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B978-3-437-22107-1.50272-7

10.1016/B978-3-437-22107-1.50272-7

978-3-437-22107-1

Wirkmechanismen von verschiedenen Thyreostatika

Therapie-Entscheidung.

Tabelle 1
Therapieform Indikation Kontraindikation
Thyreostatika
  • Wenige Risikofaktoren für Rezidiv

  • Komorbiditätsbedingterhöhtes OP-Risiko

  • Aktive und schwere EO

  • Schwangerschaft/Stillzeit

• Nebenwirkungen der Thyreostatika
Radiojodtherapie
  • Komorbiditätsbedingterhöhtes OP-Risiko (z.B. Rekurrensparese)

  • Kontraindikation für Thyreostatika

  • Voroperierte oder chirurgisch schlecht zugängliche Schilddrüse

  • Risikofaktoren für Rezidiv

  • Schwangerschaft bzw. Schwangerschaftswunsch in < 6 Monaten, Stillzeit

  • Endokrine Orbitopathie

Operation
  • Ausgeprägte Struma (? 80 g)

  • Unzureichendes Radiojod-Uptake, Kontraindikation für Thyreostatika

  • Unklarer Knotenbefund oder Malignomverdacht

  • SchwangerschaftoderSchwangerschaftswunsch < 6 Monate

  • Risikofaktoren für Rezidiv

• Komorbiditätsbedingt erhöhtes OP-Risiko

Wirkung und Dosierung von Thyreostatika.

Tabelle 2
Substanz Wirkung Initialdosis [mg/Tag] Erhaltungsdosis [mg/Tag]
Methimazol/Thiamazol Hemmung des Jodeinbaus, der Synthese der Jodthyronine und der Dejodase 20-30 2,5-5
Carbimazol 30-40 2,5-10
Propylthiouracil 200-300 25-50
Perchlorat Hemmung der Jodaufnahme 600-1200 Keine Dauertherapie

Vergleich der pharmakologischen Eigenschaften von Methimazol und Propylthiouracil.

Tabelle 3
Methimazol Propylthiouracil
Absorption Schnell Schnell
Bioverfügbarkeit ∼100% ∼100%
Max. Serumkonzentration [Min.] 60-120 60
Halbwertszeit [h] 6-8 1,5
Wirkdauer [h] > 24 8-12
Abbau in Schilddrüse Langsam Mäßig
Wirkstärke > 10 1
Normalisierung T3/T4 6 Wochen 12 Wochen
Proteinbindung (Serum) 0 > 75%
Plazentagängigkeit + + +
Konzentration in Muttermilch + + +
Ausscheidung Renal Renal
Leberinsuffizienz Abbau ↓ 0
Remission der Hyperthyreose [%] 40-60 40-50
Nebenwirkungen [%] 15 20
Kreuzreaktion [%] 14 15
Agranulozytose [%] 0,1-0,2 0,5-0,6

Nebenwirkungen der Thioamide.

Tabelle 4
Allgemeine Nebenwirkungen
Exantheme mit Juckreiz 5,6%
Haarausfall 4,1%
Gelenkbeschwerden 1,6%
Gastrointestinale Beschwerden 0,9%
Leberschäden 0,8%
Neuropathien 0,8%
Ödeme 0,7%
Schwindel 0,4%
Fieber 0,3%
Geschmacksstörungen 0,3%
Geruchstörungen 0,07%
Allergische Vaskulitis 0,07%
Hämatologische Nebenwirkungen
Leukopenie 0,4%
Thrombozytopenie 0,2%
Panzytopenie 0,1%

Dosierung der Betablocker bei Hyperthyreose.

Tabelle 5
Substanz Dosis [mg/Tag] Gabe
Propranolol 40-160 4 × 10-40 mg/Tag
Metoprolol 50-200 2 × 25-100 mg/Tag
Atenolol 50-100 2 × 25-100 mg/Tag
Nadolol 40-160 2 × 20-80 mg/Tag
Bisoprolol 2,5-10 2 × 1,25-5 mg/Tag

Durchführung und Ergebnis der Radiojodtherapie (nach: Winter und Jauch, 2013; Bonnema und Hegedüs 2006).

Tabelle 6
Thyreopathie Konzept Dosis [Gy] Erfolgsrate/Volumenreduktion* Hypothyreoserate**
Autonomie ± Hyperthyreose Funktionsoptimiert unifokal ∼300-400 75-95% 10%
Funktionsoptimiert multifokal/disseminiert ∼150 90% 20%
Morbus Basedow Ablativ ∼200-300 95% > 95%
Funktionsoptimiert ∼150 60-80% 50%
Struma Volumenreduktion ∼120-150 10-60%* -

*

Volumenreduktion ist abhängig von ursächlicher Thyreopathie und Ausgangsvolumen: Bei Autonomie 40-60%, bei Immunthyreopathie 10-20%

**

Im ersten Jahr nach RJT; steigt im Verlauf in Abhängigkeit von der angewandten 131I-Dosis an

Komplikationen (nach: Winter und Jauch, 2013).

Tabelle 7
Komplikation Häufigkeit
Rekurrensparese 0-5%
Rezidiv 0-3%
Wundinfektion 1-2%
Hypoparathyreoidismus 1-2%
Nachblutung 0-1%

Therapie der thyreotoxischen Krise.

Tabelle 8
Spezifische Therapieziele und -maßnahmen
Hemmung der Hormonsythese
  • Methimazol 3 × 40 mg/Tag i.v. (1 Ampulle)

  • Propylthiouracil 400 mg/Tag p.o. (Magensonde)

Hemmung der Jodidaufnahme • Perchlorat 3 × 400 mg/Tag p. o.
Hemmung der peripheren T4-Konversion
  • Propylthiouracil (s.o.)

  • Prednisolon Hemisuccinat 1 mg/kg KG/Tag i. v.

    oder

  • Hydrokortison 3 × 100 mg/h i.v.

  • Propranolol 1 mg/h i.v.

    oder

  • Esmolol 50-100 ?g/kg KG/Min. i.v.

