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B978-3-437-22107-1.50057-1

10.1016/B978-3-437-22107-1.50057-1

978-3-437-22107-1

Ebenen der genetischen Analyse. Obwohl die Chromosomen Träger der Gene sind, erlaubt die konventionelle Chromosomenanalyse selbst bisher lediglich eine Erkennung mikroskopisch sichtbarer Abweichungen von Chromosomenstruktur und -zahl. Übergänge zur molekulargenetischen Analyse gibt es mit verschiedenen Methoden. Die Ebenen der Analyse (rechter Teil der Abbildung) können daher nicht im Sinne einer Abfolge verstanden werden.

Schematische Darstellung monogener Erbgänge. Oben links: autosomal-dominanter Erbgang (z.B. autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung, ADPKD). Oben rechts: autosomal-rezessiver Erbgang (z.B. Mukoviszidose). Unten: X-chromosomal-rezessiver Erbgang (z.B. Hämophilie).

Schematische Darstellung der Entstehung eines multifaktoriell bedingten Merkmals (z.B. Herzfehler) in der Allgemeinbevölkerung (oben). Verschiebung der Risikokurve für Verwandte ersten Grades einer Person mit angeborenem Herzfehler (unten).

Nachweis einer homozygoten Gendeletion bei der infantilen spinalen Muskelatrophie (SMA). Das Deletionsscreening erfolgt hier durch Restriktionsverdau der Produkte nach einer Polymerasekettenreaktion (PCR) für bestimmte genetische Abschnitte (hier links für Exon 7 und rechts für Exon 8). Bei mehr als 95% der Patienten mit einer autosomal-rezessiven SMA zeigt sich eine homozygote Deletion des SMN1-Gens, die als fehlendes PCR-Produkt (kein Signal, Pfeil) deutlich wird. Die ersten beiden Spuren in beiden Diagrammen stellen Kontrollpersonen (wt) dar, bei denen sich Banden sowohl für das SMN1- als auch für das SMN2-Gen finden lassen. In der 3. Spur ist das PCR-Produkt einer Person aufgetragen, die eine homozygote Deletion des SMN2-Gens aufweist (zu finden bei ca. 5–10% der Normalbevölkerung) und Spuren 4 und 5 stammen von SMA-Patienten. Die letzten beiden Laufspuren (undig., 100 bp) sind methodische Kontrollen. Mit dem Nachweis der homozygoten SMN1-Deletion sind die Diagnose und der Erbgang der SMA zweifelsfrei gesichert.

Sequenzierung zum Nachweis von Genmutationen, hier am Beispiel der Mukoviszidose. Die Mukoviszidose (zystische Fibrose) ist autosomal-rezessiv erblich und wird durch homozygote oder compound-heterozygote Mutationen des CFTR-Gens verursacht. Die in Mitteleuropa mit großem Abstand häufigste Mutation ist ein Verlust von 3 Basenpaaren (CTT), in dessen Folge die Aminosäure Phenylalanin (Symbol „F”) von Codon 508 nicht in das Protein eingebaut wird, daher auch die Bezeichnung del508F. In der oberen Hälfte ist ein heterozygoter Anlageträger abgebildet, bei dem sich das normale Allel und die mutierte DNA überlagern und „N”, d.h. nicht mehr verwertbare Sequenzdaten ergeben. In der unteren Hälfte ist das Ergebnis eines Patienten mit einer homozygoten del508F-Mutation zu sehen, bei dem die drei Basenpaare CTT von beiden elterlichen Allelen deletiert sind und sich der DNA-Strang ohne diese Nukleotide fortsetzt (mit freundlicher Genehmigung von Prof. Thomas Eggermann, Aachen).

Prinzip der indirekten Genotypdiagnostik mit genetischen Markern am Beispiel der autosomal-dominanten polyzystischen Nierenerkrankung (ADPKD). Die für die Erkrankung des Vaters verantwortliche Mutation (schwarzer Punkt) wird durch die beiden eng benachbarten Marker A und a charakterisiert. Der durch B und b gekennzeichnete Chromosomenabschnitt des Vaters enthält die „günstige” Erbanlage (weißer Punkt). Die Kinder II.1 und II.4 haben denjenigen väterlichen Chromosomenabschnitt geerbt, der die „günstige” Anlage enthält, sie können daher weder selbst erkranken, noch die für die ADPKD verantwortliche Anlage weitergeben. Die Kinder II.2 und II.3 sind erkrankt und haben die „ungünstige” Anlage des Vaters geerbt. Bei II.3 ist es zwischen der für die Erkrankung verantwortlichen Erbanlage und der Lokalisation der Marker A und a zu einer Rekombination zwischen den väterlichen Chromosomen gekommen, sodass die ungünstige Anlage nunmehr zwischen A und b vermutet werden muss (s. Text).

Humangenetische Beratung

K. Zerres

S. Rudnik-Schöneborn

Kernaussagen

  • Therapeutische Möglichkeiten sind vielfach zentraler Gegenstand der Beratung, sie bestimmen in erheblichem Maße die Beurteilung der Schwere einer Krankheit.

  • Im Fall autosomal-dominanter Vererbung reicht eine veränderte Anlage aus, um ein Merkmal oder eine Erkrankung auszulösen, die Betroffenen sind heterozygot in Bezug auf das auslösende Gen. Beim autosomal-rezessiven Erbgang sind die Betroffenen homozygot für ein krankmachendes Allel, beide Eltern sind gesund, aber heterozygote Anlageträger.

  • Ein autosomal-rezessiver Erbgang ist bei seltenen Krankheitsbildern zu vermuten, wenn eine elterliche Blutsverwandtschaft vorliegt: bei erkrankten Kindern aus blutsverwandten Ehen sollte man immer an rezessive Vererbung denken, wenn keine anderen Ursachen in Betracht kommen.

