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B978-3-437-22107-1.50264-8

10.1016/B978-3-437-22107-1.50264-8

978-3-437-22107-1

Die transsphenoidale Operationstechnik.

Ursachen einer HVL-Insuffizienz.

Tabelle 1
I. Primäre HVL-Insuffizienz
• Hypophysentumor • Primär intrasellär (z. B. Adenome, Kraniopharyngeome)
• Primär perisellär (z. B. Meningeome, Gliome)
• Ischämische Nekrose der Hypophyse • Postpartale Nekrose (Sheehan-Syndrom)
• Vaskulopathien (Arteriitis, Arteriosklerose etc.)
• Aneurysma der Carotis interna
• Hypophysenapoplex
• Sinus-cavernosus-Thrombose
• Infektionen (z. B. Tuberkulose, Meningitis etc.)
• Immunologische Hypophysitis (granulomatöse oder lymphozytäre Entzündungen)
• Iatrogen • Strahlentherapie
• Chirurgische Eingriffe
• Empty-Sella-Syndrom
• Genetisch Mutation folgender Gene: HESX1, PITX2, LHX3, LHX4, PROP1, PIT1, SF1, TPIT
• Idiopathisch
II. Sekundäre HVL-Insuffizienz
• Zerstörung des Hypophysenstiels
  • Durch Trauma

  • Durch Kompression (Tumor, Aneurysma)

  • Iatrogen (chirurgische Durchtrennung)

• Störungen im Hypothalamus oder anderen zentral-nervösen Strukturen
  • Entzündlich bedingt (Sarkoidose etc.)

  • Trauma

  • Hormoninduziert (z. B. Glukokortikoide)

• Tumoren (primär, metastatisch, Lymphome etc.)
• Genetisch • Mutationen hypothalamischer Releasing-Hormone bzw. ihrer Rezeptoren im HVL
• Nahrungsabhängig
  • Hunger

  • Adipositas

  • Anorexia nervosa

Östrogen-Gestagen-Kombinationspräparate (Beispiele).

Tabelle 2
Präparate Hormone Dosis
28-tägige Einnahme ohne einnahmefreies Intervall
Presomen comp 28/06 • Konjugierte Östrogene • 0,625 mg/Tag × 14 Tage
• Konjugierte Östrogene + Medrogeston • 0,625 + 5 mg/Tag × 14 Tage
Trisequens • Östradiol • 2 mg/Tag × 10 Tage
• Östradiol + Norethisteronacetat • 2 + 1 mg/Tag × 12 Tage
• Östradiol • 1 mg/Tag × 6 Tage
Climpax Cyclo • Konjugierte Östrogene • 0,625 mg/Tag × 14 Tage
• Konjugierte Östrogene + Medroxyprogesteronacetat • 0,625 + 5 mg/Tag × 14 Tage
Estragest TTS (transdermal) • Östradiol + Norethisteronacetat • 25 + 1 25 μg/Tag × 28 Tage
Gynokadian Gel (transdermal) • Östradiol • 1,5 mg/Tag × 21 Tage
Utrogest (oral) • Progesteron • 100-200 mg/Tag x12Tage
21-tägige Einnahme mit 7-tägigem einnahmefreiem Intervall
Cyclo-Progynova N • Östradiolvalerat • 2 mg/Tag × 11 Tage
• Östradiolvalerat + Levonorgestrel • 2 + 0,15 mg/Tag × 10 Tage
Climen • Östradiolvalerat • 2 mg/Tag × 11 Tage
• Östradiolvalerat + Cyproteronacetat • 2 + 1 mg/Tag × 10 Tage
Klimonorm • Östradiolvalerat • 2 mg/Tag × 9 Tage
• Östradiolvalerat + Levonorgestrel • 2 + 0,15 mg/Tag × 12 Tage

Raumfordernde Prozesse der Hypophysen- und Hypothalamusregion als Ursache der HVL-Insuffizienz.

Tabelle 3
Häufigkeit der HVL-Insuffizienz
• Hypophysenadenome + +
• Kraniopharyngiome + +
• Germinome + + +
• Optiko-hypothalamische Gliome +
• Supraselläre Meningeome +
• Lymphozytäre Hypophysitis + +
• Zysten der Rathke-Tasche +
• Intraselläre Kolloidzysten +
• Metastasen + +
• Clivuschordome +
• Chondrome +
• Arachnoidalzysten +
+ = selten, ++ = relativ häufig, +++ = sehr häufig

Operationsindikationen bei Prolaktinomen.

Tabelle 4
Obligate Operationsindikationen • Unverträglichkeit von Dopaminagonisten
• Fehlendes Ansprechen von Dopaminagonisten (Non-Responder)
• Rasch progredientes Chiasma-Syndrom (insbesondere bei zystischen Prolaktinomen und Einblutungen)
Fakultative Operationsindikationen • Mikroprolaktinome, gut abgegrenzte Makroprolaktinome
• Alter < 18 Jahre

Hypothalamus und Hypophysenvorderlappen

J. Schopohl

J. Honegger

Kernaussagen

  • Raumforderungen im Bereich von Hypothalamus und Hypophyse können sich klinisch durch endokrine Störungen (Hormonexzesse oder Hormonausfälle) oder durch mechanische Folgen der Raumforderung (z. B. Sehstörungen) manifestieren.

  • Hormonexzesse werden mithilfe von Suppressionstests diagnostiziert, Hormonausfälle durch Stimulationstests. Periphere Releasing-Hormonspiegel sind diagnostisch nicht verwertbar.

  • Der vollständige Ausfall der kortikotropen Hypophysenfunktion führt zum Sistieren der Kortisolbildung in der Nebennierenrinde (sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz). In diesem Fall ist die Substitution von Hydrokortison lebensnotwendig. Die Dosis muss individuell und situationsabhängig angepasst werden (z. B. bei Unfällen, Operationen oder bei fieberhaften Erkrankungen mit Erbrechen und Durchfall etc.).

