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B978-3-437-22107-1.50296-X

10.1016/B978-3-437-22107-1.50296-X

978-3-437-22107-1

Stadien der Gegenregulation und entsprechende Symptome bei Patienten ohne Diabetes mellitus.

Tabelle 1
Blutzucker [mg/dl] Gegenregulation vegetative Symptome
> 80 Abnahme Insulinsekretion noch keine
> 60–70 zusätzlich: Glukagon-, Adrenalin-, Cortisol-, GH-Mehrsekretion adrenerg/parasympathisch: Zittern, Schwitzen, Tachykardien, Heißhunger, selten Übelkeit und Erbrechen
> 50–55 neuroglukopenische Symptome:Kopfweh, Sehstörungen, Unruhe, Verwirrtheit; extrem: Krämpfe, Koma

Ursachen von Nüchternhypoglykämien und reaktiv ausgelösten Hypoglykämien.

Tabelle 2
vorwiegend Nüchternhypoglykämien reaktive, vorwiegend postprandial ausgelöste Hypoglykämien
  • Medikamente

  • Alkohol*

  • Insulinom*

  • paraneoplastisch bedingte Hypoglykämien

  • Nebenniereninsuffizienz, Hypopituitarismus

  • autoimmun bedingte Hypoglykämie*

  • faktitielle Hypoglykämie*

  • Sepsis

  • „hyperalimentäre reaktive Hypoglykämie”

  • Dumpingsyndrom nach Magenresektion

  • pathologische Glukosetoleranz

  • „idiopathisch reaktive Hypoglykämie”

  • hereditäre Fruktoseintoleranz

  • Galaktosämie

  • Leberversagen, Nierenversagen

  • leuzinsensible Hypoglykämie

* auch postprandiale Hypoglykämien möglich

Ursachen von Hypoglykämien bei Diabetes mellitus.

Tabelle 3
• irrtümliche oder missbräuchliche Überdosierung von Insulin/OAD*
• Verordnung einer zu hohen Insulin-/OAD-Dosis
• zu langer Spritz-Essabstand
• fehlende Dosisreduktion nach erhöhtem Insulinbedarf (z.B. nach Infekten, Operationen oder Übergang des D. mell. in die Honey-moon-Phase)
• fehlende Anpassung an körperliche Aktivität
• verminderte/veränderte BE-Zufuhr
• Fehleinschätzung der BE-Menge
• Alkoholkonsum
• Gastroparese, Erbrechen
• begleitende Niereninsuffizienz, Lebererkrankung
• pankreopriver D. mell.
(Cave: keine körpereigene Glukagonproduktion)
* OAD = orale Antidiabetika

Angeborene Stoffwechselerkrankungen, die Hypoglykämien verursachen.

Tabelle 4
verminderte Glukose-produktion
  • Glykogenspeicherkrankheiten Typ I, III, VI, IX

  • Galaktosämie

  • hereditäre Fruktoseintoleranz

  • Fruktose-1,6-Diphosphatase-Mangel

  • Pyruvatcarboxylase-Mangel

  • multipler Carboxylase-Mangel

  • Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase-Mangel

gestörter Substratstoff-wechsel
  • Defekte der Fettsäurenoxidation

  • Ahornsirupkrankheit

  • organische Azidämien

Hypoglykämie

H.C. Geiss

T. Koschinsky

F.A. Gries

A. Muntau

  • Definition und Symptomatik N 3 – 1

  • Ursachen und Differenzialdiagnose N 3 – 2

  • Akuttherapie N 3 – 3

  • Ursachenbezogene Therapie N 3 – 4

    • Reaktive (postprandiale) Hypoglykämie N 3 – 4

    • Insulinom N 3 – 5

    • Paraneoplastisch bedingte

    • Hypoglykämie N 3 – 6

    • Autoimmun bedingte Hypoglykämie N 3 – 7

    • Exogen und medikamentös induzierte

    • Hypoglykämie N 3 – 8

    • Hypoglykämien bei endokrinologischen

    • Erkrankungen N 3 – 9

    • Hypoglykämien bei Diabetes mellitus N 3 – 10

  • Hypoglykämien bei Kindern und

  • Jugendlichen N 3 – 11

    • Definition und Auswirkungen N 3 – 11

    • Allgemeine Therapiemaßnahmen N 3 – 12

    • Störungen mit passagerer Hypoglykämieneigung in der Neonatalzeit N 3 – 13

    • Störungen mit passagerer Hypoglykämieneigung auch nach der Neonatalzeit N 3 – 14

      • – –

        Hormonmangelzustände N 3 – 14

      • – –

        Persistierender Hyperinsulinismus N 3 – 14

      • – –

        Kongenitaler Hyperinsulinismus mit

      • Hyperammonämie N 3 – 15

      • – –

        Hypoglykämien bei hereditären

      • Stoffwechselerkrankungen N 3 – 16

      • – –

        Ketotische Hypoglykämie N 3 – 17

  • Kasuistik N 3 – 18

Kernaussagen:

  • Bei einer Hypoglykämie liegt die Blutglukose (Blutzucker) meist < 50 mg/dl, es treten typische Symptome auf, nach Glukosegabe wird Besserung beobachtet.

  • Akuttherapie: bei schluckfähigen Patienten werden gelöste Kohlenhydrate gegeben, gefolgt von festen. Bei bewusstlosen Patienten gibt man Glukose i.v. (z.B. G 20%) und evtl. Glukagon i.m.

  • Therapieziel ist, die Glukosekonzentration im Plasma rasch zu normalisieren und ggf. das Koma so schnell wie möglich zu beenden.

  • Vor eingehender Diagnostik sollte immer erst die laborchemische Sicherung der Hypoglykämie erfolgen. Bei Insulinomverdacht sollte ein 72-h-Hungerversuch mit Insulin-/C-Peptidbestimmung durchgeführt werden.

  • Die reaktive Hypoglykämie wird durch einen prolongierten oralen Glukosetoleranztest diagnostiziert; es wird diätetisch mit komplexen Kohlenhydraten behandelt.

  • Bei Dumping-Syndrom sollten kleine Mahlzeiten eingenommen werden, ggf. wird zusätzlich mit Acarbose, ggf. auch mit Somatostatinanaloga therapiert.

  • Ein Insulinom sollte operativ entfernt werden, symptomatisch kann mit kontinuierlicher Glukosegabe i.v., Diazoxid und evtl. Somatostatinanaloga behandelt werden. Insulinommetastasen werden reseziert oder mit Embolisation behandelt, medikamentös kommen Somatostatinanaloga, Diazoxid oder eine Chemotherapie (z.B. Streptozocin) in Frage.

  • Bei paraneoplastischen oder endokrinen Ursachen einer Hypoglykämie erfolgt die Therapie der Grunderkrankung.

  • Autoimmun bedingte Hypoglykämien können durch spezifische Medikamente ausgelöst werden; diese sind abzusetzen oder zu wechseln, ggf. werden Steroide gegeben.