Additive Maßnahmen
Bilanzierte Flüssigkeits-, Elektrolyt- und Kalorienzufuhr
  • 4.000 kcal/Tag

  • Aminosäurenanteil 2 g/kg KG/Tag

Sedierung (Stadium I) • Diazepam 3 × 5 mg/Tag i.v./p. o.
Kühlung; Infektions- und Embolieprophylaxe
  • Eis/Ventilator

  • Breitbandantibiotikum; kein Aspirin!

Erweiterte Notfallmaßnahmen
  • Hämoperfusion

  • Plummerung und Schilddrüsenoperation

Hyperthyreose – Internistische Therapie

M.P. Hansen

G.J. Kahaly

Kernaussagen

  • Ursächlich ist meist eine Immunthyreopathie Typ Morbus Basedow oder eine Schilddrüsenautonomie.

  • Bei Immunprozessen wird initial thyreostatisch behandelt, bei bestehender Schilddrüsenautonomie ist eine definitive Schilddrüsenablation wünschenswert.

  • Methimazol ist das Thyreostatikum erster Wahl.

  • Zur Begleittherapie eignen sich Betablocker, die eine Besserung der kardialen Symptomatik, des Tremors und der inneren Unruhe bewirken.

  • Ziel einer Radiojodtherapie ist die Beseitigung der Hyperthyreose möglichst in einem Therapiekurs. Eine nicht unerhebliche Hypothyreoserate wird dabei bewusst in Kauf genommen.

  • In der Schwangerschaft werden Thyreostatika mit einer möglichst niedrigen Dosierung appliziert, da eine Überdosierung eine fetale Struma und Hypothyreose herbeiführen kann.

  • Bei endokriner Orbitopathie sollten in der Akutphase Glukokortikoide (Prednisolon, Methylprednisolon) eingesetzt werden.

  • Bei akuter Visusverschlechterung oder akutem Visusverlust und bei Gesichtsfeldausfällen muss die endokrine Orbitopathie operativ behandelt werden, wenn eine kurzfristige medikamentöse Therapie mit hoch dosierten Steroiden nicht anschlägt.

  • Im Kindesund Jugendalter ist die thyreostatische Behandlung Therapie erster Wahl. Es wird angenommen, dass sich eine längere Therapiedauer (3-5 Jahre) günstig auf die Remissionsrate auswirkt.

  • Die Rezidivneigung bei Morbus Basedow im Kindesalter ist hoch.

  • Eine primäre chirurgische Therapie ist im Kindesalter nicht indiziert, stellt aber wie die Radiojodtherapie nach mehrjähriger, erfolgloser Medikation eine alternative Behandlungsmethode dar.

Vorbemerkungen

Hyperthyreose wird in Deutschland fast ausschließlich durch einen Morbus Basedow (50-60%) oder eine funktionelle Schilddrüsenautonomie (40-50%) verursacht. Während bei der Immunhyperthyreose gegen TSH-Rezeptoren gerichtete Autoantikörper zu einer pathologischen Überstimulation des Schilddrüsengewebes führen, entsteht die funktionelle Autonomie als Folge eines langjährigen Jodmangels. Die Autoimmunthyreopathie tritt mit einer Prävalenz von 1-2% auf, wobei Frauen zehnmal häufiger betroffen sind als Männer. Die klassische extrathyreoidale Manifestation einer endokrinen Orbitopathie (EO) tritt in ca. 50% aller Patienten mit Morbus Basedow auf, wobei sie sich dann in 40% zeitgleich, in weiteren 40% nach und in 20% auch vor der eigentlichen Immunthyreose manifestieren kann und unabhängig von der aktuellen Schilddrüsenfunktion verläuft. Die funktionelle Schilddrüsenautonomie entwickelt sich im Vergleich zum Morbus Basedow relativ lange subklinisch und ist die häufigste Ursache der Altershyperthyreose.

Diagnostik

Die Abklärung der Schilddrüsenfunktion erfolgt durch die Bestimmung von basalem TSH, fT4 und fT3. Bei unklaren Befunden kann eine nuklearmedizinische Diagnostik bzw. Technetium-Szintigraphie durchgeführt werden. TSH-Rezeptor-Autoantikörper dienen dem Nachweis eines Morbus Basedow.
Die Schilddrüsenmorphologie wird mittels Sonographie einschließlich Volumenbestimmung und Farb-Doppler-Technik untersucht. Initial zeigt das relativ typische Ultraschallbild eine diffuse Struma mit echoarmem, aufgelockertem Muster sowie eine stark erhöhte Vaskularisation des vergrößerten Organs.

Therapie

Zur Behandlung der Hyperthyreose mit dem Ziel einer Euthyreose stehen drei Verfahren zur Verfügung:
  • Thyreostatische Therapie

  • Radiojodtherapie

  • Schilddrüsenoperation

Alle Therapieformen sind in der Bekämpfung der Symptome der Hyperthyreose wirksam. Sie unterscheiden sich in der Geschwindigkeit, in der das Therapieziel erreicht wird, und der Dauerhaftigkeit ihrer Wirkung.

Als Faustregel gilt:

Bei Immunprozessen wird initial thyreostatisch behandelt, im Gegensatz dazu ist eine definitive Therapie bei bestehender Schilddrüsenautonomie wünschenswert.

Persistiert die Immunhyperthyreose unter einer üblichen Dosis der Thyreostatika oder kommt es nach Absetzen der Medikation zum Rezidiv, sollten ablative Verfahren erwogen werden.
Nur in Ausnahmefällen (z. B. sehr alte Patienten) sollte eine längerfristige thyreostatische Therapie bei funktioneller Autonomie angestrebt werden, sofern regelmäßig Therapiekontrollen gewährleistet sind (▸ Tabelle 1).