  • Patienten mit sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz müssen mit einem Notfallausweis ausgestattet werden.

  • Bei einer sekundären Hypothyreose wird mit L-Thyroxin substituiert. Das mögliche Vorliegen einer zusätzlichen sekundären NNR-Insuffizienz muss zuvor immer abgeklärt werden, da es sonst bei fehlender Hydrokortisonsubstitution zu einer lebensbedrohlichen NNR-Insuffizienz kommen kann.

  • Bei Männern ohne Kinderwunsch mit sekundärem Hypogonadismus ist die alleinige Testosteronsubstitution (Testosteronester intramuskulär oder topische Applikation) ausreichend. Bei Kinderwunsch stehen zwei Therapieoptionen zur Verfügung, und zwar die Behandlung entweder mit GnRH oder mit Gonadotropinen (HCG und HMG/rFSH).

  • Zur Hormonsubstitution bei Frauen mit sekundärem Hypogonadismus stehen Östrogene, Gestagene und Kombinationspräparate zur Verfügung. Bei hysterektomierten Frauen vor der Menopause werden reine Östrogenpräparate eingesetzt, bei nicht hysterektomierten Frauen in aller Regel Östrogen-Gestagen-Kombinationspräparate. Gestagene als Monotherapie kommen nur in Ausnahmefällen infrage.

  • Bevor eine Substitution mit Wachstumshormon (GH) erfolgt, muss ein Mangel eindeutig nachgewiesen werden.

  • Die häufigste Ursache einer HVL-Insuffizienz sind Hypophysenadenome, die in aller Regel operativ, meist in transsphenoidaler Operationstechnik, entfernt werden. Bei Vorliegen einer HVL-Insuffizienz hat die perioperative Therapie mit Hydrokortison vitale Bedeutung.

  • Bei der Hyperprolaktinämie kommen die medikamentöse Behandlung mit Dopaminagonisten (Therapie der ersten Wahl), eine neurochirurgische Entfernung des Prolaktinoms und in Ausnahmefällen eine Radiotherapie in Betracht.

  • Therapie der ersten Wahl bei Akromegalie ist die neurochirurgische Behandlung, für eine primäre Bestrahlung gibt es keine Indikation. Gegebenenfalls ist eine präoperative medikamentöse Behandlung angezeigt. Hierfür kommen Somatostatin-Analoga in Betracht.

  • Bei Persistenz einer noch erhöhten Wachstumshormonsekretion nach der Operation besteht in aller Regel die Indikation zur medikamentösen Therapie. Zunächst werden Somatostatin-Analoga eingesetzt, bei gering erhöhten Wachstumshormonspiegeln können auch Dopaminagonisten ausreichend wirksam sein. Bei unzureichendem Erfolg wird additiv oder alternativ ein Wachstumshormon-Rezeptor-Antagonist eingesetzt.

  • Auch beim Morbus Cushing ist die transsphenoidale Hypophysenoperation die Behandlung der Wahl. Bei Patienten mit durch das Cushing-Syndrom stark erhöhtem Operationsrisiko, kommt eine präoperative medikamentöse Vorbehandlung mit Pasireotide, Ketoconazol oder Metyrapon oder eine kurzfristige i. v. Behandlung mit Etomidate zur Reduktion des Hyperkortisolismus in Betracht.

  • Bei Persistenz oder Rezidiv eines Morbus Cushing kommt die transsphenoidale Re-Operation in Betracht. Alternativ steht auch eine medikamentöse Therapie-Option mit dem Somatostatin-Analogon Pasireotide zur Verfügung. Pasireotide wurde 2012 als bislang einziges Medikament für die Behandlung des Morbus Cushing zugelassen. Bei postoperativer Persistenz des Hyperkortisolismus oder in der Rezidivsituation kann auch die strahlentherapeutische Behandlung (fraktionierte Radiotherapie oder Radiochirurgie) oder die beidseitige Adrenalektomie erforderlich werden.

  • Auch bei den seltenen hormonsezernierenden Hypophysenadenomen (z. B. thyreotrope oder gonadotrope Adenome) ist die neurochirurgische Behandlung die Therapie der Wahl. Werden thyreotrope Hypophysenadenome zu spät erkannt und primär nur die Hyperthyreose behandelt, kann außer der chirurgischen und medikamentösen Therapie auch eine zusätzliche Strahlentherapie notwendig werden.

Einleitung (J. S.)

Die Funktion des Hypophysenvorderlappens (HVL) wird durch hypothalamische Releasing-Hormone gesteuert, die entweder stimulierend oder inhibierend auf einzelne Partialfunktionen des HVL wirken. Die hypothalamischen Neurohormone erreichen die Hypophyse über das hypophysäre Portalsystem, in dem sie in sehr hoher Konzentration vorliegen. In der peripheren Zirkulation sind sie stark verdünnt und werden rasch abgebaut.
Da einige von ihnen auch noch im Gastrointestinaltrakt vorkommen, reflektieren die peripheren Spiegel, die gemessen werden können, nicht die Abläufe im hypophysären Portalsystem und sind daher für die Diagnostik hypothalamischer Erkrankungen wertlos. Alle Veränderungen der Sekretion hypothalamischer Releasing-Hormone werden daher nur über Störungen der zugehörigen Partialfunktionen des HVL erkennbar.
Die Steuerung von Hypothalamus und HVL geschieht in komplexen Regelkreisen.
  • Wichtige Einflüsse erfolgen über das Nervensystem (meist auf hypothalamischer Ebene) und das Immunsystem (häufig auf hypophysärer Ebene).

  • Darüber hinaus stehen die hypophysären Hormone unter dem Einfluss einer negativen Rückkopplung der Zielhormone (z. B. Thyroxin, Sexualsteroide, Kortisol, IGF-I).

Da der Hypothalamus mehrere Funktionen des autonomen Nervensystems steuert, kann sich eine hypothalamische Schädigung u. a. auch durch eine
  • Störung der Temperaturregulation,

  • des Schlafverhaltens und

  • der Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme manifestieren.

