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B978-3-437-24950-1.00114-1

10.1016/B978-3-437-24950-1.00114-1

978-3-437-24950-1

Klassifikation der HIV-Infektion (CDC 1993). HIV-InfektionStadieneinteilung

Tab. 114.1
CD4-ZellzahlKlinische Kategorie
Akute HIV-Krankheit, asymptomatische Latenzphase, LymphadenopathiesyndromARC (AIDS-related complex)
  • Orale/vulvovaginale Kandidose

  • Herpes Zoster

  • Bazilläre Angiomatose

  • Orale Haarleukoplakie

  • Adnexitis

  • Polyneuropathie

  • Listeriose

  • Immunthrombozytopenie

  • Zervikale Dysplasie/Carcinoma in situ

  • Fieber/Diarrhö > 1 Mon.

AIDS-definierende Erkrankungen
≥ 500/µlA1B1C1
200–499/µlA2B2C2
< 200/µlA3B3C3

Indikationen für den Beginn einer antiretroviralen Kombinationstherapie (cART).HIV-InfektioncART

Tab. 114.2
Dringende Empfehlung bei
Auftreten HIV-assoziierter Symptome:
  • CDC Stadium B oder C

  • Spezifische Organmanifestation, z.B. HIV-Nephropathie, HIV-assoziiertes neurologisches Defizit (HAND)

  • (Schweres) akutes retrovirales Syndrom

  • CD4-Zellen < 500/µl

Empfehlung bei
Asymptomatischer Infektion und CD4-Zellen > 500/µl

Medikamente zur antiretroviralen Therapie.

Tab. 114.3
TDF = Tenofovir (-disoproxilfumarat)1, 2Viread®1 × 245 mg
TAF = Tenofovir (-alafenamidfumarat)1, 2Vemlidy®(1 × 10 mg nur in Koformulierung oder) 1 × 25 mg4
FTC = Emtricitabine1Emtriva®1 × 200 mg
TDF + FTC1, 2Truvada®1 × 1 Tbl.
TAF + FTC1Descovy®1 × 1 Tbl.4
ABC = Abacavir1, 2Ziagen®2 × 300 mg oder 1 × 600 mg
3TC = Lamivudin1, 2Epivir®2 × 150 mg oder 1 × 300 mg
ABC + 3TC1, 2Kivexa®1 × 1 Tbl.
AZT = Zidovudin2Retrovir®2 × 250 mg oder 2 × 300 mg
AZT + 3TC2Combivir®2 × 1 Tbl.
AZT + 3TC + ABCTrizivir®2 × 1 Tbl.
ddI = Didanosin3,4,5Videx®
d4T = Stavudin3,5Zerit®
NVP = Nevirapin2Viramune®1 × 400 mg (oder 2 × 200 mg)
EFV = Efavirenz2Sustiva®1 × 600 mg
ETR = EtravirinIntelence®2 × 200 mg
RPV = Rilpivirin1Edurant®1 × 25 mg mit einer Mahlzeit
TDF + FTC + EFV2Atripla®1 × 1 Tbl. zur Nacht
TDF + FTC + RPV1Eviplera®1 × 1 Tbl. mit einer Mahlzeit
TAF + FTC + RPV1Odefsey®1 × 1 Tbl. mit einer Mahlzeit
RTV = Ritonavir1Norvir®1 × 100 mg oder 2 × 100 mg4
COBI = Cobicistat1Tybost®1 × 150 mg
ATV = Atazanavir1Reyataz®1 × 300 mg + 1 × Booster-Substanz
DRV = Darunavir1Prezista®1 × 800 mg + 1 × Booster-Substanz oder 2 × 600 mg + 2 × 100 mg RTV6
LPV (= Lopinavir) + RTVKaletra®2 × 2 Tbl. oder 1 × 4 Tbl. (abends)
FPV = FosamprenavirTelzir®2 × 700 mg + 2 × 100 mg RTV
SQV = SaquinavirInvirase®2 × 1.000 mg + 2 × 100 mg RTV
TPV = TipranavirAptivus®2 × 500 mg + 2 × 200 mg RTV
IDV = Indinavir5Crixivan®
NFV = Nelfinavir5Viracept®
T20 = EnfuvirtidFuzeon®2 × 90 mg als s.c. Injektion
MVC = MaravirocCelsentri®2 × 150 mg oder 2 × 300 mg oder 2 × 600 mg4
RAL = Raltegravir1Isentress®2 × 400 mg
EVG = Elvitegravir(aktuell nur in Fixdosiskombinationen, s.u.)1 × 150 mg
DTG = Dolutegravir1Tivicay®1 × 50 mg oder 2 × 50 mg4,6
TDF + FTC + EVG + COBIStribild®1 × 1 Tbl.
TAF + FTC + EVG + COBI1Genvoya®1 × 1 Tbl.
ABC + 3TC+ DTG1Triumeq®1 × 1 Tbl.

1

empfohlen als Teil einer Kombination zum Therapiestart

2

als Generikum verfügbar

3

Dosis abhängig vom Körpergewicht

4

Dosis abhängig von der Komedikation

5

in Deutschland nicht mehr gebräuchlich

6

Dosis abhängig von der Resistenzsituation

Liste der häufigsten Erreger opportunistischer Infektionskrankheiten und der Tumorerkrankungen bei HIV-bedingtem Immundefekt.

Tab. 114.4
Infektionen mit Protozoen
  • Zerebrale Toxoplasmose

  • Kryptosporidiose

  • Isosporainfektion

  • Mikrosporidieninfektion

Pilzinfektionen
  • Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie

  • Candidiasis

  • Kryptokokkose

  • Kokzidioidomykose

  • Histoplasmose

  • Aspergillose

Bakterielle Infektionen
  • Mykobakteriose

  • Salmonellensepsis

  • Bakterielle Pneumonie

  • Bartonellose

Virusinfektionen
  • Cytomegalievirus-Infektion

  • Herpes-simplex-Infektion

  • Herpes-zoster-Infektion

  • Progressive multifokale Leukenzephalopathie (JC-Virus)

Malignome
  • Kaposi-Sarkom (HHV8)

  • Primär zerebrales Non-Hodgkin-Lymphom

  • Andere Non-Hodgkin-Lymphome (inkl. Burkitt-Lymphom)

  • Analkarzinom (nicht AIDS-definierend)

  • Zervixkarzinom

Diverse
  • Lymphatische Pneumonie

  • HIV-Wasting Syndrome

  • HIV-Enzephalopathie

Symptome und häufige HIV-bedingte Ursachen.

Tab. 114.5
Kopfschmerzen
  • Toxoplasmose

  • Non-Hodgkin-Lymphom

  • Kryptokokkenmeningitis

  • Hirnabszesse

  • Progressive multifokale Leukenzephalopathie

  • CMV-Enzephalitis

  • HIV-Enzephalopathie

  • HIV-bedingte aseptische Meningitis

Sehstörungen
  • CMV-Retinitis

  • Toxoplasmose-Retinitis

  • Uveitis unter Rifabutin-Therapie

  • progressive multifokale Leukenzephalopathie

Mundulzerationen
  • CMV-Infektion

  • Herpes-simplex-Virusinfektion

  • Varizella-Zoster-Virusinfektion

  • Candida-Stomatitis

  • Kryptokokkeninfektion

Schluckstörungen
  • Candida-Ösophagitis

  • CMV-Ulkus

  • Herpes-Ulkus

  • Kaposi-Sarkom

  • Non-Hodgkin-Lymphom

Husten
  • Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie

  • Mykobakterien

  • Kryptokokken

  • Aspergillus

  • Histoplasmen

  • Lungen-Kaposi-Sarkom

  • Bakterielle Pneumonie

Diarrhö
  • Giardia lamblia

  • Shigellen

  • Salmonellen

  • Campylobacter

  • Mykobakterien

  • CMV-Enteritis

  • Kryptosporidien

  • Isospora belli

  • Unspezifische Kolitis; fraglich HIV-abhängig

  • Mikrosporidien; ein Kausalzusammenhang zwischen Mikrosporidien und Diarrhö ist nicht gesichert

Unklares Fieber
  • Mykobakterien

  • CMV-Infektion

  • Salmonellen-Bakteriämie

  • Toxoplasmose

  • Non-Hodgkin-Lymphom

Standardtherapie und experimentelle Therapie zur Behandlung der Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie.

Tab. 114.6
MedikamentDosierung
Co-trimoxazol120 mg/kg KG/d i.v.
Pentamidin-Diisothionat4 mg/kg KG/d i.v.
  • Dapson +

  • Trimethoprim

  • 100 mg/d p.o.

  • 20 mg/kg KG/d p.o.

  • Pyrimethamin +

  • Clindamycin

  • 50 mg/d p.o.

  • 2,4 g/d p.o. oder i.v.

Pentamidin-Diisothionat600 mg/d als Aerosol
Atovaquon2–3 × 750 mg/d p.o.

Verhalten nach Stich- und Schnittverletzungen mit HIV-kontaminierten Instrumenten.

Tab. 114.7
1.Spülung der Wunde mit Wasser und Seife bzw. Antiseptikum/Desinfektionsmittel
2.Entscheidung über medikamentöse Postexpositionsprophylaxe (PEP): empfehlen, anbieten, keine Indikation? Wichtigste Information: Status der Indexperson! Primär empfohlene Kombination: TDF/FTC + RAL
3.D-Arzt-Verfahren einleiten
4.HIV-Testung des Verletzten: vor PEP, mind. 6 Wo. nach PEP und ggf. nach 6 Mon.
5.Fortsetzung der medikamentösen Prophylaxe über 30 d

HIV-Infektion, AIDS – internistische Aspekte

U. Seybold

F.-D. Goebel

  • 114.1

    Vorbemerkungen911

  • 114.2

    Antiretrovirale Therapie913

  • 114.3

    cART-assoziierte Komplikationen922

  • 114.4

    Tumoren923

  • 114.5

    Opportunistische Infektionen924

  • 114.6

    Infektionen durch Protozoen925

  • 114.7

    Infektionen durch Pilze927

  • 114.8

    Infektionen durch Viren928

  • 114.9

    Infektionen durch Bakterien929

  • 114.10

    Prophylaxe opportunistischer Infektionen931

  • 114.11

    Medikamenteninteraktionen931

  • 114.12

    Verhalten nach Schnitt- oder Stichverletzungen932

Kernaussagen

  • Die unbehandelte HIV-Infektion führt zu einem schweren zellulären Immundefekt, vor allem mit Verlust der CD4+-T-Lymphozyten. Dieser ermöglicht bestimmte opportunistische Infektionen und Tumoren.

  • Die Nachweisbarkeit einer frisch erworbenen HIV-Infektion ist stadienabhängig: meist nach 7–10 d RNA-Nachweis, einige Tage später p24, dann Antikörper-ELISA, später positiver Western Blot. Eine sehr frühe Therapie der akuten HIV-Infektion ist möglicherweise vorteilhaft. Ein negativer HIV-Suchtest (ELISA) mind. 6 Wo. nach potenzieller Infektion bzw. abgeschlossener Postexpositionsprophylaxe gilt generell als sicher.

  • Stadien der chronischen HIV-Infektion sind in 30–80% die akute HIV-Erkrankung, eine asymptomatische Latenzphase variabler Dauer, (leichtere) HIV-assoziierte Erkrankungen – früher als AIDS-related Complex (ARC) bezeichnet – und das Vollbild AIDS, definiert durch spezifische schwere opportunistische Infektionen oder Tumoren.

  • Ziel einer antiretroviralen Therapie ist die Suppression der HIV-Replikation zur Ermöglichung einer Immunrekonstitution und Verhinderung von Morbidität. Maßstab für die Effektivität der Therapie ist das Absinken der Viruslast (Viral Load) unter die Nachweisgrenze (20–40 cp/ml). Gemessen wird die virale RNA im Plasma.

  • Meist beginnt die Therapie mit einer Dreifachkombination. Aktuell zugelassene antiretrovirale Medikamente gehören folgenden Substanzklassen an:

    • Nukleosid- und Nukleotid-Analoga (NRTI)

    • nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI)

    • Proteaseinhibitoren (PI)

    • Fusionsinhibitoren

    • Integrase(-Strang-Transfer-)inhibitoren (INI oder INSTI)

    • CCR5-Inhibitoren

  • Mögliche Medikamenteninteraktionen und Kreuzresistenzen sind zwingend zu beachten.

  • Ein Problem beim Einsatz v.a. von NRTI, NNRTI und bestimmten Integraseinhibitoren ist eine schnelle Resistenzentwicklung bei (auch funktioneller) Monotherapie.

  • Proteaseinhibitoren haben aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften mit Cytochrom-P450-Hemmung ein besonders hohes Potenzial für bedeutsame Arzneimittelinteraktionen.

  • Tumorerkrankungen sind bei HIV-Infizierten insgesamt häufiger. Klassisch sind das Kaposi-Sarkom, das invasive Zervixkarzinom, das Analkarzinom und das Non-Hodgkin-Lymphom, bei Letzterem besonders der Primärbefall des ZNS.

  • Zahlreiche opportunistische Infektionen sind charakteristisch für das Vollbild AIDS, meist verursacht durch fakultativ pathogene Erreger. Auch bei der Therapie der opportunistischen Infektionen müssen Arzneimittelinteraktionen beachtet werden.

