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B978-3-437-22107-1.50265-X

10.1016/B978-3-437-22107-1.50265-X

978-3-437-22107-1

In Deutschland verfügbare Desmopressin-Präparate.

Tabelle 1
• Minirin® parenteral (zur i. v., s. c. und i. m. Gabe) 1 Ampulle enthält 1 ml mit 4 μg
• Minirin® 1 Tbl. enthält jeweils 0,1 oder 0,2 μg Desmopressinacetat
• Desmotabs®
• Desmopressin Teva®
• Nocutil®
• Nocturin®
• Minirin® Schmelztabletten 1 Tbl. enthält 60, 120 oder 240 μg Desmopressin zur sublingualen Applikation
• Minirin® Nasenspray 1 Sprühstoß enthält jeweils 10 μg Desmopressinacetat/0,1 ml (1 Flasche enthält 5 ml mit 500 μg Desmopressinacetat)
• Nocutil® Nasenspray
• Desmopressin TAD® Nasenspray
• Desmogalen® Nasenspray
• Desmospray Nasenspray
• Minirin® Rhinyle 0,1 ml enthält 10 μg Desmopressinacetat (1 Flasche enthält 2,5 ml und 2 Rhinylen)

Raumfordernde Prozesse der Hypophysen- und Hypothalamusregion als Ursache der HHL-Insuffizienz.

Tabelle 2
Häufigkeit der HHL-Insuffizienz
Hypophysenadenome +
Kraniopharyngeome + +
Germinome + + +
Optiko-hypothalamische Gliome +
Supraselläre Meningeome +
lymphozytäre oder granulomatöse Hypophysitis + +
Zysten der Rathke-Tasche +
Intraselläre Kolloidzysten +
Metastasen + +
Clivuschordome +
Chondrome +
Arachnoidalzysten +
+ = selten, ++ = relativ häufig, +++ = sehr häufig

Hypophysenhinterlappen

J. Schopohl

J. Honegger

Kernaussagen

  • Leitsymptome eines Diabetes insipidus sind Polyurie, Nykturie und Polydipsie. Zu unterscheiden ist zwischen Diabetes insipidus centralis und renalem Diabetes insipidus.

  • Leitsymptom des SIADH ist die Hyponatriämie, die unterschiedlich ausgeprägt sein kann. Möglich sind leichte asymptomatische Hyponatriämien bis hin zu schweren Hyponatriämien mit zerebralen Krampfanfällen.

  • Patienten mit Diabetes insipidus centralis müssen genau über ihre Erkrankung aufgeklärt und möglichst mit einem Ausweis versehen werden, da es sonst u. U. zu lebensbedrohlicher Dehydratation und Hypernatriämie kommen kann.

  • Desmopressin ist das Mittel der Wahl zur Behandlung eines zentralen Diabetes insipidus.

  • Die Hauptgefahr der Desmopressin-Behandlung stellt die Überwässerung dar. Besondere Aufmerksamkeit brauchen somit Patienten mit gestörtem Durstempfinden, aber auch ältere Patienten mit zusätzlicher Prostatahyperplasie, da sie möglicherweise zur Kontrolle einer zusätzlich bestehenden Pollakisurie eigenmächtig die Desmopressin-Dosis erhöhen.

  • Bei Patienten mit SIADH wurde üblicherweise eine Flüssigkeitsrestriktion als erste Therapiemaßnahme durchgeführt, eine kochsalzreiche Ernährung ist anzuraten.

  • Als neue medikamentöse Therapie steht seit ein paar Jahren für die Behandlung des SIADH der Vasopressin-Rezeptorantagonist Tolvaptan zur Verfügung. Bei Einsatz von Tolvaptan kann ggf. auf die Flüssigkeitsrestriktion verzichtet werden.

  • Bei symptomatischen Hyponatriämien insbesondere mit neurologischen Auffälligkeiten sind Intensivüberwachung und zügige i. v. Natriumsubstitution erforderlich, um eine dauerhafte irreversible Enzephalopathie zu vermeiden.

  • Die Anhebung und Korrektur des Serumnatriumspiegels soll insbesondere bei chronischer Hyponatriämie (> 48 h) nicht zu schnell erfolgen, da sonst die Gefahr der Ausbildung einer zentralen pontinen Myelinolyse besteht.

  • Ein Diabetes insipidus bei Tumoren der Sellaregion erlaubt differenzialdiagnostische Rückschlüsse: Bei Hypophysenadenomen ist er äußerst selten, bei Germinomen und Hypophysitis hingegen kann er ein Frühsymptom sein. Die kernspintomographische Abklärung ist stets angezeigt.