Diese nichtendokrinen Störungen stellen große therapeutische Probleme dar.
Störungen im Bereich von Hypothalamus und Hypophyse werden nach folgenden Kriterien unterschieden:
  • Hormonexzesse (Hyperprolaktinämie, Akromegalie, Morbus Cushing, TSH- und Gonadotropin-sezernierende Hypophysenadenome);

  • Hormonausfälle (partielle oder komplette HVL-Insuffizienz);

  • mechanische Folgen einer Raumforderung (Hirnnervenausfälle, Hirndruckzeichen).

Hormonexzesse

Als Faustregeln gelten:

  • Hypophysäre Hormonexzesse sind in aller Regel Folge eines gutartigen Hypophysenadenoms.

  • Hormonproduzierende Hypophysenkarzinome stellen eine Rarität dar und werden durch das Vorliegen von Metastasen definiert.

Hypothalamische Tumoren, die zu einer vermehrten Bildung von hypothalamischen Releasing-Hormonen führen und einen hypophysären Hormonexzess erzeugen sind sehr selten. In der Literatur sind nur wenige Fälle beschrieben, bei denen hypothalamische Hamartome oder Gangliozytome zu einer vermehrten Sekretion von GHRH bzw. CRH geführt haben.
Abzugrenzen sind Hormonexzesse hypophysärer oder hypothalamischer Hormone von einem durch ektope Hormonbildung hervorgerufenen Hormonüberschuss wie z. B. bei einem ACTH-produzierenden kleinzelligen Bronchialkarzinom oder GHRH-sezernierenden Pankreaskarzinom.

HVL-Insuffizienz

Die Genese einer vollständigen oder partiellen HVL-Insuffizienz ist vielfältig (▸ Tabelle 1). Neben morphologisch gut erkennbaren Ursachen wie Tumoren, Entzündungen oder traumatischen Verletzungen im Bereich von Hypophyse und Hypothalamus, kommen insbesondere im Kindesalter und jungen Erwachsenenalter genetisch bedingte Ausfälle sowie reversible funktionelle Störungen vor wie z. B. die hypothalamische Amenorrhö.

Sehstörungen

Eine hypophysäre Raumforderung kann durch Sehstörungen manifest werden und eine rasche diagnostische und therapeutische Intervention erfordern. Bei Tumoren mit suprasellärer Ausdehnung wird häufig ein Chiasma-Syndrom beobachtet. Bei parasellären Tumoren können Ausfälle optomotorischer Nerven (Hirnnerven III, IV, VI) auftreten.
Selten können auch eine nasale Liquorrhö oder Hirndruckzeichen die primäre Symptomatik bestimmen.

Diagnostik

Als Faustregel gilt:

Hypophysär-hypothalamische Erkrankungen sollten durch einen erfahrenen Endokrinologen abgeklärt werden.

  • Basale Bestimmungen der Hypophysenhormone sind nur in Ausnahmefällen diagnostisch verwertbar.

  • Zur Bestätigung bzw. zum Ausschluss von Hormonexzessen ist in der Regel ein Suppressionstest erforderlich, z. B. der Dexamethason-Hemmtest beim Morbus Cushing.

  • Eine hormonelle Insuffizienz bedarf häufig eines Stimulationstests in Kombination mit der Bestimmung der entsprechenden peripheren Hormone, z. B. GnRH-Test und Sexualsteroide.

Erst nach Vorliegen einer eindeutigen endokrinen Diagnose sollte eine ergänzende bildgebende Diagnostik erfolgen. Die Kernspintomographie stellt hier die Methode der Wahl dar.

Therapeutische Grundregeln

Die Therapie verfolgt folgende Ziele:
  • Beseitigung eines Hormonexzesses durch chirurgische und/oder medikamentöse Behandlung, gelegentlich auch durch eine Radiatio;

  • Möglichst physiologische Substitution bestehender Hormondefizite;

  • Beseitigung einer symptomatischen Raumforderung (insbesondere bei Makroadenomen). Mit Ausnahme von Prolaktinomen, die primär medikamentös behandelt werden, ist hier immer eine neurochirurgische Intervention erforderlich.

Asymptomatische intraselläre Hypophysenadenome, die zufällig entdeckt werden, müssen nur operativ entfernt werden, wenn sie im Verlauf eine Größenzunahme zeigen.

Hypophysenvorderlappeninsuffizienz (HVL-Insuffizienz)

  • Eine HVL-Insuffizienz kann nur einzelne Partialfunktionen des HVL betreffen (partielle HVL-Insuffizienz) oder den gesamten HVL (komplette HVL-Insuffizienz).

  • Kommt eine HVL-Insuffizienz durch eine hypophysäre Störung zustande, spricht man von einer primären HVL-Insuffizienz, handelt es sich um eine hypothalamische Erkrankung, spricht man von einer sekundären bzw. hypothalamischen HVL-Insuffizienz.

Die Substitutionstherapie soll die ausgefallene oder verminderte Hormonsekretion in physiologischer Dosis ersetzen, d. h. der Patient erhält so viel Hormon wie ein gesunder Mensch selbst produziert mit dem Ziel, die gestörte endogene Hormonsekretion möglichst naturgetreu nachzuahmen.
  • Im Vordergrund steht die lebenswichtige Substitution der sekundären Nebennierenrindeninsuffizienz und der sekundären Hypothyreose.

  • Darüber hinaus erfolgt eine Behandlung des sekundären Hypogonadismus und eine physiologische Substitution mit Wachstumshormon bei entsprechendem Mangel.

  • Eine Hypoprolaktinämie hat bisher zu keinen fassbaren klinischen Ausfallserscheinungen geführt, sodass eine Substitution nicht erforderlich ist.

Sekundäre Nebennieren- rindeninsuffizienz

Der vollständige Ausfall der kortikotropen Hypophysenfunktion führt zum fast vollständigen Sistieren der Kortisolbildung in der Nebennierenrinde (NNR).

