Tumormanifestationen, berücksichtigt werden.

  • Bei drohendem Verlust der Gehfähigkeit infolge spinaler Metastasen, i. d. R. ossärer Metastasen der Wirbelsäule, muss unverzüglich die Indikation zur operativen Therapie geprüft und anschlieβend meist eine Strahlentherapie durchgeführt werden.

  • Bei der Meningeosis neoplastica sollte vor der Einleitung einer Strahlen- oder Chemotherapie der Versuch einer zytologischen oder histologischen Diagnosesicherung, i. d. R. über die Liquorzytologie mit immunzytochemischer Charakterisierung, unternommen werden.

  • Bei der Auswahl der spezifischen Therapie der Meningeosis neoplastica – Strahlentherapie, systemische oder intrathekale Chemotherapie – müssen das Ausbreitungsmuster der Tumormanifestationen sowie der Nachweis gleichzeitiger Hirnparenchymmetastasen und extrazerebraler Tumormanifestationen berücksichtigt werden.

Solide Hirnmetastasen

Grundsätze der Behandlung

Die Therapie von Hirnmetastasen umfasst die symptomatische Therapie von Hirndruck und epileptischen Anfällen sowie die tumorspezifische Therapie in Form von Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie.
Patienten mit Hirnmetastasen unterscheiden sich erheblich bezüglich Alter, Allgemeinzustand, Status der Grunderkrankung, Ausprägung der Metastasierung im Zentralnervensystem und Therapierbarkeit des Grundleidens. Dementsprechend wird die Indikation zu tumorspezifischen Therapiemaβnahmen individualisiert gestellt und im Krankheitsverlauf immer wieder überprüft.

Symptomatische Therapie

Hirndruck

Als Faustregel gilt:

Die Behandlung des erhöhten intrakraniellen Drucks führt i. d. R. zu einer deutlichen Besserung des allgemeinen und neurologischen Zustands der Patienten.

Kortikosteroide sind die Pharmaka der Wahl. Falls keine Operation geplant ist und kein ausgeprägter Hirndruck besteht, werden Kortikosteroide zunächst in moderater Dosis eingesetzt (120–240 mg/d Hydrokortison-Äquivalent), bei Bedarf gesteigert und bei erfolgreicher Behandlung ausschleichend wieder abgesetzt.
Dosierungsbeispiel Dexamethason: 4–8 mg entsprechend der Regel “so viel wie nötig, so wenig wie möglich”. Die Tagesdosis kann in 1–2 Gaben verabreicht werden.
Epileptische Anfälle
Patienten mit symptomatischen epileptischen Anfällen müssen mit Antikonvulsiva behandelt werden.
  • Bei Anfallsfreiheit über mehr als 3 Mon. und Kontrolle der Metastasen durch die Therapie können die Antikonvulsiva ausschleichend abgesetzt werden.

  • !

    Die primärprophylaktische Behandlung aller Patienten mit Hirnmetastasen mit Antikonvulsiva ist nicht indiziert.

  • Die Notwendigkeit der präoperativen und perioperativen Behandlung mit Antikonvulsiva wird unterschiedlich, aber zunehmend zurückhaltend beurteilt.

    • Viele Zentren führen eine primärprophylaktische Behandlung perioperativ zu Recht nicht als Routine durch.

    • Krampfanfalle können bei erhöhtem intrakraniellem Druck jedoch lebensgefährlich sein und z. B. bei Patienten mit Knochenmetastasen zu erheblicher Morbidität führen. Deshalb kann die primärprophylaktische Behandlung mit Antikonvulsiva in Einzelfällen, z. B. während der ersten Wochen der Strahlentherapie, bei Patienten mit multiplen groβen Metastasen und bei zusätzlichen zu epileptischen Anfällen disponierenden Faktoren in Betracht gezogen werden.

Mittel der ersten Wahl sind
  • Valproinsäure (600–1.800 mg/d),

  • Levetiracetam (1.000–3.000 mg/d) und

  • Gabapentin (1.200–2.400 mg/d).

Wenn mehrere Anfälle in kurzer Zeit eine schnelle Anfallskontrolle erforderlich machen, stehen intravenöse Darreichungsformen von Levetiracetam, Valproinsäure und Phenytoin zur Verfügung.
Die neuen Antikonvulsiva wie Gabapentin und Levetiracetam besitzen gegenüber den klassischen Antikonvulsiva den Vorteil geringerer Medikamenteninteraktionen und sind bezüglich der Kontrolle zerebraler Anfälle bei Hirntumorpatienten vermutlich gleichwertig zu den “alten” Substanzen Phenytoin und Carbamazepin.
Präterminale Patienten können auch mit Benzodiazepinen behandelt werden, die oral, intravenös oder rektal verabreicht werden können.

Tumorspezifische Therapie

Etwa 25% aller Patienten mit systemischen Malignomen entwickeln zerebrale Metastasen. Autoptisch liegen bei 75% der Patienten multiple Hirnmetastasen vor.