Thyreostatika

Antithyreoidale Substanzen vom Thioamid-Typ (Methimazol, Carbimazol und Propylthiouracil) hemmen dosisabhängig die durch die Schilddrüsenperoxidase katalysierte Jodination des Tyrosins (▸ Tabelle 2). Damit wird der Jodeinbau in Thyreoglobulin gehemmt und die Schilddrüsenhormonsynthese inhibiert. Eine Übersicht thyreostatischer Substanzen und ihrer Wirkmechanismen zeigt ▸ Abb. 1.
Durchführung
Die Hemmwirkung ist ausgeprägter bei Jodmangel. Daher muss bei einer Jodkontamination die erforderliche Dosis deutlich erhöht werden. Im Einzelfall kann eine thyreostatische Therapie nicht mehr möglich sein.
Carbimazol ist ein Pro-Drug und wird hepatisch in Methimazol umgewandelt. Methimazol, das im Vergleich zu Carbimazol eine 30% bessere Wirksamkeit hat, ist deshalb heute das Thyreostatikum erster Wahl. Es wird rasch und vollständig resorbiert, reichert sich in Schilddrüse, Leber und Niere an und ist ca. 24 h pharmakologisch wirksam. Eine einmalige Methimazol-Dosis täglich ist daher ausreichend. Bei unbekannter Jodversorgung ist eine Initialdosis von 20 mg/Tag ausreichend, mit der eine komplette Blockade praktisch immer erreicht wird. Bei höherer Jodversorgung und ausgeprägtem Krankheitsbild ist eine Dosiserhöhung (30-40 mg/Tag) notwendig. Nach Jodkontamination auch > 40 mg, wobei eine Kombination von Methimazol und Kaliumperchlorat sinnvoll ist.
Kaliumperchlorat ist ein spezifischer Inhibitor des Natriumjodid-Symporters und hat gleichzeitig Wirkung auf die Ausschleusung von Jodid aus der Schilddrüse. Übliche Dosierungen betragen 900-1.200 mg/Tag.
Propylthiouracil hat eine kürzere Plasmahalbwertszeit und muss 2- bis 3-mal täglich eingenommen werden. Es hat im Vergleich zu Carbimazol und Methimazol zwar eine höhere Nebenwirkungsrate, ist aber das Alternativpräparat der Wahl insbesondere bei bestehender Schwangerschaft im ersten Trimenon und bei thyreotoxischer Krise (Vergleich Methimazol/Propylthiouracil ▸ Tabelle 3).
Die Kombination von Thioamiden und Levothyroxin (L-T4) (block and replace) nach Erreichen einer peripheren Euthyreose ist bezüglich Rezidivrate und/oder Therapieerfolg einer Monotherapie mit Methimazol allein nicht überlegen. Trotzdem wird diese Kombinationstherapie in einigen Zentren mit der Begründung des Vermeidens eines unerwünschten TSH-Anstiegs mit konsekutiver Schilddrüsenvergrößerung verabreicht. Tägliche Dosen von 50-75 µg LT4 sind in der Regel ausreichend.
Eine generelle laborchemische Diagnostik sollte vor Therapiebeginn durchgeführt werden, um seltene aber unter Umständen akut lebensgefährliche Nebenwirkungen frühzeitig zu erkennen. Insbesondere auf Blutbildveränderungen durch Propylthiouracil und hepatotoxische Effekte des Methimazols muss geachtet werden.
Nebenwirkungen
Die Häufigkeit der Nebenwirkungen von Thyreostatika ist dosisabhängig (▸ Tabelle 4). Bei einer Dosis von 10 mg Methimazol pro Tag liegt sie unter 10% und steigt auf über 30% bei täglichen Dosen von 60 mg. Schwere Nebenwirkungen sind mit 0,1-0,5% selten.
90% aller Nebenwirkungen treten innerhalb der ersten 3 Monate auf. Bei leichten Nebenwirkungen wird eine Umstellung der Thyreostatika vorgenommen oder eine definitive Therapie gewählt. Kreuzreaktionen zwischen Methimazol/Carbimazol und Propylthiouracil betragen ∼15%.
Begleittherapie
Zur symptomatischen Therapie eignen sich Betablocker, wobei die Betablockade vom Propranolol-Typ gleichzeitig einen inhibitorischen Einfluss auf die Konversion von T4 zu T3 ausübt. Insbesondere bei Zeichen einer gesteigerten Adrenalinsensitivität mit Tachykardie und Herzrhythmusstörungen empfiehlt sich die Gabe von Propranolol in einer Dosierung von 80-160 mg/Tag (▸ Tabelle 5). Ziel ist eine Herzfrequenzsenkung auf 80-90/Min.
Mögliche Kontraindikationen müssen beachtet werden, wobei unselektive Betablocker wie Nadolol bei Patienten mit nur leichtgradigem Asthma bronchiale oder Raynaud-Syndrom unter Lungenfunktionskontrolle angewandt werden können. Alternativ sind dann auch Kalziumkanalblocker des Verapamil- oder Diltiazem-Typs anwendbar.

Als Faustregel gilt:

Betablocker bewirken eine Besserung der kardialen Symptomatik, des Tremors und der inneren Unruhe.

Therapiekontrolle
Über mögliche Zeichen von Nebenwirkungen (▸ Tabelle 4) muss der Patient gezielt aufgeklärt werden. Für die Verlaufsbeobachtung während der thyreostatischen Therapie ist die körperliche Untersuchung einschließlich Augenkontrolle und Bestimmung von fT3, fT4, basalem TSH, Blutbild und Leberenzymen notwendig. Bis zum Erreichen einer Euthyreose sind Kontrollen in ca. 3-wöchentlichem, später 3-monatlichem Abstand sinnvoll. Nach 12 Monaten kann ein Auslassversuch erfolgen. Bei persistierender Euthyreose können die Kontrollintervalle auf 6-12 Monate erweitert werden.
Der Verlauf einer Immunhyperthyreose ist sehr individuell. Bei ca. 50% der Patienten tritt eine Remission durch Thyreostatika ein, die einen immunmodulatorischen Effekt im Sinne einer verminderten Stimulation der Schilddrüse und verminderten Produktion von TSH-stimulierenden Antikörpern haben.
Das Risiko eines Rezidivs der Schilddrüsenüberfunktion ist durch folgende Faktoren erhöht:
  • Vergrößerte Schilddrüse (> 40 ml)