Hydrokortisonsubstitution

  • Zur ausreichenden Substitution ist die orale Einnahme von 15-30 mg Hydrokortison (HC) pro Tag erforderlich.

    • Wegen der kurzen Halbwertszeit sollte die Dosis auf 2-3 Einzeldosen über den Tag verteilt werden, um der physiologischen Tagesrhythmik möglichst zu entsprechen, z. B. 10 mg morgens, 5 mg mittags, 5 mg nachmittags. Seit 2 Jahren steht eine retardierte Form des Hydrokortison (Plenadren®) zur Verfügung; hier reicht eine einmalige morgendliche Dosis von 20 oder 25 mg für eine ausreichende Substitution aus.

Die Patienten müssen über die Substitution und notwendige Dosisanpassungen gut aufgeklärt werden.
  • Eine erforderliche Dosiserhöhung kann individuell unterschiedlich ausfallen.

    • So sollte bei deutlicher körperlicher Belastung, z. B. zweistündiges Tennisspielen, eine zusätzliche Einnahme von 5 mg HC vor Beginn erfolgen.

    • Bei febrilen Erkrankungen muss die Dosis ebenfalls der physiologischen Mehrsekretion angepasst und erhöht werden, z. B. auf die 2-fache Tagesdosis.

CAVE:

! Kommt es zu Erbrechen und/oder Durchfällen muss die Indikation zur parenteralen i. v. Substitution großzügig gestellt werden, meist ist dann ein stationärer Aufenthalt unerlässlich.

  • Bei schweren internistischen Erkrankungen (z. B. Herzinfarkt, Pneumonie) oder bei mehrstündigen operativen Eingriffen ist die parenterale Gabe von 100-200 mg HC als i. v. Dauerinfusion über 24 h erforderlich.

Bei rascher Besserung der Grunderkrankung kann die erhöhte Substitutionsdosis innerhalb weniger Tage reduziert und wieder oral verabreicht werden.
  • Müssen Patienten für einen längeren Zeitraum zur Durchführung einer diagnostischen Maßnahme nüchtern bleiben (z. B. Endoskopie, Herzkatheter) sollte ebenfalls kurzfristig eine i. v. Substitution bis zur erneuten oralen Einnahme erfolgen. Aus Gründen der Praktikabilität kann hier anstelle von HC auch eine i. v. Bolusgabe mit 5 oder 10 mg Prednisolon erfolgen.

Sonstige Maßnahmen

Eine Substitution der Mineralokortikoidsekretion ist bei sekundärer NNR-Insuffizienz nur sehr selten notwendig, da die Aldosteronsekretion weitgehend ACTH-unabhängig erfolgt.
  • In seltenen Fällen bei persistierender Hypotension, orthostatischen Beschwerden und/oder Neigung zur Hyperkaliämie trotz ausreichender Hydrokortisoneinnahme kann die morgendliche Einnahme von 0,05 oder 0,1 mg Fludrokortison erforderlich sein.

Eine Substitution mit DHEA kann bei Frauen mit gesicherter sekundärer NNR-Insuffizienz sinnvoll sein. Die Dosis liegt zwischen 10 und 50 mg/Tag.

CAVE:

! Bei der Substitution von DHEA stellen die unterschiedlichen Präparate, die alle aus dem Ausland stammen, ein Problem dar. Sie weisen teilweise eine unzureichende Bioverfügbarkeit der angegebenen Dosis auf.

Die Überwachung einer ausreichenden Substitution mit Hydrokortison erfolgt nach klinischen Kriterien, eine Bestimmung der Kortisol- und ACTH-Spiegel im Plasma ist hierfür nicht hilfreich. Auch die Bestimmung des freien Kortisols im 24-Stunden-Urin ist zur Beurteilung der notwendigen Substitutionsdosis wenig geeignet.
Die Patienten müssen über ihre Erkrankung und das Risiko lebensgefährlicher Komplikationen auch bei kurzzeitiger Unterbrechung der HC-Substitution genau aufgeklärt und mit einem Notfallausweis ausgestattet werden. Insbesondere muss der Unterschied zwischen physiologischer HC-Substitution und pharmakologischer Therapie mit Glukokortikoiden herausgestellt werden.

Nebenwirkungen

Die bekannten Nebenwirkungen einer Pharmakotherapie mit Glukokortikoiden treten unter einer richtig dosierten Substitution nicht auf.

Sekundäre Hypothyreose

  • Wie bei der primären Hypothyreose erfolgt je nach Ausmaß der Schilddrüsenunterfunktion die Substitution mit der Gabe von L-Thyroxin, 1-2 μg/kg KG einmal täglich, z. B. bei einem 80 kg schweren Patienten 125 μg L-Thyroxin/Tag.

Da diese Patienten einen partiellen oder vollständigen TSH-Mangel aufweisen, kann die Beurteilung der ausreichenden Substitution nicht über das Monitoring des basalen TSH-Spiegels erfolgen, sondern erfordert die Bestimmung der freien Schilddrüsenhormone FT4 und FT3, die im Normbereich liegen sollten.
  • Am Kontrolltag soll möglichst morgens vor der Blutabnahme die Einnahme der Schilddrüsenhormone unterbleiben.

Als Faustregel gilt:

Auch klinische Kriterien einer unzureichenden Substitution sollten regelmäßig überprüft werden (Kälteempfindlichkeit, Obstipation, trockene Haut etc.).

CAVE:

! Da der Abbau des Kortisols durch Schilddrüsenhormone beschleunigt wird, kann eine schwere sekundäre Hypothyreose die Klinik einer zusätzlichen sekundären NNR-Insuffizienz verschleiern, eine alleinige Substitution von Schilddrüsenhormonen kann dann zu einer lebensbedrohlichen akuten NNR-Krise führen.