Vorbemerkungen

HIV-Infektioninternistische AspekteAIDSinternistische Aspekte2016 schätzte die WHO die Zahl der AIDS-Toten auf 1 Million, die Zahl der weltweit HIV-Infizierten auf 36,7 Millionen. Seit dem Beginn der Epidemie haben sich 76,1 Millionen Menschen neu angesteckt, 35 Millionen sind durch HIV verstorben. Im Dezember 2016 erhielten etwa 19,5 Millionen eine antiretrovirale Therapie.
Schwerpunkte der Infektion liegen in Zentral- und Südafrika, Südostasien sowie Lateinamerika und Osteuropa. In den Industriestaaten ist die HIV-Infektion zunehmend zum Problem der Minderheiten und der sozial Schwachen (Key Populations) geworden. In Deutschland leben etwa 84.700 HIV-infizierte Personen, davon ca. 54.100 Männer, die Sex mit Männern haben (MSM).
Verlauf
Nur eine kleine Minderheit der AIDS-Kranken stirbt an den unmittelbaren Folgen der HIV-Infektion, z.B. AIDS-Demenz oder Wasting-Syndrom.
Mit zunehmender Dauer der unbehandelten HIV-Infektion kommt es zu einem schweren zellulären Immundefekt, vor allem mit Verlust der CD4+-T-Lymphozyten. Mit verminderter zellulärer Abwehr kommt es zu bestimmten opportunistischen Infektionen und Tumoren, die bei etwa einem Drittel der Patienten für den Tod verantwortlich sind. Diese Krankheiten stellen definitionsgemäß das Stadium des Vollbilds AIDS dar. In den letzten Jahren wird allerdings eine Zunahme von nicht AIDS-bedingten Todesursachen – v.a. Malignome, Lebererkrankungen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen – beobachtet. Diese Verschiebung ist zum großen Teil durch die Behandelbarkeit der HIV-Infektion selbst erklärt, die zu einer Erhöhung des relativen Anteils von und gleichzeitig durch das höhere erreichte Lebensalter auch zu einem größerem Risiko für Non-AIDS-Erkrankungen führt.
Sorgfältige prospektive Untersuchungen haben gezeigt, dass der Median der Inkubationszeit von der Virusinokulation bis zum Ausbruch des Vollbilds AIDS ohne antiretrovirale Therapie etwa 10 J. beträgt. Allerdings kann der Krankheitsverlauf extrem variabel sein, das heißt, 6 Mon. bis über 20 J. können zwischen Inokulation und Tod vergehen. In seltenen Einzelfällen bleibt die Infektion dauerhaft beschwerde- und komplikationslos. Unter optimaler Therapie der HIV-Infektion liegt die geschätzte Lebenserwartung heute nur noch minimal unter der der Normalbevölkerung.
Prognosemarker
HIV-InfektionPrognosemarkerDas Langzeitüberleben ist durch mehrere Faktoren wie genetische Prädisposition, z.B. günstiger Einfluss von HLA-B27 und -B57, und vor allem immunologische Reaktionen durch HIV-spezifische zytotoxische CD8-Zellen bestimmt. Wahrscheinlich wirkt sich der Therapiebeginn bereits in einem sehr frühen Stadium der Infektion positiv auf die Prognose aus.
1996 wurde nachgewiesen, dass neben dem CD4-Rezeptor weitere Korezeptoren an der Oberfläche der Zielzellen vorhanden sein müssen. Ein homozygoter Gendefekt für den Rezeptor CCR-5, an den makrophagentrope Virusvarianten binden müssen, macht offenbar eine HIV-Infektion unmöglich. Heterozygote Träger des Gendefekts für diesen Rezeptor finden sich überproportional häufig unter Longterm Non-progressors.
Eine Reihe von Prognosemarkern wie CD8+-T-Lymphozyten, HIV-Antikörper oder -Antigene und unspezifische Marker wie β2-Mikroglobulin und Neopterin wurden in großen prospektiven Studien überprüft, sind jedoch für die individuelle Prognose wenig aussagekräftig.
Einen hohen prädiktiven Wert dagegen hat die Bestimmung der plasmatischen HIV-RNA, möglicherweise auch der proviralen DNA sowie der CD4+-Helferzellen.
Diagnose der HIV-Infektion
HIV-InfektionDiagnoseDie akute HIV-Infektion lässt sich nach Fiebig in sechs Stadien einteilen. Die früheste Möglichkeit der Detektion bietet der Nachweis von HIV-RNA mittels Nukleinsäure-Amplifikationsverfahren (z.B. PCR) meist 7–10 d nach der Transmission (Fiebig I), einige Tage später kann p24 nachgewiesen werden (Fiebig II), dann wird der Antikörper-ELISA positiv (Fiebig III, Serokonversion), im weiteren Verlauf finden sich spezifische Banden im Western Blot (Fiebig IV–VI). Durch die Einbeziehung des Antigennachweises in die aktuelle Generation der HIV-Routine-Suchtests gelingt der Nachweis einer HIV-Infektion daher üblicherweise nach etwa 2 Wo. Nur in besonderen Situationen wird durch den Einsatz von z.B. PCR das diagnostische Fenster noch um einige weitere Tage verkleinert. Möglicherweise reduziert die sehr frühe Therapie der HIV-Infektion (spätestens Fiebig III) sowohl die Integration von HIV in die menschliche DNA als auch die sonst schnell eintretende Immundysregulation.

Als Faustregeln gilt

  • Ein negativer Suchtest mind. 6 Wo. nach einer möglichen Transmission zeigt an, dass es zu keiner HIV-Infektion gekommen ist. Erfolgte eine Postexpositionsprophylaxe, sollte bis 6 Wo. nach deren Beendigung gewartet werden.

  • Für Screening-Untersuchungen wird prinzipiell der kombinierte Antigen-/Antikörper-ELISA-Test verwendet.

  • Für die individuelle Diagnose einer HIV-Infektion bedarf es eines Bestätigungstests, meist eines Western Blots.

  • Um eine Probenverwechslung auszuschließen, sollte die Testung unbedingt mit einer zweiten Blutentnahme kontrolliert werden.

Je nach beobachtetem Kollektiv kommt es bei etwa 30–80% der HIV-Infizierten einige Wochen nach Infektion zu einer akuten HIV-Krankheit. In dieser Phase findet sich eine hohe HIV-RNA-Konzentration im Plasma.
Stadieneinteilung der HIV-Infektion
Die weltweit immer noch gebräuchliche Klassifikation der amerikanischen CDC von 1993 orientiert sich sowohl an klinischen als auch immunologischen Parametern (Tab. 114.1). Für die Stadieneinteilung wird der jeweils am weitesten fortgeschrittene Zustand verwendet. Eine Rückstufung nach klinischer oder immunologischer Verbesserung erfolgt nicht.
Seit 2014 verwenden die CDC für epidemiologische Zwecke eine Einteilung in 5 Stadien:
  • 0 = sehr früh, vor positivem Testergebnis

  • 1 = akute HIV-Infektion

  • 2 = Latenzphase

  • 3 = AIDS

  • 4 = unbekannt

Antiretrovirale Therapie

Als Grundregel gilt

Ziel jeder antiretroviralen Therapie ist die Suppression der HIV-Replikation unter die Nachweisgrenze.

HIV-Infektionantiretrovirale TherapieMaßstab für die Effektivität der antiretroviralen Therapie ist das Absinken der Viruslast (HIV Viral Load) unter die Nachweisgrenze der verschiedenen hochsensitiven Tests zur Messung der viralen RNA im Plasma:
  • Die vollständige Unterdrückung der Virusneubildung verhindert die Neuinfektion von bisher nicht infizierten Zielzellen und stoppt die Entwicklung des zellulären Immundefekts bzw. ermöglicht eine Immunrekonstitution.

  • Sie verhindert die Entwicklung von therapieresistenten HIV-Mutanten und schränkt entsprechend die Diversifizierung von HIV durch Zellpassagen ein.

Die aktuellen Empfehlungen zum Beginn einer antiretroviralen Therapie sind in Tab. 114.2 dargestellt. Im Unterschied zu den bisherigen Leitlinien ist seit 2015 der Therapiestart für jeden Menschen mit HIV-Infektion generell empfohlen. Die Dringlichkeit der Empfehlung nimmt mit dem Ausmaß des Immundefekts und bei bestimmten klinischen Umständen (Schwangerschaft, Alter > 50 J., chronische Virushepatitis, schnelles Absinken der CD4-Zellen, zusätzliche Immunsuppression, hohes Transmissionsrisiko) zu. Allerdings kann der Beginn einer antiretroviralen Therapie aus verschiedenen Gründen wie etwa einer sehr niedrigen Viruslast ohne Therapie auch aufgeschoben werden.
Üblicherweise wird mit einer Dreifachkombinationstherapie begonnen. Dabei werden meist zwei Nukleosid- oder Nukleotid-Analoga (NRTI) – bevorzugt als Fixdosiskombination (FDC), z.B. Tenofovir + Emtricitabin oder Abacavir + Lamivudin – kombiniert mit
  • einem geboosteten Proteaseinhibitor (PI) – primär empfohlen: Atazanavir oder Darunavir –, oder

  • einem nicht nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI) – bevorzugt Rilpivirin – oder

  • einem Integraseinhibitor (INI): Raltegravir, Elvitegravir/Cobicistat oder Dolutegravir.

Voraussetzung für die optimale Wahl von Kombinationen sind Kenntnisse über Kreuzresistenzen, Pharmakokinetik und Nebenwirkungsspektrum der verschiedenen Substanzen, die in die Empfehlungen der Fachgesellschaften eingehen. So sollte die Kombination verschiedener Medikamente nicht nur additive, sondern synergistische Effekte haben. Zu beachten ist u.a.:
  • Gegebenenfalls bestehen innerhalb einer Substanzklasse Kreuzresistenzen.

  • Die Dosierung einiger Medikamente variiert je nach Resistenzsituation und weiteren Kombinationspartnern der antiretroviralen Therapie.

  • Inzwischen (Stand 08/17) sind sechs Fixdosiskombinationspräparate auf dem Markt, die die Therapie in vielen Fällen mit einer Tablette täglich ermöglichen (2 NRTI + NNRTI: Atripla®, Eviplera®, Odefsey®; 2 NRTI + INSTI: Stribild®, Genvoya®, Triumeq®). Diese werden auch als Single Tablet Regimens (STR) bezeichnet.

Nukleosid-, Nukleotid-Analoga (NRTI)

HIV-InfektionNRTIHIV-InfektionNukleosid-AnalogaHIV-InfektionNukleotid-AnalogaAls erste Substanzgruppe wurden die Nukleosid-Analoga untersucht und entwickelt, die durch den Einbau eines falschen Nukleosids bei der DNA-Synthese zum Kettenabbruch und damit zur Reduktion der Virusintegration in das Zellgenom führen (Tab. 114.3). Dies hat eine Verminderung der Infektion weiterer Zellen zur Folge.
Seit 2002 ist mit Tenofovir auch ein sehr wirksames Nukleotid-Analogon zugelassen, das als Monophosphat appliziert wird, sodass nur noch zwei weitere Phosphatierungsschritte intrazellulär notwendig sind.
Alle bekannten Nukleosid-Nukleosid-Analoga und Nukleotid-AnalogaNukleotid-Analoga sind unspezifische Hemmer der DNA-Polymerasen mit einer relativ hohen Affinität zur reversen Transkriptase. Wegen der Hemmung weiterer Polymerasen ist die Wirkung der Medikamente aus dieser Substanzklasse teilweise mit ausgeprägten unerwünschten Wirkungen belastet.
Wirkweise
Die Substanzen (Analoga von Nukleinsäurebausteinen) sind Inhibitoren der DNA-Polymerasen mit einer besonderen Affinität zur viruseigenen reversen Transkriptase. Dadurch kommt es zu einer relativ gezielten Wirkung im Sinne der Enzymhemmung ohne eine bedrohliche Hemmung der übrigen zellulären Polymerasen. NRTI müssen in die Zelle aufgenommen und durch entsprechende Phosphokinasen dreifach phosphoryliert werden. Erst die Triphosphate haben eine entsprechende Wirkung.
Lamivudin
Die Kombination von LamivudinLamivudin (3TC, Epivir®) mit ABC (als FDC in Kivexa®) sowie mit TDF (und auch AZT, als FDC in Combivir®) ist sehr wirksam und führt zu länger anhaltenden Anstiegen der CD4-Zellzahlen bei gleichzeitiger Reduktion der plasmatschen Virämie bis zu 1,5 log. Inzwischen steht mit Triumeq® ein 3TC-haltiges STR (mit ABC und DTG) zur Verfügung.
3TC wirkt auf HIV und auch auf das Hepatitis-B-Virus, sodass eine Hepatitis B durch eine 3TC-haltige Therapie mitbehandelt wird. Allerdings ist das Risiko der Entwicklung einer Lamivudin-Resistenz höher als beim Einsatz von TDF.
Dosierung
2 × 150 mg oder 1 × 300 mg/d.
Nebenwirkungen
3TC ist ein gut verträgliches Nukleosid-Analogon. Seltene Nebenwirkungen sind
  • Kopfschmerzen,

  • Hautausschlag,

  • Diarrhö sowie

  • ein Anstieg der Lebertransaminasen.

Eine Dosisanpassung ist bei eingeschränkter Nierenfunktion erforderlich.
Emtricitabin
EmtricitabinEmtricitabin (FTC, Emtriva®) ist in fast allen Aspekten dem 3TC gleichwertig, sowohl Effektivität als auch Nebenwirkungsspektrum betreffend. FTC ist in einigen FDC und STR enthalten, jeweils in Kombination mit TDF oder TAF.
Die Halbwertszeit ist deutlich länger, sodass sich die Substanz besonders für eine tägliche Einmalgabe eignet. Auch die Liquorgängigkeit scheint im Vergleich zu 3TC besser zu sein. Emtricitabin ist trotz Wirksamkeit nicht zur Therapie der HBV-Infektion zugelassen.
Eine Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion ist erforderlich.
Abacavir
AbacavirAbacavir (ABC, Ziagen®) ist ein sehr wirksames Nukleosid-Analogon, das auch in FDC verfügbar ist, davon ein STR (Triumeq®). Möglicherweise liegt eine im Vergleich zu TDF etwas schlechtere Wirksamkeit bei einer Ausgangsviruslast von > 100.000 cp/ml vor.
Bei guter Bioverfügbarkeit ist die ausreichende Liquorgängigkeit der Substanz zu betonen.

Als Faustregel gilt

Die Nukleosid-Dreifachkombination AZT + 3TC + ABC (Trizivir®) ist einer divergenten Dreifachkombination, z.B. 2 NRTI + 1 PI oder 1 NNRTI, virologisch unterlegen, sodass sie nur noch in Ausnahmefällen eingesetzt wird.

Nebenwirkungen
Die wichtigste Nebenwirkung ist eine Hypersensitivitätsreaktion (HSR) bei etwa 3–5% der Patienten innerhalb der ersten 6 Wo. Dabei kommen häufig
  • Hautausschlag (nicht obligat),

  • Fieber,

  • Übelkeit, Erbrechen oder auch Durchfall und

  • vor allem ausgeprägte Abgeschlagenheit mit allgemeinem Krankheitsgefühl vor.

Die Überempfindlichkeitsreaktion ist mit dem Vorliegen von HLA-B*5701 assoziiert. Zur Identifizierung eines hohen Risikos ist daher grundsätzlich die HLA-Bestimmung vor der Gabe von Abacavir angezeigt. Das Vorliegen anderer HLA-Typen schließt eine HSR allerdings nicht grundsätzlich aus.
Die Differenzierung des Hautausschlags zwischen einem Abacavir-bedingten und einem durch NNRTI hervorgerufenen, kann im Einzelfall schwierig sein, speziell bei gemeinsamer Gabe. Insbesondere das Auftreten von Allgemeinsymptomen muss zum Absetzen von Abacavir führen.

Cave

  • !

    Im Fall einer Überempfindlichkeitsreaktion muss Abacavir sofort abgesetzt werden und eine Reexposition des Patienten gegenüber Abacavir darf unter keinen Umständen erfolgen, da tödliche Komplikationen beschrieben worden sind.

Abacavir erhöht möglicherweise das Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen bei Patienten mit bereits erhöhtem Ausgangsrisiko. Nach Umsetzen normalisiert sich das Risiko innerhalb von Monaten.
Eine Dosisanpassung ist bei eingeschränkter Nierenfunktion nicht erforderlich.
Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF)
Als erstes Nukleotid-Analogon wurde TDF Tenofovir(Viread®) für die HIV-Therapie verfügbar und ist auch als Teil einiger Fixdosiskombinationen zugelassen, davon drei der sechs verfügbaren STR. Die Fixdosiskombination TDF + FTC (Truvada®) ist aufgrund ihrer guten Wirksamkeit und unproblematischen Anwendung eines der für die Postexpositionsprophylaxe primär empfohlenen Medikamente.
Bemerkenswert ist die hohe Wirksamkeit auch gegen Hepatitis B (seit 2008 zugelassen).
Dosierung
TDF kann aufgrund seiner langen Halbwertszeit als Einmaldosierung gegeben werden. Die übliche Dosierung ist 1 × 1 Tbl. für alle verfügbaren Darreichungsformen.
Wechselwirkungen
Die Potenz zu Interaktionen ist eher gering, da die Substanz weitgehend renal ausgeschieden wird. Interaktionen bestehen vor allem mit
  • ddI: daher Kombination nur wenn unbedingt notwendig und Dosisreduktion für ddI

  • ATV: daher ATV nicht ohne Booster-Substanz

  • RTV (als Booster): möglicherweise vermehrt renale/osteologische Nebenwirkungen.