  • Initial erhöhte fT3-Werte

  • Erhöhte TSH-Rezeptor-Autoantikörperspiegel (> 10 IU/l)

  • Nikotinabusus

  • Niedriges Lebensalter (< 40 Jahre)

  • Männliches Geschlecht

Auf der Basis des humanen TSH-Rezeptor-Antikörper-Assays der 2. Generation kann für einen Teil der Basedow-Patienten in Abhängigkeit des Abnahmezeitpunkts ein Rezidiv der Erkrankung mit hohem positivem prädiktivem Wert vorhergesagt werden. Einen praktikablen Cut-Off-Wert stellt ein TSH-Rezeptor-Antikörperwert von > 10 IU/l – bestimmt 6 Monate nach Erstdiagnose der Erkrankung – dar. Eine Therapieempfehlung zu einer vorgezogenen Radiojodtherapie kann nicht ausgesprochen werden, da Studien, bei denen die Entscheidung zu einer definitiven Therapie der Schilddrüsenüberfunktion anhand der Antikörperwerte gefällt wurden, fehlen.

Radiojodtherapie

Eine selektive Therapie des Schilddrüsengewebes unter größtmöglicher Schonung des Organismus stellt die Radiojodtherapie (RJT) dar. Dazu wird ein radioaktives Jodisotop (131Jod) als vornehmlicher Betastrahler mit einer Halbwertszeit von 8 Tagen angewandt, das nach Inkorporation von den Thyreozyten mittels Natrium-Jod-Symporter aufgenommen und gespeichert wird. Da die gewebespezifische Eindringtiefe der Betastrahlen lediglich 0,5-2 mm beträgt, kann durch die perorale bzw. intravenöse Gabe des Isotops in Form von Natriumjodid eine gezielte Bestrahlung des Schilddrüsengewebes mit hoher Herddosis erfolgen.
Da eine Radiojodtherapie gemäß den Strahlenschutzbestimmungen in Deutschland unter stationären Bedingungen stattfinden muss, wird sie heute nur in 22% aller Fälle als Primärtherapie in Europa eingesetzt, in Nordamerika hingegen in 69% der Fälle.
Vorbereitung und Durchführung der RJT richten sich nach der individuellen Zielsetzung: Die Aufnahme von Jod in der Schilddrüse ist abhängig von der Stimulation der Thyreotroponin-Rezeptoren, sodass Radiojodeinlagerungen bei hohen TSH-Rezeptor-Autoantikörpertitern unselektiv in das Drüsengewebe stattfinden, während durch iatrogene TSH-Suppression eine selektive Radiojodaufnahme in autonomes Drüsengewebe erreicht werden kann.
Daher unterteilt man die Therapieverfahren in funktionsorientierte Konzepte mit dem Ziel, eine langfristige Euthyreose wiederherzustellen, und ablative Konzepte mit dem primären Ziel der Beseitigung einer bestehenden Hyperthyreose, bei denen eine substitutionspflichtige Hypothyreose einkalkuliert wird.
Bei einer manifesten Hyperthyreose sollte eine thyreostatische Therapie bis zur RJT bzw. bis zu deren Wirkungseintritt (∼2-3 Monate) durchgeführt werden. Dabei ist unbedingt zu beachten, diese 2-3 Tage vor der Gabe von Na131I zu auszusetzen, damit die Aufnahme des Radiojods nicht gehemmt wird.
Durchführung
Prätherapeutisch sollte ein Radiojodtest zur Messung des Uptakes und der Erfassung der effektiven Halbwertszeit mit Bestimmung des Ausgangsvolumens stattfinden. Je nach gewähltem Therapiekonzept (▸ Tabelle 6) ist ein TSH von ≤ 0,3 mU/l anzustreben, um eine selektive Radiojodaufnahme in autonomes Drüsengewebe zu induzieren.
Es wird empfohlen eine RJT als 3- bis 7- tägige, stationäre Einzeltherapie durchzuführen. Der Patient sollte 4 h vor und 1 h nach oraler Applikation nüchtern sein. Uptake- und HWZ-Dokumentation mit täglicher Messung und Berechnung der Restkörperdosis erlauben – wenn notwendig – eine Nachtherapie noch im gleichen Aufenthalt. Sie sollte möglichst nicht später als 3 Tage nach Erstdosis stattfinden, da die Jodaufnahme des Drüsengewebes mit der Zeit abnimmt. Eine primär fraktionierte Therapie wird aber nicht empfohlen.
Bei einer Dosisleistung von ≤ 3,5 mSv/h in 2 m Abstand (= 250 Mbq131I-Restaktivität) kann der Patient entlassen werden.
Nebenwirkungen
  • Strahlenthyreoiditis (1%): Zur Prophylaxe bei großen Strumen können Glukokortikoide (initial 30-60 mg/Tag) gegeben werden. Therapiert wird sie zunächst mittels Eiskrawatte und/oder Antiphlogistikum – selten auch mit Glukokortikoiden. Aufgrund der Anreicherung von 131I in den Speicheldrüsen kann die Anregung der Speichelsekretion zur Vermeidung einer Sialadenitis genutzt werden.

  • Endokrine Orbitopathie: Einer niedrig dosierten Glukokortikoidgabe wird ein prophylaktischer Effekt für die Manifestation einer endokrinen Orbitopathie im Rahmen einer RJT zugesprochen. Bei diagnostizierter EO sollte eine RJT überdacht werden, da Exazerbationen mit 33% im Vergleich zu chirurgischen (16%) oder thyreostatischen (10%) Therapien häufiger auftreten – insbesondere bei simultanem Nikotinabusus. Bei vorhandener Orbitopathie werden ∼0,5 mg Prednisolon/kg KG/Tag für 6-8 Wochen empfohlen. Bei schwerer und aktiver EO ist eine RJT kontraindiziert.

  • Marine-Lenhart-Syndrom (1%): Unter der Therapie einer Schilddrüsenautonomie kann es infolge einer starken Autoantigenfreisetzung zur Manifestation einer endokrinen Immunthyreopathie kommen, insbesondere wenn vor Therapiebeginn ein erhöhter TPO-Antikörperspiegel gemessen wird.