Wegen der Gefahr der Verschleierung einer zusätzlichen sekundären NNR-Insuffizienz sollte bei Vorliegen einer sekundären Hypothyreose eine gleichzeitig bestehende sekundäre NNR-Insuffizienz immer abgeklärt werden. Liegen beide Störungen vor (wesentlich häufiger als isolierter TSH-Mangel), muss zunächst eine ausreichende HC-Substitution begonnen werden. Die Schilddrüsenhormongabe sollte dann erst nach einigen Stunden einsetzen.

Sekundärer Hypogonadismus des Mannes

  • Bei einem sekundären Hypogonadismus liegt als Ausdruck der zentralen Störung die Konstellation eines hypo- bis normogonadotropen Hypogonadismus (erniedrigte bis niedrig normale Gonadotropinspiegel) vor.

  • Hiervon abgegrenzt werden muss der hypergonadotrope Hypogonadismus (erhöhte Gonadotropinspiegel), der Ausdruck einer kausalen Schädigung der Hoden ist (z. B. Klinefelter-Syndrom, Anorchie).

Diese diagnostisch meist sehr einfache Unterscheidung zwischen primärem (hypergonadotropen) und sekundärem (hypogonadotropen) Hypogonadismus hat große therapeutische Konsequenzen, da beim primären Hypogonadismus in der Regel Fertilität mit Methoden der künstlichen Befruchtung erreicht wird, während beim sekundären Hypogonadismus meistens bei entsprechender Therapie eine hervorragende Prognose bezüglich der Fertilität besteht.

Als Faustregel gilt:

Grundsätzlich muss unterschieden werden, ob bei dem Patienten Kinderwunsch vorliegt oder ob nur die endokrine Gonadenfunktion ersetzt werden soll.

Androgensubstitution

Bei Männern ohne Kinderwunsch ist eine alleinige Testosteronsubstitution ausreichend.
Eine orale Gabe von natürlichem Testosteron ist nicht möglich, da Testosteron nach oraler Resorption in einem First-Pass-Effekt in der Leber vollständig abgebaut wird. Durch eine Methylierung in der 17-α-Position (Methyltestosteron) wird das Testosteron vor dem Abbau in der Leber geschützt und kann so seine biologische Wirkung entfalten.
  • Methyltestosteron und verwandte Präparate können aber zu einer erheblichen Lebertoxizität bis zur Bildung von Lebertumoren führen. Daher ist die Verwendung dieser Präparate obsolet, sie sind in Deutschland nicht mehr erhältlich, im Ausland aber noch verfügbar.

Durch eine Veresterung mit Undecansäure in 17-α-Position entsteht Testosteron-Undecanoat, das nach oraler Einnahme über das Lymphsystem des Darms resorbiert wird und somit die Leberpassage umgeht.
  • 4-6 h nach Einnahme werden in der Zirkulation die höchsten Spiegel gemessen. Es kommt jedoch zu einem raschen Abfall, sodass eine 3-malige Gabe von 40 mg/Tag erforderlich ist.

  • Die Resorption ist variabel, ausreichende Testosteronspiegel werden bei vollständigem Testosteronmangel über längere Zeit nur selten erreicht, zudem führen die starken Schwankungen des Testosterons zu sehr unphysiologischen Serumspiegeln.

Testosteronester intramuskulär

Die Veresterung des Testosterons mit kurzen (Propionat) und langen (Enanthat) Fettsäuren erlaubt eine suffiziente intramuskuläre Substitution mit diesen Testosteronestern. Je kürzer die veresterte Seitenkette, desto schneller erfolgt der Abbau:
  • Testosteron-Propionat hat eine Halbwertszeit von knapp einem Tag und muss alle 3-4 Tage i. m. injiziert werden.

  • Testosteron-Enanthat hat eine HWZ von 4,5 Tagen, in der Regel ist eine i. m. Injektion alle 2-4 Wochen ausreichend.

Die Testosteronester liegen in einer öligen Lösung vor (in der Regel 1 ml) und müssen tief intramuskulär gespritzt werden.
Die Substitution mit Testosteron-Enanthat (Testoviron® Depot 250 mg, Testosteron Depot Jenapharm®) war seit Anfang der 1950er-Jahre die Standardtherapie zum Ausgleich eines Androgendefizits.
  • Vorteil ist die einfache Handhabung und das relativ lange Intervall zwischen den Injektionen.

  • Von Nachteil ist die Pharmakokinetik, da es in den ersten 3-5 Tagen nach der Injektion zu supraphysiologischen Testosteronspiegeln kommt, die dann jedoch im Einzelfall am Ende des Injektionsintervalls unterhalb der unteren Normgrenze liegen können.

Als Faustregel gilt:

Daher sollte bei Beginn einer Substitutionstherapie mit Testosteron-Enanthat, bei der im Regelfall zunächst ein 3-wöchiges Intervall zwischen den Spritzen gewählt wird, nach 3-4 Injektionen am Ende des Intervalls vor der nächsten Gabe von Testosteron-Enanthat der Testosteronspiegel im Serum bestimmt werden. Liegt er deutlich unterhalb des Normbereichs wird das Intervall um einige Tage verkürzt.

Länger wirksame intramuskuläre Testosteronester

Testosteron-Undecanoat in öliger Lösung hat nach i. m. Injektion eine HWZ von 20-30 Tagen, je nach verwendetem Vehikel. Die Pharmakokinetik ist gegenüber Testosteron-Enanthat erheblich günstiger, da die anfänglichen Spitzenspiegel wegfallen. Testosteron-Undecanoat (Nebido® 1.000 mg) ist bei den meisten jüngeren Patienten mit Hypogonadismus heute das Mittel der Wahl zur Testosteronsubstitution.
  • Die ersten beiden Injektionen sollten in 6-wöchigem Abstand tief i. m. gespritzt werden. Weitere Injektionen erfolgen dann in 3-monatigen Abständen.

  • Kurz vor der vierten oder fünften Injektion sollte eine Bestimmung des Testosteronspiegels im Serum erfolgen. Je nach Ergebnis kann das Intervall zwischen den Spritzen um 1-2 Wochen verkürzt oder verlängert werden.