  • Hypoglykämien bei Patienten mit Diabetes mellitus können oft durch entsprechende Schulung und eine Optimierung des Insulinregimes behandelt werden. Bei langjährig insulinbehandelten Patienten mit Diabetes mellitus kann eine Wahrnehmungsstörung auftreten: bei Hypoglykämien wäre dann auch ein Wahrnehmungstraining indiziert, vorteilhaft ist zudem die ICT (intensivierte konventionelle Insulintherapie) mit Insulinanaloga oder eine Insulinpumpe. Bei mit oralen Antidiabetika behandelten Patienten sollten bei Hypoglykämien vorzugsweise nicht-insulinotrope anstelle von insulinotropen Medikamenten eingesetzt werden.

Besonder- heiten bei Kindern:

  • Die Hypoglykämie ist die häufigste metabolische Störung im Kindesalter.

  • Die Notfalltherapie bei Kindern bei unbekannter Diagnose beinhaltet ausschließlich die intravenöse Glukosezufuhr.

  • Therapieziel bei Kindern ist, die Glukosekonzentration im Plasma rasch zu normalisieren und ggf. das Koma so schnell wie möglich zu beenden.

  • Der persistierende kongenitale Hyperinsulinismus ist die häufigste Ursache rezidivierender Hypoglykämien im Kindesalter (pädiatrischer Notfall!) und erfordert sehr differenzierte therapeutische Maßnahmen.

  • Bei Kindern ist eine gezielte Diagnostik hauptsächlich in der Phase der akuten Hypoglykämie sinnvoll.

  • In Abhängigkeit von der zugrunde liegenden Grunderkrankung können sehr differenzierte Therapiemaßnahmen erforderlich werden, die bei Kindern möglichst in Kooperation mit spezialisierten pädiatrischen Stoffwechselzentren durchgeführt werden sollten.

Definition und Symptomatik

Die Definition der Hypoglykämie ist nicht einheitlich,
  • i.d.R. wird hierunter

    • das Vorliegen typischer vegetativer Symptome (s.u.) bei einem

    • Blutglukosewert (BG, Blutglukose [BZ]) unter 50 mg/dl (2,75 mmol/l) verstanden.

  • Fehlen typische Symptome, sollte diese Diagnose erst bei einer Blutglukosekonzentration unter 40 mg/dl (2,2 mmol/l) gestellt werden.

  • Es ist zudem zu beachten, ob die Glukose aus Vollblut oder Plasma gemessen wurde (Plasmaglukosekonzentration ca. 12% höher).

  • Weiteres Kriterium für das Vorliegen einer Hypoglykämie ist die prompte Besserung der Symptome auf Glukosegabe.

Symptome
Die Symptome sind Folge der Gegenregulation (Tab. 1).
  • Bei schnellem Eintritt der Hypoglykämie sowie bei einer Hypoglykämie-Wahrnehmungsstörung (s.u.) können die adrenerg verursachten Symptome übersprungen werden.

  • Bei Diabetikern ist die Symptomatik zudem von der Güte der Blutglukoseeinstellung abhängig, da bei weniger guter Einstellung Symptome auch schon bei normalen Blutglukosewerten empfunden werden können.

Klinisch werden die Hypoglykämien eingeteilt in
  • eine asymptomatische Erniedrigung des Blutglukosespiegels,

  • leichte symptomatische Hypoglykämien (keine Fremdhilfe nötig) und

  • schwere Hypoglykämien (Fremdhilfe nötig, mit oder ohne Bewusstlosigkeit).

Ursachen und Differenzialdiagnose

Differenzialdiagnostisch können Hypoglykämien, die vorwiegend nüchtern auftreten, von solchen, die postprandial ausgelöst werden, unterschieden werden (Tab. 2).
Tabelle 3 zeigt weitere Faktoren, die bei Diabetikern berücksichtigt werden müssen.

Als Faustregel gilt:

Vor eingehender Diagnostik sollte bei Hypoglykämiesymptomen immer erst eine laborchemische Sicherung durch simultane Glukosemessung erfolgen.

Nach Ausschluss augenfälliger Ursachen (Medikamente, endokrinologische Erkrankungen, Diabetes mellitus, erschöpfende Muskelarbeit) ist ggf. – insbesondere bei Insulinomverdacht – weitere Diagnostik (Hungerversuch mit Insulin- und C-Peptid-Messung; oraler Glukosetoleranztest) nötig.

Akuttherapie

Unabhängig von der konkreten Ursache sollten bei schluckfähigen Patienten sofort gelöste Kohlenhydrate (Fruchtsäfte, verdünnte Zuckerlösung, optimal bei Raumtemperatur) und anschließend feste Kohlenhydrate (z.B. Brot) gegeben werden.
Bei schwerer Neuroglukopenie oder bewusstlosen Patienten muss unverzüglich Glukose i.v. gegeben werden (z.B. 50 g Glukose i.v. als 20%ige Lösung [= 250 ml G 20%]).

CAVE:

! Gefahr der Venenreizung bei Applikation höherprozentiger Glukoselösungen.

  • Kommt es nach Glukoseinjektion nicht zum Aufklaren, sollte eine Glukoseinfusion gegeben und der Blutglukosespiegel kontrolliert werden.

  • Muss Glukose kontinuierlich parenteral zugeführt werden (z.B. bei Insulinom), so sollte 10- bis 20%ige Glukose über einen zentralvenösen Zugang infundiert werden.

  • Der Misserfolg der Glukoseinfusion kann an unzureichender Erhöhung des Blutglukosespiegels oder an schwer reversiblen, zentralnervösen Schädigungen liegen.

  • In jedem Fall ist die Glukoseinfusion bis zur Stabilisierung des Blutglukosespiegels auf Werte um 100–150 mg/dl (5,5–8,25 mmol/l) fortzusetzen.

Bei bewusstlosen oder unruhigen Patienten kann noch vor Legen eines venösen Zugangs die intramuskuläre Injektion von 1 mg Glukagon (GlucaGen® Notfallset) durchgeführt werden. Der glukosesteigernde Effekt von Glukagon klingt aber rasch ab, sodass zusätzlich Kohlenhydrate oral bzw. i.v. zugeführt werden müssen.

CAVE:

! Glukagon i.m. wirkt nur bei hinreichenden Glykogenreserven, die z.B. nach schwerer Muskelarbeit/Sport fehlen können.

Eine Nachbeobachtung ist bei jeder schweren Hypoglykämie erforderlich.

Ursachenbezogene Therapie

Reaktive (postprandiale) Hypoglykämie

Der Begriff umfasst die
  • hyperalimentär ausgelöste Hypoglykämie, bei der es im Rahmen einer raschen Entleerung kohlenhydratreicher Mahlzeiten aus dem Magen (z.B. i.R. des Dumping-Syndroms nach Magen-OP) zu einer überschießenden Insulinausschüttung und reaktiver Hypoglykämie (relativ rasch nach 2–3 h pp) kommt.

  • Ebenso kann bei pathologischer Glukosetoleranz oder i.R. der sog. „idiopathischen reaktiven Hypoglykämie” durch vermehrte Hyperinsulinämie eine postprandiale Hypoglykämie ausgelöst werden, die i.d.R. jedoch später auftritt (3–5 h pp).

