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B978-3-437-22107-1.50236-3

10.1016/B978-3-437-22107-1.50236-3

978-3-437-22107-1

Darstellung hypothetischer Mechanismen nach Santen et al. wie Östrogene Brustkrebs verursachen: Antiöstrogene blockieren den Östrogenrezeptor (links), Aromatasehemmer unterdrücken zusätzlich die Bildung von genotoxischen Metaboliten (rechts).

Hormone und Krebs

N. Bock

G. Emons

Kernaussagen

  • Es besteht ein Zusammenhang zwischen der endogenen und exogenen Östrogenexposition und dem Auftreten von Mamma-, Endometrium- und Ovarialkarzinomen sowie zwischen Androgenund Gestagenexposition und Mammakarzinomen.

  • Östrogene wirken mitogen und sind potente Tumorpromotoren, was in Kombination mit Gestagenen in der Mamma verstärkt wird.

  • Östrogene können direkt über genotoxische Metaboliten zu DNA-Schäden führen, wodurch Tumore entstehen.

  • Zur Prävention und Therapie von östrogenabhängigen Mammakarzinomen kann die Östrogenexposition reduziert werden mittels Rezeptorantagonisten, Aromatasehemmern oder medikamentöser/chirurgischer/aktinischer Ausschaltung der Ovarialfunktion.

  • Die Risikoerhöhung der Mammakarzinominzidenz besteht schon nach kurzfristiger Östrogen-Gestagen-Therapie in der Peri- und Postmenopause und normalisiert sich nach Absetzen der Hormontherapieanwendung.

  • Sexualsteroide sollten in der Postmenopause nur zeitlich begrenzt und möglichst niedrig dosiert eingesetzt werden.

Hormone sind körpereigene Botenstoffe mit unterschiedlichen Funktionen im Körper. Während der Geschlechtsreife werden in den Ovarien Androgene sowie das biologisch potentere Östrogen und das Gelbkörperhormon Progesteron sezerniert. Um das 50. Lebensjahr herum erschöpft sich die Hormonproduktion in den Eierstöcken, und die Frau kommt in die Postmenopause.

Einige Krebsarten werden als hormonabhängige Tumore bezeichnet, da bestimmte hormonelle Einflüsse mit der Krebsentstehung in Zusammenhang gebracht werden können: Die Dauer und Höhe der endogenen und exogenen Östrogen- und Androgenexposition einer Frau korrelieren mit ihrem Mammakarzinomrisiko. Bei BRCA1-Mutationsträgerinnen reduziert die frühzeitige Ovarektomie das Brustkrebsrisiko deutlich. Zudem exprimieren die Tumorzellen dieser Krebserkrankungen häufig Hormonrezeptoren für weibliche Hormone, sodass bestimmte Hormone auf die Tumorzellen einen wachstumsfördernden oder -hemmenden Einfluss haben: Aromatasehemmer, welche die Umwandlung von Androgenen zu Östrogenen blockieren, und Östrogenrezeptorblocker sind hochwirksam in der Prävention und der Therapie des östrogenabhängigen Mammakarzinoms. Es stellt sich die Frage, über welche Mechanismen die Hormone die Entstehung und Manifestation von Krebs beeinflussen können.

Während eine Assoziation zwischen Östrogenexposition und der Entstehung von Mammakarzinomen mittlerweile weitgehend akzeptiert ist, wird die Rolle der Gestagene noch diskutiert: Die ursprüngliche Annahme, dass in der Mamma Gestagene als Zusatz zur Östrogentherapie protektiv wirken, beispielsweise im Endometrium, ist worden verlassen. Anscheinend erhöht der Gestagenzusatz sogar das Mammakarzinomrisiko. Daher sollten Sexualsteroide in der Postmenopause zeitlich begrenzt und in möglichst niedriger Dosierung eingesetzt werden.