Definitionen:

  • Der Begriff “singulär” bezeichnet eine einzige Metastase im Gehirn.

  • Als “solitär” kennzeichnet man eine singuläre zerebrale Metastase, die als einzige Metastase im Organismus nachgewiesen ist.

Das mediane Überleben beträgt 1 Mon. ohne Therapie und 2 Mon. bei symptomatischer Behandlung mit Steroiden.
  • Die Strahlentherapie, oft in Form der Ganzhirnbestrahlung, führt bei etwa 70% der Patienten zu einer Verbesserung des Neurostatus und verlängert das mediane Überleben auf 3–6 Mon.

  • Das mediane Überleben verbessert sich bei Resektion singulärer Metastasen und nachfolgender Ganzhirnbestrahlung auf bis zu 9–12 Mon.

Chirurgische Behandlung
  • Die Operation hat einen gesicherten Stellenwert in der Therapie singulärer und solitärer Hirnmetastasen (↑↑, Ia).

  • Bei symptomatischen groβen Metastasen ist die palliative Wirkung der Resektion klinisch relevant (↑, IV).

Zwei von drei randomisierten Studien kamen zu dem Schluss, dass die Resektion singulärer oder solitärer Metastasen, gefolgt von einer Ganzhirnbestrahlung, der alleinigen Ganzhirnbestrahlung bezüglich der Überlebenszeit überlegen ist (↑↑, Ia). Eine dritte Studie belegte den Wert der Operation nicht. Zahlreiche retrospektive Analysen sprechen ebenfalls für einen positiven Effekt der Resektion singulärer oder solitärer Metastasen.
Bei folgenden klinischen Konstellationen sollte somit die Operation in Betracht gezogen werden:
  • singuläre oder solitäre Metastase,

  • guter Allgemeinzustand,

  • geringe neurologische Defizite,

  • keine oder stabile (> 3 Mon.) extrakranielle Tumormanifestationen,

  • strahlenresistenter Primärtumor,

  • unbekannter Primärtumor,

  • neuroradiologisch nicht sicher als Metastase einzuordnende Läsion,

  • operativ gut zugängliche Läsion, somit kein hohes Risiko schwerer neurologischer Defizite durch die Operation,

  • Differenzialdiagnose Rezidiv oder Strahlennekrose nach Strahlentherapie, v. a. nach Radiochirurgie.

Auch bei Patienten mit 2 oder 3 Metastasen kann die Operation sinnvoll sein, wenn die Läsionen gut zugänglich sind und andere der genannten Kriterien erfüllt sind.
  • !

    Bei Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom oder Lymphom wird kein Versuch der Resektion unternommen, weil diese Tumoren in der Regel strahlen- und chemosensitiv sind und zu disseminierter Aussaat neigen.

Bei einzelnen Patienten kommt auch eine Rezidivoperation infrage.
Strahlentherapie

Als Faustregel gilt:

  • Die Strahlentherapie ist für viele Patienten mit Hirnmetastasen die wichtigste therapeutische Maβnahme.

  • Die Strahlensensitivität der Hirnmetastasen entspricht i. d. R. der des Primärtumors.

Ganzhirnbestrahlung
Da der Nachweis einer singulären Hirnmetastase den Tropismus des Tumors für die Metastasierung in das Gehirn belegt und deshalb weitere, radiologisch nicht fassbare Metastasen im Gehirn zu vermuten sind, galt die Ganzhirnbestrahlung lange als Standardtherapie bei Patienten mit Hirnmetastasen. Sie wird als Primärtherapie bei multiplen Hirnmetastasen (↑↑, Ia) sowie adjuvant nach der Resektion einzelner Metastasen mit dem Ziel der Rezidivprophylaxe eingesetzt (↔).
  • In der adjuvanten Indikation verbessert sie die lokale Tumorkontrolle im Gehirn, nicht jedoch das mediane Überleben (↔).

Die Indikation zur Strahlentherapie nach Komplettresektion singulärer und solitärer Metastasen wird jedoch kontrovers diskutiert, weil das Risiko relevanter Neurotoxizität der Ganzhirnbestrahlung mit zunehmender Überlebenszeit ansteigt und weil möglicherweise der Aufschub der Ganzhirnbestrahlung bis zum Rezidiv mit Vorteilen bezüglich Überlebenszeit und therapieassoziierter Morbidität verbunden ist.
Indikationen für die primäre Ganzhirnbestrahlung sind somit:
  • solitäre/singuläre Metastasen bei inoperabler Lokalisation oder allgemeiner Inoperabilität, wenn die ▸ Radiochirurgie nicht infrage kommt,

  • multiple Hirnmetastasen,

  • progrediente extrazerebrale Tumormanifestationen (wahrscheinliche Lebenserwartung > 3 Mon.),

  • Histologie: kleinzelliges Bronchialkarzinom, lymphohämatopoietische Neoplasien.