Die (Rezidiv-)Prophylaxe erfolgt diätetisch durch Vermeiden großer Mengen schnell resorbierbarer Kohlenhydrate, insbesondere von Glukose.
  • Bei fehlender Besserung, kann der Kohlenhydratanteil der Nahrung auf 35–40% vermindert werden und ggf. auf häufige, dafür kleinere, Mahlzeiten verteilt werden.

  • Beim Dumping-Syndrom sollten die kleinen Mahlzeiten auch flüssigkeitsarm sein.

    • Bei diätetisch nur unzureichend beeinflussbarem Dumping-Syndrom nach Gastrektomie können die Symptome mit einem Somatostatinanalogon verhindert werden (s.u.).

    • Auch die Verwendung von Glukosidaseinhibitoren (Acarbose oder Miglitol) kann erfolgreich sein, da hierdurch die Aufspaltung komplexer Kohlenhydrate in Monosaccharide verzögert wird.

    • Beim schweren therapierefraktären Dumping-Syndrom ist auch eine Besserung durch operative Methoden beschrieben worden.

Bei der „idiopathischen reaktiven Hypoglykämie” (der einige Autoren keinen Krankheitswert zuschreiben), sollten die o.g. diätetischen Maßnahmen völlig im Vordergrund stehen. Bei pathologischer Glukosetoleranz ist im Fall von Übergewicht eine Gewichtsnormalisierung anzustreben, weiterhin kann neben den diätetischen Maßnahmen auch die Verwendung von Acarbose oder Miglitol probiert werden.

Insulinom

Das Insulinom (meist solitär, selten multipel auftretend) ist in ca. 90% der Fälle benigne und in ca. 10% maligne. Es ist ein von den β-Zellen ausgehender Tumor, dessen Charakteristikum die autonome Insulinsekretion mit hyperinsulinämischen Phasen und Spontanhypoglykämien (typischerweise Nüchternhypoglykämien, aber auch postprandiale Hypoglykämien) darstellt. Die meisten Insulinome sind sporadisch, ca. 8% kommen im Rahmen eines MEN-1-Syndroms vor.
Therapie der Wahl ist die operative Entfernung.
  • Zuvor ist eine exakte Lokalisationsdiagnositk unerlässlich (Spiral-CT, MRT, Endosonographie, ggf. arterielle Katheterisierung mit Calciumstimulation und Insulinmessung in den Lebervenen, ggf. intraoperative Sonographie).

  • Die Operation (Enukleation, Pankreasteilresektion, partielle Duodenopankreatektomie) führt meist zur Heilung, es sind aber auch Rezidive beschrieben (6% nach 10 Jahren, 8% nach 20 Jahren). Nach vollständiger Tumorentfernung kommt es innerhalb von 30 Minuten zum deutlichen Blutglukoseanstieg.

CAVE:

! Während der Operation des Insulinoms sollte kontinuierlich Glukose unter engmaschigen BG-Kontrollen infundiert werden.

Zur Überbrückung bis zur Operation und bei inoperablen Tumoren sind diätetisch kleine häufige, kohlenhydrathaltige Mahlzeiten empfehlenswert, daneben sind je nach Ausprägung
  • die kontinuierliche Glukoseinfusion oder auch

  • die Gabe von Somatostatinanaloga und/oder Diazoxid (s.u.) zu erwägen.

Maligne Insulinome
Für maligne Insulinome mit vorwiegend hepatischen Metastasen kommen je nach Symptomatik, Zahl und Ausdehnung mehrere therapeutische Offerten in Frage:
  • neben der Entfernung des Primarius können einzelne größere Lebermetastasen reseziert werden.

  • Aufgrund des langsamen Tumorwachstums kann aber auch bei multiplen Metastasen durch eine Reduktion der Tumormasse versucht werden eine Besserung der Symptomatik zu erzielen.

  • Alternative Strategien sind die (ggf. zusätzliche) Chemoembolisation oder Radiofrequenzablation hepatischer Filiae.

  • Bei weiter bestehenden Hypoglykämien oder primär inoperablen Tumoren kann neben diätetischen Maßnahmen (s.o.) eine Reduktion der Insulinsekretion durch Medikamente (Diazoxid, Somatostatinanaloga, Diphenylhydantoin, Streptozocin) versucht werden.

Diazoxid (Proglicem 25®, Proglicem 100®)
Diazoxid (Kapseln mit 25 oder 100 mg) bewirkt eine reversible Verminderung der Insulinsekretion. Es bindet zu über 90% an Serumproteine und wird renal ausgeschieden.
  • Bei normaler Nierenfunktion beginnt die hyperglykämische Wirkung innerhalb einer Stunde und hält ca. 8 Stunden an (Serumhalbwertszeit: 24–36 h bei Erwachsenen, 9,5–24 h bei Kindern).

In der Regel normalisiert sich der Blutglukosespiegel innerhalb weniger Tage.
Diazoxid sollte initial unter strenger klinischer Überwachung bei Erwachsenen und Kindern in einer Tagesdosis von 5 mg/kg KG gegeben werden, aufgeteilt in 2–3 Einzelgaben.
  • Bei Kindern mit leuzinsensitiver Hypoglykämie (s. Abschnitte N 3–12, N 3–15) können bis zu 15–20 mg/kg KG/d (verteilt auf 2–3 Einzelgaben) gegeben werden.

  • Bei Niereninsuffizienz ist eine Dosisreduktion nötig!

Typische Nebenwirkungen sind
  • Natriumretention,

  • Ödeme,

  • Hyperglykämien (selten mit Ketonurie),

  • Störungen der Nierenfunktion,

  • Hyperurikämie,

  • gastrointestinale Beschwerden,

  • Thrombozyto- und Neutropenien,

  • Hypotonie,

  • Tachykardien.

Ferner bestehen Wechselwirkungen mit
  • Antihypertensiva,

  • Salicylaten und Cumarinderivaten (Wirkungsverstärkung) und

  • Diphenylhydantoin (Wirkungsabschwächung).

  • Die Diazoxidwirkung kann durch Thiazide und andere Diuretika verstärkt und durch α-Rezeptorenblocker gehemmt werden.

Kontraindikationen sind bekannte Überempfindlichkeit, Schwangerschaft und Stillzeit.
Somatostatinanaloga (Octreotide, Lanreotide)

CAVE:

  • ! •

    Vor dem Einsatz sollte bedacht werden, dass Somatostatinanaloga nur bei Insulinomen, die den Somatostatinrezeptorsubtyp 2 exprimieren, wirken.

  • Da andere kontrainsulinäre Hormone (z.B. Glukagon) ebenfalls gehemmt werden, kann es im Einzelfall sogar zu einer Verschlechterung der Hypoglykämien kommen.

  • Somatostatinanaloga sollten nicht bei solitären Adenomen und nur bei metastasierten Insulinomen (mit Vorsicht) angewendet werden (Ansprechen in ca. 50% der Fälle).

Octreotide
Derzeit sind in Deutschland nur Octreotide für die symptomatische Behandlung endokrin aktiver Tumoren des GI-Trakts zugelassen, und zwar
  • als Injektionslösung zur subkutanen Gabe (Sandostatin® 50, 100, 500, 1.000 μg, oder Sandostatin 1.500 μg für Pen) oder

  • als Depotpräparat zur intramuskulären Injektion (Sandostatin LAR 10, 20, 30 mg).