Nebenwirkungen
TDF ist generell gut verträglich, Nebenwirkungen treten selten auf, die Gefahr einer mitochondrialen Toxizität ist eher gering.
Gelegentlich kommt es zur Nierenfunktionseinschränkung durch eine proximale Tubulusschädigung, sehr selten zum Nierenversagen mit Elektrolyt-, Phosphat- und Glukoseverlust (Fanconi-like Syndrome), v.a. bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren, wie vorbestehender Nierenschädigung oder weiterer nephrotoxischer Substanzen. Außerdem besteht eine Assoziation mit erhöhtem Knochenumsatz und erhöhtem Osteoporose- und Frakturrisiko.
Eine Dosisanpassung ist bei eingeschränkter Nierenfunktion erforderlich.
Tenofoviralafenamid (TAF)
Im Unterschied zu TDF erfolgt die Freisetzung von Tenofovir aus TAF nicht bereits im Plasma, sondern erst intrazellulär. Dies erlaubt den Einsatz einer deutlich geringeren Menge bei mindestens gleicher (intrazellulärer) Wirksamkeit. Dadurch konnte für TAF eine deutliche Reduktion der Nephrotoxizität und ein geringerer Einfluss auf die Knochendichte im Vergleich zu TDF erreicht werden. Inzwischen ist TAF als Monosubstanz (Vemlidy®, auch zur HBV-Therapie), als FDC mit FTC (Descovy®) und als Komponente von STR mit FTC und EVG/COBI (Genvoya®) sowie mit FTC und RPV (Odefsey®) verfügbar. Das STR mit FTC und DRV/COBI steht vor der Zulassung (Stand: 08/17).
Dosierung
TAF kann als Einmaldosierung gegeben werden. Die übliche Dosierung ist 1 × 1 Tbl. mit entweder 10 oder 25 mg für alle verfügbaren Darreichungsformen.
Wechselwirkungen
Die Potenz zu Interaktionen ist generell gering, in Anwesenheit eines CYP3A4-Inhibitors („Boosters“, Kap. 114.2.3) wird die 10-mg-Dosis eingesetzt, sonst 25 mg.
Nebenwirkungen
TAF ist generell gut verträglich, Nebenwirkungen treten selten auf, die Gefahr einer mitochondrialen Toxizität ist eher gering.
Eine Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht erforderlich, bei einer GFR < 30 ml/Min. ist der Einsatz aber nicht zugelassen.
Zidovudin
ZidovudinZidovudin (AZT, Retrovir®) war die erste Substanz, deren positive Effekte auf den Krankheitsverlauf in einer kontrollierten Studie bei AIDS-Patienten nachgewiesen werden konnten.
Pharmakologische Eigenschaften
  • Die orale Bioverfügbarkeit von AZT ist mit etwa 70% gut.

  • Die Halbwertszeit im Plasma beträgt etwa 1 h. Die wichtigere intrazelluläre Halbwertszeit ist erheblich länger.

  • Die Liquorgängigkeit des AZT ist besser als die der meisten anderen Nukleosid-Analoga, der Liquor-Plasma-Quotient beträgt etwa 0,6.

  • Etwa 75% des AZT werden in der Leber metabolisiert, 20% über die Niere unverändert ausgeschieden.

Dosierung
2 × 250 mg/d (Kapseln) oder 2 × 300 mg/d (Kombinationstabletten mit Lamivudin).
Nebenwirkungen
Die therapeutische Breite ist nicht besonders groß, die Toxizität des AZT ist stadienabhängig.

Als Faustregel gilt

Je weiter fortgeschritten der Immundefekt, desto höher ist die Rate unerwünschter Wirkungen.

In den ersten Wochen der Tabletteneinnahme kommt es häufig zu uncharakteristischen Oberbauchbeschwerden wie Völlegefühl, Übelkeit, Brechreiz und sogar Magenschmerzen. Meist verschwinden diese Nebenwirkungen spontan nach 4–6 Wo. Eine streifige Verfärbung der Nägel ist typisch aber ungefährlich.
  • Die Hauptnebenwirkung des AZT besteht in einer Myelosuppression.

  • Als Adhärenzparameter kann der Anstieg des MCV bzw. des HbE angesehen werden, im Stadium AIDS entwickeln etwa 20% der Behandelten eine makrozytäre Anämie.

  • Noch bedrohlicher ist die im Spätstadium bei bis zu 40% der Patienten zu beobachtende Neutropenie.

  • Die makrozytäre Anämie kann bereits nach wenigen Wochen auftreten, eine Leukopenie entwickelt sich in der Regel erst nach längerfristiger Gabe.

Eine Hemmung der Megakaryozytopoese ist unter AZT kaum zu beobachten, AZT wird im Gegenteil zur Therapie der Immunthrombozytopenie bei HIV eingesetzt.
Weitere, jedoch seltener auftretende Nebenwirkungen des AZT sind
  • periphere Neuropathien,

  • Alopezie,

  • Schlaf- und Konzentrationsstörungen.

Bei langfristiger Therapie wird die AZT-Myopathie mit Muskelschmerzen, -atrophie und CK-Anstieg im Serum gefürchtet.

Als Faustregel gilt

Der Einsatz von AZT sollte durch eine spezifische Indikation begründet sein. Bei Nebenwirkungen ist ein Ersatz praktisch immer möglich.

Eine Dosisanpassung ist bei stark eingeschränkter Nierenfunktion erforderlich.
Didanosin
DidanosinDidanosin (ddI, Videx®) ist ein Inosin-Analogon von prinzipiell gleicher Wirkungsweise wie AZT.
Pharmakologische Eigenschaften
  • Die Halbwertszeit im Plasma liegt bei etwa 40 Min.

  • Die intrazelluläre Halbwertszeit des Triphosphats liegt bei 15–20 h.

  • Der Liquor-Plasma-Quotient beträgt etwa 0,2.

  • Die Ausscheidung erfolgt überwiegend über die Niere.

Dosierung
  • In Abhängigkeit von Gewicht und Komedikation 125, 200, 250 oder 400 mg/d.

  • Bei der nicht empfohlenen Kombination mit Tenofovir Reduktion auf die nächst niedrigere Dosis.

Nebenwirkungen
Im Vordergrund steht die Neurotoxizität mit peripherer Neuropathie.
Gefährlichste Nebenwirkung ist die akute Pankreatitis, deren Häufigkeit in der Literatur mit 1–5% angegeben wird und die tödlich verlaufen kann. Auch die frühzeitige Beobachtung eines Pankreasenzymanstiegs im Serum mit nachfolgendem Absetzen des ddI verhindert nicht sicher das Auftreten einer Pankreatitis. Pankreatitisfälle mehrere Wochen nach Absetzen des ddI sind ebenfalls beschrieben worden. Berichtet wurde inzwischen auch das gehäufte Auftreten einer Leberfibrose oder -zirrhose, z.T. auch Jahre nach Beendigung einer Therapie mit ddI. Der Einsatz von ddI beschränkt sich daher nur noch auf Ausnahmefälle.
Laborkontrollen von Serumamylase, -lipase und -triglyzeriden sind notwendig.
Eine Dosisanpassung ist bei eingeschränkter Nierenfunktion erforderlich.
Stavudin
StavudinStavudin (d4T, Zerit®) ist ebenfalls ein Thymidin-Analogon wie AZT, das um die Phosphorylasen konkurriert und deswegen nicht in Kombination mit AZT eingesetzt werden sollte. Es ist jedoch wegen des unterschiedlichen Nebenwirkungsspektrums eine theoretische Alternative zu AZT.
Eine Kombination mit 3TC ist eine ähnlich wirksame Kombination wie AZT plus 3TC.
Dosierung
Gewichtsabhängig 2 × 30 oder 40 mg/d.
Nebenwirkungen
Hauptnebenwirkung des d4T ist eine periphere Neuropathie, die sich anfangs als Kribbelparästhesien und/oder Schmerzen äußert. Außerdem ist es am stärksten von allen antiretroviralen Medikamenten mit dem Auftreten einer Lipodystrophie assoziiert. Aus diesen Gründen wird es in Deutschland inzwischen kaum mehr eingesetzt.
Weitere Nebenwirkungen sind u.a.
  • Schlafstörungen,

  • gelegentliche gastrointestinale Erscheinungen wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö,

  • selten Kopfschmerzen und

  • in Einzelfällen eine Pankreatitis.

Eine Dosisanpassung ist bei eingeschränkter Nierenfunktion erforderlich.

Nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren

Das viruseigene Enzym reverse Transkriptase wird durch eine weitere Gruppe von Medikamenten inhibiert, die nicht nach dem Prinzip der Nukleosid-Analoga wirken und daher nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI)nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI)NNRTI genannt werden (Tab. 114.3). Diese chemisch heterogene Substanzklasse ist hochspezifisch für die reverse Transkriptase, hemmt keine weiteren Polymerasen und ist nur effektiv bei HIV-1, nicht jedoch bei Subtyp 0 oder bei HIV-2.
Ohne ausreichend wirksame Kombinationspartner können sich innerhalb weniger Wochen gegen diese Substanzen resistente HIV-Mutanten bilden.
Nevirapin
NevirapinNevirapin (NVP, Viramune®) ist in Kombination mit 2 NRTI eine gut wirksame Substanz.
Bei (auch funktioneller) Monotherapie ist eine schnelle Resistenzentwicklung die Folge.
  • !

    Es besteht zu den NRTI keine Kreuzresistenz, dagegen eine fast 100-prozentige gegenüber Efavirenz.

Da Nevirapin über die Leberenzyme metabolisiert wird, mit mäßig ausgeprägter (Auto-)Induktion des Leberenzyms CYP/3A, kann es zu Arzneimittelinteraktionen kommen.
Dosierung
  • Anfangs 1 × 200 mg/d für 2 Wo.

  • Bei guter Verträglichkeit nach 2 Wo. Erhöhung auf die Standarddosis von 1 × 400 mg/d als Retardtablette (oder auch 2 × 200 mg/d).

Nebenwirkungen
Die häufigste Nebenwirkung aller NNRTIs besteht in einem Exanthem, das meist zu Behandlungsbeginn auftritt und oft selbstlimitierend ist. Allerdings muss bei etwa 5–10% der Patienten Nevirapin wegen eines schweren Exanthems definitiv abgesetzt werden. Zusammen mit dem Hautausschlag kann es zu weiteren systemischen Symptomen wie Fieber, Gelenk- und Muskelschmerzen und allgemeinem Schwächegefühl kommen.
Eine weitere relativ häufige Nebenwirkung ist eine Erhöhung der Transaminasen, v.a. bei jungen Frauen mit gutem Immunstatus, sodass eine Therapie bei Frauen mit > 250 CD4-Zellen und bei Männern mit > 400 CD4-Zellen nicht mit Nevirapin begonnen werden sollte. Ein Umsetzen einer anderen wirksamen Therapie auf Nevirapin ist unabhängig von der CD4-Zahl möglich.
Efavirenz
Der zweite NNRTI der 1. Generation ist EfavirenzEfavirenz (EFV, Sustiva®), das ebenso für die Kombinationstherapie, meist mit NRTI, zugelassen ist. EFV ist Teil einer STR-Fixdosiskombination mit TDF + FTC (Atripla®).
Wegen der Induktion das CYP/3A-Enzymsystems sind auch hier Interaktionen zu berücksichtigen.
Dosierung
1 × 600 mg zur Nacht.
Nebenwirkungen
Neben den für die NNRTI typischen Hautveränderungen zeichnet sich Efavirenz vor allem durch zentralnervöse Effekte aus:
  • Konzentrationsstörungen

  • Schwindel

  • Müdigkeit oder Schlaflosigkeit

  • Heftige Träume bis hin zu Albträumen

  • Auch diese Nebenwirkungen treten meist in den ersten Behandlungstagen bis -wochen auf und verschwinden meist bei fortgesetzter Medikation.

Weiterhin werden Erhöhung von Cholesterin und Triglyzeriden sowie eine Erniedrigung des Vitamin-D-Spiegels beobachtet.
Etravirin
Der erste NNRTI der 2. Generation ist EtravirinEtravirin (ETR, Intelence®), das nur für eine Kombinationstherapie zusammen mit PI – günstig DRV, LPV oder ATV – zugelassen ist. ETR zeichnet sich durch sein Resistenzprofil aus, das sich deutlich von NVP und EFV unterscheidet. Auch bei Vorliegen der K103N-Mutation nach NVP- oder EFV-Versagen kann ETV häufig noch eingesetzt werden.
ETR wird als Tabletten vertrieben, die zur Einnahme auch in Wasser suspendiert werden können.
Wegen des Einflusses auf CYP3A4, 2C9 und 2C19 sowie das P-Glykoprotein sind Interaktionen mit einer Reihe von Medikamenten zu berücksichtigen.
Dosierung
2 × 200 mg/d.
Nebenwirkungen
Auch hier müssen v.a. die für die NNRTI typischen Hautveränderungen beachtet werden. Leberwertveränderungen sind seltener als bei NVP, zentralnervöse Nebenwirkungen weit seltener als bei EFV.
Rilpivirin
Ein weiterer 2.-Generations-NNRTI ist RilpivirinRilpivirin (RPV, Edurant®), das inzwischen häufig als STR-Fixdosiskombination mit TAF/FTC zum Einsatz kommt (Odefsey®). Auch RPV hat ein spezifisches Resistenzprofil, wird aber im Gegensatz zu ETR häufig zum Therapiestart (bei einer Ausgangsviruslast von < 100.000 cp/ml) verwendet. Durch die geringe Tagesdosis ist Edurant® eine vergleichsweise sehr kleine Tablette, TAF/FTC/RPV ist das kleinste derzeit verfügbare STR.
Es zeichnet sich durch eine gute Verträglichkeit aus, allerdings muss es mit einer Mahlzeit eingenommen, um eine ausreichende Resorption sicherzustellen. Die Resorption ist auch pH-abhängig, daher ist eine Komedikation mit PPI kontraindiziert, H2-Blocker oder Antazida dürfen nur in ausreichendem zeitlichem Abstand eingenommen werden.
RPV hat eher geringe Auswirkungen auf das Cytochromsystem, ist aber ein Substrat von v.a. CYP3A4, sodass die Komedikation einen relevanten Einfluss auf den RPV-Spiegel haben kann.
Dosierung
1 × 25 mg/d.
Nebenwirkungen
Auch hier müssen v.a. die für die NNRTI typischen Haut- und Leberwertveränderungen beachtet werden, zentralnervöse Nebenwirkungen sind ebenfalls weit seltener als bei EFV.

Proteaseinhibitoren

Seit Anfang 1996 ist die Medikamentenklasse der ProteaseinhibitorenProteaseinhibitoren (PI) verfügbar (Tab. 114.3). Diese hemmen die HIV-Protease, deren Funktion darin besteht, virale Polyproteine in funktionsfähige und infektionstüchtige Endprodukte zu schneiden. PI führen zur Suppression des viralen Reifungsprozesses, sodass lediglich nichtinfektiöse Viruspartikel gebildet werden können. Ein Klasseneffekt der PI ist ein negativer Einfluss auf das Lipidprofil mit Erhöhung von Cholesterin und Triglyzeriden sowie auf den Glukosestoffwechsel. In einer großen Kohortenstudie wurde ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse durch PI festgestellt. Bei allen PI führt die Beeinflussung des Cytochrom-P450-Systems in der Leber zu einer Vielzahl möglicher Arzneimittelinteraktionen.
  • !