Praktische Durchführung
Die Ganzhirnbestrahlung wird in Form eines Helmfelds durchgeführt.
Das zu bestrahlende Volumen umfasst das Gehirn unter Einschluss der Lamina cribrosa, der Schädelbasis mit den basalen Zisternen sowie die Halswirbelkörper 1 und 2.
Bei Dosierung und Fraktionierung werden unterschiedliche Strategien verfolgt.
  • Höhere Dosierungen werden vor allem bei strahlenresistenten Tumoren verabreicht.

  • Die Bestrahlung mit 30–36 Gy in 3-Gy-Einzelfraktionen bei 4 Fraktionen/Wo. ist ein verbreitetes Verfahren. Höhere Einzelfraktionen sind wegen des Risikos der Neurotoxizität nicht zu befürworten.

  • Falls mehrere günstige prognostische Faktoren vorliegen, sollte die Behandlung mit 5 × 2 Gy/Wo. bis zu einer Gesamtdosis von 36–45 Gy erfolgen, mit den Zielen der Verlängerung der neurologischen Remissionszeit und der Prävention neurotoxischer Spätfolgen der Strahlentherapie.

  • Die Wirksamkeit einer fraktionierten Boost-Behandlung ist nicht belegt.

Radiochirurgie
Die perkutane stereotaktische Applikation einzelner hoher Strahlendosen, die Radiochirurgie, mittels Linearbeschleuniger oder Gamma Knife ist eine Alternative zur konventionellen chirurgischen Resektion und wirkt sowohl bei radiosensitiven als auch bei radioresistenten Tumoren.
  • Die maximal tolerierten Dosen bei Einzeitbestrahlung liegen etwa bei 24 Gy, 18 Gy und 15 Gy bei Läsionen mit einer Gröβe von < 20 mm, < 21–30 mm und < 31–40 mm.

Die Radiochirurgie wird eingesetzt
  • zur primären Behandlung einzelner oder multipler Läsionen mit einem Durchmesser ≤ 3 cm bzw. einem Volumen ≤ 15 ml oder

  • als Rezidivbehandlung bei Patienten, die ein Rezidiv in einem zuvor bestrahlten Feld zeigen.

Als Faustregel gilt:

Vorteile der Radiochirurgie sind kurzer Krankenhausaufenthalt und das Fehlen operativer Morbidität und Mortalität.

Die lokalen Kontrollraten liegen im Bereich von 73–94%.
  • Ein radiochirurgischer Boost im Anschluss an die Ganzhirnbestrahlung erwies sich bei Patienten mit singulären Metastasen als wirksam im Sinne der Verlängerung der Überlebenszeit (↑, Ib).

  • Die Kombination aus Ganzhirnbestrahlung und Radiochirurgie verlängert gegenüber alleiniger Radiochirurgie nicht die Überlebenszeit, reduziert aber die lokale Rezidivrate im Gehirn (↑, Ib).

Die Praxis, im Rahmen der Primärtherapie grundsätzlich eine Ganzhirnbestrahlung an die Radiochirurgie anzuschlieβen, wird dennoch zunehmend infrage gestellt. Wie für die Komplettresektion zerebraler Metastasen steht auch hier die Beantwortung der Frage an, ob die Ganzhirnbestrahlung ohne Nachteil für die Patienten bis zur Progression aufgeschoben werden kann.
Chemotherapie
Chemotherapie spielt in der Behandlung von Hirnmetastasen eine zunehmende Rolle, weil für viele zerebral metastasierende Tumoren, die bisher als chemoresistent galten, neue Optionen der medikamentösen Tumortherapie entwickelt wurden. Dies gilt für
  • Nierenzellkarzinome (Tyrosinkinaseinhibitoren),

  • maligne Melanome (BRAF-Inhibitoren, Immun-Checkpoint-Inhibitoren) und

  • nicht kleinzellige Bronchialkarzinome (Inhibitoren des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors).

Als Faustregel gilt:

Bei der Chemotherapie von Hirnmetastasen werden die gleichen Protokolle wie bei der Behandlung anderer Organmetastasen des gleichen Primärtumors eingesetzt.

Die Ansprechrate bei der Chemotherapie von Hirnmetastasen entspricht weitgehend der Ansprechrate bei anderen Organmetastasen und liegt beim Mammakarzinom bei bis zu 50%. Die Dauer der durch Chemotherapie induzierten Remissionen ist jedoch meist gering.
Die Chemotherapie vor Strahlentherapie kann bei Metastasen chemosensibler Tumoren auf individueller Basis eingesetzt werden, wenn keine rasche neurologische Verschlechterung droht (↔).
  • Die Ansprechraten in der Primärtherapie sind höher als bei der Chemotherapie nach Strahlentherapie.

Auβerhalb klinischer Studien wird die Chemotherapie v. a. bei Progression nach Strahlentherapie eingesetzt.
Spezifische (Poly-)Chemotherapieprotokolle für Hirnmetastasen existieren nicht. Die Behandlung mit spezifischeren Pharmaka wie z. B. mit Tyrosinkinaseinhibitoren führt je nach Primärtumor auch zu einer Rückbildung von Hirnmetastasen.
  • !