Wirkweise: Octreotide führen zur Hemmung gastrointestinaler (Insulin, Glukagon, Motilin, Sekretin, Cholezystokinin) und hypophysärer Hormone (Wachstumshormon, Thyreotropin) sowie exokriner Pankreasenzyme. Auch hemmt es die Magen-, Darm- und Gallenblasenmotilität und vermindert die Durchblutung des gesamten arteriellen Splanchnikusgebietes.
  • Es ist zu ca. 65% an Plasmaproteine gebunden,

  • die Plasmahalbwertszeit beträgt nach s.c. Applikation ca. 1,5 h,

  • die biologische Wirkungsdauer liegt bei 6–8 Stunden.

  • Die Elimination erfolgt überwiegend hepatisch.

Dosierung:
  • Initial werden unter stationärer Überwachung 1 × tgl. 50 μg Octreotid s.c. gegeben.

  • Die Dosis wird dann individuell auf bis zu maximal 3 × 200–500 pg/Tag (zwischen den Mahlzeiten oder abends vor dem Schlafengehen) gesteigert.

  • Bei Wirksamkeit und Verträglichkeit kann auf das Langzeitpräparat Sandostatin LAR® umgestellt werden, das initial mit 20 mg alle 4 Wochen i.m. verabreicht wird. Ggf. muss die ersten 14 Tage überlappend Sandostatin tgl. s.c. weitergeführt werden, je nach Erfolg kann das Monatsdepot auf 10 mg reduziert oder auf 30 mg (alle 4 Wochen) gesteigert werden.

An Nebenwirkungen sind
  • Schmerzen, Rötung und Schwellung an der Injektionsstelle (vor der Inj. Lösung auf Raumtemperatur bringen!),

  • Blähungen, Steatorrhö und Diarrhö,

  • Cholelithiasis und

  • postprandiale Hyperglykämien beschrieben.

An Wechselwirkungen ist
  • eine verminderte intestinale Resorption von Cyclosporin und Cimetidin zu beachten,

  • bei insulinpflichtigen Diabetikern vermindert sich i.d.R. der Insulinbedarf.

Octreotide sind bei bekannter Unverträglichkeit, Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert, bei Kindern bestehen keine hinreichenden Erfahrungen.
Lanreotide
Lanreotide (Somatoline LA®, Somatoline Autogel®) sind in Deutschland noch nicht für diese Indikation zugelassen (bisher nur zur Therapie der Akromegalie), werden jedoch in einigen europäischen Ländern zur symptomatischen Therapie neuroendokriner Tumoren eingesetzt.
  • Somatoline LA® (30 mg) wird alle 14 Tage i.m. verabreicht,

  • Somatoline Autogel® (60, 90 oder 120 mg) wird alle 28 Tage tief subkutan gespritzt.

Ähnlich wie durch Octreotide werden durch Lanreotide nur Insulinome mit dem Somatostatinrezeptorsubtyp 2 beeinflusst.
Diphenylhydantoin (Epanutin®, Phenhydan®, Desitin) Unter Diphenylhydantoin kommt es zu einer reversiblen Verminderung der Insulinsekretion. In Einzelfällen konnten so erhöhte Seruminsulinspiegel mit Dosen zwischen 600 und 800 mg/Tag akut gesenkt werden.

CAVE:

  • ! •

    In Deutschland ist Diphenylhydantoin für diese Indikation nicht zugelassen.

  • Zudem ist diese Substanz wegen erheblicher Nebenwirkungen für die Dauertherapie nicht geeignet.

Streptozocin (Zanosar®)

CAVE:

! Streptozocin ist in Deutschland nicht zugelassen und muss über die internationale Apotheke bezogen werden.

Streptozocin ist Chemotherapeutikum der Wahl bei metastasiertem Insulinom. Es ist selektiv zytotoxisch für Inselzellen, dennoch ist die Wirksamkeit bei malignem Insulinom eher gering (Ansprechen 40–50%) und die Anwendung ist durch die deutliche Toxizität (Übelkeit, Erbrechen, Nierenversagen, Myelosuppression) eingeschränkt.
In der Kombination mit Doxorubicin oder 5-Fluorouracil sind bessere Ansprechraten (ca. 60–70%) bei allerdings auch vermehrten Nebenwirkungen beschrieben.
Eine Chemotherapie ist keine First-line-Therapie und kommt erst nach Ausschöpfen der oben genannten Therapiemöglichkeiten in Frage.

Paraneoplastisch bedingte

Hypoglykämie

Sehr selten verursachen extrapankreatische Tumoren mesodermalen, epithelialen oder hämatopoetischen Ursprungs, z.B. Fibrosarkome, Myosarkome, maligne Hepatome und gastrointestinale Karzinome
Hypoglykämien bei niedrigem Insulinspiegel. Diese Hypoglykämien werden durch vom Tumor sezernierte Faktoren mit insulinähnlicher Wirkung, z.B. IGF-II, hervorgerufen.
Therapie
Die adäquate Tumortherapie ist gleichzeitig die kausal wirksame Behandlung der hierdurch verursachten Hypoglykämien.
  • Bei fortgeschrittenen Tumoren kann auch bereits eine Verminderung der Tumormasse vorübergehend zu einer Reduktion der insulinähnlichen Wirkung führen.

  • Eine spezifische pharmakologische Therapie zur Hemmung der insulinähnlich wirkenden Substanzen ist nicht bekannt. Wachstumshormon (5–15 mg/Tag) vermag im Einzelfall zumindest vorübergehend die Hypoglykämie durch Stimulation des IGF-BP-3, das durch IGF-II-Bindung dessen Wirkung inaktivieren kann, zu verhindern.

Zusätzlich wird bei großen Tumoren ein erhöhter Glukoseverbrauch und bei Tumorkachexie ein Mangel an glukoneogenetischen Substraten als hormonunabhängige Hypoglykämieursache angenommen.

Autoimmun bedingte

Hypoglykämie

In seltenen Fällen können Autoantikörper gegen humanes Insulin zu vermehrter Insulinbindung und damit plötzlich durch inadäquate Insulinfreisetzung zu Hypoglykämien führen.
  • Diese Autoantikörper finden sich häufig bei Typ-1-Diabetikern, aber auch niedertitrig bei Stoffwechselgesunden.

  • Durch Steigerung der Antigenität des Insulinmoleküls (z.B. durch Procainamid) kann die Antikörperbildung getriggert werden, sodass es auch beim Stoffwechselgesunden zu Hypoglykämien kommen kann.

Die Diagnose wird durch sehr hohe Insulinspiegel bei eher nur moderat erhöhtem C-Peptid sowie durch den Nachweis der Insulin-Autoantikörper gestellt.
Therapie
Bewährt haben sich neben dem Absetzen auslösender Medikamente häufige kleine fett- und ballaststoffreiche, aber kohlenhydratreduzierte Mahlzeiten mit vorwiegend langsam resorbierbaren Kohlenhydraten. Spontanremissionen sind relativ häufig.
In der Regel ist eine medikamentöse Therapie (z.B. Steroide, Immunsuppressiva) nicht notwendig.