  • Postoperativ tritt ein transienter Diabetes insipidus nach neurochirurgischer Entfernung von Hypophysenadenomen häufig auf, bildet sich aber in den meisten Fällen schnell zurück. Bestand der Diabetes insipidus hingegen bei anderen Tumorentitäten schon präoperativ, ist mit einer Rückbildung nach der Operation nur in Ausnahmefällen zu rechnen.

Einleitung (J. S.)

Die Plasmaosmolalität, die größtenteils von der Natriumkonzentration bestimmt wird, bewegt sich physiologisch in sehr engen Grenzen (280-304 mosmol/kg). Eine negative Wasserbilanz führt zur Hypernatriämie, eine Überwässerung zur Hyponatriämie.
Die Osmoregulation erfolgt über Osmorezeptoren im Hypothalamus. Bereits ein geringer Anstieg der Plasmaosmolalität über 285 mosmol/kg durch Dursten stimuliert die Osmorezeptoren, die dann die Bildung von antidiuretischem Hormon (ADH) auslösen. Das im Hypothalamus produzierte ADH wird über den Hypophysenstiel in den Hypophysenhinterlappen transportiert und dort in sekretorischen Granula gespeichert. Ein vermehrter osmotischer Reiz führt zur Sekretion in die systemische Zirkulation. Ab einer Plasmaosmolalität von ca. 290 mosmol/kg kommt es über die Osmorezeptoren zu einem vermehrten Durstempfinden. Ist die Funktion der Osmorezeptoren gestört wie z. B. gelegentlich nach Operation eines Kraniopharyngeoms, kann es zu schweren Störungen des Durstempfindens kommen.
Auch bei Hypovolämie und inadäquater Hypotonie sowie durch Nikotin, Übelkeit und viele Medikamente (u. a. Neuroleptika, Carbamazepin, Phenytoin, Gentamycin) kommt es zu einer vermehrten ADH-Sekretion. Da Kortisol physiologischerweise die ADH-Freisetzung tonisch inhibiert, kommt es bei einem Hypokortisolismus zu einer vermehrten ADH-Sekretion. Hierdurch kann u. U. ein partieller Diabetes insipidus bei einer Hypophysenvorder- und Hypophysenhinterlappeninsuffizienz maskiert werden und sich nach adäquater Hydrokortisonsubstitution vermehrt manifestieren.
Das Syndrom der inappropriaten ADH-Sekretion (SIADH) zeichnet sich durch unphysiologisch hohe ADH-Spiegel aus, trotz erniedrigter Serumosmolalität. Es kommt zu einer Retention von freiem Wasser. Dies führt bei positiver Bilanzierung zu einer Verdünnungshyponatriämie und Hypervolämie mit inadäquat hoher Natriumausscheidung im Urin.

Ursachen von Diabetes insipidus und SIADH

Ein Diabetes insipidus centralis kommt selten familiär vor. Meist besteht eine autosomal dominante Vererbung mit einer Mutation des Arginin-Vasopressin-Neurophysin-II-Gens (Chromosom 20p 13). Es ist aber auch eine autosomal rezessive Vererbung bei Mutationen dieses Gens beschrieben. Auch das DIDMOAD-Syndrom (Diabetes insipidus, Diabetes mellitus, Atrophie des N. opticus, Taubheit) wird autosomal rezessive vererbt (Chrosom 4p16). Vor Kurzem wurde auch eine Familie mit X-chromosmal rezessiver Vererbung beschrieben (Xq28).
Meist ist der Diabetes insipidus centralis erworben:
  • in ca. 30% der Fälle idiopathisch (Autoimmungenese?),

  • in ca. 16% der Fälle ist er Folge von Traumata,

  • in ca. 25% der Fälle wird er hervorgerufen durch supraselläre Tumoren und Metastasen bzw. entzündliche Erkrankungen wie Sarkoidose und

  • in etwa 20% der Fälle tritt er – meist passager – nach neurochirurgischen Eingriffen auf.

Primäre Adenome des Hypophysenvorderlappens führen praktisch nie zu einem Diabetes insipidus.
  • Ein renaler Diabetes insipidus ist meist genetisch bedingt durch eine Mutation im V2-Vasopressinrezeptor oder im Aquaporin-2-Kanal.

  • Auch eine Lithiumbehandlung kann gelegentlich einen renalen Diabetes insipidus verursachen, ebenso wie selten andere Medikamente wie z. B. Demeclocyclin oder Foscarnet.

Die Quelle der erhöhten ADH-Sekretion beim SIADH kann
  • orthotop sein (Stimulation durch Medikamente) oder

  • ektop bei Tumoren (z. B. Bronchialkarzinom).