    Bei Patientinnen mit Her2-positiven Mammakarzinomen entwickeln sich bei guter systemischer Tumorkontrolle unter Therapie mit dem humanisierten Antikörper Trastuzumab (Herceptin) vermutlich deshalb relativ häufiger Hirnmetastasen, weil das groβe Antikörpermolekül die Blut-Hirn-Schranke nicht überwindet. Bei dieser Konstellation bietet sich die Kombination des Multikinaseinhibitors Lapatinib mit Capecitabine an.

Therapie bei Progression oder Rezidiv

Die Therapie zerebraler Metastasen bei Progression oder Rezidiv nach Primärtherapie wird individualisiert geplant und hängt wesentlich vom Allgemeinzustand und von der bereits erfolgten Primärtherapie ab. Randomisierte Studien fehlen.
  • Gemäβ den oben skizzierten Kriterien kann die erneute Resektion infrage kommen, typischerweise bei metachronen solitären Metastasen radioresistenter Tumoren, z. B. bei einem Nierenzellkarzinom oder gastrointestinalen Tumoren.

  • Erfolgte zuvor keine Ganzhirnbestrahlung, so sollte diese in Betracht gezogen werden, insbesondere bei multiplen Metastasen.

  • Bei wenigen (< 4) umschriebenen Läsionen kann, auch alternativ zur Operation bei einzelnen Läsionen und auch nach bereits erfolgter Ganzhirnbestrahlung, die Radiochirurgie zum Einsatz kommen.

  • Je nach Primärtumor und bereits verabreichter lokaler und systemischer Therapie kann eine Chemotherapie durchgeführt werden.

Spinale Metastasen

Spinale Metastasen solider Tumoren können mit fallender Häufigkeit
  • extradural (1)

  • intradural-extramedullär (2) oder

  • intramedullär (3) wachsen.

Ihre Häufigkeit korreliert mit der Häufigkeit der Primärtumoren und steigt mit dem Lebensalter an.
Insgesamt sind Wirbelkörpermetastasen bei etwa 5% aller Patienten mit Tumorerkrankungen autoptisch und bei etwa 2% klinisch nachweisbar.
Häufigste Primärtumoren bei extraduralen Metastasen sind
  • Bronchialkarzinome und Mammakarzinome bei Metastasen in der Brustwirbelsäule und

  • Prostatakarzinome bei Metastasen in der Lendenwirbelsäule.

Die Prognose bezüglich der neurologischen Funktion hängt von der Dauer des Defizits und den Interventionsmöglichkeiten ab.

Als Faustregel gilt:

Bei spinalen Metastasen sollte immer die Indikation zur operativen Dekompression geprüft werden.

Die Indikation zur spinalen Dekompression sollte vor allem bei rascher Zunahme neurologischer Defizite und bei gegenüber Strahlen- und Chemotherapie resistenten Tumoren geprüft werden.
  • !

    Eine komplette Querschnittssymptomatik sollte möglichst schnell operativ entlastet werden.

CAVE

  • !

    Nach 24 h sind die neurologischen Ausfälle i. d. R. nicht mehr reversibel.

Eine Laminektomie bringt im Notfall eine rasche Entlastung, ist jedoch wegen des Risikos der drohenden Instabilität umstritten.
Bei einer Wirbelkörpermetastasierung sind primärer Wirbelkörperersatz und Stabilisierungsoperationen, wenn möglich, in Bezug auf das funktionelle Ergebnis der Laminektomie überlegen.
  • Die Indikationen richten sich nach dem Metastasierungsstatus, dem klinischen Zustand (Karnofsky-Performance-Score), dem Operationsrisiko unter Berücksichtigung eventueller Gerinnungsstörungen und der zeitlichen Progredienz des Tumorleidens.

Die Überlegenheit der Operation mit Strahlentherapie gegenüber der alleinigen Strahlentherapie hinsichtlich Wiedererlangung und Dauer der Gehfähigkeit ist belegt (↑↑, Ib).
Die operative Exstirpation intramedullärer Metastasen ist möglich, sollte jedoch auf Notfälle mit foudroyant verlaufender Querschnittssymptomatik beschränkt bleiben.
Die Indikation zur Chemotherapie orientiert sich an der Histologie des Primärtumors.

Schmerztherapie

Eine wirksame Methode der Schmerzbehandlung bei metastatisch befallenen Wirbelkörpern ohne oder mit geringem retrovertebralen Weichteiltumor stellt die Vertebroplastie dar, die minimalinvasive, perkutane Einbringung von Knochenzement in den Wirbelkörper.
Im Übrigen ist die Strahlentherapie der Standard, mit oft sehr guter palliativer Wirkung, v. a. auf die lokalen Schmerzen (Ia).
  • Eine randomisierte Studie zur Strahlentherapie spinaler Metastasen ergab bezüglich Gehfähigkeit und Verträglichkeit keinen Unterschied zwischen je 8 Gy an 2 d und einem protrahierten Regime von 3 × 5 Gy gefolgt von 5 × 3 Gy.