Exogen und medikamentös induzierte Hypoglykämie

Als Faustregel gilt:

Fehlerhafte oder missbräuchliche Anwendung von Insulin oder Sulfonylharnstoffen kommen am häufigsten bei Diabetikern vor.

Sulfonylharnstoffe

CAVE:

! Insbesondere bei Überdosierung von Sulfonylharnstoffen kann es zu sehr protrahiert verlaufenden Hypoglykämien kommen.

  • Zur Sicherung einer Sulfonylharnstoffintoxikation sollte zusätzlich Serum und Urin asserviert werden (Bestimmung z.B. über die Arzneimittelfirmen möglich).

    • Nach Überdosierung von Sulfonylharnstoffen ist wegen des möglicherweise protrahierten Verlaufs eine längere Nachbeobachtung indiziert.

  • Verschiedene Medikamente können auch in Kombination mit Sulfonylharnstoffen Hypoglykämien induzieren (s. Kap. N 1).

Therapie
Bei Sulfonylharnstoff-Überdosierungen kann eine persistierende Hypoglykämie durch eine mehrstündige Octreotid-Infusion (30 ng/kg min i.v.) behandelt werden. In einzelnen Fällen kann der zusätzliche Einsatz von Dialyseverfahren notwendig sein.
Exogene Noxen
  • Alkohol führt durch die Hemmung der Glukoneogenese (insbesondere zusammen mit einer Erschöpfung der Glykogenreserven nach längerem Hungern oder intensiver Muskelarbeit) zu Hypoglykämien.

    • Neben der symptomatischen Therapie sind vorbeugende Maßnahmen notwendig, z.B. frühzeitige Kohlenhydratzufuhr bereits während besonderer Sportaktivitäten und Vermeidung von Alkoholgenuss in Kombination mit diesen Faktoren.

  • Auch eine Knollenblätterpilzverg iftung verursacht Hypoglykämien durch Glukoneogenesehemmung (s. Kap. [R 1]).

  • Vacor, ein Rattengift mit β-zytotoxischer Wirkung, führt über eine transiente Hyperinsulinämie zur Hypoglykämie.

Medikamente mit hypoglykämischen Nebenwirkungen
  • Salicylate: besonders gefährdet sind

    • Kinder bei Fieber und Dehydratation sowie

    • Erwachsene bei Niereninsuffizienz;

  • β-Rezeptorenblocker: besonders

    • bei jüngeren Kindern nach 6- bis 10-stündigem Fasten,

    • außerdem als Verstärker einer neonatalen Hypoglykämie bei β-Rezeptorenblockertherapie während der Schwangerschaft;

  • Angiotensin-Converting-Enzyme-(ACE-)Hemmer in Kombination mit Insulin oder Biguaniden, vermutlich durch eine Erhöhung der Insulinempfindlichkeit der Diabetiker;

  • Chinin, insbesondere bei i.v.-Therapie der Malaria tropica (p.o. in höheren Dosen);

  • Pentamidin, z.B. bei Therapie der Pneumocystis-carinii-Pneumonie bei HIV-Patienten (infolge β-Zell-toxischer Nebenwirkung mit ungeregelter Insulinfreisetzung, gelegentlich gefolgt von einem sekundären Diabetes mellitus);

  • Somatostatinanaloga: bei Therapie der Akromegalie sowie neuroendokriner Tumoren;

  • Monoaminooxidase-B-Hemmer, z.B. Selegelin;

  • andere Pharmaka:

    • Chloroquin, Cibenzolin, Dextropropoxyphen bei Drogenabhängigen;

    • Disopyramid, Guanethidin, Haloperidol, Halothan, Isoproterenol, Mebendazol, Perhexilin, Tranylcypromin, Trimethoprim/Sulfamethoxazol bei Niereninsuffizienz;

    • Ketoconazol, Rifampicin und Suramin bei AIDS.

Hypoglykämien bei endokrinologischen Erkrankungen

Bei schwerer Hypothyreose (i.R. des Myxödemkomas) und bei primärer sowie sekundärer Nebenniereninsuffizienz können v.a. Nüchternhypoglykämien auftreten. Neben der Akuttherapie steht hier die Therapie der Grunderkrankung im Vordergrund.

Hypoglykämien bei Diabetes mellitus

  • Neben der anhaltenden Insulinwirkung verhindert insbesondere beim Typ-1-Diabetiker die gestörte Gegenregulation (verminderte Glukagonantwort, ggf. auch verminderte adrenerge Antwort) eine Bereitstellung von Glukose aus Glykogenreserven.

  • Beim Typ-2-Diabetiker, besonders bei Niereninsuffizienz, können bei Einnahme von Sulfonylharnstoffen (s.o.) Rezidive auch noch nach mehreren Tagen auftreten.

Als Faustregel gilt:

Besonderes Augenmerk muss auf dem Erkennen und der Therapie nächtlicher Hypoglykämien liegen.

Hinweisend auf nächtliche Hypoglykämien sind
  • morgendliche Hyperglykämien (Somogyi-Effekt),

  • Kopfschmerzen,

  • Nachtschweiß,

  • nächtlicher Urinabgang,

  • Albträume,

  • niedriger HbA1c-Wert bei eher hohen BZ-Werten während des Tages.

Hier ist die nächtliche BZ-Messung unerlässlich.
Therapie
Die Akuttherapie der Hypoglykämie erfolgt wie beim Nicht-Diabetiker (s.o.). Zusätzlich muss jedoch beachtet werden, dass Diabetiker, die Insulin – insbesondere Verzögerungsinsulin – spritzen, länger nachbeobachtet werden müssen als Nichtdiabetiker.
Nächtliche Hypoglykämien
  • Neben einem ausreichend hohen spätabendlichen Glukosewert (ca. 120 mg/dl bzw. 6,6 mmol/l) sollte die

  • Insulindosis unter Beachtung der Insulinkinetik (optimaler Injektionszeitpunkt) angepasst werden,

  • ggf. sollte auf langwirksame Insulinanaloga (z.B. Glargine oder Detemir zur Nacht, ggf. zusätzlich kurzwirksame Analoga zu den Mahlzeiten) oder auf eine Insulinpumpentherapie gewechselt werden.

Hypoglykämie-Wahrnehmungsstörungen
Besonders schwierig ist die Therapie bei Hypoglykämie-Wahrnehmungsstörung („unawareness”), die typischerweise bei Typ-1-Diabetikern auftritt. Hierbei kommt es infolge fehlender adrenaler Antwort direkt zu neuroglukopenischen Symptomen und somit zu besonders schweren Hypoglykämien, die dann ihrerseits eine verminderte autonome Antwort induzieren.
  • Nur das konsequente Vermeiden von Hypoglykämien, ggf. auf Kosten einer intermittierend weniger strengen BZ-Einstellung, ist Erfolg versprechend.

  • Zusätzlich sollte ein Wahrnehmungstraining durchgeführt werden und

  • der Einsatz von Insulinanaloga erwogen werden.

  • Medikamente, die Hypoglykämien verstärken (s.o.), sollten vermieden werden,

  • auch muss auf regelmäßige Nahrungsaufnahme und auf extreme Vorsicht beim Genuss von Alkohol geachtet werden.