Östrogene und Krebs

Frühe Menarche, späte Menopause, hohe Dichte des Brustdrüsenkörpers und Gewichtszunahme in der Postmenopause reflektieren eine verstärkte Exposition gegenüber endogenen Östrogenen. Die Höhe der Östrogenspiegel korreliert mit dem späteren Brustkrebsrisiko.
Auch wenn bekannt ist, dass Östrogene zur Entstehung von Mammakarzinomen beitragen, sind die dafür verantwortlichen Mechanismen nicht eindeutig geklärt. Man geht davon aus, dass Östrogene typische Tumorpromotoren sind: Durch Bindung an ihre spezifischen Rezeptoren stimulieren sie die Transkription von Proliferationsgenen, sodass mit jedem neuen DNA-Synthesezyklus die Wahrscheinlichkeit spontaner Replikationsfehler steigt. Bei rasch proliferierenden Zellen sind die Möglichkeiten der DNA-Reparatur reduziert. Wenn eine gewisse Anzahl relevanter Mutationen stattgefunden hat, können diese zur malignen Transformation führen. Sind okkulte Karzinomvorstufen oder andere karzinogene Mutationen vorhanden, könnte die mitogene Wirkung der Östrogene schnell zur Manifestation invasiver Karzinome führen.
Kontrovers diskutiert wird eine alternative Hypothese, die postuliert, dass Östrogene in genotoxische Metaboliten umgewandelt werden, die direkt die DNA schädigen können (▸ Abb. 1). Somit wären Östrogene Tumorinitiatoren oder auch Mutagene. Der Beginn davon wäre die Umwandlung von Östradiol in das Katecholöstrogen 4-Hydroxyöstradiol durch das Cytochrom P450 1B1. Dieses Steroid wird dann weiter umgewandelt in Östradiol-3,4-Chinon, das kovalent an Guanin oder Adenin bindet und diese Purine aus der DNA herausbrechen kann. Dadurch kommt es zu Einzelstrangbrüchen und Punktmutationen, die die maligne Transformation initiieren können.
Es wird postuliert, dass dieser genotoxische, mutagene Effekt von Östrogenen synergistisch mit dem allgemein akzeptierten mitogenen Effekt von Östrogenen wirkt. Das würde auch erklären, warum Aromatasehemmer, die die endogene Östrogenproduktion weitgehend unterdrücken, wirksamer sind als Tamoxifen, das nur den Mechanismus der rezeptorvermittelten Tumorpromotion hemmt.
Die genotoxische Schädigung des verbliebenen BRCAl-Gens durch Östrogene spielt anscheinend auch eine entscheidende Rolle bei Frauen mit BRCAl-Mutation, da bei diesen die frühzeitige Ovarektomie das Mammakarzinomrisiko drastisch reduziert.

Für die Therapie gilt:

  • Die präventive Gabe von Tamoxifen bei Frauen mit erhöhtem Brustkrebsrisiko reduziert die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten der Erkrankung um 38%. Dieser protektive Effekt von Tamoxifen persistiert auch noch nach 10 Jahren beziehungsweise 5 Jahre nach Absetzen einer 5-jährigen Tamoxifengabe. Laufende Studien prüfen, ob die Aromatasehemmer Anastrozol und Exemestan präventive Wirkungen bei günstigerem Nebenwirkungsprofil als Tamoxifen aufweisen.

  • Bei BRCA1-Mutationsträgerinnen reduziert die frühzeitige Ovarektomie die Entstehung von Mammakarzinomen deutlich, während die präventive Tamoxifengabe eher wirkungslos ist.

  • Die Blockade der Östrogenwirkung durch Tamoxifen bzw. die Hemmung der endogenen Östrogenproduktion durch ovarielle Ablation oder Aromatasehemmer ist eine hochwirksame adjuvante und palliative Therapie hormonabhängiger Mammakarzinome und verhindert effektiv das Auftreten von Zweitkarzinomen.

Das Ziel ist, Frauen zu definieren, deren Enzymausstattung in einem potenziell gefährlichen Östrogenmetabolismus mit erhöhtem Mammakarzinomrisiko resultiert. Die exogene Östrogengabe wäre dann kontraindiziert und die endogene Östrogenexposition sollte reduziert werden mittels selektiver Estrogenrezeptormodulatoren (SERM), ovarieller Ablation oder Aromatasehemmern.