Meningeosis neoplastica

Grundsätze der Behandlung

Die Meningeosis neoplastica (leptomeningeale Metastasierung) wird je nach Primärtumor auch als Meningeosis carcinomatosa, sarcomatosa, melanomatosa, gliomatosa oder lymphomatosa bezeichnet.
Sie ist Ausdruck der systemischen Disseminierung eines Tumorleidens.
Ohne Behandlung liegt die mediane Überlebenszeit bei soliden Tumoren bei 6–8 Wo., bei Patienten mit lymphohämatopoietischen Tumorerkrankungen etwas günstiger.
Die Therapie, die meist in Form kombinierter Chemoradiotherapie erfolgt, hebt das mediane Überleben auf 2–8 Mon. an. Das 1-Jahres-Überleben liegt bei 5–25%.
Die klinisch relevanten Therapiemodalitäten sind
  • Strahlentherapie,

  • systemische Chemotherapie und

  • intrathekale Chemotherapie.

Operative Maβnahmen beschränken sich auf die Anlage subgalealer Reservoirs (Rickham, Ommaya) mit Verbindung zum Ventrikelsystem zur Applikation der intraventrikulären Chemotherapie.
  • !

    Die Behandlung der Meningeosis neoplastica ist mit wenigen Ausnahmen palliativ. Deshalb ist die Abwägung des angestrebten Nutzens der Behandlung – Lebenszeitverlängerung, Linderung neurologischer Symptome – und therapieassoziierter Toxizität von besonderer Bedeutung.

Symptomatische Therapie

  • Die meisten Patienten mit Meningeosis neoplastica profitieren von Steroiden in niedrigen Dosierungen, z. B. Dexamethason (4 mg/d), auch wenn keine Strahlentherapie erfolgt.

    Bei fehlendem klinischem Ansprechen auf diese Dosierungen erfolgt eine Dosissteigerung.

  • Eine primärprophylaktische Behandlung mit Antikonvulsiva ist nicht indiziert, auch nicht nach Anlage eines Reservoirs für die intraventrikuläre Chemotherapie.

    Nach dem ersten Krampfanfall wird jedoch eine Behandlung mit Antikonvulsiva (▸ Symptomatische Therapie P 3 – 1.2) über mind. 3 Mon. empfohlen.

  • Bei Ansprechen auf die tumorspezifische Therapie ist ein Ausschleichversuch bei Steroiden und Antikonvulsiva indiziert.

Tumorspezifische Therapie

Strahlentherapie

Grundsätzlich gilt:

Die Strahlentherapie ist bei vielen Patienten mit Meningeosis neoplastica Bestandteil der Therapie.

  • Die primäre Strahlentherapie des Gehirns ist insbesondere beim gleichzeitigen Vorliegen solider Hirnmetastasen sowie bei rascher Entwicklung von neurologischen Defiziten, z. B. Hirnnervenparesen, Therapie der ersten Wahl.

  • Des Weiteren kommt die primäre Strahlentherapie in Form der Ganzhirnbestrahlung bei Patienten in Betracht, die eine intrathekale Chemotherapie erhalten sollen, jedoch nur über lumbale Injektionen behandelt werden können.

  • !

    Auf die Bestrahlung der gesamten Neuroachse wird angesichts der Myelotoxizität bei den meist chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten auch bei Tumorzellnachweis im Liquor in aller Regel verzichtet.

    Sie wird jedoch bei Patienten mit leptomeningealer Aussaat primärer Hirntumoren eingesetzt, z. B. bei Medulloblastomen, Germinomen oder Ependymomen.

  • Auf eine gleichzeitig mit der Neuroachsenbestrahlung applizierte systemische Chemotherapie wird meist, auf parallele intrathekale Chemotherapie fast immer verzichtet.

  • Eine fokale Strahlentherapie (30–36 Gy in 2-Gy-Fraktionen) besitzt bei soliden spinalen Läsionen einen guten palliativen Effekt bei geringer Morbidität (↑, III). Das zu bestrahlende Volumen umfasst die Metastase mit einem kraniokaudalen Sicherheitsabstand von 1–2 Wirbelkörperhöhen.

Chemotherapie
Die Wirksamkeit der systemischen Chemotherapie bei der Meningeosis neoplastica wird durch Studien mit kleinen Patientenzahlen und heterogenen Primärtumoren nahegelegt.
  • Solide leptomeningeale Metastasen sprechen vermutlich nicht schlechter auf systemische Chemotherapie an als andere Metastasen, sofern sie Anschluss an den Blutkreislauf haben.

  • Ein Vorteil der systemischen Chemotherapie liegt darin, dass sie nicht mit dem Risiko der raschen Repopulierung des Subarachnoidalraums durch Tumorzellen aus der Peripherie verbunden ist.