Rezidivprophylaxe
Beim Diabetiker muss zur Rezidivprophylaxe
  • die Hypoglykämieursache (vgl. Tab. 3) geklärt werden,

  • weiterhin muss eine Schulung des Patienten (Symptome, Ursachen, Akuttherapie, Anleitung der Angehörigen zur Fremdhilfe, Umgang mit Glukagon-Set, ggf. Wahrnehmungstraining) erfolgen.

  • Bei vermehrtem Auftreten von Hypoglykämien oder beim Auftreten von schweren Hypoglykämien ist ggf. eine Umstellung des Insulinregimes nötig (vgl. Kapitel N 1.1), z.B.

    • Ersatz einer CT durch ICT,

    • Ersatz von Normalinsulin/NPH-Insulin durch kurz- und langwirksame Insulinanaloga,

    • Ersatz einer ICT durch eine Insulinpumpentherapie.

Hypoglykämien bei Kindern und Jugendlichen (A. M.)

Definition und Auswirkungen

Die Hypoglykämie ist die häufigste metabolische Störung im Kindesalter. Sie tritt bei Neugeborenen und Säuglingen häufiger als im späteren Kindesalter auf.
  • Die Plasmaglukosekonzentration von < 2,75 mmol/l (50 mg/dl) wird unabhängig vom Lebensalter als Hypoglykämie bezeichnet. Unterschiedliche Definitionen der Hypoglykämie in Abhängigkeit vom kindlichen Alter oder Gewicht sind nicht gerechtfertigt, da es keine begründete physiologische Basis für die Annahme gibt, dass das Zentralnervensystem von Frühgeborenen oder Neugeborenen eine höhere Toleranz gegenüber einem Glukosemangel hat.

Die Auswirkungen einer Hypoglykämie sind nicht nur von der Blutglukosekonzentration, sondern wesentlich auch von der Geschwindigkeit des Blutglukoseabfalls sowie von der Verfügbarkeit alternativer Substrate abhängig. Besonders bedrohlich sind daher hypoketotische Hypoglykämien.

CAVE:

! Die zentralnervöse Gefährdung durch eine Hypoglykämie ist besonders groß, wenn keine alternativen Substrate (z.B. Ketonkörper) für das ZNS zur Verfügung stehen. Dies trifft zu

  • bei Störungen der Fettsäureoxidation,

  • bei NNR-Insuffizienz,

  • bei Hypopituitarismus oder

  • bei Hyperinsulinismus (z.B. bei einem Neugeborenen einer diabetischen Mutter).

Klinisches Bild
  • Kindliche Hypoglykämien sind häufig asymptomatisch.

  • Neugeborene zeigen meist unspezifische Symptome wie Tremor, Irritabilität, Apnoe, Zyanose, schrilles Schreien, Blässe, Apathie, muskuläre Hypotonie, Trinkschwäche, zerebrale Krampfanfälle und Koma.

  • Bei älteren Kindern und Jugendlichen dominieren vegetative und neurologische Symptome wie Blässe, Kaltschweißigkeit, Unruhe, Kopfschmerzen, Schwindel, Sehstörungen, Hungergefühl, Bauchschmerzen, Erbrechen, Verhaltensauffälligkeiten, zerebrale Krampfanfälle und Koma.

Allgemeine Therapiemaßnahmen

CAVE:

! Eine akute Hypoglykämie im Kindesalter ist lebensbedrohlich und kann zu einer irreversiblen Schädigung des Zentralnervensystems führen.

Das Therapieziel ist, die Glukosekonzentration im Plasma rasch zu normalisieren und ggf. das Koma so schnell wie möglich zu beenden.

CAVE:

! Da viele angeborene Stoffwechselerkrankungen nur in der akuten Hypoglykämie mittels Metabolitenanalyse erfassbar sind, erfolgt idealerweise vor Glukoseverabreichung eine Blutentnahme zur Metabolitenbestimmung.

Laborchemische Diagnostik bei akuter Hypoglykämie
  • Glukose im Plasma,

  • Blutgasanalyse,

  • Laktat, Ammoniak im Plasma,

  • Cholesterin, Triglyzeride im Plasma,

  • freie Fettsäuren und 3-Hydroxybutyrat im Plasma,

  • Acylcarnitine im Plasma,

  • Insulin, C-Peptid, Kortisol, TSH, fT3, fT4, Wachstumshormon, Glukagon, ACTH im Plasma,

  • organische Säuren im Urin (erste Portion nach Hypoglykämie).

Notfalltherapie bei akuter Hypoglykämie und unbekannter Diagnose
  • Der symptomatische Patient erhält Glukose 20% 2 ml/kg als Bolus i.v., dann eine Glukoseinfusion (8 mg/kg/min).

  • Der asymptomatische Patient erhält eine Glukoseinfusion (8 mg/kg/min).

Ist die intravenöse Glukoseverabreichung nicht möglich, kann Glukagon (50 μg/kg) einmalig intramuskulär verabreicht werden.

Glukagondosierung: Als Faustregel gilt:

  • Kleinkinder: 0,5 mg i.m.

  • Schulkinder: 1 mg i.m.

CAVE:

! Nach der initialen Glukosegabe bzw. Glukagongabe muss immer eine weitere kontinuierliche Zufuhr von Glukose erfolgen, um reaktiven Hypoglykämien vorzubeugen!

Die Therapie wird mit Erhalt der Ergebnisse der Labor-Untersuchungen ggf. modifiziert.
Prophylaxe
Eine angemessene Diät ist ein grundlegender Bestandteil der Therapie bei Diabetes mellitus und bei zahlreichen hereditären Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels.
Eine sach- und kindgerechte Gestaltung der Diät und die Lösung der komplexen Fragen der Dauerbehandlung dieser Kinder erfordern besondere Kenntnisse und Erfahrungen, sodass hier die Kooperation mit pädiatrischen Stoffwechselabteilungen angestrebt werden sollte.

Störungen mit passagerer Hypoglykämieneigung in der Neonatalzeit

Eine im Verhältnis zum Bedarf zu geringe Glukose-produktion verursacht Hypoglykämien besonders bei Neugeborenen
  • mit niedrigem Geburtsgewicht (geringe Substratreserven und niedrige Aktivität der Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase, des Schrittmacherenzyms der Glukoneogenese),

  • mit Hypoxien (geringer Energiegewinn aus anaerober Glykolyse) sowie

  • mit kongenitalen Herzfehlern oder

  • septischen Infektionen (hoher Glukoseumsatz bei niedriger Synthese).

Diese Störungen sprechen in der Regel gut auf eine parenterale Glukosezufuhr von etwa 5 mg/kg/min oder auf enterale Nahrungszufuhr in häufigen kleinen Portionen an.
Hyperinsulinismus
Ein Hyperinsulinismus gefährdet besonders Neugeborene diabetischer Mütter, bei denen ein erhöhter Glukosetransfer über die Plazenta eine Inselzellhyperplasie induziert. Mit dem Wegfall der kontinuierlichen Glukosezufuhr beim Durchtrennen der Nabelschnur können dann schwere Hypoglykämien vorwiegend am ersten Lebenstag hervorgerufen werden.