Gestagene und Krebs

Die Rolle der Gestagene in der Entstehung von Mammakarzinomen wird weiterhin diskutiert. So werden menschliche Mammakarzinomzelllinien und Explantatkulturen aus normalem menschlichem Drüsengewebe durch Gestagene sowohl stimuliert als auch inhibiert. 17-Alpha-Acetoxy-Progesteronderivate, wie beispielsweise Medroxyprogesteronacetat, haben zudem sowohl gestagene als auch glukokortikoidähnliche Wirkungen. Die Gruppe der 19-nor-Testosteronderivate hat eine relevante androgene Aktivität. In Abhängigkeit von ihrer Struktur und den Geweben, in denen sie untersucht werden, können synthetische Gestagene entweder androgene, synandrogene, antiandrogene oder östrogene Wirkungen entfalten.
Obwohl eine Korrelation zwischen endogenen Progesteronspiegeln und dem späteren Mammakarzinomrisiko bisher nicht nachgewiesen werden konnte, ist gesichert, dass das natürliche Progesteron und seine Metaboliten im Mammagewebe proliferationsfördernd auf Tumorzellen wirken können.
Auch epidemiologische und prospektiv randomisierte Studien zur Hormontherapie in der Postmenopause zeigen, dass das Mammakarzinomrisiko durch eine kombinierte Östrogen-Gestagen-Therapie stärker erhöht wird als durch eine reine Östrogengabe. Die Hypothese, dass in der Mamma Gestagene als Zusatz zur Östrogentherapie ähnlich protektiv wirken wie im Endometrium, ist verworfen worden: Der Gestagenzusatz erhöht das Mammakarzinomrisiko.

Für die Therapie gilt:

Gestagene als Zusatz zur Östrogentherapie nur bei nicht hysterektomierten Frauen.

Zur Anwendung kommen:
  • oral: MPA Climopax®, NET Mericomb®, NETA Trisequens®, Progesteron Utrogest®, CPA Climen®, Medrogeston Presomen comp®, Dydrogesteron Femoston®, Dienogest LaFemme®, LNG Klimonorm®, DRSP Angeliq®.

  • transdermal: NETA Estalis sequi®, LNG Fem7 combi®.

  • vaginal: Progesteron Utrogest®.

  • intrauterinpessar: LNG Mirena®.

Tipp für die Praxis:

Medroxyprogesteron (MPA) zur Reduktion vasomotorischer Störungen: Beginn mit 20 mg oral/d und ggf. schrittweise reduzieren bis auf 5 mg/d.

Androgene und Krebs

Östrogene werden durch Aromatisierung von Androgenen gebildet. Auch Mammakarzinomgewebe besitzt eine hohe Aromataseaktivität. Humane Mammakarzinomzelllinien können durch Androgene in ihrem Wachstum stimuliert werden. Der Effekt von Aromatasehemmern in der adjuvanten und palliativen Therapie sowie in der Prävention von Mammakarzinomen basiert auf der Hemmung dieses Mechanismus. In den meisten Studien konnte eine Assoziation zwischen hohen endogenen Androgenspiegeln und dem späteren Brustkrebsrisiko nachgewiesen werden. Auch erhöht die kombinierte Östrogen-Testosteron-Substitution in der Postmenopause anscheinend das Mammakarzinomrisiko. Zudem sind hohe endogene Testosteronspiegel bei Frauen mit frühem Mammakarzinom, die keine systemische Therapie erhielten, mit schlechterer Prognose assoziiert.

Tipp für die Praxis:

Zur Anwendung kommt transdermales Testosteron mit 300 µg/d, das bei postmenopausalen Frauen die monatliche Anzahl befriedigender sexueller Kontakte erhöhen soll.

CAVE

Die Testosteron-Zulassung besteht nur für Frauen nach Hysterektomie und Ovarektomie beidseits unter Östrogentherapie.

Hormontherapie in der Postmenopause

CAVE

Eine peri- und postmenopausale Therapie mit Sexualsteroiden sollte deren onkogene Wirkungen berücksichtigen und daher nur zeitlich begrenzt und möglichst niedrig dosiert eingesetzt werden.