  • Nachteil ist das relativ große Volumen einer Spritze (4 ml), hier kann es in Einzelfällen zu Schmerzen, Rötung, Schwellung und Verhärtung am Injektionsort kommen, die sich in aller Regel aber in 1-2 Tagen zurückbilden.

CAVE:

! Patienten, bei denen die Möglichkeit besteht, dass die Testosteronsubstitution rasch unterbrochen werden muss, sollten aufgrund der langen Halbwertszeit nicht mit Testosteron-Undecanoat i. m. behandelt werden.

Topische Testosteronapplikation

Meist werden Testosterongele (Axiron®, Androtop®, Testogel®, Testim®, Testotop®, Tostran®) eingesetzt.
Hiervon werden ca. 10% nach täglichem, großflächigem Auftragen auf die Haut langsam über 24 h resorbiert und führten in Studien bei knapp 90% der behandelten Männer in Dosen von 50-75 mg/Tag zu physiologischen Testosteronspiegeln im Serum.
  • Der Testosteronspiegel zur Dosisüberprüfung sollte ca. 3-4 h nach der morgendlichen Applikation bestimmt werden.

    • Zu beachten ist die Möglichkeit der Übertragung von signifikanten Mengen an Testosteron auf andere Menschen (Partnerin, Kinder) bei längerem engem Hautkontakt in den ersten 30-60 Min. nach dem Auftragen auf die Haut. Es steht ein transdermales System (“Testosteronpflaster”) in drei Dosierungen zur Testosteronsubstitution zur Verfügung (Testopath®). Zwei Pflaster führen für 48 h zu einer ausreichenden Testosteronversorgung.

Der Vorteil der topischen Applikation ist die kurze HWZ und dadurch die Möglichkeit die Therapie rasch Abbrechen zu können. Nachteil ist die Notwendigkeit einer tgl. oder 2-tgl. Applikation.

Kontrolluntersuchungen

Neben klinischen Parametern (Bartwuchs, Libido, Potenz, Muskelmasse) sollten regelmäßige Kontrollen des Hämoglobins erfolgen, da es bei einer Überdosierung durch die gesteigerte Erythropoese zu einer Polyglobulie kommen kann.
Die Testosteronsubstitution stellt bei gesichertem Hypogonadismus eine lebenslange Behandlung dar. Sie sollte nur bei gesichertem Prostatakarzinom abgesetzt werden, das Vorliegen einer benignen Prostatahyperplasie stellt keinen Grund dar, die erforderliche, physiologische Substitution zu beenden.
  • Bei älteren Männern sollten regelmäßige Kontrollen der Prostata und des PSA erfolgen.

CAVE:

! Bei der vorübergehenden Behandlung einer Pubertas tarda muss berücksichtigt werden, dass Testosteron physiologischerweise zu einem Verschluss der Epiphysenfugen führt, daher sollten hier supraphysiologische Testosteronspiegel vermieden werden, da es durch einen beschleunigten Epiphysenschluss bei längerer hoch dosierter Testosterongabe zu einem verminderten Längenwachstum kommen kann.

Substitution bei Kinderwunsch

Zur Induktion der Spermatogenese ist eine Testosteronsubstitution nicht ausreichend, da hierzu eine ausreichende Stimulation mit Gonadotropinen erforderlich ist. Grundsätzlich bestehen zwei Therapieoptionen:
  • exogene pulsatile Gabe von GnRH (Gonadotropin-releasing hormone);

  • exogene Gabe von Gonadotropinen.

Da die Dauer vom Beginn der Spermatogenese bis zum Erscheinen erster reifer Spermien im Ejakulat ca. 90 Tage beträgt, muss die Therapie mindestens 3-4 Monate durchgeführt werden.
  • Bei Patienten mit hypothalamischer Schädigung, die vor der Pubertät eingetreten ist, ist in aller Regel eine Behandlungsdauer von 1-2 Jahren erforderlich, in Einzelfällen auch noch länger.

  • Bei Patienten bei denen der sekundäre Hypogonadismus nach normal verlaufener Pubertät eingetreten ist, sind meistens deutlich kürzere Behandlungszeiten erforderlich (ca. 6-12 Monate).

Unter der Therapie kommt es zu einer Zunahme des Hodenvolumens. Regelmäßige Kontrollen von Testosteron und Östradiol im Serum sowie Spermiogramme werden zur Therapieüberprüfung durchgeführt. Bei fehlendem zusätzlichem Hodenschaden ist die Prognose bzgl. der Fertilität sehr gut (ca. 90%), wobei häufig schon Spermienzahlen von 1-5 Mio./ml ausreichen, um die erwünschte Schwangerschaft bei der Partnerin zu erreichen.

Als Faustregeln gelten:

  • Da beide Therapieformen relativ aufwendig und teuer sind, sind sie grundsätzlich nur bei Kinderwunsch indiziert.

  • Im Einzelfall kann bei jungen Patienten eine Therapie auch ohne Kinderwunsch bis zur Dokumentation der Spermatogenese erwogen werden, um die Lebensplanung zu erleichtern, da die Ungewissheit über eine spätere Fertilität eine erheblich psychologische Belastung darstellt.

  • Bei fehlendem bzw. erfülltem Kinderwunsch ist grundsätzlich eine reine Testosteronsubstitution ausreichend und wesentlich kostengünstiger.

GnRH-Therapie

Bei suprahypophysären Erkrankungen (z. B. Hypophysenstielverletzung, hypothalamische Schädigung, Kallmann-Syndrom) aber intakter hypophysärer Funktion ist bei beiden Geschlechtern eine pulsatile GnRH-Behandlung möglich.
  • Hierbei erhalten Männer über eine kleine programmierbare Pumpe in 120-minütigen Abständen 4-20 mg GnRH s. c. über einen Butterfly, der alle 1-2 Tage selbstständig von dem Patienten gewechselt wird.