  • Auch bei X-chromosomaler Vererbung können die Merkmale dominant oder rezessiv sein, allerdings wird hier das Ausprägungsbild bei Frauen zusätzlich dadurch kompliziert, dass jeweils ein X-Chromosom in den Körperzellen inaktiviert wird, sodass bei den betroffenen Frauen das fehlerhafte Allel in diesen Zellen einmal aktiv und einmal inaktiv sein kann.

  • Eine besondere Form der Vererbung über die mütterliche Linie ist die mitochondriale Vererbung, bei der Gene der Mitochondrien-DNA verändert sind, die mit dem Zytoplasma der Zygote nahezu ausschließlich von der Mutter weitergegeben werden. Die Merkmalsausprägung hängt unter anderem von der Zahl der betroffenen Mitochondrien ab.

  • Besonders komplex und der genauen Risikovorhersage im Einzelfall nicht zugänglich ist die Situation bei Krankheiten mit multifaktorieller Vererbung (mehrere veränderte Gene, unterschiedliche exogene Faktoren).

  • Im Einzelfall sollte vor Veranlassung aufwändiger genetischer Analysen die Indikation hinterfragt und mit einem Humangenetiker diskutiert werden (Nachweis überhaupt möglich, Kosten, therapeutische Konsequenzen möglich).

  • Jede molekulargenetische Diagnostik von Risikopersonen sollte nur im Rahmen einer genetischen Beratung durchgeführt werden. Die Ratsuchenden müssen in einem ausführlichen Gespräch über die Aussagefähigkeit und Grenzen der Untersuchungen informiert werden.

  • Ob eine prädiktive Diagnostik genetisch (mit-)bedingter Krankheiten sinnvoll ist, hängt wesentlich davon ab, ob es Möglichkeiten zu einer prophylaktischen Therapie gibt.

Vorbemerkungen

Genetische Beratung stellt einen „Kommunikationsprozess zwischen Ratsuchenden und genetischem Berater” dar.
  • „Genetische Beratung soll den Ratsuchenden helfen, auf der Basis der erforderlichen Informationen zu einer eigenen für sie tragfähigen Entscheidung zu gelangen … Den Ratsuchenden werden die zu einer Entscheidung erforderlichen Informationen über Genetik, Prognose, Therapie … in für sie verständlicher Weise vermittelt … Der Berater unterstützt die individuelle Entscheidung ohne direktive Einflussnahme auf die Entscheidung selbst. Insbesondere gilt es, die familiäre, soziale und psychische Situation der Ratsuchenden zu berücksichtigen sowie ethische und religiöse Wertvorstellungen der Ratsuchenden zu respektieren.”

    (Grundsätze genetischer Beratung des Berufsverbandes Medizinische Genetik e.V.; Med Genetik 4 [1990] 5).

In die genetische Beratung gehen umfangreiche familienanamnestische Daten und ärztliche Untersuchungsbefunde ein, bevor eine Beurteilung genetischer Risiken erfolgt und daraus eventuell Konsequenzen für weitere diagnostische Maßnahmen gezogen werden.

Grundsätzlich gilt:

  • Die Beratung von Familien setzt eine zweifelsfreie Diagnosestellung voraus.

  • Therapeutische Möglichkeiten sind vielfach zentraler Gegenstand der Beratung, sie bestimmen in erheblichem Maße die Beurteilung der Schwere einer Krankheit.

Ebenen der genetischen Analyse

Die Untersuchungsebenen in der Humangenetik reichen vom äußerlich erfassbaren Phänotyp bis zur Basensequenz der DNA (Abb. 1).
Während noch vor wenigen Jahrzehnten ausschließlich die Möglichkeit bestand, Analysen über die Phänotyp- oder Genproduktebene durchzuführen, wurde durch die mikroskopische Sichtbarmachung der Chromosomen erstmals der Weg zur Erkennung von Chromosomenveränderungen geebnet.
  • Die untere Nachweisgrenze in hochauflösenden Prometaphasenchromosomen umfasst jedoch mindestens 2 Mega-Basenpaare und so eignet sich diese Methode demnach nicht zur Diagnose von Gendefekten.

Erst mit Hilfe der Molekulargenetik ist es gelungen, Informationen über die Lokalisation, Struktur, Variabilität und Veränderungen eines einzelnen Gens zu entschlüsseln. Durch molekular-zytogenetische Methoden ist in den letzten Jahren eine verfeinerte Strukturanalyse der Chromosomen möglich geworden, die die Grenze zwischen Chromosomen- und Genanalyse unscharf werden lässt. Der rasante Fortschritt der Molekulargenetik hat die genetische Basis vieler erblicher Krankheiten nachweisbar gemacht und damit ein neues Zeitalter der Diagnostik eröffnet sowie Zukunftsperspektiven für eine spezifische Therapie geschaffen.

Chromosomenstörungen als Ursache spezifischer Krankheitsbilder

Chromosomenverteilung in menschlichen Zellen

  • In jeder Körperzelle, außer den Keimzellen, befinden sich normalerweise 46 Chromosomen, von denen die Hälfte vom Vater und die Hälfte von der Mutter stammt.

  • Mit Ausnahme der beiden Geschlechtschromosomen liegen die übrigen Chromosomen (Autosomen) als Paare mit gleicher Struktur vor.

  • Die Geschlechtschromosomen (Gonosomen) setzen sich bei Männern aus einem X- und einem Y-Chromosom zusammen, bei Frauen liegen zwei X-Chromosomen vor.

Chromosomenaberrationen kommen in sehr unterschiedlicher Form vor und können neben Abweichungen der Chromosomenzahl (numerische Aberrationen) auch kleinere Strukturstörungen umfassen, die einer konventionellen Analyse entgehen können.
  • Bei Verdacht auf bestimmte Syndrome, die auf Mikrodeletionen zurückgeführt werden (z.B. velokardiofaziales Syndrom, Williams-Beuren-Syndrom), kommt meist eine sog. FISH (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung) zum Einsatz, die die betroffenen genetischen Abschnitte mit Gensonden spezifisch zur Darstellung bringt.