    Insbesondere führt die gleichzeitige Therapie mit Rifampicin oder Rifabutin zu einer erheblichen Reduktion der PI-Konzentrationen, Ketoconazol und Ranitidin erhöhen diese Konzentrationen.

Die aktuell eingesetzten PI sollten mit den Mahlzeiten eingenommen werden.
Ritonavir
RitonavirRitonavir (RTV, Norvir®) hat durch Beeinflussung des Cytochrom-P450-Systems die stärkste Potenz zu Arzneimittelinteraktionen und wird daher in einer niedrigen Dosierung routinemäßig zur Boosterung von PI und nicht mehr als eigenständiges Medikament eingesetzt. Seine Hauptwirkung ist die Hemmung von CYP3A4, was zur Spiegelerhöhung der gleichzeitig gegebenen PI führt.
Dosierung
In Kombination mit einem weiteren Proteaseinhibitor 1–2 × 100–200 mg/d (je nach PI).
Nebenwirkungen
Typisch sind gastrointestinale Störungen und eine Erhöhung der Serumlipide, besonders der Triglyzeride. Allerdings sind dies auch typische Nebenwirkungen der geboosteten PI selbst.
Cobicistat
Seit 2014 ist mit CobicistatCobicistat (COBI, Tybost®) eine weitere Booster-Substanz verfügbar. COBI ist kein PI und hat selbst keinerlei antiretrovirale Wirkung, wirkt aber mit RTV vergleichbar stark als Inhibitor von v.a. CYP3A4. Zusätzlich hemmt COBI u.a. auch den renalen MATE-1-Transporter, was neben einer möglicherweise verminderten Elimination von z.B. Metformin auch eine tubuläre Sekretionshemmung von Kreatinin bedingt. Neben vielerlei Medikamenteninteraktionen ist daher auch ein regelhafter (geringgradiger) initialer Anstieg des Serumkreatinins zu beachten, der nicht Ausdruck einer erniedrigten glomerulären Filtrationsrate ist. COBI ist in Kombination mit der 800-mg-Dosierung von DRV oder ATV sowie dem Integraseinhibitor EVG (als STR in Stribild® und Genvoya®) zugelassen.
Dosierung
1 × 150 mg/d.
Nebenwirkungen
Im Vergleich mit RTV sind die gastrointestinalen und metabolischen Nebenwirkungen üblicherweise geringer ausgeprägt.

Cave

  • !

    Der Einsatz von RTV oder COBI als Booster bedingt zahlreiche potenzielle, z.T. sehr ausgeprägte Arzneimittelinteraktionen, die in jedem Fall vor Therapiebeginn überprüft werden müssen. Hierfür existieren inzwischen sehr hilfreiche, frei zugängliche Online-Datenbanken (Kap. 114.11).

Atazanavir
Der PI AtazanavirAtazanavir (ATV, Reyataz®) ist in Deutschland in Kombination mit RTV oder COBI zugelassen, unter bestimmten Umständen ist auch die ungeboosterte Gabe in höherer Dosierung möglich. Eine durch die EMA zugelassene FDC mit COBI ist in Deutschland nicht verfügbar. Mit Atazanavir ist damit eine einmal tägliche Kombinationstherapie mit insgesamt 3 Pillen möglich, da die lange Halbwertszeit eine Einmalgabe erlaubt.
Die Substanz ist gut verträglich: Insbesondere die geringe Tendenz zur Hyperlipoproteinämie und die gut dokumentierte Verträglichkeit in der Schwangerschaft (Gr. 1) machen das Medikament interessant.
Dosierung
1 × 300 mg/d + Boostersubstanz (ggf. 1 × 400 mg/d ohne Boostersubstanz).
Nebenwirkungen
Als häufigste Nebenwirkung wird ein nach Absetzen reversibler, meist leichter Anstieg des indirekten Bilirubins beobachtet, z.T. auch mit Ikterus und gelegentlich mit Transaminasenerhöhung. Diarrhö und Bauchschmerzen sowie Schlafprobleme können auftreten.
Die genannten Nebenwirkungen zwingen jedoch nur sehr selten zum Therapieabbruch.
Darunavir
DarunavirDarunavir (DRV, Prezista®) ist der bisher letzte in Deutschland zugelassene PI und weist sowohl eine gute Verträglichkeit als auch Wirksamkeit selbst gegen Virusstämme mit multiplen Resistenzmutationen auf. Damit scheint es zum Therapiestart wie zur Behandlung der fortgeschrittenen Infektion gleichermaßen geeignet. Für PI-naive Patienten ist eine einmal tägliche Kombinationstherapie mit insgesamt 3 Tabletten möglich, bei Nachweis von Resistenzmutationen wird eine höhere Dosis auf 2 Einnahmezeitpunkte verteilt. Eine durch die EMA zugelassene FDC mit COBI ist in Deutschland nicht verfügbar, ein STR mit TAF/FTC steht vor der Zulassung.
Bei Patienten mit Sulfonamidallergie besteht evtl. eine Kreuzallergie gegenüber dem ebenfalls sulfathaltigen Darunavir.
Dosierung
  • PI-naive Patienten: 1 × 800 mg/d + Boostersubstanz

  • Bei Virus mit PI-Resistenzmutationen: 2 × 600 mg/d + 2 × 100 mg Ritonavir

Nebenwirkungen
  • Häufig Blähungen und Diarrhö, Übelkeit und Kopfschmerzen, gelegentlich Ausschlag.

  • Eine Hyperlipoproteinämie tritt im Vergleich mit anderen PI seltener auf.

Lopinavir/Ritonavir
LopinavirLopinavir (in Kaletra®) wurde systematisch mit RitonavirRitonavir entwickelt und steht damit als FDC zur Verfügung.
Dosierung
2 × 2 Tabletten oder 1 × 4 Tabletten täglich.
Nebenwirkungen
Häufig zeigen sich eine Erhöhung der Serumlipide und gastrointestinale Probleme wie Diarrhöen und Blähungen, seltener Kopfschmerzen sowie Transaminasenerhöhungen.
Fosamprenavir
FosamprenavirFosamprenavir (FPV, Telzir®) hat sich in der Ersttherapie dem Lopinavir/r (Kaletra®) als gleichwertig erwiesen.
Eine Halbwertszeit von 6 h ermöglicht die Dosierung 1–2 ×/d.
Dosierung
2 × 700 mg/d + 2 × 100 mg Ritonavir.
Nebenwirkungen
Vor allem gastrointestinale Beschwerden mit Diarrhö, aber auch Kopfschmerzen und Exantheme werden vor allem in den ersten Behandlungswochen beobachtet.
Saquinavir
SaquinavirSaquinavir (SQV, Invirase®) war der erste Proteaseinhibitor, der sich in klinischen Studien als wirksam erwiesen hat.
Dosierung
2 × 500 mg/d + 2 × 100 mg Ritonavir.
Nebenwirkungen
Saquinavir ist ein gut verträglicher Proteaseinhibitor mit meist vorübergehenden, selten unerträglichen gastrointestinalen Symptomen.
Tipranavir
TipranavirTipranavir (Aptivus®) ist der erste zugelassene nicht peptidische PI mit einem guten Wirkmuster gegen Viren mit Resistenzmutationen gegen andere PI. Da aber Nebenwirkungen eher häufig sind und 8 Pillen/d eingenommen werden müssen, wurde die Substanz vor allem bei stark vorbehandelten Patienten eingesetzt. Inzwischen stehen auch für diese Patientengruppe häufig attraktivere Alternativen zur Verfügung.
Aufgrund von Enzyminduktion ist eine höhere Ritonavirdosis zur Boosterung notwendig.
Dosierung
2 × 500 mg + 2 × 200 mg Ritonavir.
Nebenwirkungen
  • Häufig Übelkeit und Diarrhö

  • Leberwerterhöhungen

  • Dyslipidämien bei bis zu 20% der Patienten

Nelfinavir
NelfinavirNelfinavir (NFV, Viracept®) kann nicht mit Ritonavir geboostert werden, daher mussten 10 Tabletten täglich eingenommen werden. Nach einem Rückruf im Jahr 2007 aufgrund einer Verunreinigung bei der Herstellung wird NFV in Deutschland praktisch nicht mehr eingesetzt.
Indinavir
Die Bioverfügbarkeit von IndinavirIndinavir (IDV, Crixivan®) wird durch Mahlzeiten reduziert, sodass die Patienten 1 h vor und 2 h nach der Indinavir-Einnahme nichts essen sollten. Insbesondere fetthaltige Mahlzeiten gefährden eine ausreichende Resorption. Deswegen, aufgrund seiner häufig schweren Nebenwirkungen, sowie der 3 × täglichen Dosierung wird Indinavir nur noch extrem selten eingesetzt.

Fusionsinhibitor

Als vierte Medikamentenklasse ist aus der Gruppe der FusionsinhibitorenFusionsinhibitor ein Polypeptid (T-20) verfügbar. Dieses muss subkutan appliziert werden.
Enfuvirtid
EnfuvirtidEnfuvirtid (T-20, ENF, Fuzeon®) ist der erste Entry-Inhibitor, der die Aufnahme des Virus in die Zielzelle verhindern kann. Es handelt sich um ein Polypeptid, das 2 ×/d subkutan gespritzt werden muss.
  • !

    Zugelassen ist die Substanz für Patienten, die mit allen drei damals verfügbaren Substanzklassen (NRTI, NNRTI, PI) vorbehandelt waren oder Unverträglichkeiten hatten.

In klinischen Studien erwies sich T-20 als sehr wirksames Medikament, auch in der Prüfung neuer Substanzen zeigte sich T-20 effektiv.
Wie bei allen antiretroviralen Medikamenten kommt es auch bei T-20 zu einem Wirkverlust, wenn das Therapieregime nicht ausreichend potent ist – wie nicht selten bei stark vorbehandelten Patienten. Daher wurden inzwischen Resistenzmutationen auch bei T-20 beobachtet. Seit Markteinführung besser tolerabler und einfacher anzuwendender Alternativen (z.B. Darunavir, Integraseinhibitoren) wird Enfuvirtid nur noch extrem selten eingesetzt.
Dosierung
Gewichtsabhängig: 2 × 90 mg s.c. bei Körpergewicht > 42,5 kg.
Nebenwirkungen
Das Präparat selbst ist gut verträglich, es werden kaum systemische Nebenwirkungen beobachtet, allerdings ist die subkutane Applikation oft schmerzhaft und wird daher langfristig nur von wenigen Patienten toleriert. Die sogenannten Injection Site Reactions (ISR) entsprechen schmerzhaften Entzündungen des Unterhautfettgewebes, die viele Tage anhalten können. Eine gewisse Prävention von ISR lässt sich durch die langsame Injektion über viele Minuten nach durchblutungsförderndem Massieren der Einstichstelle erreichen.

CCR5-Antagonist

Als fünfte Medikamentenklasse ist seit Ende 2007 Maraviroc (MVC, Celsentri®), ein CC-Chemokin-Rezeptor-5-(CCR5-)Antagonist auf dem Markt. Die Entwicklung zweier anderer CCR5-AntagonistenCCR5-Antagonist (Aplaviroc, Vicriviroc) wurde inzwischen eingestellt.
MVC hemmt als ersten Schritt der Infektion die Kontaktaufnahme des Virus mit der Wirtszelle, die zustande kommt, wenn neben der Bindung an den CD4-Rezeptor auch die Bindung an einen Korezeptor erfolgt. HIV benutzt hierfür entweder CCR5 oder CXCR4. Bei Menschen mit einer homozygoten Deletion im CCR5-Gen (Δ32-Mutation) fehlt die Expression von intaktem CCR5 auf der Zelloberfläche, was eine relative Resistenz gegenüber einer HIV-Infektion bewirkt, bei Heterozygoten kommt es zu einem langsameren Fortschreiten der HIV-Erkrankung. Dieser Zustand wird durch MVC imitiert.
Allerdings ist vor der Anwendung eine Testung des Virus bezüglich des benutzten Korezeptors notwendig, da die antivirale Wirkung von MVC nur bei ausschließlich CCR5-benutzenden (R5-tropen) Viren erreicht wird, nicht bei X4-tropen oder dual-tropen oder einer Mischpopulation aus R5- und X4-(mixed-)tropen Viren. Dieser Tropismustest erfolgt phänotypisch oder (inzwischen meist) genotypisch aus freiem Virus, in Einzelfällen auch aus proviraler DNA peripherer Blutzellen, und ist vor Anwendung von MVC erforderlich. Sind HI-Viren im Frühstadium der Infektion typischerweise R5-trop, so liegt bei lange Infizierten die Prävalenz von X4-, dual-, oder mixed-tropen Viren bei ca. 60%.
MVC wird bisher hauptsächlich bei Versagen vorangegangener Therapieregime eingesetzt und ist in Deutschland nicht für den Therapiestart zugelassen. Möglicherweise hat es einen Stellenwert bei HIV-assoziierter ZNS-Schädigung.
MVC ist ein Substrat von CYP3A4, sodass Wechselwirkungen hauptsächlich die Dosierung von MVC selbst je nach eingesetzten Kombinationspartnern betreffen.
Dosierung
  • 2 × 150 mg/d mit den meisten RTV/COBI-geboosterten PI (Ausnahmen s.u.) mit oder ohne NNRTI

  • 2 × 300 mg/d mit INSTI oder RPV sowie Fosamprenavir + Ritonavir oder Tipranavir + Ritonavir

  • 2 × 600 mg/d mit EFV oder NVP ohne PI

    • mit anderen starken CYP3A4 Induktoren, z.B. Rifampicin, ohne PI

    • oder mit NNRTI oder anderem CYP3A4-Induktor und Tipranavir + Ritonavir.

Nebenwirkungen
MVC ist relativ nebenwirkungsarm, eine anfangs diskutierte Erhöhung des Malignomrisikos hat sich bisher nicht bestätigt.