  • Aber auch andere Erkrankungen wie eine Subarachnoidalblutung, eine Enzephalitis sowie nichtmaligne Lungenerkrankungen (Tuberkulose, Aspergillose, Sarkoidose) können zum SIADH führen.

Diagnostik

Diabetes insipidus

Leitsymptome eines Diabetes insipidus sind
  • Polyurie (> 2,5-3 l/Tag),

  • Nykturie und

  • Polydipsie.

Differenzialdiagnostisch abzugrenzen sind
  • ein Diabetes mellitus,

  • eine Hyperkalzämie,

  • polyurische Nierenerkrankungen mit und ohne Hypokaliämie sowie

  • eine psychogene Polydipsie.

Als Faustregel gilt:

Bei erhöhter Trinkmenge und erhöhter 24-h-Urinausscheidung sollte zunächst morgens nüchtern die Bestimmung von Serumnatrium und Serumosmolalität zusammen mit der Urinosmolalität aus einem Spontanurin erfolgen.

Serum- und Urinosmolalität
  • Liegen die Serumwerte im Normbereich und zeigt sich eine Urinosmolalität von > 700 mosmol/kg ist ein klinisch relevanter Diabetes insipidus ausgeschlossen.

  • Ist die Serumosmolalität erhöht (> 300-304 mosmol/kg) mit entsprechend erhöhtem Natrium und die Urinosmolalität hierzu inadäquat niedrig (< 600-700 mosmol/kg), sollte zur weiteren Abklärung ein Durstversuch erfolgen, der grundsätzlich unter stationären Bedingungen durchgeführt wird.

Neben der Ausscheidung sind Urin- und Serumosmolalität vor und nach dem Durstversuch die entscheidenden diagnostischen Parameter. Eine korrekte Bestimmung der endogenen ADH-Spiegel ist so schwierig, dass sie in der Routinediagnostik nicht verwendet wird. Zur Interpretation eines ADH-Spiegels ist immer auch die gleichzeitige Bestimmung von Serum- und Urinsosmolalität erforderlich. Copeptin, das C-terminale Glykoprotein von proADH, ist im Plasma stabil und kann wesentlich einfacher als ADH bestimmt werden. Einige Studien deuten darauf hin, dass Copeptin in Zukunft die Differenzialdiagnose des Diabetes insipidus wesentlich vereinfachen und sicherer machen kann.
  • Während Gesunde nach 12- bis 15-stündigem Dursten ihre Urinosmolalität auf 800-1.200 mosmol/kg steigern können, haben Patienten mit Diabetes insipidus meist eine maximale Urin osmolalität von < 300 mosmol/kg.

  • !

    Bei diesen Patienten muss der Durstversuch häufig schon nach wenigen Stunden wegen der massiven Volumendepletion abgebrochen werden.

Differenzialdiagnose zentraler versus renaler Diabetes insipidus
Legt der Verlauf des Durstversuchs einen Diabetes insipidus nahe, sollten zur Differenzialdiagnose zwischen zentralem und renalem Diabetes insipidus am Ende des Durstversuchs 4 µg Desmopressin (Minirin®) s. c. verabreicht werden. Bei zentraler Störung kommt es nach 2-3 h zu einem deutlichen Anstieg der Urinosmolalität.

CAVE

  • !

    Differenzialdiagnostische Probleme kann eine ausgeprägte psychogene Polydipsie machen, da bei langer Dauer die Konzentrationsfähigkeit des Urins eingeschränkt sein kann (nach Dursten Urinosmolalität zwischen 400 und 700 mosmol/kg) und häufig nach Miniringabe zunächst kein wesentlicher Anstieg erfolgt.

In diesen Fällen kann ein NaCl-Belastungsversuch erforderlich sein, evtl. mit zusätzlicher Bestimmung der endogenen ADH- bzw. Copeptin-Spiegel.

Ist ein zentraler Diabetes insipidus nachgewiesen, ist eine ätiologische Klärung zwingend geboten. Hierbei muss durch eine Kernspintomographie der Sellaregion eine Raumforderung in diesem Bereich ausgeschlossen werden.

Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH)

Das Leitsymptom des SIADH stellt die Hyponatriämie dar, deren klinische Zeichen sehr unterschiedlich sind. Das Spektrum reicht von leichter asymptomatischer Hyponatriämie bis zu schweren Hyponatriämien (< 120 mmol/l) mit zerebralen Krampfanfällen.
Wesentliche Differenzialdiagnosen der Hyponatriämie müssen ausgeschlossen bzw. überprüft werden. Hierzu zählen
  • Herzinsuffzienz mit Ödemen,

  • Leberzirrhose,

  • Hypovolämie,

  • Nierenerkrankungen,

  • Diuretikaeinnahme und

  • endokrine Erkrankungen (Nebennierenrindeninsuffizienz, Hypothyreose).