Als Faustregel gilt:

Da das Auftreten einer kindlichen Hypoglykämie nicht durch klinische oder biochemische Parameter bei Mutter oder Kind vorausgesagt werden kann, sollten alle Neugeborenen von Müttern mit Diabetes mellitus und mit manifestem Gestationsdiabetes in den ersten Lebensstunden eine kontinuierliche Glukosezufuhr erhalten.

Die prophylaktische Verabreichung von Glukose bei Neugeborenen diabetischer Mütter erfolgt entweder kontinuierlich intravenös oder enteral in Form sehr häufiger, kleiner Mahlzeiten (in den ersten sechs Lebensstunden mindestens stündlich).
  • Dosierungsempfehlungen:

    • Erste sechs Lebensstunden: 6 mg/kg/min

    • 7.-24. Lebensstunde: 3 mg/kg/min

CAVE:

! Bei Neugeborenen diabetischer Mütter muss eine einmalige postnatale Zufuhr großer Glukosemengen (z.B. durch Injektion hochprozentiger Glukoselösung in die Nabelvene) oder rasch spaltbarer Glukosepolymere (Dextrinmaltoselösungen p.o.) ohne anschließende weitere Zufuhr unbedingt vermieden werden, da hierdurch die Insulinausschüttung weiter stimuliert und deshalb ohne anschließende weitere Glukosezufuhr das Risiko einer konsekutiven Hypoglykämie erhöht wird!

  • Ein Hyperinsulinismus unterschiedlich starker Ausprägung findet sich auch bei der Hypoglykämieneigung Neugeborener mit fetaler Erythroblastose sowie

  • bei Neugeborenen nach vorgeburtlicher Behandlung der Mutter mit medikamentösen Tokolysehemmern.

  • Etwa die Hälfte aller Neugeborenen mit Wiedemann-Beckwith-Syndrom (EMG-Syndrom = Exomphalus-Makroglossie-Gigantismus-Syndrom) weist durch Hyperinsulinismus bedingte Hypoglykämien auf, die über Tage, Wochen oder Monate anhalten können.

Die therapeutische Kohlenhydratzufuhr ist individuell nach Blutglukosewerten zu dosieren.

Störungen mit Hypoglykämie-neigung nach der Neonatalzeit

Rezidivierende und persistierende Hypoglykämien können durch unterschiedliche Hormonmangelzustände sowie angeborene Störungen des Intermediärstoffwechsels hervorgerufen werden.
Differenzialdiagnostisch wegweisend ist die Metabolitenkonstellation in der Hypoglykämie. Belastende Fastentests können den betroffenen Kindern erspart werden, wenn in der Hypoglykämie die o.g. diagnostischen Maßnahmen durchgeführt werden.
Hormonmangelzustände
Störungen mit
  • ungenügender Sekretion an Wachstumshormon, Gukokortikoiden oder Glukagon sowie

  • ein Panhypopituitarismus und

  • eine Hypothyreose

erfordern eine entsprechende gezielte und individuell dosierte Substitutionsbehandlung.
Persistierender kongenitaler Hyperinsulinismus
Der persistierende kongenitale Hyperinsulinismus ist die häufigste Ursache persistierender und rezidivierender Hypoglykämien im Kindesalter.

CAVE:

! Da die Blutglukosekonzentration auch durch eine sehr hohe Glukosezufuhr kaum stabilisiert werden kann, handelt es sich hier um einen pädiatrischen Notfall!

Therapie
  • Hochdosierte Glukoseinfusion (15–20 mg/kg/min).

  • Wenn die Stabilisierung der Blutglukosekonzentration nicht gelingt:

    • kontinuierliche intravenöse Infusion von Glukagon (5–10 μg/kg/h) oder

    • kontinuierliche intravenöse Infusion von Somatostatin (1–5 μg/kg/h).

  • Orale Glukosezufuhr: Häufige, kleine Mahlzeiten mit definierter Kohlenhydratmenge unter Verwendung von Oligosacchariden (Maltodextrin®) oder Glukosepolymer (Dextroneonat®), ggf. Dauersondierung.

  • Diazoxid: 15 mg/kg/Tag in 3 Einzeldosen p.o., Austestung über einen Zeitraum von mindestens 5 Tagen, eine Kombination mit Hydrochlorothiazid (2 mg/kg/Tag p.o.) wird empfohlen.

    • Bei Diazoxidresistenz: Octreotid 3–20 μg/kg/Tag in 4–6 Einzeldosen s.c. oder kontinuierlich s.c.

  • Nifedipin: 0,5–2 mg/kg/Tag.

  • Glukagon: 30–100 μg/kg (maximal 1 mg) i.v., i.m. oder s.c. oder als Dauerinfusion (1–10 μg/kg/h).

Bei Versagen diätetischer und medikamentöser Therapieversuche ist eine operative Pankreasteilresektion nach sorgfältiger präoperativer Klassifikation der vorliegenden Erkrankungsform (diffus oder fokal) dringend erforderlich.

CAVE:

! Mögliche Nebenwirkungen von Diazoxid, die bei starker Ausprägung eine Dosisreduktion und ggf. auch einen Therapieabbruch erfordern können, sind

  • eine innerhalb weniger Wochen entstehende Hypertrichose und

  • das Auftreten von Ödemen.

Kongenitaler Hyperinsulinismus mit Hyperammonämie

Beim Hyperinsulinismus-Hyperammonämie-Syndrom handelt es sich um eine besondere Unterform des kongenitalen Hyperinsulinismus.
Die molekularen Grundlagen der früher als „leuzinsensitive Hypoglykämie” bezeichneten Störung konnten kürzlich aufgeklärt werden.
  • Die autosomal-dominant vererbte Erkrankung wird durch Mutationen im Glutamat-Dehydrogenase-(GLUD1-)Gen verursacht, die zu einer erhöhten Aktivität der Glutamat-Dehydrogenase führen.

Durch vermehrte Leuzinsensibilität kommt es nach Proteinzufuhr zu einem postprandialen Hyperinsulinismus mit Hypoglykämie und begleitender Hyperammonämie.
Therapie
  • Proteinarme Ernährung (0,8–1 g natürliches Protein/kg/Tag)

  • Eiweißsubstitution mittels einer leuzinfreien Aminosäurenmischung

  • Diazoxid: 15 mg/kg/Tag in 3 Einzeldosen p.o., Austestung über einen Zeitraum von mindestens 5 Tagen.

Die Erfolgsaussichten, hierdurch die Insulinsekretion zu reduzieren, sind gut.

Hypoglykämien bei hereditären Stoffwechselerkrankungen

Hypoglykämien bei angeborenen Stoffwechselstörungen resultieren aus einer verminderten Glukose-produktion oder aus einem gestörten Substratstoff-Wechsel (Tab. 4).
Diagnostik
Neben dem Metabolitenprofil in der Hypoglykämie oder während eines unter stationären Bedingungen und strengsten Sicherheitsmaßnahmen durchzuführenden Fastentests kann die maximale Dauer möglicher Nüchternperioden bis zum Auftreten von Hypoglykämien differenzialdiagnostisch wegweisend sein.
  • Bei Hyperinsulinismus und Glykogenose Typ I findet man eine kurze Nüchterntoleranz (2–4 h),

  • bei Störungen der Glykogenolyse ist eine Nüchterntoleranz von etwa 6–8 Stunden und

  • bei Störungen der Glukoneogenese und der Fettsäureoxidation von etwa 12–16 Stunden typisch.