  • Mithilfe weiterführender Methoden, insbesondere der sog. array-CGH („comparative genomic hybridisation„), lassen sich sehr kleine Deletionen oder Duplikationen im gesamten Genom nachweisen. Hierdurch wurde die zytogenetische Diagnostik in den letzten Jahren nachhaltig verändert.

Für das therapeutische Vorgehen ist nach der Diagnose einer Chromosomenstörung die Kenntnis der beteiligten Organsysteme von besonderer Bedeutung, da eine kausale Therapie nicht zur Verfügung steht. Beispiele für solche Krankheitsbilder sind Fehlbildungen des Herzens, des Magen-Darm-Trakts oder der Nieren als fakultative Symptome zahlreicher Chromosomenstörungen.
Wesentliche Symptome autosomaler Chromosomenstörungen sind
  • niedriges Geburtsgewicht,

  • Gedeihstörung,

  • geistige Behinderung,

  • Minderwuchs sowie

  • Dysmorphien des Kopfes und Gesichtes (Mikrozephalie, „funny looking kid”) sowie

  • Fehlbildungen innerer Organe.

Hypogenitalismus und Fertilitätsstörungen können Hinweis für Fehlverteilungen von Geschlechtschromosomen, so genannte Gonosomenstörungen, wie Turner- (45, X0-Karyotyp) und Klinefelter-Syndrom (47,XXY-Karyotyp) sein.
Der Nachweis einer erhöhten Chromosomenbrüchigkeit kann mit der Einwirkung mutagener Substanzen zusammenhängen oder auf eines der seltenen Chromosomenbruchsyndrome (z.B. Nijmegen-Breakage-Syndrom, Fanconi-Anämie) hindeuten, wodurch sich erhebliche Konsequenzen für die therapeutische Begleitung ergeben.
  • In der Onkologie sind zytogenetische Untersuchungen heute oft in Kombination mit molekulargenetischen Methoden fester Bestandteil für die Diagnosestellung und die Beurteilung der Prognose sowie vielfach auch für die Wahl der Therapie.

Chromosomenanalysen erfolgen bei konstitutionellen Störungen meist aus kultivierten Lymphozyten (Heparin-Blut), darüber hinaus werden je nach Fragestellung Fibroblasten, Knochenmark oder Tumorgewebe herangezogen.

Formale Genetik

Mit Ausnahme der Keimzellen liegt in allen Zellen die genetische Information doppelt vor.

Begriffsbestimmungen:

  • Der chromosomale Abschnitt, auf dem sich eine bestimmte Erbanlage befindet, wird Genort oder Genlocus genannt.

  • Verschiedene Ausdrucksformen eines Gens bezeichnet man als Allele (hiermit werden somit auch Varianten genetischer Marker bezeichnet),

  • die Kombination mehrerer Allele auf einem chromosomalen Abschnitt schließlich als Haplotyp.

  • Ein Individuum, das an einem Genort auf beiden Chromosomen zwei identische Allele besitzt, nennt man homozygot für diese Eigenschaft.

  • Liegen auf einem Genort auf beiden Chromosomen verschiedene Allele vor, wird dies auch als „Compound”-Heterozygotie bezeichnet.

Die Kombination unterschiedlicher Mutationen im selben Genort wird bei betroffenen Personen im Sprachgebrauch jedoch allgemein auch als Homozygotie bezeichnet.
  • Als Polymorphismus bezeichnet man eine genetisch bedingte Variabilität eines Gens oder genetischen Markers mit einer Häufigkeit von mindestens 1% in der Normalbevölkerung.

Die Existenz von im Genom exakt lokalisierten Polymorphismen ist essenzielle Voraussetzung für genetische Kopplungsanalysen (s.u.).
Die an einem Genort möglichen Allele vererben sich nach den Mendelschen Gesetzen, die eine wichtige Grundlage für die Beurteilung monogener Erkrankungen darstellen.

Autosomal-dominante Vererbung

Im Fall autosomal-dominanter Vererbung reicht eine veränderte Anlage aus, um ein Merkmal oder eine Erkrankung auszulösen, die „ungünstige” Anlage überdeckt demnach die Wirkung der normalen Anlage, sie verhält sich mithin dominant.

Als Faustregel gilt:

Bei diesem Erbgang wird

  • ein Merkmal von Generation zu Generation weitervererbt,

  • jeder Merkmalsträger gibt die veränderte Anlage statistisch an die Hälfte seiner Nachkommen weiter (Abb. 2).

  • Nur Kinder von Anlageträgern können erkranken, beide Geschlechter sind in der Regel gleichermaßen betroffen.

Von dieser klassischen Regel gibt es nun einige Abweichungen, die die genetische Beratung erschweren:
  • Bei zahlreichen Merkmalen liegt eine unvollständige Penetranz vor (z.B. beim erblichen Mammakarzinom), d.h., eine ererbte Anlage muss nicht unbedingt zur Ausprägung des Merkmals oder der Erkrankung führen; die Risikoeinschätzung für Anverwandte ist entsprechend schwierig.

  • Viele dominante Erkrankungen zeigen darüber hinaus eine unterschiedliche klinische Ausprägung (variable Expressivität), sodass es nicht immer einfach ist, Merkmalsträger zu identifizieren (z.B. bei der Neurofibromatose).

  • Darüber hinaus gibt es eine Reihe von Erkrankungen, die scheinbar sporadisch auftreten, bei denen aber eine dominante Neumutation einer Anlage zu der Erkrankung geführt hat (z.B. bei ca. 70% der Patienten mit tuberöser Hirnsklerose). Bei den Eltern dieser Betroffenen sind also keine Symptome zu finden, das Erkrankungsrisiko für Kinder Betroffener liegt aber bei 50%.