Als Faustregel gilt:

Ein Patient mit SIADH zeigt bei Normo- bzw. geringer Hypervolämie eine erhöhte Natriumausscheidung von über 30 mmol/l und eine inadäquat hohe Urinosmolalität von über 100 mosmol/kg. Bei lange verlaufendem SIADH führt die vermehrte Natriurese zu einem absoluten Natriummangel, der ggf. substituiert werden muss.

Die Bestimmung von ADH im Plasma ist nicht hilfreich, möglicherweise kann zukünftig Copeptin die Diagnostik vereinfachen.
Eine besondere Differenzialdiagnose des SIADH stellt die Hyponatriämie bei zerebralem Salzverlustsyndrom dar. Hier kommt es meist im Rahmen von Subarachnoidalblutungen zur verstärkten Natriurese mit gleichzeitigem Volumenmangel, sodass im Gegensatz zum SIADH eine Hypovolämie vorliegt. Die Ursache dieser offensichtlich zentral ausgelösten Natriurese ist nicht eindeutig geklärt, vermutet wird ein Zusammenspiel humoraler Faktoren (Katecholamine, ANP, BNP) und renaler Natriurese im Rahmen von Blutdrucksteigerungen.

Therapie des Diabetes insipidus centralis

Konservative Therapie

Liegt ein milder zentraler Diabetes insipidus vor mit Trinkmengen < 4 l/Tag und nur geringer Nykturie, sodass die Patienten subjektiv kaum eine Beeinträchtigung verspüren (insbesondere bei längerem Verlauf), kann im Einzelfall auf eine medikamentöse Behandlung verzichtet werden.

CAVE:

! Die Patienten müssen aber genau über ihre Erkrankung aufgeklärt und möglichst mit einem Ausweis versehen werden, da es sonst bei schweren Erkrankungen z. B. mit Bewusstlosigkeit zu lebensbedrohlicher Dehydratation und Hypernatriämie kommen kann.

Eine psychogene Polydipsie sollte keinesfalls medikamentös behandelt werden. Nach eindeutiger Klärung der Diagnose steht hier eine psychotherapeutische Abklärung und ggf. Therapie ganz im Vordergrund. Die Prognose ist grundsätzlich günstig.

Medikamentöse Therapie

Desmopressin
Desmopressin, ein synthetisches Analogon von Arginin-Vasopressin, stellt das Mittel der Wahl zur Behandlung eines zentralen Diabetes insipidus dar. Desmopressin bindet nur an den antidiuretischen V2-Vasopressinrezeptor und hat somit keine direkten Wirkungen auf die Kreislaufregulation. Darüber hinaus hat es eine deutlich verlängerte Halbwertszeit (ca. 78 Min.).
In Deutschland verfügbare Desmopressin-Präparate sind in ▸ Tabelle 1 zusammengefasst.
Desmopressin kann parenteral i. v., i. m. und s. c. verabreicht werden. Für die ambulante Langzeittherapie stehen nasale und orale Formen zur Verfügung. Bei der intranasalen Gabe liegt eine Bioverfügbarkeit von ca. 10% der applizierten Dosis vor.
  • Die Dosis muss individuell titriert werden, da insbesondere bei transsphenoidal operierten Patienten die Resorption über die Nasenschleimhaut stark eingeschränkt sein kann und daher unterschiedliche Dosierungen erforderlich sind.

  • Bei normaler Nasenschleimhaut erzeugt die Gabe von 10-20 pg Desmopressin intranasal einen antidiuretischen Effekt der 10-12 h anhält, sodass eine 1- bis 2-malige Tagesdosis ausreichend ist.

Bei oraler Substitution mit Desmopressin-Tabletten liegt die Bioverfügbarkeit bei ca. 1%. Da sie individuell stark schwanken kann, muss auch hier die Dosis im Einzelfall ermittelt werden. Sie schwankt zwischen 1 × 0,05 mg/Tag und 3 × 0,4 mg/Tag.
Bei parenteraler Verabreichung ist eine s. c. Gabe bzgl. der antidiuretischen Wirkung einer i. v. Applikation deutlich überlegen. In der Regel ist die s. c. Gabe in einer Dosis zwischen 1 und 4 µg für einen Zeitraum von 6-24 h ausreichend.
Nebenwirkungen
Nebenwirkungen durch die Substitution mit Desmopressin sind gering.
Sehr selten kommt es anfangs zu
  • Kopfschmerzen,

  • Übelkeit und

  • kolikartigen Bauchschmerzen.

  • Gelegentlich treten zu Beginn der intranasalen Gabe lokale Schleimhautreizungen in der Nase auf, die sich in fast allen Fällen nach wiederholter Applikation zurückbilden.