Integraseinhibitoren

Als sechste Medikamentenklasse sind seit 2008 Integrase-Strand-Transfer-InhibitorenIntegrase-Strang-Transfer-Inhibitoren (INSTI) oder kurz IntegraseinhibitorenIntegraseinhibitoren (INI) verfügbar. Alle drei aktuell verfügbaren INI sind in Deutschland in Kombination mit 2 NRTI für den Therapiestart empfohlen.
Raltegravir
RaltegravirRaltegravir (RAL, Isentress®) ist der erste zugelassene Integraseinhibitor. RAL muss 2 × täglich eingenommen werden, eine Studie zur 1 × täglichen Gabe zeigte die (knappe) Unterlegenheit dieses Schemas. Allerdings steht eine neue Formulierung zur 1 × täglichen Gabe vor der Zulassung. RAL mit 2 NRTI bewirkt im Vergleich zum Einsatz von NNRTI oder PI einen schnelleren Abfall der Plasmaviruslast.
Das Interaktionspotenzial ist niedrig, lediglich der Spiegel von RAL selbst kann durch Induktoren von UGT-1A1 sowie die gleichzeitige Einnahme von aluminium- oder magnesiumhaltigen Antazida gesenkt werden.
Protonenpumpeninhibitoren führen dagegen zu einer (klinisch nicht relevanten) Spiegelsteigerung. Aufgrund seiner guten Wirksamkeit und der unproblematischen Anwendung ist RAL (mit TDF/FTC) eines der für die Postexpositionsprophylaxe primär empfohlenen Medikamente.
Die Barriere gegenüber Resistenzentwicklung ist eher niedrig und damit den NNRTI vergleichbar.
Dosierung
2 × 400 mg/d.
Nebenwirkungen
Auch RAL ist erfreulich nebenwirkungsarm, in den Zulassungsstudien lagen die unerwünschten Ereignisse auf Placeboniveau. Eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz ist nicht notwendig.
Elvitegravir
ElvitegravirElvitegravir (EVG) ist ein weiterer Integraseinhibitor, der aktuell in zwei STR-Fixdosiskombinationen mit TDF/FTC bzw. TAF/FTC sowie COBI als Boostersubstanz verfügbar ist (Stribild®, Genvoya®)
Daraus ergibt sich auch die Abgrenzung zu RAL: Hauptvorteil ist die Einfachheit der Einnahme mit 1 Tablette/d, Nachteile sind das (wenn auch eher geringe) zusätzliche Nebenwirkungspotenzial und die möglichen Interaktionsprobleme durch COBI als Booster.
Dosierung
1 × 150 mg/d (mit 150 mg COBI + FTC 200 mg + TDF 245 mg bzw. TAF 10 mg).
Nebenwirkungen
In den Zulassungsstudien zeigte sich ein insgesamt geringes Nebenwirkungspotenzial. Im Vergleich mit Atripla® fiel eine leicht erhöhte Frequenz an gastrointestinalen Beschwerden auf. Dermatologische und v.a. neuropsychiatrische Probleme waren deutlich seltener. Bedingt durch COBI ist durch die Sekretionshemmung eine leichte Serumkreatininerhöhung zu erwarten. Stribild® ist nicht für den Einsatz bei Patienten mit einer GFR < 70 ml/Min. Zugelassen, Genvoya® nicht bei einer GFR < 30 ml/Min.
Dolutegravir
DolutegravirDolutegravir (DTG, Tivicay®) ist ein 2014 zugelassener Integraseinhibitor, der aufgrund geringer Kreuzresistenz häufig noch effektiv eingesetzt werden kann, wenn bereits Resistenzmutationen gegen die beiden anderen INI bestehen. Es ist außerdem als STR-Fixdosiskombination mit ABC und 3TC verfügbar (Triumeq®). In Vergleichsstudien zeigte sich z.T. sogar eine Überlegenheit gegenüber RAL. Das Interaktionspotenzial ist fast genau so niedrig, allerdings hemmt DTG ähnlich wie COBI renale Transportersysteme. Die gleichzeitige Einnahme zweiwertiger Ionen (z.B. in Antazida oder Substitutionspräparaten) kann zu einer relevanten Resorptionshemmung von DTG führen, ähnlich wie bei RAL können Induktoren der UGT-1A1 den DTG-Spiegel relevant senken.
Die Barriere gegenüber Resistenzentwicklung ist höher als bei RAL oder EVG, sodass Studien auch duale Therapieschemata mit DTG und sogar eine DTG-Monotherapie evaluieren.
Dosierung
1 × 50 mg/d oder 2 × 50 mg/d (je nach Komedikation oder Resistenzmuster).
Nebenwirkungen
Wie die anderen INI ist auch DTG nebenwirkungsarm, in den randomisierten Vergleichsstudien zeigten sich keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zu RAL. Gelegentlich treten aber gastrointestinale Beschwerden und neuropsychiatrische Störungen (v.a. Schlafstörungen und Kopfschmerzen) auf. Die ebenfalls durch die tubuläre Kreatininsekretionshemmung bedingte Verminderung der errechneten (aber nicht tatsächlichen) GFR ist meist nur sehr mild. Eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz ist nicht notwendig.

Weitere Substanzen

Eine Reihe weiterer Substanzen befindet sich derzeit in der präklinischen oder klinischen Entwicklung, z.B.
  • MK-8591 (NRTI),

  • Doravirin (NNRTI),

  • BMS-663068 (Attachment Inhibitor),

  • S/GSK1265744 (parenteraler Integraseinhibitor) und

  • Cenicriviroc (CCR5-/CCR2-Inhibitor).

Auch verschiedene gentherapeutische Konzepte werden näher untersucht.
Wesentlich ist vor allem die Entwicklung von neuen Substanzen, die keine Kreuzresistenzen mit den bisher verfügbaren Medikamenten aufweisen. Ein weiteres Ziel in der Medikamentenentwicklung ist die Verlängerung der Wirkdauer zur Ermöglichung von parenteralen Depotgaben.

cART-assoziierte Komplikationen

Die antiretrovirale Kombinationstherapieantiretrovirale Kombinationstherapie (cART) (cART) geht meistens mit zum Teil für Medikamentengruppen typischen Nebenwirkungen einher. Die Gesamtkonstellation der metabolischen Veränderungen durch HIV selbst sowie einiger antiretroviraler Medikamente spricht für ein langfristig relevant erhöhtes Arterioskleroserisiko. Durch große Kohortenstudien konnte ein negativer Einfluss v.a. von Proteaseinhibitoren auf den Lipidmetabolismus identifiziert werden, der auch mit einer Erhöhung des kardiovaskulären Risikos einhergeht. Für Abacavir wurde in Kohortenstudien ein möglicherweise entzündlich bedingter, nach Absetzen reversibler, Anstieg des kardiovaskulären Risikos identifiziert, ähnlich auch für Didanosin. Dieser Effekt konnte in randomisierten Studien aber nicht bestätigt werden. Zwar zeigen neuere Studien inzwischen bei ausgewählten dualen Therapieregimes sehr gute Erfolge, im Hinblick auf die verfügbaren Daten zu Reduktion von Morbidität und Mortalität bleibt der Standard aber derzeit weiterhin die Anwendung von Dreifachkombinationen, z. B. auch unter Einschluss von Proteaseinhibitoren. Für Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risikoprofil, denen andere Therapieoptionen wie etwa NNRTI oder INI offenstehen, ist aber die Anpassung der antiretroviralen Therapie eine wichtige Maßnahme zur Risikoreduktion.
Lipodystrophie-Syndrom
1998 wurde erstmals ein Lipodystrophie-SyndromLipodystrophie-Syndrom (LD) beschrieben. Dabei handelt es sich um Veränderungen, die mit einer Fettumverteilung, einer Insulinresistenz mit Glukoseintoleranz sowie einer Hyperlipoproteinämie einhergehen. Ob es sich dabei um ein Syndrom mit einer gemeinsamen pathogenetischen Ursache oder verschiedene Entitäten handelt, ist weiter offen. Auch die Pathogenese dieser Stoffwechselstörungen ist in Details ungeklärt. Aus diesem Grund ist eine kausale Therapie dieser Störungen auch bisher nicht möglich.
Unter Lipodystrophie versteht man eine Zunahme vor allem des intraabdominellen Fettgewebes und der Entwicklung eines Büffelnackens sowie Zunahme der Brustgröße bei Frauen (Lipohypertrophie). Gleichzeitig kann es zur Abnahme des subkutanen Fettgewebes im Wangen-, Schläfen-, Gluteal- und Extremitätenbereich kommen (Lipoatrophie). Störend für die Patienten sind vor allem die Veränderung ihres Aussehens speziell im Gesicht und auch das Hervortreten der Venen, im Einzelfall auch Krampfadern an den unteren Extremitäten.
Die Entwicklung einer Lipodystrophie unter antiretroviraler Therapie ist assoziiert mit fortgeschrittener Erkrankung und langer Infektionsdauer, der Einnahme von Proteaseinhibitoren – v.a. Lipohypertrophie – und der Einnahme von NRTI – v.a. Lipoatrophie –, hier insbesondere von d4T und ddI, welche u.a. deswegen kaum mehr eingesetzt werden.
Unter den PI ist die Tendenz zur Entwicklung der Lipodystrophie unterschiedlich, auch aufgrund des starken Lipohypertrophierisikos wird z.B. IDV kaum mehr eingesetzt. Das Risiko ist ebenfalls niedrig im Rahmen der Einnahme von NNRTI und INI, sodass insbesondere bei Ersttherapie bevorzugt solche Medikamente eingesetzt werden sollten.
Glukosetoleranzstörungen
Etwa 8–20% der kombiniert behandelten Patienten entwickeln eine gestörte GlukosetoleranzGlukosetoleranzstörung, bei etwa 5% der Patienten tritt ein manifester Diabetes mellitus Typ 2 auf.
Störungen des Lipidstoffwechsels
LipidstoffwechselstörungHäufig wird auch bei einer Proteaseinhibitor-Therapie eine Hyperlipoproteinämie mit Anstieg der Triglyzeride, aber auch des Cholesterins, vor allem des LDL- und VLDL-Cholesterins mit Abnahme von HDL beobachtet.
Zusätzlich wird eine Erhöhung von Lipoprotein a und auch von Apo B beschrieben.
Mitochondriale Toxizität
1999 erfolgten erste Publikationen zur mitochondrialen Toxizität mitochondriale Toxizitätdurch Reverse-Transkriptase-Inhibitoren. Klinische Manifestationen schließen ein:
  • Neuropathien

  • Myopathien

  • Kardiomyopathien

  • In schweren Fällen Laktazidose, Pankreatitis und Panzytopenie

Insbesondere alle NRTI, die die DNA-Polymerase γ hemmen, können eine mitochondriale Dysfunktion mit entsprechenden klinischen Symptomen hervorrufen. Aus diesem Grund sind Patienten auch im Hinblick auf diese Beschwerden regelmäßig zu untersuchen. Als Hauptverursacher gelten d4T und ddI, sodass diese in der Ersttherapie in den entwickelten Ländern praktisch nicht mehr eingesetzt werden.
Immunrekonstitutionssyndrom
Mit der antiretroviralen Kombinationstherapie (cART) kommt es regelhaft zu einer dramatischen Verbesserung des Immunstatus. Dadurch kann es innerhalb weniger Wochen zu einer heftigen Immunreaktion – einem ImmunrekonstitutionssyndromImmunrekonstitutionssyndrom (IRIS) – auf Erreger gleichzeitig bestehender Infektionen kommen. Die Manifestation einer nicht bekannten Komplikation bezeichnet man als „unmasking IRIS“, die dadurch bedingte Verschlechterung einer bekannten Erkrankung als „paradoxical IRIS“.
Die Symptome hängen von den Erregern ab, z.B.
  • schwere Hepatitis bei HBV-Infektion,

  • Lymphknotenvergrößerung,

  • hohes Fieber oder

  • pulmonale Infiltration bei Mykobakterieninfektionen.

Cave

  • !

    Besonders häufig tritt ein IRIS auf, wenn eine aktive Tbc behandelt und gleichzeitig eine cART begonnen wird. Unter enger Überwachung kann bei ausreichendem Immunstatus daher eine Tbc evtl. primär anbehandelt und erst einige Wochen später die cART begonnen werden. Allerdings war ein verzögerter cART-Start bei Tbc und sehr schlechtem Immunstatus mit deutlich erhöhter Mortalität verbunden.

Tumoren

Kaposi-Sarkom

Epidemiologie
Die Prävalenz des Kaposi-SarkomsKaposi-SarkomHIV-InfektionKaposi-SarkomAIDSKaposi-Sarkom (KS) in den verschiedenen Risikogruppen für HIV-Infektion ist äußerst unterschiedlich:
  • Etwa 20–30% der HIV-infizierten MSM entwickeln ein Kaposi-Sarkom im Vergleich zu

  • etwa 5% der infizierten Drogenbenutzer,

  • etwa 1% der heterosexuellen Infizierten und

  • als Rarität bei Hämophilen und über Blut infizierten Personen.

Insgesamt zeigt darüber hinaus die Häufigkeit des Kaposi-Sarkoms eine absteigende Tendenz.
Das mit auslösende humane Herpesvirus 8 (HHV-8, Kaposi-Sarkom-Herpesvirus [KSHV]) konnte inzwischen sequenziert werden.
Klinisches Bild
Das KS ist ein multilokulär wachsender, sehr gefäßreicher Tumor mit bräunlich-rötlich-blauer Pigmentierung besonders in den Spaltlinien der Haut. In der Mehrzahl der Fälle entwickelt sich das KS als subkutaner schmerzloser, nicht juckender Tumorknoten, besonders häufig im Gesicht und an den Extremitäten.
Die häufigste Manifestation findet sich in der Mundhöhle sowohl am harten wie am weichen Gaumen, den Alveolarflächen sowie im Pharynx. Patienten mit KS der Haut haben in 25–50%, nach Autopsieberichten bis zu 80%, eine Beteiligung des Gastrointestinaltrakts.
Mit der Ausdehnung des Haut-KS nimmt die Wahrscheinlichkeit der Beteiligung innerer Organe zu. Von besonderer Bedeutung ist der Befall der Lunge mit schweren Symptomen wie Bronchospasmus, unerträglichen Hustenanfällen und hohem Fieber bis hin zur progressiven pulmonalen Insuffizienz.
Hauptkomplikation des KS, abgesehen von der kosmetischen Problematik, sind
  • vor allem die Bronchialobstruktion,

  • die mechanische Obstruktion bei Befall von Lymphknoten mit entsprechender Ödembildung, vor allem der unteren Extremitäten, aber auch des Gesichts sowie

  • die Verlegung des Lumens im Gastrointestinaltrakt mit Subileus und in seltenen Fällen Darmverschluss.

In einigen Fällen, insbesondere nach Probebiopsien, kann es aus dem gefäßreichen Tumor zu starken Blutungen vor allem im Gastrointestinaltrakt kommen.
In frühen Stadien ist der Verlauf des KS variabel. Es wechseln sich Phasen deutlichen Wachstums mit solchen eines Stillstands ab. In fortgeschrittenen Stadien des KS kann es zu dramatischem Wachstum und Progression ohne Unterbrechung kommen.
Therapie
Da unter einer effektiven antiretroviralen Therapie mit Verbesserung des Immunstatus KS regelhaft verschwinden, sollte bei KS eine HIV-Therapie selbst bei gutem Helferzellstatus begonnen werden. Eine weitere spezifische Therapie erübrigt sich damit häufig.
In frühen Stadien mit ausschließlichem Hautbefall kann bei fehlender Regression unter cART eine lokale Therapie mit Exzision oder Kryotherapie, Laserbehandlung oder Bestrahlung erwogen werden.
In fortgeschrittenen Fällen – 20 Hautläsionen, extensiver oraler Befall, KS-assoziiertes Ödem oder Ulzeration, symptomatische viszerale Beteiligung, KS-IRIS – und bei unzureichender Verbesserung des zellulären Immundefekts kann die Behandlung des KS mit liposomalem Doxorubicin – notwendig sein.

Non-Hodgkin-Lymphom

Klinisches Bild
Etwa 3–5% der Patienten mit dem Vollbild AIDS sind vom malignen Non-Hodgkin-LymphomNon-Hodgkin-LymphomHIV-InfektionNon-Hodgkin-LymphomAIDSNon-Hodgkin-Lymphom (NHL) betroffen, mit zunehmender Inzidenz.
Eine primäre Manifestation des NHL im zentralen Nervensystem kommt praktisch ausschließlich bei HIV-Infizierten vor. Das NHL außerhalb des ZNS manifestiert sich bevorzugt extranodal, z.B. in der Wand des Gastrointestinaltrakts, der Leber oder der Lunge.
Histologisch handelt es sich in 95% der Fälle um B-Zell-Lymphome, der überwiegende Anteil sind hochmaligne, v.a. diffus-großzellige Lymphome.
Die Diagnose erfolgt histologisch, die Klassifizierung durch immunhistochemische Untersuchungen.
Therapie
Die Therapie besteht in der für hochmaligne Lymphome üblichen Polychemotherapie.
Die Ansprechrate entspricht in etwa der der malignen NHL ohne HIV-Infektion, die Prognose bei HIV-infizierten Patienten ist jedoch etwas schlechter. Sie hängt zunächst vom Stadium des Lymphoms bei Diagnosesicherung, v.a. aber auch vom Zustand des Immunsystems ab. Mehrheitlich wird das NHL im Stadium III oder IV diagnostiziert, ein Hinweis auf die schnelle Progredienz der Erkrankung.
Die mediane Überlebenszeit nähert sich in den letzten Jahren immer mehr der bei nicht HIV-infizierten Patienten an. Einzelne Untergruppen zeigen jedoch sehr unterschiedliche Überlebenszeiten. Empfehlungen zur Therapie müssen sich daher am Stadium des Lymphoms und des Immundefekts orientieren:
  • Nach einer längeren komplizierten AIDS-Vorgeschichte kann eine aggressive Chemotherapie ohne Vorteil für den Patienten sein.

