•

i.d.R. wird hierunter

• –

  das Vorliegen typischer vegetativer Symptome (s.u.) bei einem

• –

  Blutglukosewert (BG, Blutglukose [BZ]) unter 50 mg/dl (2,75 mmol/l) verstanden.

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Fehlen typische Symptome, sollte diese Diagnose erst bei einer Blutglukosekonzentration unter 40 mg/dl (2,2 mmol/l) gestellt werden.

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Es ist zudem zu beachten, ob die Glukose aus Vollblut oder Plasma gemessen wurde (Plasmaglukosekonzentration ca. 12% höher).

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Weiteres Kriterium für das Vorliegen einer Hypoglykämie ist die prompte Besserung der Symptome auf Glukosegabe.

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Bei schnellem Eintritt der Hypoglykämie sowie bei einer Hypoglykämie-Wahrnehmungsstörung (s.u.) können die adrenerg verursachten Symptome übersprungen werden.

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Bei Diabetikern ist die Symptomatik zudem von der Güte der Blutglukoseeinstellung abhängig, da bei weniger guter Einstellung Symptome auch schon bei normalen Blutglukosewerten empfunden werden können.

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eine asymptomatische Erniedrigung des Blutglukosespiegels,

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leichte symptomatische Hypoglykämien (keine Fremdhilfe nötig) und

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schwere Hypoglykämien (Fremdhilfe nötig, mit oder ohne Bewusstlosigkeit).

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Kommt es nach Glukoseinjektion nicht zum Aufklaren, sollte eine Glukoseinfusion gegeben und der Blutglukosespiegel kontrolliert werden.

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Muss Glukose kontinuierlich parenteral zugeführt werden (z.B. bei Insulinom), so sollte 10- bis 20%ige Glukose über einen zentralvenösen Zugang infundiert werden.

Der Misserfolg der Glukoseinfusion kann an unzureichender Erhöhung des Blutglukosespiegels oder an schwer reversiblen, zentralnervösen Schädigungen liegen.

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In jedem Fall ist die Glukoseinfusion bis zur Stabilisierung des Blutglukosespiegels auf Werte um 100–150 mg/dl (5,5–8,25 mmol/l) fortzusetzen.

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hyperalimentär ausgelöste Hypoglykämie, bei der es im Rahmen einer raschen Entleerung kohlenhydratreicher Mahlzeiten aus dem Magen (z.B. i.R. des Dumping-Syndroms nach Magen-OP) zu einer überschießenden Insulinausschüttung und reaktiver Hypoglykämie (relativ rasch nach 2–3 h pp) kommt.

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Ebenso kann bei pathologischer Glukosetoleranz oder i.R. der sog. „idiopathischen reaktiven Hypoglykämie” durch vermehrte Hyperinsulinämie eine postprandiale Hypoglykämie ausgelöst werden, die i.d.R. jedoch später auftritt (3–5 h pp).

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Bei fehlender Besserung, kann der Kohlenhydratanteil der Nahrung auf 35–40% vermindert werden und ggf. auf häufige, dafür kleinere, Mahlzeiten verteilt werden.

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Beim Dumping-Syndrom sollten die kleinen Mahlzeiten auch flüssigkeitsarm sein.

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  Bei diätetisch nur unzureichend beeinflussbarem Dumping-Syndrom nach Gastrektomie können die Symptome mit einem Somatostatinanalogon verhindert werden (s.u.).

• –

  Auch die Verwendung von Glukosidaseinhibitoren (Acarbose oder Miglitol) kann erfolgreich sein, da hierdurch die Aufspaltung komplexer Kohlenhydrate in Monosaccharide verzögert wird.

• –

  Beim schweren therapierefraktären Dumping-Syndrom ist auch eine Besserung durch operative Methoden beschrieben worden.

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Zuvor ist eine exakte Lokalisationsdiagnositk unerlässlich (Spiral-CT, MRT, Endosonographie, ggf. arterielle Katheterisierung mit Calciumstimulation und Insulinmessung in den Lebervenen, ggf. intraoperative Sonographie).