    Allgemein gilt, dass unter denjenigen Erkrankungen der Anteil autosomal-dominanter Neumutationen höher ist, die mit einer eingeschränkten „fitness”, also einer verringerten Fortpflanzungsrate einhergehen. Beispiel hierfür ist neben der tuberösen Hirnsklerose die Achondroplasie mit einem hohen Anteil von Neumutationen.

Beispiele für die zentrale Bedeutung therapeutischer und vorbeugender Maßnahmen bei autosomal-dominant erblichen Krankheitsbildern sind
  • familiäre Krebserkrankungen,

  • die akute intermittierende Porphyrie oder

  • die maligne Hyperthermie.

Autosomal-rezessive Vererbung

Beim autosomal-rezessiven Erbgang sind die Betroffenen homozygot oder compound-heterozygot für ein krankmachendes Allel, jeweils eine Anlage stammt vom Vater, die andere von der Mutter.
  • Beide Eltern sind gesund, da sie heterozygot („mischerbig”) für diese Anlage sind, d.h., sie verfügen über eine unveränderte Anlage, die die Information der „ungünstigen” Anlage ausgleicht und so eine normale Funktion ermöglicht.

  • Aufgrund der verschiedenen Kombinationsmöglichkeiten von „günstiger” und „ungünstiger” Anlage liegt das Risiko für Eltern eines erkrankten Kindes, dass ein weiteres Kind ebenfalls erkrankt, statistisch bei 25%, wobei dieses Ausgangsrisiko für jede folgende Schwangerschaft gilt, unabhängig von der Zahl der bereits betroffenen Kinder.

  • Von den gesunden Geschwistern betroffener Kinder sind ⅔ wiederum heterozygote Anlageträger (s. Abb. 2).

    Bei der genetischen Beratung heterozygoter Anverwandter kann man dennoch das Risiko für eigene Kinder in den meisten Fällen als vernachlässigbar angeben, da nur dann ein Erkrankungsrisiko besteht, wenn der Partner ebenfalls eine „ungünstige” Anlage für den Genort trägt. Damit ist aufgrund der Seltenheit der meisten rezessiven Krankheiten nicht zu rechnen, solange der Partner nicht aus derselben Familie stammt oder in dessen Verwandtschaft nicht zufällig das gleiche Krankheitsbild aufgetreten ist.

  • Auch bei diesem Erbgang gibt es im Allgemeinen keine Geschlechtsbevorzugung.

Die genetische Beratung ist bei klar definierten Krankheitsbildern und bei mehr als einem betroffenen Kind in einer Geschwisterschaft meist übersichtlich, schwierig wird es jedoch, wenn Eltern eines erkrankten Kindes nach Wiederholungsrisiken fragen und hier keine genaue Zuordnung eines Erbgangs aus der Literatur möglich ist oder genetische Heterogenie (Existenz unterschiedlicher Erbgänge für ein Krankheitsbild), wie z.B. beim Alport-Syndrom, vorliegt.

Als Faustregel gilt:

Ein entscheidender Hinweis auf einen autosomal-rezessiven Erbgang ist bei seltenen Krankheitsbildern neben betroffenen Geschwisterschaften bei gesunden Eltern eine elterliche Blutsverwandtschaft, bei der die Eltern einen Teil gleicher Anlagen von einem gemeinsamen Vorfahren erhalten haben.

  • Bei erkrankten Kindern aus blutsverwandten Ehen sollte man immer an rezessive Vererbung denken, wenn keine anderen Ursachen in Betracht kommen.

Therapeutische Konsequenzen ergeben sich für eine Vielzahl autosomal-rezessiver Krankheitsbilder, z.B.
  • Hämochromatose,

  • Mukoviszidose,

  • α1-Antitrypsinmangel,

  • adrenogenitales Syndrom oder

  • viele Stoffwechselerkrankungen.

X-chromosomale Vererbung

Anders als bei den vorangegangenen Erbgängen liegt hier die Störung nicht auf den paarigen Autosomen, sondern auf dem X-Chromosom, das bei Frauen zweifach, bei Männern jedoch nur einfach (hemizygot) vorhanden ist.
  • Dadurch können sich Veränderungen auf dem X-Chromosom auch bei rezessiv wirkenden Merkmalen im männlichen Geschlecht unmittelbar auswirken (z.B. Hämophilie, Muskeldystrophie Duchenne), während das zweite X-Chromosom die Überträgerinnen meist vor der Erkrankung schützt. Konsequenterweise müsste man von X-chromosomalrezessiver Vererbung sprechen, da sich die „ungünstige” Anlage auf dem X-Chromosom nur dann manifestiert, wenn keine ausgleichende normale Anlage vorliegt.

  • Die Bedeutung der klassischen X-chromosomal-dominanten Krankheitsbilder ist in der Praxis meist gering, sodass unter dem Begriff X-chromosomale Vererbung meist der X-chromosomal-rezessive Erbgang verstanden wird. Der X-chromosomal-dominante Erbgang (z.B. familiäre Hypophosphatämie) ist dadurch charakterisiert, dass statistisch die Hälfte der Söhne, aber auch der Töchter Krankheitszeichen aufweisen wird, wobei Söhne in der Regel ausgeprägtere Symptome zeigen.

  • Die strikte Trennung zwischen „dominant” und „rezessiv” ist beim X-chromosomalen Erbgang jedoch oft künstlich, wenn man berücksichtigt, dass bei Frauen nach der sog. Lyon-Hypothese immer ein X-Chromosom in jeder Zelle inaktiviert wird. Diese Inaktivierung erfolgt rein zufällig in den Trophoblasten ca. am 12. Tag nach der Befruchtung, sodass sich Frauen mit einem veränderten X-Chromosom gleichsam in einem Mosaikzustand befinden: In jenen Zellen, in denen die „ungünstige” Anlage wirksam ist, führt sie auch zu entsprechenden Funktionsstörungen, die durch die in anderen Zellen aktive, normale Anlage gemildert werden. Demnach können auch Überträgerinnen klinische Zeichen aufweisen, die auf das Vorhandensein eines veränderten X-Chromosoms in einem Teil der Körperzellen hinweisen, je nach Anteil können sich daraus sogar deutliche Beeinträchtigungen ergeben (z.B. Fragiles X-Syndrom).