  • Bei Helferzellzahlen > 100/µl bzw. einer durch Beginn einer cART anzunehmenden Immunrekonstitution und einem guten Karnofsky-Index ist jedoch eine komplette Remission oder zumindest eine substanzielle Lebensverlängerung durchaus zu erwarten.

  • Inzwischen wird bei Patienten mit CD4-Helferzellen > 50/µl auch regelhaft Rituximab eingesetzt.

Als Faustregeln gelten

  • Eine regelhafte Dosisreduktion sollte nicht erfolgen, jedoch muss wegen gleichzeitig auftretender opportunistischer Infektionen im Spätstadium und auch wegen eingeschränkter Knochenmarkreserve das Schema evtl. modifiziert werden.

  • Eine ZNS-Beteiligung ist relativ häufig und erfordert die intrathekale Applikation von Methotrexat.

Opportunistische Infektionen

HIV-Infektionopportunistische InfektionenAIDSopportunistische InfektionenDie durch die HIV-Infektion bedingte Abwehrschwäche führt zum Auftreten von sekundären Infektionskrankheiten. Seit Verfügbarkeit der cART ist der Anteil der AIDS-definierenden opportunistischen Erkrankungen als Todesursache aber stetig rückläufig und liegt aktuell bei etwa einem Drittel.
Das Spektrum der opportunistischen Infektionen ist quantitativ relativ gering und beinhaltet vor allem Erreger, die ohne zelluläre Abwehrschwäche kaum beobachtet werden. Bei der Mehrzahl der Erreger handelt es sich um fakultativ pathogene Keime, die ubiquitär vorhanden sind, vor denen Schutz also kaum möglich ist (Tab. 114.4).

Als Faustregeln gelten

  • Für die Therapie ist zwischen Neuinfektion einerseits und Reaktivierung früherer, d.h. vor der HIV-Infektion erworbener Infektionskrankheiten, zu unterscheiden. Insbesondere in letzterem Fall ist nach der Akuttherapie eine Erhaltungstherapie als Dauerprophylaxe erforderlich, wenn die cART nicht zu einer deutlichen Verbesserung des Immunstatus führt.

  • Mehrfachinfektionen sind bei AIDS-Patienten nicht selten. Sinkt das Fieber bei einem AIDS-Patienten mit ausreichender Therapie gegen einen Erreger nicht ab, so liegt häufig eine zweite oder dritte Infektion vor.

  • Durch die zelluläre Abwehrschwäche können opportunistische Infektionen bei HIV-Infizierten grundsätzlich schwerer verlaufen.

Die häufigsten Symptome HIV bedingter Ursachen, nach denen gesucht werden muss, sind in der Tab. 114.5 aufgeführt.

Infektionen durch Protozoen

Toxoplasmose siehe Kapitel AIDS (HIV-Infektion) – neurologische Aspekte

Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie

HIV-InfektionProtozoeninfektionAIDSProtozoeninfektionDer Erreger der Pneumocystis-jiroveci-PneumoniePneumocystis-jiroveci-Pneumonie (PcP, PJP) ist ein Saprophyt mit hoher Affinität zur Lunge. Er ist nur unter immunsupprimierten Bedingungen pathogen. Der Erreger, ein parasitenartiger Pilz, wurde früher den Protozoen zugeordnet, ist aber aufgrund genetischer Homologien den Schlauchpilzen (Ascomyzeten) ähnlich, obwohl die für die Pilze übliche ergosterolhaltige Zellmembran fehlt.
Klinisches Bild
Die klinischen Symptome bestehen aus der Trias
  • trockener, erst im späten Stadium produktiver Husten,

  • Fieber und

  • Belastungsdyspnoe.

Gelegentlich treten atemabhängige Schmerzen wie bei einer Pleuritis auf.
Die Anamnesedauer kann sehr variabel sein und zwischen wenigen Tagen und einigen Monaten liegen.
Diagnostik
  • Abnahme der Vitalkapazität,

  • Verschlechterung der Blutgase,

  • Veränderung des Gesamteiweißes und

  • Anstieg der Laktatdehydrogenase im Serum liefern Hinweise.

Das Röntgenthoraxbild ist nicht immer zuverlässig für die Diagnostik:
  • Erste radiologische Zeichen finden sich als beidseits vom Hilus ausgehende interstitielle Infiltrationen, zunächst in beiden Mittelfeldern, später in die Unterfelder übergehend.

  • Die Lungenspitzen bleiben relativ lange ausgespart, es sei denn, eine Pentamidininhalation zur Prophylaxe ist betrieben worden. Eine trotz Prophylaxe auftretende PJP breitet sich oft zuerst in den Lungenspitzen aus.

Die Diagnosesicherung erfolgt durch den Erregernachweis (PCR, Direktnachweis) in der Bronchiallavage. In typischen Fällen ist das Krankheitsbild so eindeutig, dass auf die invasive Untersuchung durch Bronchoskopie zunächst verzichtet werden kann und die Therapie ohne Erregernachweis eingeleitet wird. Die Pneumozysten bleiben auch nach Einleitung der Therapie noch einige Zeit nachweisbar.
Therapie
Die optimalen Ergebnisse bei PJP sind bei frühzeitigem Behandlungsbeginn – also früher Diagnose – zu erzielen.
Die Therapie der Wahl ist die orale oder besser parenterale Gabe von Co-trimoxazol in hohen Dosen mit 120 mg/kg KG/d verteilt auf 3–4 Einzeldosen. Die Therapiedauer beträgt mind. 2 Wo. in leichten Fällen, i.d.R. 3 Wo.
Therapieversagen ist mit < 10% selten.
Mit etwa 70% der Fälle ist die Rate unerwünschter Nebenwirkungen hoch.
  • Hauptkomplikationen sind allergische Reaktionen bis zum Lyell-Syndrom. Diese Reaktionen können jederzeit auftreten, erscheinen jedoch besonders häufig zwischen dem 3. und 5. Behandlungstag.

  • Eine weitere Nebenwirkung besteht in der Granulozytopenie, die sich nach 7–10 d abzuzeichnen beginnt.

Bei mittelschwerer bis schwerer Pneumonie mit einem pO2 < 70 mmHg sollte zusätzlich Prednis(ol)on gegeben werden: 2 × 40 mg/d für 5 d, danach Reduktion auf 1 × 40 mg/d für 5 d, dann 1 × 20 mg/d für weitere 10 d. Die Applikation von Steroid vergrößert das Risiko für andere opportunistische Erkrankungen nicht.
Bei Therapieversagen oder intolerablen Nebenwirkungen kommen alternativ zu Co-trimoxazol weitere Substanzen infrage (Tab. 114.6).
Die nächste Alternative zu Co-trimoxazol ist die i.v. Applikation von Pentamidin. Die Substanz sollte intravenös langsam, z.B. über eine Spritzenpumpe, infundiert werden. Bei mäßig ausgeprägter Pneumonie mit einem pO2 > 70 mmHg kann eine tägliche therapeutische Pentamidininhalation als Alternative genutzt werden.

Als Faustregel gilt

Bei rechtzeitiger, ausreichend hoch dosierter Gabe von Co-trimoxazol, ggf. Einsatz von Steroid und konsequenter Therapie sollte die Letalität der PJP < 5% betragen. Berechnung der Co-trimoxazol-Dosis:

Nebenwirkungen
Co-trimoxazol:
  • Allergie

  • Leukopenie

  • Hyponatriämie

  • Transaminasenanstieg

  • Bei oraler Gabe Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö

Pentamidin:
  • Intravenöse Gabe:

    • Hypo- oder Hyperglykämie bis zum insulinpflichtigen Diabetes, speziell in Kombination mit Glukokortikoiden

    • Pankreatitis

    • Myelotoxizität mit Leuko- oder Thrombozytopenie

    • Hypotonie

    • Hypo- oder Hyperglykämie sowie Hypotonie sind relativ häufige Nebenwirkungen

  • Inhalativ: Reizhusten und Bronchospasmus. Beides ist durch prophylaktische Gaben eines Bronchodilatators zu verhindern.

Cave

  • !

    Bei Hypo- oder Hyperglykämie sollte Pentamidin sofort abgesetzt werden, da eine irreversible Schädigung der pankreatischen β-Zellen und damit ein dauerhafter Diabetes mellitus Typ 1 zu befürchten ist.

Dapson:
  • Methämoglobinämie

  • Hämolytische Anämie, besonders bei G-6-PD-Mangel

  • Allergische Reaktionen

  • Nephrotoxizität

Kryptosporidiose

Erreger ist KryptosporidiumKryptosporidiose mit Übertragung durch Kälber, Nagetiere und selten von Mensch zu Mensch, vor allem über kontaminiertes Wasser.
Klinisches Bild
  • Bei immunkompetenten Patienten vorübergehende, selbstlimitierte Durchfälle

  • Bei HIV-Patienten mit fortgeschrittenem Immundefekt schwerste profuse, anhaltende Durchfälle mit extremen Wasser- und Elektrolytverlusten und Exsikkose

  • Mit den Durchfällen können Tenesmen oder kontinuierliche, mäßig ausgeprägte Bauchschmerzen verbunden sein.

  • Bei zusätzlich vorhandener Herpes-analis-Infektion können unerträgliche Schmerzen bei der Defäkation auftreten.

Therapie
Elektrolyt- und Flüssigkeitsersatz sind die zentralen therapeutischen Maßnahmen. Die Wasserverluste sind in der Regel quantitativ über einen zentralvenösen Zugang zu ersetzen.
Eine wirksame antiparasitäre Therapie ist nicht bekannt. Versuchsweise kann Albendazol 800 mg/d eingesetzt werden.
Motilitätshemmer wie Loperamid oder Tinctura opii führen i.d.R. zur Abnahme der Stuhlfrequenz, nicht jedoch zur Reduktion der Volumenverluste. In 10–20% der Fälle sind bei sekretorischen Diarrhöen, wie sie durch Kryptosporidien hervorgerufen werden, Erfolge mit Somatostatin-Analoga, z.B. Octreotid 0,15 mg s.c., beobachtet worden.

Isospora-belli-Infektionen

Erreger ist ein in Mitteleuropa selten auftretender Parasit.Isospora-belli-Infektionen
Klinisches Bild
Lang anhaltende, zum Teil heftige breiige bis wässrige Diarrhöen mit Tenesmen, Wasser- und Elektrolytverlust und Gewichtsabnahme. Für die Diagnostik essenziell ist die gezielte Untersuchung von nativem Stuhl.
Therapie
Die Therapie der Wahl ist Co-trimoxazol 4 × 960 mg/d.
Die Rezidivrate ist mit fast 50% sehr hoch, bei wiederkehrenden Durchfällen durch Isospora belli ist eine Dauerprophylaxe mit Co-trimoxazol 1–2 × 960 mg/d notwendig.

Mikrosporidien

In den letzten Jahren ist bei gezielter Suche relativ häufig der Nachweis von MikrosporidienMikrosporidien als möglicher Durchfallursache gelungen. Allerdings ist der Kausalzusammenhang zwischen Mikrosporidien und Diarrhö nicht gesichert.
Die Erreger lassen sich nur in Spezialfärbungen, insbesondere aber durch elektronenmikroskopische Techniken nachweisen.
Die Prävalenz in Deutschland ist nicht klar.
Therapieversuche, z.B. mit Co-trimoxazol, scheinen bei einem Teil der Patienten erfolgreich zu sein.

Infektionen durch Pilze

Kryptokokkenmeningitis siehe Kapitel AIDS (HIV-Infektion) – neurologische AspekteKryptokokkenmeningitis

Nongenitale mukokutane Candidiasis

HIV-InfektionPilzinfektionenAIDSPilzinfektionennongenitale mukokutane CandidiasisErreger sind Candida albicans und Candida krusei als ubiquitär vorkommende Pilze sowie gelegentlich seltenere Pilzspezies der Gruppe Candida glabrata.
Klinisches Bild
Die Candida-Stomatitis ist die häufigste opportunistische Infektion bei HIV-Infizierten überhaupt:
  • Weißliche, abstreifbare Beläge finden sich auf Zunge, Rachenhinterwand und Wangenschleimhaut.

  • Unter den Soorbelägen können tiefe Ulzerationen mit erheblichen Schmerzen auftreten.

  • Mit zunehmendem Immundefekt kommt es zur Ausbildung einer Soorösophagitis mit ausgedehntem Pilzrasen, vor allem im unteren Ösophagusdrittel. Typische Zeichen sind Dysphagie mit retrosternalen Schmerzen beim Essen bis hin zur Unfähigkeit der Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme.

Als Faustregel gilt

Die Symptomatik ist häufig so charakteristisch, dass eine Endoskopie nicht notwendig, sondern eine kalkulierte Therapie angezeigt ist.

Therapie
Bei unkomplizierter Stomatitis ist eine lokale Anwendung, z.B. von Amphotericin-B-Suspension oder -Lutschtabletten mehrfach am Tag, ausreichend. Sind topische Antimykotika nicht mehr wirksam, so müssen Azolderivate systemisch gegeben werden:
  • Fluconazol 100(–200) mg/d ist meist erfolgreich.

  • Bei Niereninsuffizienz ist eine Dosisreduktion notwendig.

Zur Therapie einer Ösophagitis sollte über mind. 2–3 Wo. primär Fluconazol 200–400 mg (3–6 mg/kg) oder, falls Fluconazol nicht möglich ist, ein Echinocandin oder (präferenziell liposomales) Amphotericin B verwendet werden. Alternativ stehen noch Itraconazol Suspension 200 mg/d oder Posaconazol 2 × 400 mg/d oder Voriconazol 2 × 200 mg/d zur Verfügung.
Bei systemischer Amphotericin-B-Gabe (auch in liposomaler Form) müssen die Nierenfunktion und der Serumkaliumspiegel regelmäßig überwacht werden.
Nebenwirkungen
Fluconazol:
  • Selten Transaminasenanstieg

  • Gastrointestinale Beschwerden im Sinne von Übelkeit und Brechreiz

Amphotericin B i.v.:
  • Nephrotoxizität steht v.a. bei der nicht liposomalen Galenik im Vordergrund.

  • Fieber, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen sind häufig.

Aspergillose

Erreger ist der ubiquitär verbreitete Pilz Aspergillus fumigatus. Die Infektion erfolgt durch Inhalation von Sporen.Aspergillose
Klinisches Bild
Prädilektionsort der Aspergillose ist die Lunge, vor allem in weit fortgeschrittenen Stadien des Immundefekts, besonders häufig bei gleichzeitiger Leukopenie und Steroidbehandlung. Die Patienten sind schwer krank, haben i.d.R. zusätzliche Lungeninfektionen, das Krankheitsbild ist schwer zu deuten. Typische Aspergillome mit Einschmelzungen können vorkommen, sind aber eher die Ausnahme.
Therapie
Voriconazol i.v. alle 12 h, am ersten Tag 6 mg/kg, danach 4 mg/kg. Wechselwirkungen mit PI, NNRTI und COBI müssen zwingend beachtet werden.
Alternativen sind
  • liposomales Amphotericin B 3–5 mg/kg KG/d,

  • ein Echinocandin, Posaconazol oder Itraconazol 600 mg/d p.o.