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Die Operation (Enukleation, Pankreasteilresektion, partielle Duodenopankreatektomie) führt meist zur Heilung, es sind aber auch Rezidive beschrieben (6% nach 10 Jahren, 8% nach 20 Jahren). Nach vollständiger Tumorentfernung kommt es innerhalb von 30 Minuten zum deutlichen Blutglukoseanstieg.

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die kontinuierliche Glukoseinfusion oder auch

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die Gabe von Somatostatinanaloga und/oder Diazoxid (s.u.) zu erwägen.

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neben der Entfernung des Primarius können einzelne größere Lebermetastasen reseziert werden.

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Aufgrund des langsamen Tumorwachstums kann aber auch bei multiplen Metastasen durch eine Reduktion der Tumormasse versucht werden eine Besserung der Symptomatik zu erzielen.

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Alternative Strategien sind die (ggf. zusätzliche) Chemoembolisation oder Radiofrequenzablation hepatischer Filiae.

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Bei weiter bestehenden Hypoglykämien oder primär inoperablen Tumoren kann neben diätetischen Maßnahmen (s.o.) eine Reduktion der Insulinsekretion durch Medikamente (Diazoxid, Somatostatinanaloga, Diphenylhydantoin, Streptozocin) versucht werden.

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Bei normaler Nierenfunktion beginnt die hyperglykämische Wirkung innerhalb einer Stunde und hält ca. 8 Stunden an (Serumhalbwertszeit: 24–36 h bei Erwachsenen, 9,5–24 h bei Kindern).

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Bei Kindern mit leuzinsensitiver Hypoglykämie (s. Abschnitte N 3–12, N 3–15) können bis zu 15–20 mg/kg KG/d (verteilt auf 2–3 Einzelgaben) gegeben werden.

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Bei Niereninsuffizienz ist eine Dosisreduktion nötig!

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Natriumretention,

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Ödeme,

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Hyperglykämien (selten mit Ketonurie),

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Störungen der Nierenfunktion,

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Hyperurikämie,

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gastrointestinale Beschwerden,

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Thrombozyto- und Neutropenien,

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Hypotonie,

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Tachykardien.

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Antihypertensiva,

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Salicylaten und Cumarinderivaten (Wirkungsverstärkung) und

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Diphenylhydantoin (Wirkungsabschwächung).

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Die Diazoxidwirkung kann durch Thiazide und andere Diuretika verstärkt und durch α-Rezeptorenblocker gehemmt werden.

Somatostatinanaloga sollten nicht bei solitären Adenomen und nur bei metastasierten Insulinomen (mit Vorsicht) angewendet werden (Ansprechen in ca. 50% der Fälle).

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als Injektionslösung zur subkutanen Gabe (Sandostatin^® 50, 100, 500, 1.000 μg, oder Sandostatin 1.500 μg für Pen) oder

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als Depotpräparat zur intramuskulären Injektion (Sandostatin LAR 10, 20, 30 mg).

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Es ist zu ca. 65% an Plasmaproteine gebunden,

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die Plasmahalbwertszeit beträgt nach s.c. Applikation ca. 1,5 h,

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die biologische Wirkungsdauer liegt bei 6–8 Stunden.

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Die Elimination erfolgt überwiegend hepatisch.

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Initial werden unter stationärer Überwachung 1 × tgl. 50 μg Octreotid s.c. gegeben.

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Die Dosis wird dann individuell auf bis zu maximal 3 × 200–500 pg/Tag (zwischen den Mahlzeiten oder abends vor dem Schlafengehen) gesteigert.

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Bei Wirksamkeit und Verträglichkeit kann auf das Langzeitpräparat Sandostatin LAR^® umgestellt werden, das initial mit 20 mg alle 4 Wochen i.m. verabreicht wird. Ggf. muss die ersten 14 Tage überlappend Sandostatin tgl. s.c. weitergeführt werden, je nach Erfolg kann das Monatsdepot auf 10 mg reduziert oder auf 30 mg (alle 4 Wochen) gesteigert werden.

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Schmerzen, Rötung und Schwellung an der Injektionsstelle (vor der Inj. Lösung auf Raumtemperatur bringen!),

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Blähungen, Steatorrhö und Diarrhö,

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Cholelithiasis und

•

postprandiale Hyperglykämien beschrieben.