Therapiekontrolle
Eine grobe Abschätzung der Drüsenrestfunktion ist nach etwa 6-18 Wochen möglich, wobei insbesondere bei Immunhyperthyreose auf transiente Exazerbationen geachtet werden muss. 3-7 Tage nach RJT kann eine (erneute) Medikation mit Betablockern durchgeführt werden.
In monatlichen Intervallen sollte eine Adjustierung der notwendigen LT4-Substitution stattfinden, wobei TSH oftmals noch lange nach RJT vermindert bleibt und eine fT3- und fT4-Bestimmung erforderlich ist.
Nach insgesamt 3 Monaten kann der Therapieerfolg beurteilt werden und bei weiterhin bestehender Schilddrüsenvergrößerung bzw. erhöhtem Hormonspiegel gegebenenfalls ein zweiter Therapiezyklus angeschlossen werden, der in etwa 20% – insbesondere bei Manifestation eines Morbus Basedow nach RJT – notwendig ist.

Schilddrüsenoperation

Ein operatives Therapieverfahren kommt vor allem bei großen Strumen (> 50 ml), bei Malignitätsverdacht oder dringlichem Kinderwunsch (< 6 Monate) infrage. Es stellt zudem eine Alternative zur Behandlung thyreotoxischer Krisen bei Versagen bzw. Unverträglichkeit einer konservativen Therapie dar. Die Wahl der Operationstechnik (offen oder minimalinvasiv) und der Resektionsform (extra- oder intrakapsulär) richtet sich nach Diagnose, Komplikationsrisiko und individuellem Therapieziel.

Als Faustregel gilt:

Die minimalinvasive Therapie dient dazu, ein unter ästhetischen Gesichtspunkten angenehmeres Resultat zu erreichen, unterscheidet sich von oben beschriebenem Vorgehen aber nicht. Die Komplikationsrate bei erfahrenen Schilddrüsenoperateuren ist in dieser Operationstechnik nicht erhöht. Eindeutige Kriterien zur Wahl der minimalinvasiven Therapie sind noch nicht definiert.

  • Autonomie: Eine unifokale Autonomie kann mittels intrakapsulärer Knotenexzision unter Mitentfernung eines Randsaums gesunden Gewebes behandelt werden. Besteht ein Malignitätsverdacht sollte aufgrund des Risikos eines erst postoperativ möglichen Karzinomnachweises grundsätzlich eine Hemithyreoidektomie durchgeführt werden.

  • Bei multifokalen Autonomien sollte eine totale Thyreoidektomie bzw. fast totale Thyreoidektomie mit Belassen von normal erscheinendem dorsalem Schilddrüsengewebe (max. 2 ml) angewandt werden.

  • Bei der Behandlung einer Rezidivstruma mit Autonomie sollte zunächst die befunddominante Seite operiert werden, während eine kontralaterale Resektion erst bei Ausschluss einer Läsion des N. laryngeus recurrens erfolgen sollte.

  • Morbus Basedow: Da es bei autoimmuner Hyperthyreose zu einer spontanen Remission kommen kann, sollte primär konservativ vorgegangen werden. Ist dies nicht erfolgreich bzw. durchführbar und eine definitive, chirurgische Behandlungsmethode wird erwogen, sollte eine totale Thyreoidektomie durchgeführt werden. Insbesondere bei Kindern stellt sie die erste Wahl einer definitiven Therapie eines Morbus Basedow dar.

Durchführung
Die Operation soll in Euthyreose stattfinden, wobei eine durch thyreostatische Medikamente induzierte Hypothyreose aufgrund der Störung der primären Hämostase ebenfalls vermieden werden muss. Durch die Gabe von Betablockern und Thyreostatika kann ein symptomfreies bzw. euthyreotes Intervall für die Operation erreicht werden. Bei thyreotoxischen Krisen oder Thyreostatika-resistenten Hyperthyreosen kann eine Operation auch in klinisch hyperthyreotem Zustand erforderlich sein, wobei die Patienten mit Thyreostatika, Betablockern und Glukokortikoiden vorbehandelt werden.

Als Faustregel gilt:

Operationen finden in Euthyreose statt, selten auch in Hyperthyreose.

Bei nodulären Veränderungen und/oder einem Verdacht auf Hyperparathyreoidismus bzw. auf ein medulläres Schilddrüsenkarzinom wird eine serologische und histologische Diagnostik mit Bestimmung des Kalziums bzw. Kalzitonins und Feinnadelpunktion empfohlen. Präoperativ sollte eine laryngoskopische Untersuchung der Stimmlippenfunktion erfolgen.
Grundsätzlich sollte eine schonende Darstellung des N. laryngeus recurrens erfolgen, was eine nichtskelettierende, nervendurchblutungserhaltende Präparation erfordert. Studien zufolge verringert ein ergänzendes, intraoperatives Neuromonitoring das Rekurrenspareserisiko bei Rezidiveingriffen signifikant. Bei Zweifel an der Unversehrtheit des N. laryngeus recurrens nach Entnahme des ersten Schilddrüsenlappens sollte die Operation der Gegenseite erst nach Funktionsprüfung des Stimmbands am wachen Patienten erfolgen. Bei prä- oder intraoperativem Malignomverdacht wird ein intraoperativer Schnellschnitt empfohlen.
Komplikationen
Die Komplikationsrate sinkt in Abhängigkeit von der Erfahrung und Spezialisierung des Chirurgen, sodass eine chirurgische Therapie von Schilddrüsenerkrankungen möglichst nur von entsprechenden Spezialisten durchgeführt werden sollte.
Die Letalität dieses Eingriffs liegt bei unter 1%. Die häufigste Komplikation ist die Rekurrensparese mit 5%, bei der es in bis zu 50% zu einer Regeneration der Stimmbandfunktion kommt. Rezidive kommen vor allem beim Morbus Basedow in 3% aller Fälle vor und sind von Patientenalter und Rezidivprophylaxe abhängig (▸ Tabelle 7).
Zur Vermeidung eines iatrogenen Hyperparathyreoidismus sollten sicher identifizierte und devaskularisierte oder akzidentiell entnommene Nebenschilddrüsen in kleine Stücke zerteilt und in die Halsmuskulatur autotransplantiert werden.
Therapiekontrolle
Die Nachsorge beinhaltet neben der Wundkontrolle die Überwachung der Vitalparameter innerhalb der ersten 8 h, da eine Nachblutung mit unter Umständen lebensgefährlicher Kompressionssymptomatik überwiegend in diesem postoperativen Zeitfenster auftritt.
Eine postoperative Laryngoskopie mit Erfassung der Kehlkopffunktion sollte unbedingt durchgeführt werden. Liegt eine bilaterale Rekurrensparese vor, muss der Patient ggf. tracheotomiert, stationär überwacht und behandelt werden.
Es wird zudem empfohlen, die Kalziumkonzentration am ersten und zweiten postoperativen Tag bzw. bei klinischer Symptomatik zu bestimmen.
Eine Schilddrüsenhormonsubstitution (∼100 µg LT4/Tag) wird unmittelbar nach der Operation begonnen und dient auch der Rezidivprophylaxe bei erhaltenem Restgewebe, das durch bildgebende Verfahren in Morphologie und Volumen kontrolliert werden sollte. Zur individuellen Dosisanpassung der Medikation dient die serologische Bestimmung von Schilddrüsenparametern, die dazu erstmals nach 4-6 Wochen abgenommen werden können.