Kombinationstherapien, u.a. liposomales Amphotericin B mit Flucytosin, werden häufig eingesetzt, die Datenlage ist aber limitiert.
Die optimale Therapiedauer ist unklar, eine Erhaltungstherapie z.B. mit Itraconazol 400 mg/d ist zu erwägen.

Histoplasmose

Erreger ist Histoplasma capsulatum, ein über Vogelkot übertragbarer Pilz, endemisch vor allem in den Südweststaaten der USA, auch in Südamerika und Afrika. Gelegentliche Fälle von HistoplasmoseHistoplasmose bei AIDS-Patienten in Deutschland sind meist aus den USA importiert.
Klinisches Bild
Die Frühsymptome der Histoplasmose sind unspezifisch in Form grippeähnlicher Symptome mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein und Myalgien.
Nach einer lokalisierten Infektion der Lungen kommt es zur hämatogenen Dissemination mit Beteiligung zahlreicher innerer Organe und entsprechend schwerem Krankheitsbild mit Hepatosplenomegalie.
Der Nachweis des Erregers erfolgt aus dem Blut, v.a. dem Knochenmark und aus zur Histologie gewonnenen Organgeweben.
In späten Stadien kommt es zur Verkalkung der Lungenherde.
Therapie
Therapie der Wahl ist liposomales Amphotericin B 3–5 mg/kg KG i.v. mind. 2 Wo., bei nachgewiesener Meningitis 4–6 Wo., gefolgt von Itraconazol 600 mg/d, nach 3 d evtl. Reduktion auf 400 mg/d für insgesamt mind. 12 Mon. In leichten Fällen kann die Therapie gleich mit Itraconazol begonnen werden.
Eine Erhaltungstherapie mit Itraconazol 200 mg/d ist mindestens notwendig bis zur Stabilisierung des Immunsystems unter mind. 6 Mon cART (CD4 stabil > 150/µl), bei gleichzeitig negativen Blutkulturen und nicht nachweisbarem Histoplasma-Ag im Serum. Trotz Sekundärprophylaxe werden immer wieder Rezidive beobachtet.

Infektionen durch Viren

HIV-InfektionVireninfektionenAIDSVireninfektionenHIV-infizierte Patienten weisen eine hohe Durchseuchung mit verschiedenen Herpesviren, wie HSV 1 und 2, Varicella-Zoster-Virus, Epstein-Barr-Virus und Zytomegalievirus, auf. Alle Herpesvirusinfektionen persistieren und können durch den zellulären Immundefekt reaktiviert werden.

Zytomegalievirus

Klinisches Bild
ZytomegalievirusZytomegalievirus (CMV) (CMV) bedingte Erkrankungen treten typischerweise bei schwerem Immundefekt auf.
Das klinische Problem besteht vor allem in der Differenzierung zwischen CMV-bedingten Krankheiten und einem CMV-Nachweis ohne Krankheitswert. Wegen der Schwierigkeit der Therapie ist diese Differenzierung von ausschlaggebender Bedeutung.
Symptome der CMV-Krankheit sind unspezifisch:
  • Hohes Fieber

  • Gewichtsabnahme bis hin zur Kachexie

Bevorzugte Organmanifestation ist die CMV-Retinitis, deutlich seltener Manifestationen im Gastrointestinaltrakt mit Enteritis und Ulzerationen. Im oberen Gastrointestinaltrakt führen Ulzerationen zu erheblichen Schmerzen, v.a. bei der Nahrungsaufnahme, im unteren Gastrointestinaltrakt zu profusen Diarrhöen, wegen der Ulzeration zum Teil blutig.
  • !

    Tiefe Ulzerationen können zur Perforation führen.

Weitere Komplikationen sind
  • Pneumonitis,

  • Enzephalitis,

  • Polyradikulitis,

  • Cholezystitis und

  • Pankreatitis.

Der häufige Befall der Nebennieren in Form einer Adrenalitis, gelegentlich mit Symptomen der Addison-Krankheit, lässt sich an einer trockenen, schuppigen, schmutzig-braun gefärbten Haut erkennen.
Therapieindikation
Für den geübten Ophthalmologen ist die CMV-Retinitis fast zweifelsfrei diagnostizierbar und eine klare Therapieindikation.
Ulzerationen im Gastrointestinaltrakt mit histologisch nachgewiesenen „Eulenaugen“ müssen ebenfalls therapiert werden.
Problematisch ist die Therapieindikation bei einer Enteritis mit immunhistochemischem Nachweis von CMV in der Darmschleimhaut ohne Ulzerationen einerseits und ohne zusätzliches pathologisches Substrat andererseits.

Als Faustregel gilt

Der alleinige Nachweis von CMV-Antikörpern (Early Antigen) oder der immunhistochemische Nachweis von CMV ohne klare Organmanifestation einer CMV-Krankheit, ebenso ein messbares pp65-Antigen oder eine positive CMV-PCR ohne Klinik sind keine Therapieindikationen.

Therapie
Ganciclovir (DHPG, Dihydroxypropoxymethylguanin, Cymeven®) 10–15 mg/kg KG/d verteilt auf 2 Dosen ist bei CMV-Retinitis und Enteritis wirksam.
Bei Patienten ohne Hinweis auf enterale Resorptionsstörung ist die Therapie mit Valganciclovir (Valcyte®) 2 × 900 mg/d – evtl. nach initialer i.v. Ganciclovir-Therapie – der i.v. Gancicovir-Gabe gleichwertig.
In 2 Einzeldosen/d aufgeteilt, erfolgt die Akuttherapie für 2–4 Wo. Eine Dosisreduktion ist erforderlich bei Niereninsuffizienz und bei den dosisabhängigen Nebenwirkungen.
  • !

    Zusätzliche Gabe weiterer myelotoxischer Substanzen, wie Co-trimoxazol, AZT oder Pyrimethamin, sollte nach Möglichkeit vermieden werden.

Eine Erhaltungstherapie ist nach der Akutbehandlung mit Valganciclovir 1 × 900 mg/d oder ggf. Ganciclovir 5–10 mg/kg KG/d i.v. an 5–7 d pro Woche zur Verhinderung von Rezidiven notwendig.
Als Alternative kommt Foscarnet 180 mg/kg KG/d i.v. infrage. Wegen der dabei erforderlichen Volumenmenge und auch zur Verhinderung der Nephrotoxizität muss die Substanz über einen zentralvenösen Zugang appliziert werden.
  • !

    Eine gleichzeitige Gabe von potenziell nephrotoxischen Substanzen ist kontraindiziert. Bei Nierenfunktionseinschränkung muss die Dosis reduziert werden.

Die intraokuläre Implantation von Pellets, aus denen über Monate kontinuierlich Ganciclovir lokal freigesetzt wird, hat sich bei der CMV-Retinitis bewährt, ist aber nur noch in den seltenen Fällen einer unter Therapie ausbleibenden Immunrekonstitution notwendig.
Nebenwirkungen
Ganciclovir, Valganciclovir:
  • Granulozytopenie

  • Zusätzlich gelegentlich Brechreiz, Erbrechen

  • Transaminasenanstieg

  • Irreversible Azoospermie

Foscarnet:
  • Einschränkung der Nierenfunktion

  • Meist reversible Elektrolytstörungen mit Hypokalzämie

  • Schmerzhafte Penisulzeration, die durch eine sorgfältige Hygiene – ausreichende Flüssigkeitszufuhr und Zurückschieben der Vorhaut beim Wasserlassen mit anschließendem Waschen – vermieden werden kann.

  • !

    Wegen der Gefahr der Thrombophlebitis bei peripherem Zugang sollte Foscarnet über einen zentralvenösen Zugang verabreicht werden.

Cidofovir:
  • Einschränkung der Nierenfunktion

  • Elektrolytstörungen

Die Beachtung der Applikationsvorschriften ist zwingend.

Herpes simplex

Klinisches Bild
Herpes labialis Herpes simplexmit tiefen Ulzerationen und Hämorrhagien, zum Teil auf die Gesichtshaut und die Wangenschleimhaut übergreifend. Auch unregelmäßig begrenzte Ulzerationen im Rachen und an der Rachenhinterwand deuten auf HSV hin.
Genitale, perianale und rektale Ulzerationen werden durch HSV-2 hervorgerufen und haben ohne Therapie eine schlechte Heilungstendenz.
Therapie
Bei unkomplizierter Infektion und gutem Immunstatus (CD4 > 200/µl) kann ein Versuch mit lokaler Applikation von Aciclovir-Creme vorgenommen werden, die aber nur in frühen Stadien wirksam ist.
Eine orale Therapie erfolgt mit Aciclovir 5 × 200–400 mg/d oder Valaciclovir 2 × 500 mg/d, alternativ auch dem teureren Famciclovir.
Bei chronischen urogenitalen Ulzerationen, muss Aciclovir in einer Dosis von 3 × 10 mg/kg KG/d intravenös zugeführt werden.
Eine Dauerprophylaxe ist bei häufigen Rezidiven notwendig. Sie beinhaltet die Gefahr einer Resistenzentwicklung.
Als Alternative bei Aciclovir-Unverträglichkeit oder -Resistenz kommt die intravenöse Gabe von Foscarnet infrage.

Herpes zoster

Klinisches Bild
Herpes ZosterTypisches Krankheitsbild mit extrem schmerzhaften Hautbläschen mit Hämorrhagien, die in der Verteilung praktisch immer unilateral einem Dermatom folgen. In schwereren Fällen können mehrere Dermatome betroffen sein. Die typischen Schmerzen können bereits Tage vor dem Ausbruch der Hautläsionen auftreten.
Therapie
Therapie der Wahl ist Aciclovir 5 × 800 mg/d oder Valaciclovir 3 × 1.000 mg/d, alternativ auch das teurere Famciclovir.
Für schwere Fälle oder Zoster im Gesichtsbereich, z.B. Zoster ophthalmicus, sollte Aciclovir 3 × 15 mg/kg KG/d als Infusion gegeben werden.

Merke

  • !

    Von eminenter Bedeutung ist der frühzeitige ausreichende Einsatz von Analgetika und evtl. zusätzlich z.B. trizyklischer Antidepressiva oder oraler Antiepileptika über Wochen mit dem Ziel der kompletten Schmerzfreiheit.

Der Einsatz von Brivudin (Zostex®) ist bei immunsupprimierten Patienten nicht durch die Zulassung gedeckt, kann bei HIV-Patienten ohne onkologische Therapie aber in begründeten Ausnahmefällen erwogen werden.

Als Faustregel gilt

Möglichst früher antiviraler und analgetischer Therapiebeginn reduziert das Risiko der Post-Zoster-Neuralgie.

Infektionen durch Bakterien

HIV-InfektionBakterieninfektionenAIDSBakterieninfektionenHIV-Infizierte erleiden überproportional häufig bakterielle Pneumonien. Die häufigsten Erreger sind Pneumokokken, aber auch Staphylococcus aureus, Haemophilus etc. kommen vor.
  • !

    Staphylococcus aureus spielt besonders in den Spätstadien eine Rolle, wenn Leukopenien die Infektion mit diesem Erreger begünstigen.

Als Faustregel gilt

Besonders bei Chemotherapie, vor allem bei Unterschreiten von 750 Granulozyten/µl durch weitere myelosuppressive Substanzen kann die zulassungskonforme G-CSF-Gabe erwogen werden.

Wenn mit oder ohne Leukopenie bakterielle Infektionen auftreten, richtet sich die antibiotische Therapie nach dem Resistenzmuster des isolierten Keims.

Mycobacterium tuberculosis

Klinisches Bild
Mycobacterium tuberculosisEine Tuberkulose kann bei HIV-Infizierten schon bei relativ gutem Immunstatus auftreten und ist eine AIDS-definierende Erkrankung. Eine Besonderheit bei Immunsupprimierten ist die häufige extrapulmonale Lokalisation, vor allem in Lymphknoten, Leber und Milz. Eine tuberkulöse Meningitis ist nicht selten.

Cave

  • !

    Bei fortgeschrittenem zellulärem Immundefekt fällt selbst bei florider Tuberkulose der Tuberkulin-Hauttest negativ aus. Auch Interferon-Gamma-Release-Assays (IGRA) sind in dieser Situation weniger zuverlässig.

  • !

    Die Tendenz zur Dissemination und zur Miliartuberkulose ist bei HIV-infizierten Patienten verstärkt.

Therapie
In Mitteleuropa ist die Tuberkulose mit den klassischen Tuberkulostatika derzeit noch gut behandelbar. Die Häufigkeit der in den USA und einigen Entwicklungsländern sowie in Osteuropa beobachtete multiresistenten Tuberkulose (MDR und XDR) nimmt aber auch in Mitteleuropa langsam zu. Auch aus diesem Grund sollte bei jedem isolierten Keim eine Resistenzprüfung vorgenommen werden.
Bei guter Adhärenz der Patienten und ausreichend langer Behandlung ist die Heilungsrate der Tuberkulose auch bei HIV-Infektion sehr gut.
In den ersten 2 Mon. wird, sofern keine Medikamentenresistenz vorliegt, eine Vierfachkombination mit Isoniazid – immer mit Substitution von Vitamin B6 –, Rifampicin, Ethambutol und Pyrazinamid angewendet. Zur Verringerung von Wechselwirkungsproblemen kann Rifampicin durch Rifabutin ersetzt werden.
Die gesamte Behandlungsdauer beträgt wie bei HIV-negativen Patienten
  • bei unkomplizierter Lungen- oder Lymphknotentuberkulose 6 Mon.,

  • bei unkompliziertem sonstigen extrapulmonalem Befall 6–9 Mon.,

  • bei Lungentuberkulose mit positivem Sputum nach 2 Mon. mind. 9 Mon., davon mind. 6 Mon. nach dokumentierter Sputumkonversion sowie

  • bei ZNS-, Knochen- und/oder Gelenkbeteiligung 9–12 Mon.

Um eine Ausbreitung multiresistenter Mykobakterien zu verhindern, ist die Überwachung und Einhaltung von Therapierichtlinien der Tuberkulose durch die behandelnden Ärzte in Zusammenarbeit mit dem Gesundheitsamt dringend erforderlich.
Nebenwirkungen
Relativ oft ergeben sich Probleme durch unerwünschte Nebenwirkungen, z.B. Transaminasenanstieg bei Rifampicin und Isoniazid, periphere Neuropathien (Isoniazid), Cholestase (Rifampicin). In solchen Fällen muss eine andere wirksame Kombination, je nach Resistenzmuster, gewählt werden.
Rifampicin und weniger ausgeprägt Rifabutin führen zu starken Interaktionen mit den meisten antiretroviralen Medikamentenkombinationen.

Atypische Mykobakterien

Klinisches Bild
Atypische, fakultativ pathogene Mykobakterien sind besonders in den Spätstadien der HIV-Infektion (CD4-Zellen < 100/µl, meist < 50/µl) ein zunehmendes Problem. Sie sind vor allem verantwortlich für
  • chronische Fieberzustände,

  • Gewichtsabnahme unklarer Genese bis hin zum Wasting Syndrome und

  • Diarrhö.