Mammakarzinom

Metaanalysen zeigen einerseits, dass eine reine Östrogentherapie das Brustkrebsrisiko nicht oder nur marginal erhöht und andererseits dass die kombinierte Östrogen-Gestagen-Therapie schon innerhalb weniger Jahre zu einem signifikanten Anstieg des Brustkrebsrisikos führt, das mit zunehmender Einnahmedauer weiter ansteigt. Man nimmt an, dass durch die Hormontherapie (HT) eine Promotion von präexistenten Karzinomen und deren Vorstufen bedingt wird, was auch den schnellen Wirkeintritt der präventiven Gabe von Tamoxifen erklären würde.
Durch Hinderung der okkulten prämalignen Zellen, die letzten Phasen der malignen Transformation zu durchlaufen und sich als invasive Karzinome zu manifestieren, nahm die Inzidenz von invasiven Mammakarzinomen schon nach einjähriger Anwendung dieses SERM ab. Durch die Blockade des Östrogenrezeptors wird die Manifestation von Karzinomen nicht nur vorübergehend unterdrückt, sondern langfristig verhindert, denn die okkulten (prä-) malignen Zellen werden wahrscheinlich durch die Tamoxifengabe in die Apoptose getrieben und dauerhaft eliminiert. Auch nach Beendigung der 5-jährigen präventiven Tamoxifenbehandlung nahm die Mammakarzinominzidenz weiter ab.
Ähnliche Effekte sind durch den Entzug endogener Östrogene mittels der präventiven Anwendung von Aromatasehemmern zu erwarten.
Zudem konnte in der WHI-Studie für Frauen gezeigt werden, dass das erhöhte Mammakarzinomrisiko unter Östrogen-Gestagen-Therapie nach Absetzen dieser Medikation wieder deutlich abnahm und dies unabhängig von der Mammographiehäufigkeit.

Als Faustregel gilt:

Ein erhöhtes Risiko für ein Mammakarzinom besteht schon nach kurzfristiger Östrogen-Gestagen-Therapie und normalisiert sich nach Absetzen der Hormontherapie.

Ein Kausalzusammenhang zwischen der abnehmenden Inzidenz von hormonabhängigen Mammakarzinomen und dem Rückgang der HT-Anwendung ist inzwischen nicht mehr von der Hand zu weisen. Unter physiologischen Bedingungen führt der Abfall der ovariellen Östrogen- und Gestagensekretion bei einem Teil der perimenopausalen Frauen zu einem Stopp in der weiteren malignen Transformation von prämaligne veränderten Mammaepithelzellen. Eventuell werden die Zellen bei einigen Frauen durch den physiologischen Östrogen- und Gestagenentzug sogar apoptotisch.
Eine HT mit Östrogenen und Gestagenen setzt nun den natürlichen Schutzeffekt der Menopause aus und fördert stattdessen die Weiterentwicklung prämaligner Veränderungen zu invasiven Karzinomen. Eine antiöstrogene Therapie mit einem Rezeptorblocker oder Aromatasehemmer hingegen verstärkt den protektiven Effekt des physiologischen Abfalls der ovariellen Östrogensekretion in der Perimenopause.
Unter dieser Annahme ist dann auch die Menopause nicht mehr als „Fehler der Evolution” zu sehen, der durch eine „Ersatztherapie” korrigiert werden muss, sondern sie ist ein sinnvoller Schutzmechanismus, der auf Östrogene, die für die Reproduktion essenziell sind, verzichtet, sobald die reproduktive Phase durch Alterung der Oozyten abgeschlossen ist.

Als Faustregel gilt:

Die Menopause ist kein „Fehler der Evolution”, sondern ein sinnvoller Schutzmechanismus.