CAVE:

! Bei länger anhaltendem Schwindel mit Kopfschmerzen und Übelkeit sollte immer eine Hyponatriämie durch Desmopressin-Überdosierung ausgeschlossen werden.

Therapiekontrolle

Als Faustregel gilt:

Die Hauptgefahr der Desmopressin-Behandlung stellt die Überwässerung dar.

Eine Überwässerung tritt auf, wenn zusätzlich zum zentralen Diabetes insipidus eine Störung des Durstempfindens auftritt und die Patienten im Verhältnis zu ihrer durch die Desmopressin-Gabe reduzierten Ausscheidung zu viel Flüssigkeit zuführen.

CAVE:

! Eine ähnliche Problematik entsteht, wenn Patienten mit psychogener Polydipsie fälschlicherweise mit Desmopressin behandelt werden. Es kann dann zu ausgeprägten Hyponatriämien mit schwerwiegenden Nebenwirkungen kommen (Übelkeit, Somnolenz, Krampfanfälle).

  • Bei wachen kooperativen Patienten ohne zusätzliche Störungen der Osmoregulation wird die Desmopressin-Dosis der Menge der Urinausscheidung (insbesondere Häufigkeit der Nykturie) angepasst.

  • Darüber hinaus wird in den ersten Tagen bis Wochen das Körpergewicht kontrolliert.

Bei erschwerter Einstellung kann ambulant die frühmorgendliche Serumnatriumkonzentration und die zugehörige Urinosmolalität überprüft werden. Diese beiden Parameter liefern unter ambulanten Bedingungen relativ zuverlässige Anhaltspunkte, ob die abendliche Desmopressin-Dosierung ausreichend war.
Patienten, bei denen zusätzlich zum zentralen Diabetes insipidus ein Defekt der Osmorezeptoren vorliegt (gelegentlich nach Operation suprasellärer Raumforderungen), sollten unbedingt unter stationären Bedingungen eingestellt werden.
  • Da bei diesen Patienten das Durstempfinden gestört ist, müssen Einfuhr und Körpergewicht anfangs täglich kontrolliert werden und

  • es muss eine Schulung über eine regelmäßige Flüssigkeitszufuhr erfolgen.

    • !

      Je nach Compliance der Patienten sind u. U. auch nach der Einstellung häufige Kontrollen des Serumnatriums notwendig.

CAVE:

! Bei älteren Patienten mit zentralem Diabetes insipidus und zusätzlicher Prostatahypertrophie kann zusätzlich zur Polyurie auch eine Pollakisurie bestehen. Dieser Unterschied muss den Patienten genau erklärt werden, da gelegentlich selbstständig die abendliche Desmopressin-Dosis zur Beseitigung der Pollakisurie erhöht wird, was zu einer langsamen Überwässerung mit erheblicher Hyponatriämie führen kann.

Die Behandlung eines zentralen Diabetes insipidus mit Desmopressin kann bei Vorliegen einer Schwangerschaft bzw. in der Stillzeit ohne Probleme fortgeführt werden, die Dosis wird nach den o. g. klinischen Kriterien und evtl. Kontrollen des Serumnatriums und der Urinosmolalität angepasst.

Behandlung mit Nicht-ADH-Derivaten

Vor Einführung des Desmopressins erfolgte gelegentlich die Therapie des zentralen Diabetes insipidus mit Carbamazepin, Chlorpropamid und Clofibrat. Diese Behandlung war bei den meisten Patienten unzureichend und ist heute weitgehend verlassen worden.
Der renale Diabetes insipidus wird mit Thiaziddiuretika und/oder Chlorthalidon behandelt bei zusätzlicher Kochsalzrestriktion. Die Einstellung kann im Einzelfall sehr problematisch sein. Die Therapie kann die Polyurie nur in geringem Umfang bessern. Wesentliches Therapieprinzip ist eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr. Experimentelle Therapieansätze versuchen die Funktion des mutierten V2-Vasopressinrezeptors bzw. des Aquaporin-2-Kanals wiederherzustellen.

Therapie des SIADH

Konservative Therapie

Grundsätzlich richtet sich die Behandlung des SIADH nach der zugrunde liegenden Ursache, dem Ausmaß der Hyponatriämie und der hierdurch bedingten klinischen Symptomatik.
  • Ist die vermehrte ADH-Bildung Folge einer medikamentösen Therapie, muss z. B. überlegt werden, ob die Behandlung abgesetzt oder geändert werden kann.

    • Dies ist bei einer psychiatrischen Medikation (Neuroleptika, Antidepressiva) nur selten möglich.