Diese Behandlung führt zur Normalisierung der hypophysären LH- und FSH-Sekretion mit konsekutiver Stimulation von endokriner (Testosteronbildung) und exokriner (Spermatogenese) Hodenfunktion.
Die Therapie wird ohne wesentliche Nebenwirkungen gut vertragen, vor Beginn kann durch einen hCG-Test eine zusätzliche primäre Schädigung des Hodens ausgeschlossen werden.

Gonadotropin-Therapie

Bei irreversiblem Ausfall der gonadotropen Hypophysenfunktion (z. B. nach Hypophysenoperation) bzw. bei Ablehnung der GnRH-Therapie durch den Patienten kann durch eine Verabreichung von humanem Choriongonadotropin (hCG) und humanem Menopausengonadotropin (hMG) bzw. rekombinantem FSH (rFSH) ebenfalls die Leydig-Zell-Funktion und die Spermatogenese in Gang gebracht werden.
  • Die Therapie wird zunächst mit einer etwa 6- bis 8-wöchigen alleinigen hCG-Gabe begonnen, um als Voraussetzung zur Initiierung der Spermatogenese die testikuläre Testosteronbildung zu normalisieren.

    Die Dosis variiert zwischen 1.000-1.500 E hCG 2- bis 3-mal/Woche.

    • Anhand der anfangs in mehrwöchigen Abständen kontrollierten Testosteron- und Östradiolspiegel erfolgt im Einzelfall eine Dosistitration, um eine zu niedrige bzw. zu hohe Dosierung (cave: Gynäkomastiebildung) zu vermeiden.

    • Patienten mit postpubertär erworbenem sekundärem Hypogonadismus benötigen in der Regel niedrigere Dosen.

  • Nach der Phase der alleinigen hCG-Therapie wird die Therapie durch zusätzliche Gabe von hMG bzw. rekombinantem FSH (rFSH) (3 × 150 E/Woche) ergänzt.

Ebenso wie bei der GnRH-Therapie muss mit einer Therapiedauer zwischen 6 Monaten und 2 Jahren gerechnet werden, im Einzelfall auch länger.
hCG und hMG/rFSH müssen parenteral verabreicht werden, wobei sich gezeigt hat, dass eine s. c. Gabe der i. m. Applikation ebenbürtig ist. Dies vereinfacht die Therapie erheblich, da die meisten Patienten sie dann selbstständig durchführen können. hCG und hMG können zusammen in einer Spritze aufgezogen und gespritzt werden. Für rFSH stehen PENs zur Verfügung, die das selbstständige Spritzen erheblich vereinfachen; allerdings muss hCG dann extra zusätzlich injiziert werden.

Sekundärer Hypogonadismus der Frau

Grundsätzlich gelten die gleichen prinzipiellen Überlegungen wie beim Mann. Nach der diagnostischen Unterscheidung zwischen primärem hypergonadotropem Hypogonadismus (Turner-Syndrom, Ovarialtumoren) und sekundärem hypogonadotropem Hypogonadismus (hypothalamisch oder hypophysär) muss unterschieden werden, ob Kinderwunsch besteht oder eine alleinige Substitution mit Sexualsteroiden erforderlich ist. Für Patientinnen mit primärem Hypogonadismus ist eine Fertilitätsbehandlung nicht möglich.
Bei Vorliegen eines sekundären Hypogonadismus mit Kinderwunsch kommt ebenfalls die Behandlung mit GnRH bzw. Gonadotropinen infrage, die immer in Zusammenarbeit mit reproduktionsmedizinisch erfahrenen Gynäkologen erfolgen sollte.

Substitution mit weiblichen Sexualhormonen

Ein Östrogenmangel fuhrt zu erheblichen psychischen, vegetativen und somatischen Symptomen und Beschwerden.

Als Faustregel gilt:

Tritt ein Mangel an Sexualsteroiden vor dem 45.-50. Lebensjahr auf, d. h., bevor physiologischerweise die Menopause eintritt, so sollte grundsätzlich bei jeder Patientin mit einem sekundären Hypogonadismus eine Substitution erfolgen.

Im höheren Lebensalter, d. h., nach Eintritt der Menopause, gelten die gleichen Richtlinien wie bei Frauen, die keinen sekundären Hypogonadismus aufweisen.
Vor Beginn und während einer Substitution sind regelmäßige gynäkologische Kontrollen erforderlich. Die Bedenken einer postmenopausalen Östrogen-/Gestagensubstitution, die durch die WHI-Studie für postmenopausale Frauen bestehen, gelten für einen prämenopausalen Hypogonadismus nicht.
Ziele der Substitution mit Sexualsteroiden sind die
  • Beseitigung bzw. Linderung von vasomotorischen Beschwerden (z. B. Hitzewallungen),

  • Vorbeugung einer Osteoporose sowie

  • Verminderung des Risikos, eine urogenitale Atrophie zu entwickeln.

Für die Substitution stehen folgende Hormone oder Hormonkombinationen zur Verfügung:
  • Östrogene (oral, transdermal, intravaginal, intramuskulär),

  • Gestagene (oral, transdermal, intravaginal),

  • Östrogen-Gestagen-Kombinationen (oral).

Ist zusätzlich zum Hypogonadismus eine Hysterektomie erfolgt, sind zur Substitution nur Östrogene erforderlich; liegt ein intakter Uterus vor, muss insbesondere vor der Menopause immer eine Kombinationstherapie von Östrogenen und Gestagenen durchgeführt werden, um eine Endometriumhyperplasie zu vermeiden, die eine mögliche Präkanzerose des Endometriumkarzinoms darstellt.

Reine Östrogenpräparate

Diese Substitution sollte nur bei hysterektomierten Patientinnen angewendet werden.
Osteoporoseprophylaxe
  • Natürliche konjugierte Östrogene (z. B. Presomen®, Femoston®) sind in einer oralen Dosierung von 1-2 mg/Tag zur Osteoporoseprophylaxe geeignet. Für die übrigen vegetativen und somatischen Symptome sind gelegentlich höhere Dosen erforderlich.