Wie Abbildung 2 zu entnehmen ist, wird eine veränderte Anlage meist durch eine gesunde Frau, die Konduktorin genannt wird, übertragen.
  • Da sie entweder das normale oder das veränderte X-Chromosom an ihre Kinder weitergeben kann, erkranken statistisch 50% ihrer Söhne, während 50% ihrer gesunden Töchter ebenfalls Konduktorinnen sind.

  • Kinder von betroffenen Männern können nicht erkranken, weil Söhne von ihren Vätern das Y-Chromosom erhalten. Andererseits sind alle Töchter betroffener Männer obligate Konduktorinnen (s. Abb. 2).

In der genetischen Beratung weiblicher Familienangehöriger von Betroffenen geht es meist um den Ausschluss eines Konduktorinnenrisikos, woraus sich weitreichende Konsequenzen für die Familienplanung ergeben können. Die Beurteilung bestehender Risiken wird erschwert durch die Möglichkeit von Neumutationen, die bei schweren X-chromosomalen Krankheitsbildern (z.B. Muskeldystrophie Duchenne) einen Anteil von bis zu einem Drittel einnehmen. Aufgrund bestimmter genetischer Gesetzmäßigkeiten kann beim Fragilen X-Syndroms z.B. aber auch ohne genetische Analyse vorhergesagt werden, dass die Mutter eines betroffenen Sohnes in jedem Fall Konduktorin ist.

Geschlechtschromosomale Vererbung: Y-Chromosom

Auf dem Y-Chromosom befinden sich nach heutiger Kenntnis außer der Information für die männliche Geschlechtsdifferenzierung (Region des testisdeterminierenden Faktors, TDF) nur wenige weitere relevante Gene.

Mitochondriale Vererbung

Eine besondere Form der Vererbung ist dann gegeben, wenn Veränderungen der Mitochondrien-DNA vorliegen, welche praktisch ausschließlich über die Mitochondrien der mütterlichen Eizellen vererbt wird.
  • Hierbei finden sich Betroffene nur in der mütterlichen Linie (maternale Vererbung),

  • das Erkrankungsrisiko für Nachkommen ist von der Zahl der genetisch veränderten Mitochondrien abhängig (sog. Heteroplasmie).

Beispiele sind
  • die Lebersche Optikusatrophie sowie

  • eine Vielzahl komplexer Krankheitsbilder meist unter Beteiligung multipler Organsysteme:

    • Kearns-Sayre-Syndrom (KSS),

    • MERRF-Syndrom (Myoklonusepilepsie mit „ragged red fibers”),

    • MELAS-Syndrom (mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, stroke-like episodes), aber auch

    • die Disposition für die Schädigung der Hörnerven durch Aminoglykosidantibiotika.

Nicht zu verwechseln:

Störungen der Atmungskette werden unter dem Überbegriff Mitochondriopathien zusammengefasst und sind nur selten auf Defekte der mitochondrialen DNA zurückzuführen. Von den 87 bekannten Enzymen der Atmungskette werden 74 nukleär kodiert und folgen dann den oben skizzierten Mendelschen Erbgängen.

Multifaktoriell bedingte Erkrankungen

Die durch die Mendelschen Regeln vorgegebenen Gesetzmäßigkeiten haben sich für Tausende von monogenen Erkrankungen bestätigt. Darüber hinaus gibt es jedoch viele Merkmale und Krankheitsbilder, bei deren Entstehung genetische Faktoren beteiligt sind, die aber keinem einfachen Erbgang folgen (z.B. Hypertonie, Diabetes mellitus, Herzfehler, Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalte). Zum Verständnis der genetischen Zusammenhänge hat man die Vorstellung der multifaktoriellen Vererbung entwickelt.
An der Ausbildung eines bestimmten Phänotyps sind demnach meist mehrere Gene (Polygenie) sowie oft nicht bekannte exogene Einflüsse beteiligt, einzelne Gene sind in ihrer Funktion meist nicht erkennbar. Daraus ergibt sich die Existenz einer erheblichen phänotypischen Variabilität in der Bevölkerung im Sinne einer Gauß-Normalverteilung, wobei Verwandte mit steigender Zahl gemeinsamer Gene eine höhere Wahrscheinlichkeit haben, das Merkmal auszuprägen. Bei der Entstehung von anderen Krankheiten oder Merkmalen, für die ein kontinuierlicher Übergang zwischen „normal” und „pathologisch” nicht charakteristisch ist, wird bei zunehmender Disposition schließlich ein Schwellenwert überschritten, der die Grenze zwischen „gesund” und „betroffen” bildet (Abb. 3).
Die genetische Beratung von Familien mit multifaktoriell bedingten Erkrankungen basiert auf der Angabe empirischer Wiederholungsrisiken, die als Erfahrungswerte in einer Bevölkerung erhoben werden und mit der Zahl der Betroffenen in einer Familie, der Nähe des Verwandtschaftsgrades sowie oft der Schwere des Ausprägungsgrades korrelieren.

Als Faustregel gilt:

Für den individuellen Einzelfall ist eine Vorhersage für ein Erkrankungsrisiko bei multifaktoriellen Erkrankungen nicht möglich.

Die konkrete Situation wird dadurch kompliziert, dass bei den genannten Krankheiten einzelne Formen mit monogenem Erbgang existieren, insgesamt also genetische Heterogenie besteht. Die Angabe empirischer Risikoziffern ist daher immer nur eine statistische Aussage.