Regelhaft tritt eine normo- bis hypochrome Anämie auf. Häufig findet sich auch eine Erhöhung der alkalischen Phosphatase im Serum.
Diagnostik
Die Diagnose erfolgt durch einen mikroskopischen oder kulturellen Erregernachweis. Häufigste Erreger sind Mycobacterium avium-intracellulare (MAI), jedoch kommen auch eine Reihe weiterer Erreger wie Mycobacterium kansasii, xenopii, chelonae oder genavense vor.
Sie werden besonders häufig aus Blutkultur, Leber- und Lymphknotenbiopsaten sowie aus Sputum, Stuhl und Bronchiallavage isoliert.
Die Anzucht und Identifizierung atypischer Mykobakterien nimmt z.T. Wochen in Anspruch. Teilweise sind inzwischen schnellere molekularbiologische Methoden verfügbar.

Als Faustregeln gelten

  • Der Erregernachweis von atypischen Mykobakterien aus Sputum und Stuhl ohne klinische Symptomatik ist oft lediglich Ausdruck einer Kolonisation, nicht einer behandlungsbedürftigen Krankheit.

  • Wird der Erreger aus primär sterilen Materialien wie Knochenmark, Blut oder Leberpunktat isoliert, handelt es sich um einen eindeutig pathologischen Befund.

Therapie
Die Standardtherapie der Tuberkulose ist bei atypischen Mykobakterien häufig ineffektiv. Für eine ganze Reihe von Antibiotika gibt es Effektivitätsnachweise. Nach Möglichkeit ist eine Untersuchung der Resistenz empfohlen, mindestens eine Zweier- bis Dreierkombination ist üblicherweise notwendig.
Standardtherapie für MAI ist die Kombination von Clarithromycin 2 × 500 mg/d, Ethambutol 15 mg/kg KG/d und evtl. zusätzlich Rifabutin 300 mg/d. Aufgrund der möglichen z.T. ausgeprägten Interaktionen kann auf Azithromycin ausgewichen werden. Nur bei schwerer Immunsuppression und hoher Mykobakterienlast sind zusätzliche Medikamente wie Aminoglykoside oder Fluoroquinolone zu erwägen.
Für die Akutbehandlung in den ersten 2 Mon. kann evtl. eine höhere Clarithromycin-Dosis von 2 g/d verwendet werden. Die Therapie wird bis zum Erreichen von Beschwerdefreiheit bei gleichzeitig stabiler Immunrekonstitution fortgeführt.

Prophylaxe opportunistischer Infektionen

Als Faustregel gilt

Epidemiologische Untersuchungen haben ergeben, dass das Risiko für eine opportunistische Infektion statistisch hochsignifikant ansteigt, wenn eine Helferzellzahl von 200/µl unterschritten ist.

HIV-InfektionInfektionsprophylaxeAIDSInfektionsprophylaxeIdeale Voraussetzungen für die Prophylaxe bieten opportunistische Infektionen, die häufig und gut verhinderbar sind und deren medikamentöse Prophylaxe ein vertretbares Nebenwirkungsspektrum hat.
Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie
Unter diesen Gesichtspunkten sind bereits frühzeitig Versuche unternommen worden, die führende opportunistische Infektion, die PJP, medikamentös zu verhindern. Mittel der Wahl ist heute Co-trimoxazol 960 mg jeden 2. d oder 3 ×/Wo.
Diese hochwirksame Prophylaxe hat folgende Vorteile:
  • Gute Adhärenz der Patienten

  • Verhindert weitere bakterielle Infektionen

  • Nachgewiesene Wirksamkeit auch gegen die zerebrale Toxoplasmose

Die Nachteile bestehen in den unerwünschten Wirkungen, vor allem Allergien durch den Sulfonamidanteil und Leukopenie, speziell in Verbindung mit anderen myelosuppressiven Substanzen.
Eine Alternative ist die Inhalation von Pentamidin-Isethionat 300 mg 1 ×/Mon. Üblicherweise werden dazu ein Vernebler, z.B. Respigard II, und ein Inhalationsgerät mit Druckluft benutzt.
Nachteile des Pentamidin-Aerosols sind
  • geringere Effektivität als Co-trimoxazol,

  • Erschwerung der Diagnose einer Durchbruchs-PJP,

  • sehr selten mögliche Dissemination von Pneumozysten unter Aussparung der Lunge und

  • keine Wirksamkeit gegen andere Erreger, vor allem nicht gegen Toxoplasmen.

Nicht zuletzt sprechen die höheren Kosten gegen eine solche Prophylaxe.
Eine weitere Alternative könnte Dapson 100 mg/d sein.
Toxoplasmose
Co-trimoxazol führt zur Reduktion der Inzidenz der Toxoplasmose, ebenso ist dies bekannt für Pyrimethamin.
Mykobakterien-Infektionen
In größeren Studien in den USA hat sich die Gabe von Rifabutin wie auch von Azithromycin und Clarithromycin zur Prophylaxe der atypischen Mykobakteriose bei Patienten mit schwerem zellulärem Immundefekt als wirksam erwiesen. Für Patienten mit CD4-Helferzellen < 75/l wird Azithromycin 1.200 mg 1 ×/Wo. eingesetzt (2 Tbl. Ultreon® 600 mg, bei evtl. problematischer Kostenübernahme durch die GKV auch 1.250 mg mit Generika möglich).
CMV-Infektion
Eine Primärprophylaxe wird aus Gründen von Kosten, Resistenzentwicklung und nicht nachweisbarem Überlebensvorteil nicht empfohlen. Eine Sekundärprophylaxe mit Valganciclovir 1 × 900 mg/d nach Akuttherapie der opportunistischen Infektion kann bei konsequenter antiretroviraler Therapie mit Anstieg der CD4-Zellen auf 100–200/µl etwa 6 Mon. nach Erreichen dieses Immunstatus beendet werden, sofern kein aktiver Organbefall mehr vorliegt. Eine augenärztliche Beurteilung ist obligat!

Medikamenteninteraktionen

HIV-InfektionMedikamenteninteraktionenAIDSMedikamenteninteraktionenZur Behandlung der primären Virusinfektion, vor allem jedoch zur Prophylaxe und Therapie opportunistischer Infektionen und Tumoren erhalten HIV-/AIDS-Patienten z.T. große Mengen verschiedener Pharmaka. Daraus resultiert das große Problem potenzieller Medikamenteninteraktionen. Solche Interaktionen können im Bereich
  • der Resorption,

  • der Verteilung,

  • der Verstoffwechselung und

  • der Ausscheidung bestehen.

Wie bei jeder Therapie hat der Arzt eine Nutzen-Risiko-Analyse vorzunehmen. Dazu ist die genaue Kenntnis der Pharmakologie und des Nebenwirkungsprofils der einzelnen Substanzen notwendig, da sich Wirkungsverstärkungen wie auch Wirkungsabschwächungen ergeben und sich unerwünschte Nebenwirkungen mehrerer Medikamente erheblich addieren können.
Besonders bedeutsam, weil nicht aus dem Nebenwirkungsspektrum einer Einzelsubstanz ohne Weiteres erkennbar, sind Interaktionen bestimmter Medikamente. Beispiele:
  • Resorptionsverschlechterung von Atazanavir oder Rilpivirin durch die Gabe von Protonenpumpeninhibitoren

  • Risiko generalisierter Krampfanfälle bei der Kombination β-Laktam-Antibiotika und Ganciclovir

  • Resorptionsstörung und damit möglicher Wirkungsverlust von INI bei gleichzeitiger Gabe zweiwertiger Ionen.

Hilfreich für die Abschätzung von Interaktionen ist eine Reihe im Internet abrufbarer Datenbanken, z.B.

Cave

  • !

    Insbesondere der Einsatz der Proteaseinhibitoren, der Boostersubstanzen RTV und COBI, aber auch der NNRTI mit ihrem Einfluss auf den hepatischen Stoffwechsel, birgt große potenzielle Gefahren bei gleichzeitiger Einnahme anderer Medikamente.

Verhalten nach Schnitt- oder Stichverletzungen

HIV-InfektionVerhalten bei VerletzungenAIDSVerhalten bei VerletzungenMedizinisches Personal hat bei der Pflege und Behandlung von HIV-infizierten Patienten in ganz speziellen Situationen mit einem möglicherweise erhöhten Transmissionsrisiko zu rechnen. Berufsbedingt erworbene HIV-Infektionen sind allerdings absolute Ausnahmefälle. Bei nachweisbarer Plasmaviruslast sind neben dem Blut v.a. Genitalsekrete inklusive Sperma, sowie Liquor, Pleura- und Aszitespunktate als infektiös zu betrachten, während Stuhl, Urin, Speichel oder Tränenflüssigkeit immer unproblematisch sind.
  • !

    Sämtliche Infektionen von medizinischem Personal haben über Blut oder hoch konzentriertes Virusmaterial im Labor stattgefunden.

  • !

    Von den weltweit bschriebenen Fällen sind bis auf wenige Ausnahmen (Viruskonzentrat) alle über Nadelstich- oder Schnittverletzungen eingetreten.

Als Faustregel gilt

Wichtigste Maßnahme zur Verhinderung von Verletzungen ist die sichere Entsorgung von spitzen und scharfen Gegenständen, also von Nadeln und Messern.

Ist es trotz Vorsichtsmaßnahmen zu einer möglichen HIV-Exposition gekommen, sollten die in Tab. 114.7 beschriebenen Verhaltensregeln eingehalten werden.
Die medikamentöse Postexpositionsprophylaxe (PEP) wird seit einigen Jahren von den relevanten Leitlinien empfohlen. Das relativ niedrige durchschnittliche Übertragungsrisiko von 0,3–0,4% bei perkutanen Verletzungen macht zwar prospektive Studien undurchführbar, aufgrund von Tiermodellen und theoretischen Überlegungen ist die medikamentöse Prophylaxe jedoch eine realistische Chance, die Häufigkeit einer nosokomialen HIV-Infektion deutlich zu reduzieren. Diskutiert werden sollte eine medikamentöse Prophylaxe nach Verletzungen nur, wenn der Indexpatient definitiv oder sehr wahrscheinlich HIV-infiziert ist, der Grad der Empfehlung hängt auch von der Plasmaviruslast (VL) der Indexperson ab.

Als Faustregel gilt

Nur für eine Exposition mit klar erhöhtem Infektionsrisiko gilt „PEP empfehlen“. Bei Nadelstich und Indexperson mit VL <50 cp/ml nur „PEP anbieten“.

  • Ein hohes Infektionsrisiko und damit eine Empfehlung zur PEP besteht bei massiver Inokulation (> 1 ml) von potenziell virusbeladener Flüssigkeit (v.a. Blut, Liquor), außerdem bei Stichverletzung mit einer Hohlnadel oder einer Schnittverletzung mit Kontakt zu virushaltiger Flüssigkeit und nicht supprimierter VL (≥ 50 cp/ml oder unbekannt).

  • „PEP anbieten“ gilt für Nadelstich-/Schnittverletzung bei VL < 50 cp/ml, außerdem für virushaltige Flüssigkeit (VL ≥ 50 cp/ml) auf Schleimhaut/nicht intakter Haut oder z.B. eine sichtbare Verletzung mit blutiger chirurgischer Nadel.

  • „Keine PEP-Indikation“ besteht z.B. bei Urin/Speichel, jeglichem Kontakt mit intakter Haut, oder Schleimhaut-/Wundkontakt bei VL < 50 cp/ml.

Die Entscheidung für eine PEP sollte möglichst rasch nach dem Unfall erfolgen, nach welchem Zeitraum aber ein Einnahmebeginn noch sinnvoll ist, kann nicht sicher beurteilt werden. Mehr als 48 h (EACS-Leitlinien) bis 72 h (Deutsch-Österreichische Leitlinien) nach der potenziellen Übertragung soll eine PEP nicht mehr angeboten werden.
Im Hinblick auf die Therapieergebnisse mit Medikamentenkombinationen bei HIV-Infizierten und wegen eindeutiger Unterlegenheit einer AZT-Monotherapie wird heutzutage eine Dreifachkombination, bestehend aus Truvada® (TDF + FTC), alternativ Combivir® (AZT + 3TC) und Isentress® (RAL), alternativ Kaletra® (LPV/RTV) in der zur Behandlung der HIV-Infektion üblichen Dosierung über 30 d empfohlen.
Wenn die Indexperson vorbehandelt ist, sollten die Medikamentenanamnese und eventuell vorhandene Resistenzbestimmungen berücksichtigt werden.

Cave

  • !

    In jedem Fall ist mit dem Betroffenen auch das Risiko der Übertragung anderer Erreger, z.B. Hepatitis-B- oder -C-Virus, ggf. auch von Bakterien/Mykobakterien oder auch Pilzen, z.B. Cryptococcus neoformans, anzusprechen.

Der Betroffene ist darauf aufmerksam zu machen, dass theoretisch nach einer Stichverletzung mit HIV-kontaminierten Instrumenten Intimverkehr zur Infektion des Partners führen kann, schon bevor die Serokonversion eine Infektion anzeigt.

Literatur

Bower et al., 2014

M. Bower A. Palfreeman M. Alfa-Wali British HIV Association guidelines for HIV-associated malignancies 2014 HIV Med 15 Suppl 2 2014 1 92

Department of Health and Human Services, 2017

Department of Health and Human Services. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Verfügbar unter: https://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/adultandadolescentgl.pdf (2017) [letzter Zugriff: 17. September 2017]

Deutsch-Österreichische Leitlinien (Stand, 2017

Deutsch-Österreichische Leitlinien (Stand: Juni 2013): Postexpositionelle Prophylaxe der HIV-Infektion. Verfügbar unter: www.daignet.de/site-content/hiv-therapie/leitlinien-1/resolveuid/24e6d72c0e5bdd9ab62cd2214322e703 (2013, aktuell in Überarbeitung) [letzter Zugriff: 17. September 2017]

Deutsch-Österreichische

Deutsch-Österreichische Leitlinien (Version 6, Stand: Dezember 2015): Antiretrovirale Therapie der HIV-Infektion. Verfügbar unter: www.daignet.de/site-content/hiv-therapie/leitlinien-1 (2015) [letzter Zugriff: 17. September 2017]

European, 2017

European AIDS Clinical Society. Guidelines Version 8.2, Januar 2017. Verfügbar unter: www.eacsociety.org/files/guidelines_8.2-english.pdf (2017) [letzter Zugriff: 17. September 2017]

Günthard et al., 2016

H.F. Günthard M.S. Saag C.A. Benson Antiretroviral drugs for treatment and prevention of HIV infection in adults: 2016 recommendations of the International Antiviral Society-USA panel JAMA 316 2016 191 210

Joint United Nations Programme on HIV/AIDS (UNAIDS), 2017

Joint United Nations Programme on HIV/AIDS (UNAIDS). Fact Sheet 2016. Verfügbar unter: www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/UNAIDS_FactSheet_en.pdf (2017) [letzter Zugriff: 17. September 2017]

Panel on Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults and Adolescents, 2017

Panel on Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults and Adolescents. Guidelines for the prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents: recommendations from the Centers for Disease Control and Prevention, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. Verfügbar unter: https://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/adult_oi.pdf (2017) [letzter Zugriff: 17. September 2017]

Robert Koch Institut, 2016

Robert Koch Institut: Schätzung der Zahl der HIV-Neuinfektionen und der Gesamtzahl von Menschen mit HIV in Deutschland Epidemiologisches Bulletin 45 2016

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