    • Eine antiepileptische Therapie mit Carbamazepin, die zu einem erheblichen SIADH führen kann, kann aber u. U. auf Phenytoin oder Levetiracetam (Keppra®) umgesetzt werden.

  • Liegt der Hyponatriämie eine NNR-Insuffizienz zugrunde, führt eine adäquate Hydrokortisonsubstitution rasch zu einem Ausgleich der Elektrolytstörung.

  • Bei paraneoplastischer ADH-Produktion, z. B. aufgrund eines kleinzelligen Bronchialkarzinoms, steht die Therapie der Grunderkrankung im Vordergrund.

Solange keine schwerwiegenden Allgemeinsymptome, insbesondere keine neurologischen Komplikationen (Somnolenz, Krampfanfälle) auftreten und das Serumnatrium nicht < 120 mmol/l abgefallen ist, stellt eine Flüssigkeitsrestriktion (< 1.000 ml/Tag) die erste Therapiemaßnahme dar. Hierdurch kommt es über die negative Bilanz zu einer langsamen Korrektur des Serumnatriums.
Da bei den meisten Patienten mit chronischem SIADH aber zusätzlich ein absoluter Natriummangel besteht, ist in dieser Phase eine kochsalzreiche Ernährung anzuraten, sehr selten, nur bei klar nachgewiesenem ausgeprägtem Natriummangel, kann die orale Gabe von Natriumkapseln erwogen werden. Bei milder, weitgehend asymtomatischer Hyponatriämie ist die Gabe von ADH-Antagonisten nicht indiziert.

Medikamentöse Therapie

Als Faustregel gilt:

Bei symptomatischen Hyponatriämien insbesondere mit neurologischen Auffälligkeiten und in aller Regel auf < 120 mmol/l erniedrigtem Serumnatrium, ist zumindest in der Anfangsphase eine Intensivüberwachung mit engmaschiger Kontrolle des Serumnatriums erforderlich.

Natriumsubstitution
Zudem muss in dieser Situation eine i. v. Natriumsubstitution erfolgen. Hierzu müssen höherprozentige NaCl-Lösungen verwendet werden (empfohlen wird die Gabe von 150 ml 3-prozentiger NaCl-Lösung über 20-30 Min.). Angestrebt wird ein rascher Anstieg des Serumnatriums um 5 mmol/l.
Grundsätzlich ist zum besseren Volumenmanagement und zur raschen Infusion der 3-prozentigen NaCl-Lösung im Fall einer schwer symptomatischen Hyponatriämie die Anlage eines zentralen Venenkatheters zu empfehlen.
Zusätzlich zur NaCl-Gabe, kann besonders bei Hypervolämie die Verabreichung eines Schleifendiuretikums hilfreich sein. Hierdurch wird eine im Verhältnis zur Natriurese verstärkte Wasserausscheidung verursacht, da die Schleifendiuretika die ADH-Wirkung vermindern. Eine ein- bis zweimalige Gabe von z. B. 10-20 mg Furosemid ist für diesen Effekt ausreichend.
Risiko zentrale pontine Myelinolyse

CAVE:

! Hauptgefahr einer intravenösen Kochsalzsubstitution ist ein zu schneller Anstieg des Serumnatriums. Dies kann zu der gefürchteten zentralen pontinen Myelinolyse führen mit einer schwerwiegenden Hirnstammschädigung bis hin zur beatmungspflichtigen, partiell irreversiblen Tetraparese.

Das Serumnatrium sollte in den ersten Stunden maximal um 5 mmol/l angehoben werden und im Lauf von 24 h nicht um mehr als 10-12 mmol.
  • Neben einer zu schnellen Korrektur des Serumnatriums stellen das Ausmaß der Hyponatriämie (Na < 105 mmol/l), die Dauer ihres Bestehens, Alkoholabhängigkeit, Mangelernährung, Hypokaliämie und fortgeschrittene Lebererkrankung weitere Risikofaktoren für die Entwicklung einer pontinen Myelinolyse dar.

Als Faustregel gilt:

Bei lang bestehender Hyponatriämie mit geringer Symptomatik sollte die Korrektur sehr langsam erfolgen mit maximal 10 mmol/24 Std.