Molekulargenetische Untersuchungsmethoden und ihre praktische Anwendung

Grundsätzlich muss beim Einsatz von molekulargenetischen Untersuchungen zwischen der differenzialdiagnostischen Anwendung und der Einordnung von Risikopersonen unterschieden (s.u.) werden.
Der Nachweis eines Gendefekts bei einer erblichen Erkrankung hat in weiten Teilen der Medizin die klinische Diagnostik ergänzt oder sogar ersetzt (z.B. neuromuskuläre Erkrankungen), wodurch Belastungen durch eine invasive Diagnostik (z.B. Muskel- oder Nervenbiopsie) minimiert werden können (Abb. 4).
  • Als Material für eine DNA-Analyse steht eine Vielzahl von Geweben (vital, tiefgefroren oder sogar eingebettet) zur Verfügung. In der Routine wird im Allgemeinen EDTA-Blut verwendet; die daraus gewonnene DNA ist im tiefgekühlten Zustand für Jahre bis Jahrzehnte haltbar.

  • Dies unterscheidet die DNA-Analyse von der Chromosomenanalyse, für die es erforderlich ist, Körperzellen in Kultur zu bringen.

Einen wichtigen Einsatz hat die molekulargenetische Diagnostik bei der genetischen Beratung von Familien, in denen ein Kind an einer schweren genetischen Erkrankung leidet und die Eltern in einer weiteren Schwangerschaft eine vorgeburtliche Diagnostik in Anspruch nehmen möchten (s.u.).
Die prädiktive Diagnostik von Risikopersonen bei Krankheitsbildern, die erst im Laufe des späteren Lebens manifest werden (z.B. erbliche Krebserkrankungen) spielt in der Praxis eine zunehmend wichtigere Rolle. Sie kommt vorwiegend dann zur Anwendung, wenn sich aus der Kenntnis des Anlageträgerstatus schon vor dem Nachweis klinischer Befunde eine therapeutische Relevanz ergibt oder Ratsuchende daraus Konsequenzen für die bestehende Lebenssituation ziehen möchten.

Direkte Genotypdiagnostik

Wenn der Gendefekt einer Erkrankung bekannt ist, besteht prinzipiell die Möglichkeit, durch eine direkte Genotypanalyse Betroffene bzw. Anlageträger unmittelbar zu identifizieren.
  • Je nach Struktur der jeweiligen zugrunde liegenden krankheitsverursachenden Mutation kann die Analytik relativ einfach und eindeutig sein.

    Beispiel ist die Gruppe der sog. Trinukleotidrepeaterkrankungen (z.B. Chorea Huntington, Fragiles X-Syndrom).

  • Bei anderen Krankheiten mit sehr großen bzw. komplex strukturierten Genen kann die Mutationsanalytik jedoch äußerst aufwändig sein und unter Umständen nur in einem Teil der Fälle zu einem eindeutig interpretierbaren Ergebnis führen.

Methoden

  • Für die direkte Genotypdiagnostik verwendet man z.B. Restriktionsenzyme, die direkt eine Veränderung der Basensequenz über eine Fragmentlängendifferenz anzeigen (Schlagwort Fragmentlängenpolymorphismus). Fehlt ein Gen oder ein größerer Genabschnitt, bleibt die Reaktion mit dem eingesetzten Enzym unter Umständen ganz aus, auf dem Autoradiogramm kommt dann keine Bande zur Darstellung (Abb. 4).

  • Quantitative Verfahren (z.B. MLPA, „muliplex ligation dependent probe amplification”) haben in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung gewonnen, da sie größere Deletionen oder Duplikationen von verschiedenen Genregionen in einem Ansatz darstellen können.

    • Für die genomische Quantifizierung kommen zunehmend die sog. DNA-Chips zum Einsatz, die Technologien aus der Halbleiterfertigung nutzen und 10.000–100.000 DNA-Sequenzen gleichzeitig untersuchen können.

    • Diese Technologie hat in Form der array-CGH auch in die Chromosomendiagnostik Einzug gehalten.

  • Bei vielen Erkrankungen sind Punktmutationen, d.h. einzelne Basenaustauschvorgänge, in dem entsprechenden Gen für die Störung verantwortlich. Diese werden im Allgemeinen mittels DNA-Sequenzierung aufgedeckt (Abb. 5).

  • Darüber hinaus gibt es verschiedene Methoden der gezielten Mutationssuche (z.B. SSCP, „single strand conformation polymorphism”-Analyse; DGGE, Denaturierungsgradienten-Gelelektrophorese; dHPLC, denaturierende Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie).

Das Problem ist allerdings, dass bei vielen Erkrankungen zahlreiche Mutationen als Ursache in Betracht kommen, sodass in Abhängigkeit von der Genstruktur nur ein Teil der verantwortlichen Mutationen identifiziert werden kann (z.B. Mukoviszidose, Neurofibromatose, Marfan-Syndrom).
  • In diesen Fällen ist es zwar möglich, eine Erkrankung bei Nachweis des Gendefekts diagnostisch zu sichern, ein Ausschluss gelingt damit jedoch nicht.

Als Faustregel gilt:

Vor Veranlassung einer Mutationsanalytik sollte im Vorfeld geklärt werden,

  • in welchem Anteil betroffener Personen der Nachweis einer krankheitsverursachenden Mutation möglich ist,

  • ob genetische Heterogenie besteht, also z.B. mehrere Gene für die Krankheit verantwortlich sein können,

  • wie komplex die Struktur des jeweiligen Gens und

  • wie teuer die Untersuchung ist.

Bei einem Untersuchungsauftrag mit der Fragestellung „Kardiomyopathie” oder „Zystennieren” können in Abhängigkeit von der Zahl der untersuchten Gene ohne Weiteres viele Tausend Euro an Kosten anfallen. Bei vielen erblichen Störungen ergeben sich ferner aus dem Nachweis des Gendefekts bei gegebener klinischer Diagnosestellung (bislang) keine therapeutischen Konsequenzen (z.B. Marfan-Syndrom, Neurofibromatose).

CAVE:

! Im Einzelfall sollte bei aufwändigen Analysen die Indikation zur genetischen Analyse hinterfragt werden.