Auf den ersten Blick widersprüchlich wirken die aktuell publizierten Ergebnisse einer Studie, in der Frauen mit metastasierten, östrogenrezeptorpositiven Mammakarzinomen, die gegen eine Aromatasehemmertherapie resistent geworden waren, erfolgreich mit pharmakologischen Dosen mit 6–30 mg Östradiol therapiert wurden, analog zur früheren Therapie des metastasierten Mammakarzinoms mit Diethylstilbestrol oder Ethinylöstradiol, die mit der Einführung des wesentlich besser verträglichen Tamoxifens verlassen wurde.
Die Wirksamkeit pharmakologischer Dosen von Östrogenen beruht auf der Induktion der Apoptose, insbesondere bei östrogendeprivierten Tumorzellen.
! Es ist falsch, hieraus einen protektiven Effekt von niedrig physiologischen Östrogenspiegeln abzuleiten, wie sie bei einer HT erzielt werden: Diese Spiegel wirken bei östrogenabhängigen Mammakarzinomen stimulierend.

Endometriumkarzinom

Das Endometriumkarzinom Typ 1 ist der Prototyp eines östrogenabhängigen Karzinoms. In einem östrogendominanten Milieu entwickelt sich über eine typische Sequenz hyperplastischer Läsionen mit zunehmendem prämalignem Potenzial von einfacher über komplexe Hyperplasie ohne oder mit Atypien ein gut differenziertes endometrioides Karzinom. Östrogene gelten hier einerseits als typische Tumorpromotoren und haben anscheinend andererseits als genotoxische Östrogenmetaboliten auch direkte mutagene Effekte bei der Entstehung.
Die Hormontherapie mit reinen Östrogenen führt bei nicht hysterektomierten Frauen zu einem massiven Anstieg der Inzidenz von Endometriumkarzinomen. Die zyklisch kombinierte Östrogen-Gestagen-Therapie erhöht das Risiko nicht so stark, j edoch vermeidet nur die kontinuierlich kombinierte Östrogen-Gestagen-Therapie zuverlässig eine Risikoerhöhung für Endometriumkarzinome und hat möglicherweise sogar einen protektiven Effekt.
Ist ein Endometriumkarzinom erst aufgetreten, kann eine Hormontherapie in bestimmten Situationen durchgeführt werden:
  • Bei Frauen mit dringendem Kinderwunsch, bei denen ein gut differenziertes endometrioides Endometriumkarzinom, das vermutlich auf das Endometrium begrenzt ist und eine starke und durchgehende Expression des Progesteronrezeptors zeigt, kann bei hoher Compliance eine konservative Therapie in Betracht gezogen werden: Medikation der Wahl ist 160 mg Megesterolacetat/d beziehungsweise 200–250 MPA/d.

  • Auch ist die Behandlung mit hoch dosierten Gestagenen indiziert in der palliativen Situation bei progesteronrezeptorpositiven beziehungsweise G1- oder G2-Tumoren, die zwar keiner Operation oder Radiatio mehr zugänglich sind, jedoch die Tumormanifestationen weder symptomatisch noch lebensbedrohlich sind.

Ovarialkarzinom

Auch wenn die molekularen Mechanismen der malignen Transformation des Oberflächenepithels des Ovars noch nicht komplett geklärt sind, sprechen viele experimentelle Befunde dafür, dass die hohen Östrogenspiegel in der Follikelflüssigkeit ein wichtiger Baustein in der Ätiologie dieses Malignoms sind. Neben den mitogenen Effekten, die über den Östrogenrezeptor vermittelt werden, könnten auch direkte genotoxische Effekte von Östrogenmetaboliten eine Rolle spielen.
Galt die HT bis zum Ende des letzten Jahrhunderts hinsichtlich der Entstehung von Ovarialkarzinomen als sicher, wenn nicht sogar als protektiv, zeigte eine Reihe von aktuellen Studien, dass die HT mit einem erhöhten Ovarialkarzinomrisiko assoziiert ist.
Die endokrine Therapie spielt beim Ovarialkarzinom eine untergeordnete Rolle, obwohl etwa 60% der Tumore Östrogen- und 70% GnRH-Rezeptoren exprimieren. Große prospektiv randomisierte Studien sollten durchgeführt werden, um die in kleineren Studien belegte Wirksamkeit von Tamoxifen, Aromatasehemmern und GnRH-Analoga zu bestätigen.