Eine pontine Myelinolyse tritt häufiger bei Frauen und bei alkoholkranken Patienten (meist im Rahmen eines Entzugs) auf.
Zusätzliche Therapien
Der größte Teil der Patienten mit einem akuten oder chronischen SIADH kann mit den genannten Maßnahmen relativ problemlos rekompensiert werden. Gelingt dies nicht innerhalb von 1-2 Tagen bzw. bei Rezidiven, müssen zusätzliche Therapieformen erwogen werden.
Die Gabe von 30 g Harnstoff in 100 ml Wasser einmal täglich erhöht über eine vermehrte Ausscheidung von freiem Wasser die Natriumkonzentration im Serum. Der für viele Patienten unangenehme bittere Geschmack sollte durch gleichzeitige Gabe eines süß schmeckenden Nahrungsmittels gemildert werden.
Von der Gabe von Lithiumcarbonat und Demeclocyclin, die die renale ADH-Wirkung an den Sammelrohren herabsetzen und damit die Wasserdiurese steigern, wird wegen Nebenwirkungen abgeraten.
In den letzten Jahren sind Vasopressin-Antagonisten in Studien untersucht worden.
  • Conivaptan ein nichtselektiver Vasopressin-Antagonist, der sowohl den V1- als auch den V2-Rezeptor blockiert, ist in den USA bei stationären Patienten mit SIADH zur i. v. Gabe zugelassen.

  • Orale selektive V2-Rezeptorantagonisten wie Tolvaptan, Lixivaptan und Satavaptan sind ebenfalls in Studien untersucht worden.

    Tolvaptan (Samsca®) ist auch in Europa zugelassen. Die anfangs großen Hoffnungen, mit dieser Medikamentengruppe die Behandlung des SIADH wesentlich zu verbessern, scheinen sich nicht zu bewahrheiten. Bei Patienten mit chronischem, mäßig symptomatischem SIADH, die anderweitig langfristig nicht stabilisiert werden können, kann der Einsatz von Tolvaptan erwogen werden. Die Therapie wird in der Regel mit 7,5-15 mg/Tag unter engmaschiger Kontrolle des Serumnatriums begonnen. Wegen beobachteter Verschlechterung der Leberwerte sollten diese in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden.

    Durch die selektive Hemmung des V2-Rezeptors kommt es zu einer alleinigen vermehrten Ausscheidung von freiem Wasser ohne zusätzliche Natriurese oder Kaliurese und zu einem signifikanten Anstieg des Serumnatriums.

Neurochirurgische Aspekte (J. H.)

Der Nachweis eines Diabetes insipidus bei Tumoren der Sellaregion erlaubt differenzialdiagnostische Rückschlüsse.
  • Bei den häufigen Hypophysenadenomen wird ein Diabetes insipidus äußerst selten beobachtet (▸ Tabelle 2), sodass bei Auftreten eines Diabetes insipidus andere Differenzialdiagnosen zu erwägen sind.

  • Ein Diabetes insipidus fehlt bei suprasellären Germinomen (ektope Pinealome) nur selten.

Beachte:

Ein Diabetes Insipidus kann bei Germinomen als Frühsymptom auftreten, bevor der kernspintomographische Nachweis gelingt. Entsprechend sind bei Patienten mit Diabetes insipidus ungeklärter Ätiologie regelmäßige kernspintomographische Kontrollen erforderlich.

  • Auch bei der lymphozytären Hypophysitis, der ein Autoimmungeschehen zugrunde liegt, und bei sellären Metastasen besteht häufig ein Diabetes insipidus.

  • Bei Kraniopharyngeomen ist der Diabetes insipidus als klinisches Symptom zum Zeitpunkt der Diagnosestellung weithin bekannt, die Häufigkeit des initialen Diabetes insipidus liegt jedoch nur im Bereich von 15%.

Perioperatives Management

Als Faustregel gilt:

Perioperativ sind die Bilanzierung der Flüssigkeitsein- und -ausfuhr sowie die regelmäßige Kontrolle der Serumelektrolyte obligat, um Störungen des Wasser- und Elektrolythaushalts frühzeitig zu erkennen.

  • Das spezifische Gewicht wird in jeder Urinportion bestimmt.

  • Tägliche Elektrolytkontrollen (Natrium und Kalium) sollten während der ersten 4 postoperativen Tage durchgeführt werden, danach ist bei unauffälligem klinischem Verlauf eine 2-tägige Elektrolytkontrolle bis zum 10. postoperativen Tag zu empfehlen.

Eine postoperative Substitution mit Desmopressinacetat sollte durchgeführt werden, wenn der Patient bei einer Natriumkonzentration im Serum > 140 mmol/l innerhalb von 2 h mehr als 300-400 ml Urin mit einem spezifischen Gewicht unter 1.002 oder über 24 h mehr als 3.500 ml ausscheidet.
  • Die Substitution erfolgt während der ersten 5 Tage nach transnasaler Operation mit Desmopressinacetat 2 µg s. c. oder i. m.

  • Ab dem 5. postoperativen Tag nach transnasaler Operation kann die nasale Gabe von Desmopressinacetat erfolgen.