Es ist sinnvoll, vor Veranlassung von oft langwierigen und sehr kostenintensiven Untersuchungen die genannten Fragen mit einem Humangenetiker zu diskutieren.

Indirekte Genotypdiagnostik

Die indirekte Genotypdiagnostik verliert in der Diagnostik mit der zunehmenden Identifizierung verantwortlicher Erbanlagen an Bedeutung.
Bei Krankheiten, deren verantwortliche Gene eine komplexe Struktur aufweisen (z.B. Neurofibromatose, Zystennieren) oder die sehr heterogen sind (z.B. Osteogenesis imperfecta, Epidermolysis bullosa) und sich damit der direkten Analyse in der Praxis entziehen, hat die indirekte Genotypanalyse auch weiterhin einen bedeutenden Stellenwert.
  • Sie dient der Zuordnung von Anlageträgern bei monogenen Erkrankungen, deren chromosomale Lokalisation zwar bekannt ist, deren verantwortliches Gen aber bisher nicht identifiziert wurde bzw. sich in der Praxis nicht für die direkte Mutationsanalyse eignet.

  • Sie erfolgt im Allgemeinen durch den Nachweis variabler DNA-Sequenzen (Polymorphismen), die selbst meist keine Bedeutung für die benachbarten Gene und ihre Funktion haben.

Prinzip der Kopplungsanalyse

Ein Chromosom stellt eine Kopplungsgruppe von Genen dar, die demnach in einem Stammbaum von Generation zu Generation zusammen weitergegeben wird.
Untersucht man die Vererbung einer autosomal-dominanten Erkrankung (z.B. autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung [ADPKD], Neurofibromatose), bedient man sich molekulargenetisch identifizierbarer Marker, die in der Nähe bzw. innerhalb des Gens (intragenisch) liegen und mit dem verantwortlichen Genort gekoppelt sind (Abb. 6).
Voraussetzung für die indirekte Genotypanalyse ist, dass der für die Erkrankung verantwortliche Genort einem bestimmten chromosomalen Abschnitt zugeordnet werden kann und eine enge räumliche Nähe von untersuchbaren Markern zum verantwortlichen Gen vorliegt.
Man prüft nun, wie die elterlichen Allele dieser Marker in einer Familie weitergegeben werden (segregieren). Während der Reifeteilung der Keimzellen (Meiose) wird der elterliche Chromosomensatz halbiert. Eizellen und Spermien enthalten also vor der Befruchtung jeweils nur einen einfachen Chromosomensatz, sodass jedes Kind je zur Hälfte mütterliche und väterliche Chromosomen erbt.
  • In dem Stammbaum von Abbildung 6 ist das Gen für die ADPKD mit den Markern A und a gekoppelt, man findet also bei beiden erkrankten Nachkommen des betroffenen Vaters den Marker A, bei den gesunden Kindern den anderen Haplotyp mit den Markern B und b des Vaters.

    Die Marker, die das Kind von der nicht betroffenen Mutter erhält, spielen für die Beurteilung der Vererbung bei dieser Fragestellung keine Rolle.

  • Die elterlichen Chromosomen sollten sich bei untersuchten Personen nur ausreichend unterscheiden lassen, damit eine Zuordnung möglich ist, man spricht dann von Informativität eines Markers oder mehrerer Marker in einer Familie.

Bei der Reifeteilung kommt es regelmäßig zum Stückaustausch zwischen homologen elterlichen Chromosomenabschnitten (Crossing-over oder Rekombination), wodurch immer wieder neue genetische Kombinationen geschaffen werden.
  • Je weiter ein untersuchter Marker von einem Genort entfernt ist, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass in diesem Bereich eine Rekombination stattfindet, die dann die beiden Genorte voneinander trennt.

  • Findet ein chromosomaler Austauschvorgang nun unmittelbar zwischen Genort und dem nächstliegenden Markerlocus statt, so kann eine Diagnosestellung eingeschränkt oder sogar unmöglich gemacht werden.

In dem Stammbaum von Abbildung 6 ist es zu einer Rekombination zwischen den Markern A und b der väterlichen Chromosomen bei dem betroffenen Sohn (II.3) gekommen, die Kopplung zwischen dem Marker b und dem normalen Allel des Vaters ist damit aufgehoben.

Molekulargenetische Diagnostik bei Risikopersonen

In zunehmendem Maße ist heute eine direkte DNA-Diagnostik für viele monogen erbliche Merkmale bzw. Krankheiten möglich. Wie oben ausgeführt, ist zwischen der Anwendung als Diagnostik zur Abklärung einer bestehenden Symptomatik und einer prädiktiven Diagnostik, die dem Auftreten erster klinischer Symptome oft lange Zeit vorausgeht, grundlegend zu unterscheiden.
Auch die pränatale Risikoeinordnung sowie die Diagnostik von Konduktorinnen und Anlageträgern autosomal-rezessiver Erkrankungen nehmen eine immer größere Bedeutung ein.
  • In diesem Zusammenhang muss darauf hingewiesen werden, dass entsprechend den Richtlinien des Berufsverbandes Medizinische Genetik e.V. jede molekulargenetische Diagnostik von Risikopersonen nur im Rahmen einer genetischen Beratung

    durchgeführt werden sollte (Mitteilungen des Berufsverbandes Medizinische Genetik e.V.; Med Genetik 1 [1989] 4).

    Die Ratsuchenden müssen zuvor in einem ausführlichen Gespräch über die Aussagefähigkeit und Grenzen der Untersuchungen informiert werden.

CAVE:

! Besonders kritisch sollte die molekulargenetische Diagnostik sog. Risikogene für multifaktoriell bedingte Krankheiten (Hypertonie, Diabetes, Allergien, M. Alzheimer) beurteilt werden. Obwohl derartige Tests zunehmend oft unkritisch angeboten werden, ist ihre Aussagekraft oft sehr gering, es besteht vielmehr die große Gefahr der Verursachung von Krankheitsängsten bzw. umgekehrt eines ungerechtfertigten Ausschlusses eines Erkrankungsrisikos.