Die intrathekale Chemotherapie ist eine spezifische Applikationsform von Zytostatika für die Meningeosis neoplastica. Sie gehört ebenso wie die Strahlentherapie zu den etablierten Therapieverfahren bei der Meningeosis neoplastica und kann lumbal oder intraventrikulär appliziert werden.
  • Die Vorteile nach Anlage eines subgalealen Reservoirs für die intraventrikuläre Chemotherapie bestehen in der unkomplizierten, schmerzlosen und ambulant durchführbaren Applikation von Zytostatika bei Vermeidung

    • lokaler Komplikationen bei wiederholter lumbaler Applikation und

    • der Myelosuppression und anderer substanzspezifischer unerwünschter Nebenwirkungen einer systemischen Chemotherapie.

    • Für die intrathekale Chemotherapie sind Methotrexat (MTX), Cytarabin (Ara-C), liposomales Ara-C und Thiotepa zugelassen.

Zytostatika

CAVE

! Kombinierte intrathekale Chemotherapie ist nicht indiziert.

Methotrexat
MTX wird intrathekal auch für die Behandlung der Meningeosis neoplastica solider Tumoren eingesetzt, die primär nicht systemisch mit MTX behandelt werden.
  • MTX wird meist zweimal wöchentlich appliziert, 12 mg bei intraventrikulärer Applikation und 15 mg bei lumbaler Applikation.

  • Die kumulative Höchstdosis intrathekal liegt etwa bei 150–200 mg.

  • Zur Prävention systemischer Wirkungen von MTX wird der Leucovorin Rescue durchgeführt, in Form oraler Gaben von Folinsäure (15 mg/6 h für 48 h, erstmals 6 h nach der MTX-Injektion).

Cytarabin
Ara-C ist das Mittel der Wahl für Patienten mit lymphohämatopoietischen Neoplasien, wenn MTX versagt (2 × 50 mg/Wo.).
  • Die kumulative Höchstdosis intrathekal liegt bei etwa 700 mg.

Ara-C ist bei der Meningeosis neoplastica solider Tumoren vermutlich weniger wirksam als bei lymphohämatopoietischen Erkrankungen.
Liposomales Ara-C (DepoCyt®) ist eine Depotform von Ara-C für die intrathekale Applikation, die in randomisierten Studien mit freiem Ara-C und MTX verglichen wurde. Im Vergleich zu MTX war DepoCyt® bezüglich Ansprechen und medianem Überleben nicht überlegen, auch wenn die Zeit bis zur neurologischen Progression im DepoCyt®-Arm länger war.
Thiotepa
Thiotepa (2 × 10 mg/Wo.) zeigte in einer randomisierten Studie gleiche Wirksamkeit wie MTX bei der Meningeosis neoplastica solider Tumoren.
  • Eine intrathekale Höchstdosis für Thiotepa ist nicht definiert.

Thiotepa ist eine alternative Therapieoption für die Primärbehandlung der Meningeosis neoplastica bei soliden Tumoren und Mittel der Wahl bei soliden Tumoren, wenn MTX versagt.
Intrathekale Chemotherapie
Die intrathekale Applikation der Zytostatika erfolgt in der vom Hersteller gelieferten Trägerlösung unter sterilen Bedingungen, ohne Zusatz von Steroiden oder liquoranalogen Lösungen. Individuelle Dosisanpassungen, z. B. per m2 Körperoberfläche, sind nicht erforderlich.
Aufgrund der physiologischen Verhältnisse des Liquorflusses sollte die intrathekale Chemotherapie nicht über wiederholte Lumbalpunktionen, sondern über ein ventrikuläres Reservoir verabreicht werden (s. o.).
  • !

    Kompartimente des Liquorraums, die aufgrund gestörter Liquorzirkulation nicht erreicht werden, stellen eine Ursache für Therapieversagen dar, weil sie zu einer Quelle für die Repopulation der sanierten Anteile des Liquorraums werden können.

Die lumbale Applikation von Zytostatika sollte deshalb nur zur Palliation anders nicht beherrschbarer lumbaler Schmerzen bei Patienten eingesetzt werden, die terminal erkrankt sind oder eine Reservoiranlage nicht tolerieren.
Kombination mit Strahlentherapie
Wenn die intrathekale Chemotherapie mit der Strahlentherapie des Zerebrums kombiniert wird, erfolgt in der Regel über 3 Wo. 2 ×/Wo. die intrathekale Chemotherapie, bevor die Helmfeldbestrahlung beginnt.

CAVE

  • !

    Die Fortführung der intrathekalen Chemotherapie während der Strahlentherapie ist potenziell neurotoxisch und sollte nur in Ausnahmefällen in Betracht gezogen werden, z. B. in Form wöchentlicher lumbaler Injektionen, wenn aufgrund einer hohen Belastung mit nicht adhärenten Tumorzellen ein besonders hohes Risiko der Repopulation des bestrahlten Zerebrums durch Tumorzellen aus dem spinalen Liquorkompartiment gegeben ist.

Die Fortführung der intrathekalen Chemotherapie nach der Strahlentherapie des Zerebrums wird individualisiert geplant.
Primäre intrathekale Chemotherapie
Bei primärer intrathekaler Chemotherapie wird die Liquorsanierung innerhalb von 2 Wo. angestrebt.
  • Abbruch oder Umstellung sind indiziert, wenn der Liquorbefund schlechter wird oder eine klinische Verschlechterung eintritt. Dann wird meist eine Helmfeldbestrahlung angeschlossen.