  • Die morgendliche Bestimmung der Urin- und Serumosmolarität am 7. postoperativen Tag gibt Aufschluss, ob ein Diabetes insipidus vorliegt. Ein Diabetes insipidus ist unwahrscheinlich, wenn die Urinosmolarität des nüchternen Patienten die Serumosmolarität um das 2-Fache übersteigt.

Postoperativer Diabetes insipidus

Hypophysenadenome
Aufgrund der intraoperativen Manipulationen wird ein Diabetes insipidus in der frühen postoperativen Phase häufig beobachtet.
  • So wird bei 40% der Patienten, bei denen ein Hypophysenadenom auf transnasalem Weg operiert wurde, am 1. postoperativen Tag eine Polyurie (> 2,5 l/24 h) nachgewiesen, am 5. postoperativen Tag dagegen nur noch bei 5% der Patienten.

  • Ein permanenter Diabetes insipidus wird bei weniger als 1% dieser Patienten gefunden.

  • Die Häufigkeit eines permanenten Diabetes insipidus ist dagegen nach transkranieller Operation deutlich höher und liegt nach Literaturangaben im Bereich von 2-20%.

Andere Hypophysentumoren
Liegt bei anderen Tumorentitäten ein Diabetes insipidus bereits präoperativ vor, so wird postoperativ nur in Ausnahmefällen eine Rückbildung des Diabetes insipidus beobachtet.
  • Bei Kraniopharyngeomen liegt das Risiko eines neuen permanenten postoperativen Diabetes insipidus nach vollständiger Tumorexstirpation bei > 50%, da diese Tumoren häufig vom Hypophysenstiel ausgehen.

Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH)

Ein SIADH mit konsekutiver Hyponatriämie wird häufig nach neurochirurgischen Eingriffen im Hypophysen- und Hypothalamusbereich beobachtet. Das Auftreten wird durch eine operationsbedingte Schädigung und Degeneration ADH-sezernierender Neurone mit unkontrollierter Ausschüttung von präformiertem ADH erklärt.
  • Der Häufigkeitsgipfel wird zwischen dem 5. und 10. postoperativen Tag beobachtet.

  • In den meisten Fällen liegt eine asymptomatische Hyponatriämie vor, die durch Restriktion der Flüssigkeitseinfuhr auf 0,5-1 l/Tag behandelt wird. Die asymptomatische Hyponatriämie ist jedoch auch ohne Therapie in der Regel temporär und selbstlimitierend.

  • Dagegen stellt die symptomatische postoperative Hyponatriämie (Na meist < 115 mmol/l) ein schwerwiegendes Krankheitsbild dar und birgt die Gefahr einer hyponatriämischen Enzephalopathie.

  • Bei symptomatischer Hyponatriämie werden klinisch u. a. Konzentrationsstörungen, Müdigkeit, Kopfschmerzen und Desorientiertheit beobachtet. Bei schwerer Form können Krampfanfälle und Bewusstseinsstörung bis hin zum Koma auftreten.

  • Beim symptomatischen SIADH wird zusätzlich mit 3-prozentiger NaCl-Infusionslösung behandelt. Die Serumnatriumkonzentration sollte beim symptomatischen SIADH um 0,5-1 mmol/l/h bis zur Besserung der Symptomatik und zum Erreichen einer Natriumkonzentration von 120-125 mmol/l angehoben werden. Die weitere Korrektur muss dagegen langsamer erfolgen.

  • !

    Bei zu rascher Korrektur besteht die Gefahr der pontinen Myelinolyse.

  • Bei frühzeitiger Erkennung und adäquater Therapie ist das symptomatische SIADH in der Regel ohne bleibende Schäden reversibel.

Als neue medikamentöse Therapie des SIADH steht seit ein paar Jahren der Vasopressin- Rezeptorantagonist Tolvaptan (Samsca®) zur Verfügung. Bei Einsatz von Tolvaptan kann ggf. auf die Flüssigkeitsrestriktion verzichtet werden. Auch bei Gabe von Tolvaptan ist es essenziell, eine zu rasche Korrektur der Hyponatriämie zu vermeiden. Initial sollten 7,5 mg Tolvaptan einmalig verabreicht werden. Eventuelle weitere Gaben richten sich nach dem Verlauf des Serumnatriumspiegels. Die Erfahrungen mit Tolvaptan bei postoperativem SIADH nach Hypophyseneingriffen sind noch begrenzt. Der Einsatz des Medikaments erfordert eine engmaschige klinische Überwachung und Kontrolle des Serumnatrium spiegels.

Literatur

Babey et al., 2011

M. Babey P. Kopp G.L. Robertson Familial forms of diabetes insipidus: clinical and molecular characteristics. Nat Rev Endocrinol. 7 2011 701 714

Ellison and Berl, 2007

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