Prädiktive Diagnostik

Während sich die molekulargenetische Diagnostik bei klinischen Auffälligkeiten nicht prinzipiell von anderen diagnostischen Maßnahmen unterscheidet, stellt die präsymptomatische Testung in vielerlei Hinsicht eine neue Ebene der Diagnostik dar. Sie hat für die betreffenden Personen bei positivem Testergebnis erhebliche Implikationen z.B. für Zukunftsplanung, Versicherungen, berufliche und private Lebensplanung etc. Es haben daher für eine Reihe von Krankheitsbildern (u.a. Chorea Huntington, familäre Krebserkrankungen, hereditäre Ataxien) Selbsthilfegruppen wesentlich an der Formulierung von Richtlinien für die Durchführung derartiger Tests mitgearbeitet. Die Gesellschaft für Humangenetik e.V. hat ebenfalls detaillierte Stellungnahmen erlassen (s. Abschnitt A 16 – 9, „Informationsquellen/Datenbanken”).

Als Faustregel gilt:

Die Möglichkeit einer frühzeitigen Therapie hat eine entscheidende Bedeutung in der Beurteilung der prädiktiven Diagnostik.

So wird die Frage der Testung für Risikopersonen (Verwandte betroffener Personen, die aufgrund ihrer Verwandtschaft ein hohes Erkrankungsrisiko tragen) bei Krankheiten, für die vorbeugende Maßnahmen bzw. eine Therapie zur Verfügung steht (z.B. erbliche Krebserkrankungen, Hämochromatose) anders beurteilt als bei Krankheiten, die diese Möglichkeit nicht beinhalten (z.B. Chorea Huntington, hereditäre Ataxien).
Generell gilt, dass jede zu testende Risikoperson einwilligungsfähig sein sollte. Dies setzt im Allgemeinen Volljährigkeit voraus, sofern keine vorbeugenden oder therapeutischen Maßnahmen bereits im Kindesalter (wie z.B. bei der multiplen endokrinen Neoplasie, adenomatösen Polyposis coli oder beim familiären Mittelmeerfieber) zur Verfügung stehen.

Pränatale Diagnostik

Die pränatale Diagnostik von angeborenen Fehlbildungen oder erblichen Erkrankungen hat in den letzten Jahrzehnten mit den Möglichkeiten der genetischen Diagnostik entscheidende Fortschritte gemacht.
  • Fetales Material kann über die Chorionzottenbiopsie, Fruchtwasserpunktion bzw. Fetalblutpunktion gewonnen werden, wobei die jeweilige Methode mit unterschiedlichen Risiken verbunden ist und der Einsatz vom Schwangerschaftszeitpunkt und von der jeweiligen Situation bestimmt wird.

Als Faustregel gilt:

Bevor Familien eine pränatale Diagnostik angeboten wird, sollte ein ausführliches Gespräch über Nutzen und Risiken erfolgen.

Bei molekulargenetisch oder biochemisch diagnostizierbaren Erkrankungen sollten in jedem Fall vor Eintritt einer Schwangerschaft die hierzu notwendigen Voruntersuchungen in der Familie abgeschlossen sein.
Die Vorbereitung zur pränatalen Diagnostik sollte nach den Richtlinien der Gesellschaft für Humangenetik e.V. im Rahmen einer ausführlichen Beratung erfolgen.
  • Die Entscheidung für die Inanspruchnahme einer Pränataldiagnostik ist immer eng an die Einstellung zum Schwangerschaftsabbruch gebunden. Mit den Eltern sollten deshalb alle denkbaren Konsequenzen, einschließlich der Untersuchungsrisiken und der Einstellungen zu einem möglichen Schwangerschaftsabbruch, besprochen werden, damit sie aus persönlicher Überzeugung eine tragfähige Entscheidung treffen können, die ihrer bestehenden Lebenssituation gerecht wird.

Informationsquellen/Datenbanken

Der rasante Fortschritt der molekulargenetischen Diagnostik macht die Verfügbarkeit aktueller Datenbanken notwendig.
  • Die Datenbank OMIM („Online Mendelian Inheritance in Man”) enthält umfassende Informationen zu allen bekannten Erbkrankheiten. Die Datenbank setzt die zunächst 1966 in Buchform veröffentlichte Datensammlung von Victor McKusick fort und ist für den Humangenetiker heute unverzichtbar.

    • Neben Informationen zur Klinik sind aktuelle Daten zur molekulargenetischen Diagnostik abrufbar.

    • Jeder Eintrag einer Krankheit zeigt Quervernetzungen zur medizinischen Fachliteratur (MED-LINE bzw. PUBMED) und weiteren genetischen Datenbanken.

    • http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/

  • Eine sehr gute Datenbank für seltene Krankheiten und Medikamente ist Orphanet, welche das Ziel verfolgt, den Bekanntheitsgrad seltener Krankheiten zu verbessern.

    • Diese Datenbank wird in mehreren Sprachen geführt und enthält parallele Informationen für Patienten und Ärzte.

    • http://www.orpha.net/

  • Über die homepage der Deutschen Gesellschaft für Humangenetik ist es darüber hinaus möglich, sich über genetische Beratungsstellen und Labore für molekulargenetische Diagnostik zu informieren. Einrichtungen, die über den Berufsverband Deutscher Humangenetiker organisiert sind, können einer separaten Datenbank entnommen werden.

Konkrete Fragen sollten mit einem Facharzt für Humangenetik bzw. einem Arzt mit der Zusatzbezeichnung Medizinische Genetik diskutiert werden.

Literatur

Die Autoren

Die Autoren verzichten auf die Nennung einzelner Literaturstellen, da dies in Anbetracht der besonderen Komplexität des Themas den möglichen Umfang sprengen würde. Es wird auf die angegebenen Informationsquellen im Internet verwiesen.

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