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eine verminderte intestinale Resorption von Cyclosporin und Cimetidin zu beachten,

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bei insulinpflichtigen Diabetikern vermindert sich i.d.R. der Insulinbedarf.

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Somatoline LA^® (30 mg) wird alle 14 Tage i.m. verabreicht,

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Somatoline Autogel^® (60, 90 oder 120 mg) wird alle 28 Tage tief subkutan gespritzt.

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Bei fortgeschrittenen Tumoren kann auch bereits eine Verminderung der Tumormasse vorübergehend zu einer Reduktion der insulinähnlichen Wirkung führen.

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Eine spezifische pharmakologische Therapie zur Hemmung der insulinähnlich wirkenden Substanzen ist nicht bekannt. Wachstumshormon (5–15 mg/Tag) vermag im Einzelfall zumindest vorübergehend die Hypoglykämie durch Stimulation des IGF-BP-3, das durch IGF-II-Bindung dessen Wirkung inaktivieren kann, zu verhindern.

•

Diese Autoantikörper finden sich häufig bei Typ-1-Diabetikern, aber auch niedertitrig bei Stoffwechselgesunden.

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Durch Steigerung der Antigenität des Insulinmoleküls (z.B. durch Procainamid) kann die Antikörperbildung getriggert werden, sodass es auch beim Stoffwechselgesunden zu Hypoglykämien kommen kann.

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Zur Sicherung einer Sulfonylharnstoffintoxikation sollte zusätzlich Serum und Urin asserviert werden (Bestimmung z.B. über die Arzneimittelfirmen möglich).

• –

  Nach Überdosierung von Sulfonylharnstoffen ist wegen des möglicherweise protrahierten Verlaufs eine längere Nachbeobachtung indiziert.

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Verschiedene Medikamente können auch in Kombination mit Sulfonylharnstoffen Hypoglykämien induzieren (s. Kap. N 1).

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Alkohol führt durch die Hemmung der Glukoneogenese (insbesondere zusammen mit einer Erschöpfung der Glykogenreserven nach längerem Hungern oder intensiver Muskelarbeit) zu Hypoglykämien.

• –

  Neben der symptomatischen Therapie sind vorbeugende Maßnahmen notwendig, z.B. frühzeitige Kohlenhydratzufuhr bereits während besonderer Sportaktivitäten und Vermeidung von Alkoholgenuss in Kombination mit diesen Faktoren.

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Auch eine Knollenblätterpilzverg iftung verursacht Hypoglykämien durch Glukoneogenesehemmung (s. Kap. [R 1]).

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Vacor, ein Rattengift mit β-zytotoxischer Wirkung, führt über eine transiente Hyperinsulinämie zur Hypoglykämie.

•

Salicylate: besonders gefährdet sind

• –

  Kinder bei Fieber und Dehydratation sowie

• –

  Erwachsene bei Niereninsuffizienz;

•

β-Rezeptorenblocker: besonders

• –

  bei jüngeren Kindern nach 6- bis 10-stündigem Fasten,

• –

  außerdem als Verstärker einer neonatalen Hypoglykämie bei β-Rezeptorenblockertherapie während der Schwangerschaft;

•

Angiotensin-Converting-Enzyme-(ACE-)Hemmer in Kombination mit Insulin oder Biguaniden, vermutlich durch eine Erhöhung der Insulinempfindlichkeit der Diabetiker;

•

Chinin, insbesondere bei i.v.-Therapie der Malaria tropica (p.o. in höheren Dosen);

•

Pentamidin, z.B. bei Therapie der Pneumocystis-carinii-Pneumonie bei HIV-Patienten (infolge β-Zell-toxischer Nebenwirkung mit ungeregelter Insulinfreisetzung, gelegentlich gefolgt von einem sekundären Diabetes mellitus);

•

Somatostatinanaloga: bei Therapie der Akromegalie sowie neuroendokriner Tumoren;

•

Monoaminooxidase-B-Hemmer, z.B. Selegelin;

•

andere Pharmaka:

• –

  Chloroquin, Cibenzolin, Dextropropoxyphen bei Drogenabhängigen;

• –

  Disopyramid, Guanethidin, Haloperidol, Halothan, Isoproterenol, Mebendazol, Perhexilin, Tranylcypromin, Trimethoprim/Sulfamethoxazol bei Niereninsuffizienz;

• –

  Ketoconazol, Rifampicin und Suramin bei AIDS.