Die spezifische Therapie der einzelnen Erkrankungen erfordert die Zusammenarbeit mit pädiatrischen Stoffwechselabteilungen (vgl. Kasuistik).

Ketotische Hypoglykämie

Die ketotische Hypoglykämie ist eine sehr häufige Form der Hypoglykämie des Kindesalters und tritt typischerweise im Alter zwischen 1 und 5 Jahren auf. Im Schulalter kommt es zu einer spontanen Remission.
Es handelt sich um eine Substratmangelhypoglykämie mit verminderter Verfügbarkeit von Alanin zur Glukoneogenese bei geringer Muskelmasse des Kleinkindes.

Als Faustregel gilt:

Die ketotische Hypoglykämie tritt bevorzugt nach einer protrahierten Fastenperiode (Infekt, Ausfall von Mahlzeiten, verlängerte Schlafdauer) bei schmächtigen Kindern mit geringer Muskelmasse auf.

Die klinischen Symptome sind
  • Lethargie, Koma oder zerebrale Krampfanfälle.

  • In der Phase der Hypoglykämie lassen sich eine Ketonurie, erhöhte freie Fettsäuren und adäquate Insulinkonzentrationen nachweisen.

Die Diagnose „ketotische Hypoglykämie” ist jedoch eine Ausschlussdiagnose, d.h., die oben genannten Stoffwechselerkrankungen müssen zunächst ausgeschlossen werden.
Therapie
  • Im Falle einer Entgleisung ist eine sofortige Dauerinfusion von Glukose erforderlich.

Prophylaxe
  • Strikte Vermeidung von protrahiertem Fasten.

  • Protein- und kohlenhydratreiche Diät, aufgeteilt in häufige kleine Mahlzeiten.

Kasuistik

Insulinom
Anamnese und Untersuchung
  • 36-jähriger männl. Patient (1,85 m, 164 kg) mit rezidivierend auftretenden Hypoglykämien (von der Mutter mehrfach bewusstlos aufgefunden),

  • innerhalb von 1 Jahr 30 kg Gewichtszunahme;

  • keine Medikamente,

  • kein Diabetes mellitus.

Diagnostik
  • Laborchemisch gesicherte spontane Nüchternsowie postprandiale Hypoglykämien

  • HbA1c 4,8% (Referenz: 4,1–6,5%)

  • orale Glukosebelastung: 2-h-Wert 78 mg/dl, 5-h-Wert 37 mg/dl

  • Hungerversuch: Beginn mit 43 mg/dl (keine Symptome), nach 1,5 h typische Symptome (BZ 39 mg/dl, erhöhtes C-Peptid und Insulin)

  • CT-Oberbauch: bei Adipositas permagna keine sichere Läsion im Pankreas sichtbar.

  • Endosonographie: Corpus/Cauda-Bereich eine 3 cm große, suspekte Raumforderung.

Aufgrund dieser Ergebnisse wird die Diagnose Insulinom gestellt (sporadisch, klinisch und laborchemisch kein Hinweis auf MEN-1-Syndrom).
Therapie
Es wird eine operative Pankreasexploration und Pankreasschwanzresektion durchgeführt. Sie ergibt einen histologisch gut differenzierten neuroendokrinen Tumor mit niedriger Proliferationsrate und deutlicher Insulinexpression.
Verlauf
  • Postoperativ treten keine Hypoglykämien mehr auf.

  • Komplikationen ergeben sich aus der Langzeitbeatmung bei Adipositas permagna, ferner kommt es zur Ausprägung eines Diabetes mellitus (ausgeprägte Insulinresistenz, Z.n. Pankreasschwanzresektion).

  • Im weiteren Verlauf führen allmähliche Gewichtsabnahme und vermehrte Mobilisierung zu einer deutlichen Besserung des Diabetes mellitus.

Hypoglykämie im Kindesalter: Glykogenose
Anamnese
Ein 4 Monate alter, „bisher gesunder” Junge erkrankt an einer akuten Gastroenteritis. Die Nahrungszufuhr ist hierdurch deutlich eingeschränkt.
  • Am Morgen des zweiten Erkrankungstages wird er von seiner Mutter bewusstlos aufgefunden.

  • Der sofort hinzugerufene Notarzt veranlasst umgehend eine Blutglukosebestimmung, die einen nicht messbaren Wert ergibt. Er legt einen venösen Zugang, injiziert 15 ml Glukose 20% langsam aus der Hand und bittet die Sanitäter, auf dem Weg in die Kinderklinik eine 10%ige Glukoselösung mit einer Geschwindigkeit von 40 ml/Std. zu verabreichen.

Diagnostik
Auf der Intensivstation sieht der aufnehmende Arzt ein weiterhin somnolentes Kind, das jedoch auf Schmerzreize prompt reagiert.
  • Die Atmung ist auffallend beschleunigt und vertieft.

  • Die Leber ist massiv vergrößert und im kleinen Becken tastbar.

  • Die Blutuntersuchung ergibt folgende Werte:

    • Glukose im Plasma (unter laufender Infusion): 3,85 mmol/l (70 mg/dl)

    • Blutgasanalyse: pH 7,26; pCO2 17 mmHg; BE -18,5; HCO3 14 mmol/l;

    • Laktat im Plasma: 15 mmol/l

    • Ammoniak im Plasma: 50 μmol/l

    • Cholesterin im Plasma: 220 mg/dl

    • Triglyzeride im Plasma: 2.387 mg/dl

    • U-Stix: Keton +++

    • Freie Fettsäuren und 3-Hydroxybutyrat, Acylcarnitine sowie Insulin, C-Peptid, Kortisol, TSH, fT3, fT4, Wachstumshormon, Glukagon und ACTH im Plasma: ausstehend, ebenso organische Säuren im Urin: ausstehend.

Aufgrund der Konstellation der Laborbefunde wurde die Verdachtsdiagnose Glykogenose Typ Ia von Gierke (autosomal rezessiv vererbter Defekt der Glukose-6-Phosphatase) gestellt.
Die Diagnose wurde molekularbiologisch bestätigt. Auf die Durchführung einer Leberbiopsie konnte hierdurch verzichtet werden.
Therapie
Therapieziel ist eine möglichst konstante Aufrechterhaltung der Blutglukosekonzentration zur Vermeidung von Hypoglykämien und des damit assoziierten Risikos einer Hirnschädigung.
  • Das Kind erhält nun häufige kleine kohlenhydratreiche Mahlzeiten.

  • Fruktose und Laktose müssen wegen der Verstärkung der Laktatazidose gemieden werden.

  • Nachts erfolgt eine Dauersondierung von Säuglingsnahrung über eine PEG-Sonde.

  • Florians Eltern haben gelernt, regelmäßig Blutglukosebestimmungen aus Kapillarblut durchzuführen.

Unter der Therapie kommt es zu einer kontinuierlichen Normalisierung der Laborparameter und zu einem Rückgang der Lebergröße.
Der Junge entwickelt sich hervorragend und ist heute 6 Jahre alt.

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