  • Ara-C oder Thiotepa können nach der Helmfeldbestrahlung eingesetzt werden, wenn weiterhin maligne Zellen im Liquor zu finden sind. Bei MTX wird bei Kombination mit Strahlentherapie die Neurotoxizität gefürchtet.

Nach der Sanierung des Liquorraums, d. h., wenn zwei aufeinanderfolgende Liquorpunktionen nicht mehr zum Nachweis von Tumorzellen führen, kann die intrathekale Therapie beendet werden.
Alternativ wird in einigen Zentren das Intervall zwischen den einzelnen intraventrikulären Gaben sukzessive bis auf 4 Wo. verlängert. Eine solche “Erhaltungschemotherapie” ist wegen der neurotoxischen Nebenwirkungen der intrathekalen Chemotherapie nicht generell zu empfehlen.
Rezidivbehandlung
  • Wird die Therapie bei Liquorraumsanierung beendet, sollte im Rezidiv zunächst das initial eingesetzte Zytostatikum erneut gegeben werden.

  • Gelegentlich zeigt sich eine klinische Progredienz ohne Tumorzellnachweis im Liquor. Auch diese Patienten sollten eine zweite Serie intrathekaler Chemotherapie erhalten.

Behandlungsplan

Der Behandlungsplan für Patienten mit Meningeosis neoplastica sollte individuell und interdisziplinär unter Berücksichtung des aktuellen Stagings der Tumorerkrankung erstellt werden.
  • Bei älteren Patienten (> 70 J.) und Patienten mit niedrigem Karnofsky-Performance-Score (< 70%) ist zu prüfen, ob eine aggressive Therapie der Metastasierung im Liquorraum sinnvoll ist.

Wird die Indikation zur Behandlung gestellt, so sollte berücksichtigt werden, ob die Tumorabsiedlung im Subarachnoidalraum eher soliden Manifestationen oder vorwiegend einer Belastung mit nicht adhärenten Zellen oder einer dünnen oberflächlichen, den Liquorraum auskleidenden Tumorzellschicht oder einer Kombination dieser Wachstumsmuster entspricht (▸ Tabelle 1).
  • Nicht adhärente Tumorzellen sind eher über die intrathekale Chemotherapie zu erreichen,

  • während solide Läsionen in der Regel bestrahlt bzw. bei Anschluss an die Blutzirkulation durch systemische Chemotherapie erfasst werden.

Nebenwirkungen der Therapie

  • Morbidität und Mortalität neurochirurgischer Eingriffe zur Resektion von Hirnmetastasen hängen von zahlreichen Faktoren wie Alter, Allgemeinzustand und Lokalisation der Hirnmetastasen ab. Mortalität: < 5%.

  • Die Anlage eines Reservoirs für die intrathekale Chemotherapie hat eine Mortalität von 0,5% und eine Morbidität (Blutung, Infektion, neurologische Defizite) von 2–10%.

Strahlentherapie

Die mit einer in konventioneller Fraktionierung bis zu einer Gesamtherddosis von 40 Gy durchgeführte Helmfeldbestrahlung ist nur mit milder akuter Toxizität innerhalb von 3 Mon. nach der Strahlentherapie verbunden.
  • Die Patienten klagen über Müdigkeit und Abgeschlagenheit (Strahlenkater), seltener über Übelkeit und Erbrechen.

  • Einzige regelhaft auftretende Akutnebenwirkung ist die radiogene Alopezie, die mit einer Radiodermatitis assoziiert sein kann.

  • !

    Die Helmfeldbestrahlung birgt in Abhängigkeit von der Höhe der Einzelfraktionen und der Gesamtdosis das Risiko irreversibler neurotoxischer Spätschäden in Form der Leukenzephalopathie, klinisch gekennzeichnet durch Demenz, Ataxie und Inkontinenz.

In älteren Serien, in denen Einzeldosen ≤ 5 Gy eingesetzt wurden, betrug das Risiko mind. 10%, wenn die Patienten länger als 12 Mon. überlebten. Für die hier empfohlene Fraktionierung und Dosierung (2–3 Gy, 30–36 Gy) ist dieses Risiko geringer.

Intrathekale Chemotherapie

Zu den Nebenwirkungen der intrathekalen Chemotherapie gehören Komplikationen vonseiten des Reservoirs (Blutungen, Infektionen) und substanzspezifische Nebenwirkungen.
Die wichtigsten Nebenwirkungen der intrathekalen MTX-Injektion sind
  • eine akute reversible chemische Meningitis,

  • Fieber,

  • Kopfschmerzen,

  • Übelkeit und Erbrechen und

  • die chronische progrediente irreversible Leukenzephalopathie, Letztere fast nur bei kombinierter Chemoradiotherapie,

  • eine sehr seltene, aber gefürchtete aszendierende Myelopathie mit persistierender Para- oder Tetraparese.