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Neben der anhaltenden Insulinwirkung verhindert insbesondere beim Typ-1-Diabetiker die gestörte Gegenregulation (verminderte Glukagonantwort, ggf. auch verminderte adrenerge Antwort) eine Bereitstellung von Glukose aus Glykogenreserven.

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Beim Typ-2-Diabetiker, besonders bei Niereninsuffizienz, können bei Einnahme von Sulfonylharnstoffen (s.o.) Rezidive auch noch nach mehreren Tagen auftreten.

•

morgendliche Hyperglykämien (Somogyi-Effekt),

•

Kopfschmerzen,

•

Nachtschweiß,

•

nächtlicher Urinabgang,

•

Albträume,

•

niedriger HbA_1c-Wert bei eher hohen BZ-Werten während des Tages.

•

Neben einem ausreichend hohen spätabendlichen Glukosewert (ca. 120 mg/dl bzw. 6,6 mmol/l) sollte die

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Insulindosis unter Beachtung der Insulinkinetik (optimaler Injektionszeitpunkt) angepasst werden,

•

ggf. sollte auf langwirksame Insulinanaloga (z.B. Glargine oder Detemir zur Nacht, ggf. zusätzlich kurzwirksame Analoga zu den Mahlzeiten) oder auf eine Insulinpumpentherapie gewechselt werden.

•

Nur das konsequente Vermeiden von Hypoglykämien, ggf. auf Kosten einer intermittierend weniger strengen BZ-Einstellung, ist Erfolg versprechend.

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Zusätzlich sollte ein Wahrnehmungstraining durchgeführt werden und

•

der Einsatz von Insulinanaloga erwogen werden.

•

Medikamente, die Hypoglykämien verstärken (s.o.), sollten vermieden werden,

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auch muss auf regelmäßige Nahrungsaufnahme und auf extreme Vorsicht beim Genuss von Alkohol geachtet werden.

•

die Hypoglykämieursache (vgl. Tab. 3) geklärt werden,

•

weiterhin muss eine Schulung des Patienten (Symptome, Ursachen, Akuttherapie, Anleitung der Angehörigen zur Fremdhilfe, Umgang mit Glukagon-Set, ggf. Wahrnehmungstraining) erfolgen.

•

Bei vermehrtem Auftreten von Hypoglykämien oder beim Auftreten von schweren Hypoglykämien ist ggf. eine Umstellung des Insulinregimes nötig (vgl. Kapitel N 1.1), z.B.

• –

  Ersatz einer CT durch ICT,

• –

  Ersatz von Normalinsulin/NPH-Insulin durch kurz- und langwirksame Insulinanaloga,

• –

  Ersatz einer ICT durch eine Insulinpumpentherapie.

•

Die Plasmaglukosekonzentration von < 2,75 mmol/l (50 mg/dl) wird unabhängig vom Lebensalter als Hypoglykämie bezeichnet. Unterschiedliche Definitionen der Hypoglykämie in Abhängigkeit vom kindlichen Alter oder Gewicht sind nicht gerechtfertigt, da es keine begründete physiologische Basis für die Annahme gibt, dass das Zentralnervensystem von Frühgeborenen oder Neugeborenen eine höhere Toleranz gegenüber einem Glukosemangel hat.

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Kindliche Hypoglykämien sind häufig asymptomatisch.

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Neugeborene zeigen meist unspezifische Symptome wie Tremor, Irritabilität, Apnoe, Zyanose, schrilles Schreien, Blässe, Apathie, muskuläre Hypotonie, Trinkschwäche, zerebrale Krampfanfälle und Koma.

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Bei älteren Kindern und Jugendlichen dominieren vegetative und neurologische Symptome wie Blässe, Kaltschweißigkeit, Unruhe, Kopfschmerzen, Schwindel, Sehstörungen, Hungergefühl, Bauchschmerzen, Erbrechen, Verhaltensauffälligkeiten, zerebrale Krampfanfälle und Koma.