Therapie in Schwangerschaft und Stillzeit

Als Faustregeln gelten:

Die Entwicklung einer Hyperthyreose in der Schwangerschaft ist kein Grund zum Schwangerschaftsabbruch, erfordert aber eine prompte Therapie, um den Fetus nicht zu gefährden.

Unbehandelt kommt es gehäuft zu Aborten, Totgeburten, vorzeitiger Entbindung, untergewichtigen Säuglingen sowie einer erhöhten Fehlbildungsrate (Herzfehler). Ferner kann bei der Geburt eine thyreotoxische Krise ausgelöst werden. Von der Behandlung subklinischer Hyperthyreosen wird aufgrund des Therapierisikos für den Fetus abgeraten.

Schwangerschaft

Bei Schwangeren mit Morbus Basedow oder einmal positiv bestimmten Autoantikörper sollte auch nach thyreoablativer Therapie bzw. Remission der TSH-Rezeptor-Autoantikörpertiter ab der 22. Schwangerschaftswoche im Verlauf kontrolliert werden.
Therapie der Wahl sind Thyreostatika: Da eine teratogene Wirkung bei Methimazol während der Organogenese des ersten Trimenons vermutet wird, stellt Propylthiouracil die Substanz der ersten Wahl während dieser Zeit dar. Eine Radiojodtherapie ist kontraindiziert. Bei medikamentös kaum beherrschbarer Hyperthyreose, Unverträglichkeitsreaktionen, großer Struma, Non-Compliance oder Malignitätsverdacht besteht die Indikation einer Schilddrüsenoperation. Das zweite Trimenon ist für die Durchführung einer Strumektomie am besten geeignet.
Thyreostatika sollten in der Schwangerschaft mit einer möglichst niedrigen Dosis appliziert werden. Ziel ist es, die Serumspiegel von fT4 im hochnormalen Bereich zu halten, bei einem TSH im unteren Normbereich.
Durchführung
Bei Applikation einer Dosis von 10 mg Methimazol oder 100 mg Propylthiouracil tritt schon innerhalb einer Woche eine klinische Besserung auf. Cave: Da beide Präparate diaplazentar auf den Fetus übertreten, kann eine Überdosierung zur fetalen Struma und Hypothyreose führen. Eine Hypothyreose der Mutter unter der thyreostatischen Therapie muss im Hinblick auf den damit verbundenen negativen Einfluss auf die Entwicklung des Fetus unbedingt vermieden werden.

CAVE

Die alleinige Bestimmung des mütterlichen TSH-Spiegels ist kein verlässlicher Parameter der erreichten Euthyreose. Ein etwa monatliches Ultrachallscreening ab der 18.-22. Schwangerschaftswoche ist erforderlich, da mütterliche Rezeptor-Autoantikörper die Plazenta passieren und auf die fetale Schilddrüse wirken können. Im Zweifel kann Nabelschnurblut zur weiteren Diagnostik genutzt werden.

Da die Schwangerschaft selbst eine hemmende Wirkung auf den Immunprozess ausübt, kann sich während ihres Verlaufs eine vorübergehende Remission einstellen. In dieser Phase kann eine Euthyreose durch minimale Propylthiouracil-Gaben erhalten bleiben. In der Post-partum-Phase muss engmaschig kontrolliert werden, um ein eventuelles Rezidiv schnell entdecken und entsprechend reagieren zu können.
Durch die Normalisierung der Schilddrüsenfunktion wird das Fehlbildungsrisiko gesenkt. Betablocker sollten nur unter Rücksprache mit den Gynäkologen eingesetzt werden, da sie negative Wirkungen auf das Plazentawachstum haben, eine fetale Wachstumsretardierung auslösen sowie postnatal Bradykardien und Hypoglykämien verursachen können.

Postpartal- und Stillzeit

Die Mutter überträgt beim Stillen kleine Thioamiddosen auf den Säugling. Eine Dosierung bis 150 mg Propylthiouracil beeinflusst jedoch die kindliche Schilddrüsenfunktion in der Regel nicht und gilt als unbedenklich.
Bei maternaler, immunogener Hyperthyreose sollten die kindlichen TSH-Rezeptor-Autoantikörper bestimmt werden, da z. B. durch anhaltende Wirkung der mütterlichen Thyreostatika oder gleichzeitig transplazentär übertragene blockierende TSH-Rezeptor-Autoantikörper ein Risiko für die Entwicklung einer kindlichen Hyperthyreose zu einem späteren Zeitpunkt besteht.