Das Nebenwirkungsprofil für Ara-C bei intrathekaler Applikation ist vermutlich günstiger als bei MTX, aber auch nach intrathekaler Ara-C-Gabe wurden Leukenzephalopathien und Myelopathien beobachtet.
Spezifische Nebenwirkungen für Thiotepa bei intrathekaler Applikation sind nicht bekannt.

Kombinierte Chemo- und Strahlentherapie

Bei der kombinierten Behandlung mit Chemo- und Strahlentherapie ist die Reihenfolge der einzelnen Behandlungsformen von Bedeutung für die Verträglichkeit.
  • Chemotherapie nach Strahlentherapie ist vermutlich mit einem deutlich höheren Risiko für Neurotoxizität, insbesondere die irreversible Leukenzephalopathie, assoziiert als die umgekehrte Abfolge.

  • Zudem ist das Risiko dieser Neurotoxizität vermutlich substanzabhängig. Die intrathekale Applikation von MTX und Ara-C nach der Strahlentherapie des Zerebrums ist mit deutlich erhöhtem Risiko für Neurotoxizität v. a. bei längerem Überleben (> 1 J.) verbunden. Für Thiotepa bleibt diese Frage offen.

Systemische Chemotherapie

Auch alleinige systemische und intrathekale Chemotherapie ohne Strahlentherapie kann eine Leukenzephalopathie verursachen.
Die Nebenwirkungen der systemischen Chemotherapie umfassen in erster Linie die Myelosuppression sowie weitere substanzspezifische Nebenwirkungen.

Nachsorge

Wichtige Aspekte der Nachsorge bei Patienten mit Hirnmetastasen und Meningeosis neoplastica sind
  • klinische Untersuchung und Bildgebung, individualisiert nach Klinik oder alle 3 Mon.,

  • Überprüfung der Indikation zur Fortführung der Steroid- und Antikonvulsivabehandlung sowie

  • vor allem bei den länger überlebenden Patienten, die eine Strahlentherapie des Zerebrums erhalten haben, regelmäβige endokrinologische Kontrolluntersuchungen.

Kasuistik

Fall 1
56-jährige Patientin mit bekanntem Mammakarzinom seit 2001 und Lungenmetastasen seit 2006, mit Chemotherapie vorbehandelt.
Verlauf und Therapie
  • 11/2007: zwei zerebrale Metastasen links okzipital und zerebellär

  • Ganzhirnbestrahlung mit 40 Gy

  • nach anfänglicher Tumorregression erneuter Progress

  • 12/2008: Resektion der Hirnmetastasen (▸ Abb. 1, A und B).

  • 4/2009: V. a. Rezidiv okzipital und zerebellär mit lokaler und distanter Metastase

  • 5/2009: erneute Resektion der zerebellären Metastasen. Einleitung der Radiochirurgie der okzipitalen punktförmigen Rezidive (▸ Abb. 1, C und D).

    Der Karnofsky-Performance-Score der Patientin lag immer über 80%.

Fall 2: Meningeosis neoplastica
Eine 63-jährige Patientin entwickelt im Juli 2008 Gangunsicherheit und Doppelbilder. Neurologisch Abduzensparese links, breitbasiges unsicheres Gangbild sowie eine ausgeprägte, ungerichtete Fallneigung im Romberg-Stehversuch.
Anamnese, Verlauf und Therapie
  • Seit 1993 war ein invasiv duktales Mammakarzinom mit Ablatio mammae rechts, Axillendissektion, lokaler Strahlentherapie und Chemotherapie bekannt.

  • Im Jahr 2007 Lokalrezidiv und Verdacht auf BWK12-Metastasierung.

    • Bei Her2-negativem und Östrogenrezeptor-positivem Status 6 Zyklen einer systemischen Chemotherapie mit 5-Fluorouracil, Epirubicin und Cyclophosphamid (FEC),

    • Strahlentherapie BWK11 bis LWK1,

    • hormonablative Therapie und Bisphosphonate.

  • Bei Diagnostik im August 2008 liquorzytologisch Nachweis von Karzinomzellen (▸ Abb. 2) und deutliche meningeale Mehranreicherung (▸ Abb. 3).

    • Gabe von Dexamethason 3 × 4 mg/d

      Implantation eines Ommaya-Reservoirs zur Applikation von 12 mg MTX intraventrikulär zunächst 2 ×/Wo.; hierunter deutliche klinische Befundbesserung und komplette Regredienz der Doppelbilder

    • Schrittweise Reduktion von Dexamethson auf 0,5 mg/d

    • Insgesamt 20 intraventrikuläre MTX-Gaben, zuletzt im Abstand von 2 Wo.

  • Bei Nachweis einer massiven Pleurakarzinose im August 2008 ebenfalls Einleitung einer systemischen Chemotherapie mit Capecitabin.

  • Im Januar 2009 dann zerebrale Tumorprogression und Durchführung einer Ganzhirnbestrahlung in Helmfeldtechnik mit 10 × 3 Gy; gutes klinisches Ansprechen

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