Andere Karzinome

Es konnte gezeigt werden, dass eine HT mit Östrogenen und Gestagenen das Risiko für das Auftreten von kolorektalen Karzinomen signifikant senkte, jedoch für das Versterben an kolorektalen Karzinomen erhöhte.
Bei Bronchialkarzinomen war die Mortalität erhöht, bei gleichbleibender Inzidenz unter HT. Insgesamt hatten Frauen in der Östrogen-Gestagen-Gruppe während der Postinterventionsphase der Studie eine erhöhte Mortalität und Karzinominzidenz im Vergleich zur Placebogruppe.

Als Faustregel gilt:

Eine Östrogen-Gestagen-Therapie senkt das Risiko für kolorektale Karzinome, eine Östrogentherapie nicht. Hieraus ergibt sich keine Indikation für eine HT.

Hormontherapie in der Postmenopause

Regeln für eine Hormontherapie in der Postmenopause sind:
  • zeitlich begrenzt mit jährlicher Überprüfung der Indikation

  • Indikation bei klimakterischen Beschwerden gegeben

  • niedrig dosierte kontinuierliche Östrogen-Gestagen-Gabe bei nicht hysterektomierten Frauen

  • niedrig dosierte Östrogen-Monotherapie bei hysterektomierten Frauen.

Eine HT ist nicht indiziert:
  • bei Beschwerdefreiheit

  • zur alleinigen Verbesserung der sogenannten allgemeinen oder der gesundheitsbezogenen Lebensqualität

  • zur Prophylaxe der Osteoporose, wenn keine Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber anderen Osteoporosetherapien besteht

  • zur Primär- oder Sekundärprävention der koronaren Herzkrankheit

  • zur Therapie der Harninkontinenz. Ausnahme: lokale Östrogentherapie

  • zur Verringerung des Risikos einer Demenz

  • um die Alterungsprozesse der Haut abzumildern

  • zur Vermeidung von Androgenisierungserscheinungen der Haut

  • bei Vorliegen von Kontraindikationen wie beispielsweise vorausgehendes Mammakarzinom.

Tipps für die Praxis
Bei Kontraindikationen gegen Östrogene können bei Vaginalatrophie eingesetzt werden:
  • Lubrikativa: reine Gleitmittel auf Hydrogel- oder Lipogel-Basis, die vor dem GV zur Anwendung kommen wie beispielsweise K-Y Femilind® Gleitgel, Gleitgelen®

  • Hydrogele: wässrige Gele, Wirkdauer bis zu 24 Stunden, auch unabhängig von GV wie beispielsweise Gynomunal® Vaginalgel, Replens® sanol, Hyalofemme®

  • Emollentien (Öl-in-Wasser-Emulsionen), die der Haut Feuchtigkeit und Lipide zuführen wie beispielsweise Vagisan® Feucht-Creme.

Hormontherapie bei Climacterium praecox

Im Durchschnitt sind Frauen in Deutschland bei der Menopause 52 Jahre alt. Etwa 1–4% der Frauen sind jedoch deutlich jünger. Sie leiden an einer primären Ovarialinsuffizienz, auch bezeichnet als Climacterium praecox. Ihre letzte Menstruation haben sie, wenn sie jünger als 40 Jahren sind, einige sogar schon mit Anfang 30. Eine HT ist hier bis zum Erreichen der 5. Lebensdekade indiziert, um akute und chronische Folgen des Hormonmangels zu vermeiden wie:
  • Osteoporose und Frakturen

  • eine KHK und andere kardiovaskuläre Erkrankungen

  • Kognitionseinbußen oder eine Demenz

  • Depression und Angststörung

  • eine sexuelle Dysfunktion

  • erhöhte Mortalität.

Als Faustregel gilt:

Setzt die Menopause vorzeitig ein, kann eine HT unter Beachtung der üblichen Kontraindikationen wie beispielsweise vorausgehendes Mammakarzinom bis zum Erreichen der 5. Lebensdekade erfolgen.

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