Therapie bei Kindern

Durchführung
Im Kindesund Jugendalter ist eine thyreostatische Behandlung die Therapie erster Wahl.
Die Dosierung von Methimazol beträgt ∼0,2-0,5 mg/kg KG als bevorzugte einmalige Tagesdosis. Propylthiouracil sollte wegen der Gefahr schwerer Leberschäden bei Kindern nicht verabreicht werden. Nach einer 4- bis 8-wöchigen thyreostatischen Behandlung in der angegebenen Dosierung normalisieren sich die Parameter T4/ T3. Wie bei Erwachsenen wird dann die Dosis entweder schrittweise reduziert oder – bevorzugt – eine Dosis von 5-10 mg/Tag unter Zusatz von LT4 (2-3 ?g/kg KG/Tag entsprechend einer Gesamtdosis von 50-100 ?g/Tag) beibehalten. Dies hat den Vorteil, dass Kontrolluntersuchungen in längerfristigen Intervallen möglich sind.
Die übliche Dauer einer thyreostatischen Therapie im Kindesund Jugendalter beträgt 3-5 Jahre, wobei angenommen wird, dass sich eine längere Therapiedauer günstig auf die Rate langfristiger Remissionen auswirkt.
Insbesondere Patienten mit einer großen Schilddrüse, einer schweren Hyperthyreose bzw. langer Latenz bis zum Eintritt der Euthyreose unter thyreostatischer Therapie, einem Rezidiv unter thyreostatischer Therapie und sehr kleine Kinder neigen zum Rezidiv. Bei diesen Patienten wird häufig eine Therapie von mehr als 4 Jahren durchgeführt.
Nebenwirkungen
Nebenwirkungen der thyreostatischen Therapie im Kindesalter sind selten (< 5%), jedoch sind ernsthafte Komplikationen wie Agranulozytose (95% der Fälle innerhalb der ersten 100 Tage), Thrombozytopenie und Leberversagen mit tödlichem Ausgang beobachtet worden. Daher müssen bei der regelmäßigen Verlaufskontrolle Blutbild und Leberenzyme bestimmt werden. Stellen sich Nebenwirkungen ein, sollte kein Substanzwechsel, sondern ein Therapiewechsel zu ablativen Verfahren (s. u.) stattfinden.

Begleittherapie

Besteht die Notwendigkeit, eine symptomatische Therapie der adrenergen Symptome durchzuführen, werden Betablocker (z. B. Propranolol 10 mg alle 6-8 h bzw. initial 0,5-1 mg/kg KG/Tag, verteilt auf 3-4 Einzeldosen) verabreicht.
  • Eine Radiojodtherapie bei Morbus Basedow sollte bei Kindern < 5 Jahren vermieden und zwischen 5 und 10 Jahren auf 10 mCi beschränkt werden. Bei älteren Kindern sollte sie über 150 ?Ci/g Schilddrüsengewebe liegen, da eine Einzeldosisbehandlung angestrebt werden sollte. 3-5 Tage vor Therapiebeginn müssen die Thyreostatika abgesetzt werden.

  • Chirurgische Therapien werden bei Kindern < 5 Jahren, großer Struma (> 50 g) und bei geringem Ansprechen auf 131I durchgeführt, wobei 1-2 Monate thyreostatisch vorbehandelt wird und zusätzlich 10 Tage vor dem Eingriff 3-7 Tropfen (0,15-0,35 ml) Kaliumjodid (SSKI, 50 mg Jod/Tropfen) gegeben werden. Angestrebt wird eine (fast) totale Thyreoidektomie, wobei die Komplikationsrate bei sehr jungen Patienten am höchsten ist, sodass sie nur von Spezialisten durchgeführt werden sollte.

CAVE

Da der Morbus Basedow im Kindesalter oft eine höhere Aktivität als bei Erwachsenen aufweist, ist eine Neigung zu Rezidiven häufig und eine dauerhafte Remission selten.

Therapie der thyreotoxischen Krise

Die thyreotoxische Krise ist eine akute lebensbedrohliche Exazerbation einer Hyperthyreose. Sie führt aufgrund direkter thyreotoxischer Effekte oder sekundärer systemischer Entgleisung zu einer absoluten vitalen Gefährdung mit hoher Letalitätsrate.
  • Auslösende Ursache ist vor allem eine Jodkontamination (z. B. Amiodaron-Therapie).

  • Die Inzidenz beträgt etwa 1% aller hospitalisierten Hyperthyreo sen.

  • Im Stadium I stehen eine Tachykardie oder Tachyarrhythmie mit großer Blutdruckamplitude sowie eine Hyperthermie und Dehydratation im Vordergrund.

  • Das Auftreten einer Adynamie ist das Vorzeichen des Stadiums II, das Bewusstseinsstörungen, Verwirrtheit und psychotische Zeichen aufweist.

  • Stupor und Somnolenz leiten über zum Stadium III, das durch das Auftreten eines Komas gekennzeichnet ist.

Durchführung
Das therapeutische Vorgehen bei der thyreotoxischen Krise ist in ▸ Tabelle 8 dargestellt.

Therapie der endokrinen Orbitopathie

60% der Basedow-Patienten leiden unter einer lymphozytären Infiltration des retrobulbären Gewebes mit Fibroblastenzunahme und Lipomatose, die sich als Exophthalmus mit Sehstörungen manifestiert. In 20% der Fälle tritt sie vor und in jeweils 40% der Fälle während bzw. nach Therapie der Immunhyperthyreose auf. Die Erkrankung fordert eine interdisziplinäre Betreuung unter Beteiligung von Endokrinologen, Ophthalmologen, Strahlentherapeuten, Nuklearmedizinern, HNO-Ärzten und Neuroradiologen.
Die Einteilung erfolgt anhand einer Diagnostik, die nach Aktivität und Schwere differenziert.
Eine kausale immunmodulierende Therapie ist gegenwärtig nicht verfügbar.
Ziel der Behandlung ist es, lokale Beschwerden zu lindern, Autoimmunphänomene innerhalb der Augenhöhle zu hemmen und möglichen Komplikationen vorzubeugen.
Basis jeglicher medikamentöser Therapie ist dabei die Normalisierung der Schilddrüsenfehlfunktion, da so bereits häufig eine Besserung der Symptomatik erreicht wird. Unstrittig ist, dass eine Euthyreose erreicht und eine hypothyreote Stoffwechsellage vermieden werden muss.