•

Glukose im Plasma,

•

Blutgasanalyse,

•

Laktat, Ammoniak im Plasma,

•

Cholesterin, Triglyzeride im Plasma,

•

freie Fettsäuren und 3-Hydroxybutyrat im Plasma,

•

Acylcarnitine im Plasma,

•

Insulin, C-Peptid, Kortisol, TSH, fT3, fT4, Wachstumshormon, Glukagon, ACTH im Plasma,

•

organische Säuren im Urin (erste Portion nach Hypoglykämie).

•

Der symptomatische Patient erhält Glukose 20% 2 ml/kg als Bolus i.v., dann eine Glukoseinfusion (8 mg/kg/min).

•

Der asymptomatische Patient erhält eine Glukoseinfusion (8 mg/kg/min).

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mit niedrigem Geburtsgewicht (geringe Substratreserven und niedrige Aktivität der Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase, des Schrittmacherenzyms der Glukoneogenese),

•

mit Hypoxien (geringer Energiegewinn aus anaerober Glykolyse) sowie

•

mit kongenitalen Herzfehlern oder

•

septischen Infektionen (hoher Glukoseumsatz bei niedriger Synthese).

•

Dosierungsempfehlungen:

• –

  Erste sechs Lebensstunden: 6 mg/kg/min

• –

  7.-24. Lebensstunde: 3 mg/kg/min

•

Ein Hyperinsulinismus unterschiedlich starker Ausprägung findet sich auch bei der Hypoglykämieneigung Neugeborener mit fetaler Erythroblastose sowie

•

bei Neugeborenen nach vorgeburtlicher Behandlung der Mutter mit medikamentösen Tokolysehemmern.

•

Etwa die Hälfte aller Neugeborenen mit Wiedemann-Beckwith-Syndrom (EMG-Syndrom = Exomphalus-Makroglossie-Gigantismus-Syndrom) weist durch Hyperinsulinismus bedingte Hypoglykämien auf, die über Tage, Wochen oder Monate anhalten können.

•

ungenügender Sekretion an Wachstumshormon, Gukokortikoiden oder Glukagon sowie

•

ein Panhypopituitarismus und

•

eine Hypothyreose

•

Hochdosierte Glukoseinfusion (15–20 mg/kg/min).

•

Wenn die Stabilisierung der Blutglukosekonzentration nicht gelingt:

• –

  kontinuierliche intravenöse Infusion von Glukagon (5–10 μg/kg/h) oder

• –

  kontinuierliche intravenöse Infusion von Somatostatin (1–5 μg/kg/h).

•

Orale Glukosezufuhr: Häufige, kleine Mahlzeiten mit definierter Kohlenhydratmenge unter Verwendung von Oligosacchariden (Maltodextrin^®) oder Glukosepolymer (Dextroneonat^®), ggf. Dauersondierung.

•

Diazoxid: 15 mg/kg/Tag in 3 Einzeldosen p.o., Austestung über einen Zeitraum von mindestens 5 Tagen, eine Kombination mit Hydrochlorothiazid (2 mg/kg/Tag p.o.) wird empfohlen.

• –

  Bei Diazoxidresistenz: Octreotid 3–20 μg/kg/Tag in 4–6 Einzeldosen s.c. oder kontinuierlich s.c.

•

Nifedipin: 0,5–2 mg/kg/Tag.

•

Glukagon: 30–100 μg/kg (maximal 1 mg) i.v., i.m. oder s.c. oder als Dauerinfusion (1–10 μg/kg/h).

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Die autosomal-dominant vererbte Erkrankung wird durch Mutationen im Glutamat-Dehydrogenase-(GLUD₁-)Gen verursacht, die zu einer erhöhten Aktivität der Glutamat-Dehydrogenase führen.

•

Proteinarme Ernährung (0,8–1 g natürliches Protein/kg/Tag)

•

Eiweißsubstitution mittels einer leuzinfreien Aminosäurenmischung

•

Diazoxid: 15 mg/kg/Tag in 3 Einzeldosen p.o., Austestung über einen Zeitraum von mindestens 5 Tagen.

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Bei Hyperinsulinismus und Glykogenose Typ I findet man eine kurze Nüchterntoleranz (2–4 h),

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bei Störungen der Glykogenolyse ist eine Nüchterntoleranz von etwa 6–8 Stunden und

•

bei Störungen der Glukoneogenese und der Fettsäureoxidation von etwa 12–16 Stunden typisch.