CAVE

Die Radiojodtherapie ist häufig mit einer Verschlechterung der Augenbeteiligung assoziiert.

Außerdem sollten das Rauchen eingestellt und psychischer Stress vermieden werden, da beides erwiesenermaßen den Autoimmunprozess verstärkt

Als Faustregel gilt:

Medikamentöse, therapeutische Interventionen sind nur im aktiven Stadium sinnvoll, also wenn sich akut eine entzündlich bedingte Augenmuskelbeteiligung entwickelt.

Im chronischen Stadium sind chirurgische Eingriffe mit Verminderung des Retrobulbärvolumens oder Expansion der Orbita sinnvoll.

Durchführung
Lokale Maßnahmen dienen nur der subjektiven Erleichterung der Beschwerden, haben aber keinen Einfluss auf den Krankheitsverlauf.
  • Im Frühstadium der Erkrankung und begleitend im fortgeschrittenen Stadium können getönte Brillen mit Windschutz verordnet werden.

  • Beim Sicca-Syndrom sind zusätzlich Tränenersatzmittel mehrmals täglich bzw. Augengel zur Nacht indiziert.

  • Bei ungenügendem Lidschluss während des Schlafs ist ein Okklusiv-, bei Hornhautulzera ein Uhrglasverband notwendig.

  • Bei periorbitalen Ödemen ist die Hochlagerung des Oberkörpers zu empfehlen.

  • Prismenfolien sind bei Doppelbildern eine erleichternde und kostengünstige Maßnahme.

  • Eine tägliche Gabe von 200-300 µg Selen hat sich als hilfreiche adjuvante Maßnahme erwiesen.

  • Der Einsatz von Glukokortikoiden in der Akutphase der Erkrankung ist sinnvoll. Vergleichende Studien zeigen, dass 60-70% der Patienten von einer solchen Therapie profitieren.

  • Die systemische Glukokortikoidgabe kann intravenös oder oral erfolgen, wobei eine deutliche Überlegenheit in Wirkung und Verträglichkeit (geringere Gewichtszunahme) von Injektionen hinsichtlich der Reduktion von Doppelbildern und Bekämpfung entzündlicher Prozesse besteht.

Beachte:

Randomisierte Studien haben die Überlegenheit einer intravenösen Steroidstoß-Therapie (beginnend mit 0,5 g wöchentlich) über ca. 12 Wochen gegenüber der oralen Glukokortikoidtherapie (beginnend mit 1 mg/kg KG/Tag) belegt.

  • Am breitesten eingesetzt wurde eine orale Behandlung beginnend mit 60-80 mg/Tag Prednisolon, die schrittweise innerhalb von 10-12 Wochen abgebaut wird.

  • Bei Sehnervbeteiligung mit drohendem Visusverlust wird eine hoch dosierte intravenöse Therapie mit 750-1.000 mg Methylprednisolon 2 × pro Woche unter engmaschiger ophthalmologischer Beobachtung empfohlen.

  • Eine retrobulbäre Steroidinjektion bringt keine Vorteile gegenüber der systemischen Gabe und erhöht die lokale Komplikationsrate.

Die Bestrahlung des hinteren Augenhöhlenabschnitts erfolgt standardisiert unter Einschließung der äußeren Augenmuskulatur und der zwei hinteren Drittel des Augapfels.
  • Die lokale Bestrahlung schädigt infiltrierende Lymphozyten und wirkt damit antientzündlich.

  • Darüber hinaus wird ein antiproliferativer Effekt auf Fibroblasten angenommen.

  • Eine Applikation von Einzeldosen gemäß eines protrahierten Verabreichungsmodus von 2 × 1 Gy als Einzelherddosis pro Woche bis zu einer Gesamtherddosis von 10-12 Gy je Orbita mit Vermeidung von Streustrahlen und Aussparung der Bulbi durch dorsalen Neigungswinkel der Bestrahlungsfelder und seitlicher Applikation wird empfohlen.

Der Erfolg der Behandlung wird durch eine Kombination von Bestrahlung und Steroidtherapie (s. o.) gesteigert. Eine solche Kombinationstherapie sollte bei schweren Verlaufsformen mit Beweglichkeitsstörungen und Doppelbildern erwogen werden.

Beachte:

  • Passager kommt es innerhalb der ersten Woche zu einer verstärkten Schwellung.

  • Strahlenretinitis und -katarakt wurden in Zusammenhang mit Fehldosierungen beschrieben.

  • Bei diabetischer Retinopathie sollte eine Bestrahlung wegen der Gefahr einer Blutung nicht durchgeführt werden.

Lokale chirurgische Interventionen zielen auf die Erweiterung des Orbitalraums sowie die Korrektur der extraorbitalen Augenmuskeln bzw. -lider ab. Bei persistierenden Doppelbildern wird eine Korrektur der extraokularen Augenmuskeln mittels Schieloperation, bei Lidretraktion eine operative Schwächung des Lidhebemuskels durchgeführt. Bei frühzeitig schwerem Verlauf kann eine Thyreoidektomie mit postoperativer 131I-Gabe sinnvoll sein.

Als Faustregel gilt:

Während alle operativen, rehabilitativen bzw. kosmetischen Verfahren chronischen Verläufen vorbehalten sind, muss bei akuter Visusverschlechterung, Gesichtsfeldausfällen oder gar Visusverlust eine operative Intervention durchgeführt werden, wenn eine kurzfristige medikamentöse Therapie mit hoch dosierten Steroiden nicht anschlägt.

Begleittherapie

  • Bei einem Glukokortikoidschema über 2 Monate sollte in jedem Fall eine Substitutionstherapie mit Vitamin D (1.000 IE) und 1.500 mg Kalzium/Tag erfolgen.

  • Bei Patienten, die durch Osteoporose gefährdet sind, sollte zusätzlich eine Bisphosphonattherapie flankierend durchgeführt werden.

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