•

Lethargie, Koma oder zerebrale Krampfanfälle.

•

In der Phase der Hypoglykämie lassen sich eine Ketonurie, erhöhte freie Fettsäuren und adäquate Insulinkonzentrationen nachweisen.

•

Im Falle einer Entgleisung ist eine sofortige Dauerinfusion von Glukose erforderlich.

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Strikte Vermeidung von protrahiertem Fasten.

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Protein- und kohlenhydratreiche Diät, aufgeteilt in häufige kleine Mahlzeiten.

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36-jähriger männl. Patient (1,85 m, 164 kg) mit rezidivierend auftretenden Hypoglykämien (von der Mutter mehrfach bewusstlos aufgefunden),

•

innerhalb von 1 Jahr 30 kg Gewichtszunahme;

•

keine Medikamente,

•

kein Diabetes mellitus.

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Laborchemisch gesicherte spontane Nüchternsowie postprandiale Hypoglykämien

•

HbA_1c 4,8% (Referenz: 4,1–6,5%)

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orale Glukosebelastung: 2-h-Wert 78 mg/dl, 5-h-Wert 37 mg/dl

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Hungerversuch: Beginn mit 43 mg/dl (keine Symptome), nach 1,5 h typische Symptome (BZ 39 mg/dl, erhöhtes C-Peptid und Insulin)

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CT-Oberbauch: bei Adipositas permagna keine sichere Läsion im Pankreas sichtbar.

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Endosonographie: Corpus/Cauda-Bereich eine 3 cm große, suspekte Raumforderung.

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Postoperativ treten keine Hypoglykämien mehr auf.

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Komplikationen ergeben sich aus der Langzeitbeatmung bei Adipositas permagna, ferner kommt es zur Ausprägung eines Diabetes mellitus (ausgeprägte Insulinresistenz, Z.n. Pankreasschwanzresektion).

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Im weiteren Verlauf führen allmähliche Gewichtsabnahme und vermehrte Mobilisierung zu einer deutlichen Besserung des Diabetes mellitus.

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Am Morgen des zweiten Erkrankungstages wird er von seiner Mutter bewusstlos aufgefunden.

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Der sofort hinzugerufene Notarzt veranlasst umgehend eine Blutglukosebestimmung, die einen nicht messbaren Wert ergibt. Er legt einen venösen Zugang, injiziert 15 ml Glukose 20% langsam aus der Hand und bittet die Sanitäter, auf dem Weg in die Kinderklinik eine 10%ige Glukoselösung mit einer Geschwindigkeit von 40 ml/Std. zu verabreichen.

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Die Atmung ist auffallend beschleunigt und vertieft.

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Die Leber ist massiv vergrößert und im kleinen Becken tastbar.

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Die Blutuntersuchung ergibt folgende Werte:

• –

  Glukose im Plasma (unter laufender Infusion): 3,85 mmol/l (70 mg/dl)

• –

  Blutgasanalyse: pH 7,26; pCO₂ 17 mmHg; BE -18,5; HCO₃ 14 mmol/l;

• –

  Laktat im Plasma: 15 mmol/l

• –

  Ammoniak im Plasma: 50 μmol/l

• –

  Cholesterin im Plasma: 220 mg/dl

• –

  Triglyzeride im Plasma: 2.387 mg/dl

• –

  U-Stix: Keton +++

• –

  Freie Fettsäuren und 3-Hydroxybutyrat, Acylcarnitine sowie Insulin, C-Peptid, Kortisol, TSH, fT3, fT4, Wachstumshormon, Glukagon und ACTH im Plasma: ausstehend, ebenso organische Säuren im Urin: ausstehend.

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Das Kind erhält nun häufige kleine kohlenhydratreiche Mahlzeiten.

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Fruktose und Laktose müssen wegen der Verstärkung der Laktatazidose gemieden werden.

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Nachts erfolgt eine Dauersondierung von Säuglingsnahrung über eine PEG-Sonde.

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Florians Eltern haben gelernt, regelmäßig Blutglukosebestimmungen aus Kapillarblut durchzuführen.