  • Östradiolvalerat (z. B. Progynova®) stellt in einer Dosierung von 2 mg/Tag eine ausreichende Osteoporoseprophylaxe dar.

  • Mikronisiertes Östradiol (z. B. Estrifam®), welches eine bessere Bioverfügbarkeit gewährleisten soll, ist in einer Dosierung von 1-2 mg/Tag zur Vorbeugung einer Osteoporose ausreichend.

  • Transdermales Östradiol steht in Pflasterform (z. B. Estraderm TTS®) oder in Form von Östradiolgelen (Gynokadin® Gel) zur Verfügung.

Diese Präparate haben den Vorteil, dass sie keine gastrointestinalen Nebenwirkungen aufweisen und der First-Pass-Effect durch die Leber entfällt.
Zur suffizienten Osteoporoseprophylaxe ist eine tägliche Resorption von 50 µg erforderlich.
Urogenitale Atrophie
Östriol und Östriolsuccinat haben keine Wirkung am Knochen und nur geringe Wirkung auf die vegetative Symptomatik des Östrogenmangels. Sie zeigen aber günstige Effekte auf die urogenitale Atrophie sowohl nach oraler als auch lokaler Applikation in Form von Salben oder Ovula.

CAVE

! Ethinylöstradiol, in vielen oralen Antikonzeptiva enthalten, wird wegen seiner potenziellen Nebenwirkungen an der Leber grundsätzlich nicht zur Substitution eingesetzt.

Gestagene

Gestagene werden nur bei eindeutigen Kontraindikationen gegen eine Östrogensubstitution als Monotherapie eingesetzt, in der Regel werden sie in der Kombination mit Östrogenen als Proliferationshemmer des Endometriums in möglichst niedriger Dosierung verwendet.
Auch eine Monotherapie mit Gestagenen führt zur Besserung bzw. Beseitigung der klinischen Symptomatik des weiblichen Hypogonadismus und stellt eine ausreichende Osteoporoseprophylaxe dar.
Eingesetzt werden Progesteronderivate wie
  • Progesteron (z. B. Utrogest®) in einer Dosis von 100 bis 300 mg/Tag und

  • Chlormadinonacetat (z. B. Chlormandinon®) in einer Dosis von 2-4 mg/Tag.

  • Cyproteronacetat (Androcur®; Dosis 5-10 mg/Tag), das ebenso wie Chlormadinonacetat eine zusätzlich antiandrogene Wirkung aufweist, wird sehr selten bei besonderen Indikationen verwendet.

Östrogen-Gestagen-Kombinationstherapie

Bei nicht hysterektomierten jüngeren Frauen stellt die zyklische Kombinationstherapie mit zwei oder drei Phasen Sequenzpräparaten die Standardtherapie (▸ Tabelle 2) dar, die dem physiologischen Zyklus am ähnlichsten ist, ohne ihn allerdings vollständig nachahmen zu können. Unter dieser Therapie kommt es zu regelmäßigen Abbruchblutungen in etwa 4-wöchigen Abständen.
Die Auswahl des Präparats ist eine individuelle Entscheidung und richtet sich nach der jeweiligen Verträglichkeit bzw. Unverträglichkeit. Insbesondere das in der Kombination verwendete Gestagen scheint hier eine große Rolle zu spielen.
  • Zu unterscheiden sind Präparate mit 21-tägiger Einnahmedauer und einem einnahmefreien Intervall von 5-7 Tagen bis zur Abbruchblutung von

  • Kombinationen mit 28-tägiger tgl. Einnahme ohne Pause.

  • Auch transdermale Systeme, die Östrogene und Gestagene enthalten, stehen zur Verfügung (z. B. Estragest TTS®, Fem7® Combi).

Bei älteren Patientinnen nach der Menopause kann nach individueller Klärung, ob grundsätzlich eine Indikation zur Substitution vorliegt, eine kontinuierliche Östrogen-Gestagen-Gabe erfolgen.
Die regelmäßige Einnahme des Gestagens führt langfristig zur Atrophie des Endometriums, mit Sistieren der Abbruchblutungen. Insbesondere in der Anfangsphase kann es aber zu subjektiv sehr unangenehmen, teilweise protrahierten Zwischenblutungen kommen. Nach mehrmonatiger Einnahme sistieren diese Blutungen aber in den meisten Fällen.
Zur Therapie stehen fixe Kombinationen wie z. B. Kliogest N®, Merigest®, Climopax® oder Activelle® zur Verfügung. Zur besseren individuellen Einstellung können aber auch freie Kombinationen eines Östrogen- und Gestagenpräparats gewählt werden, insbesondere Östrogengele in Kombination mit einem oralen Gestagen werden zunehmend angewendet.

Nebenwirkungen

  • Die häufig beschriebene Gewichtszunahme ist relativ zu sehen, da es bei etwa der Hälfte der Frauen in der Menopause unabhängig von einer Östrogensubstitution zu einer deutlichen Gewichtszunahme kommt. Östrogene führen im Rahmen einer als günstig zu bewertenden Rehydratation des Bindegewebes zu einer Gewichtszunahme von 1-2 kg.

    ! Manifeste Ödeme können Hinweis für eine Überdosierung sein.

  • Eine Hypertonie ist selten, meist kommt es zu einer leichten Blutdrucksenkung.

  • Kopfschmerzen können bei zu hoher Dosierung aber auch bei Östrogenmangel bzw. im Einnahmeintervall sequenzieller Substitution auftreten.

  • Gelegentlich kommt es zu Übelkeit mit gastrointestinalen Störungen, die in aller Regel vorübergehend sind.

  • Mastodynie mit Berührungsempfindlichkeit der Brustwarzen kommt ähnlich wie im normalen Zyklus vor, insbesondere in der Sequenztherapie in Kombination mit Gestagenen.

    ! Dies kann Zeichen für eine individuell zu hohe Östrogengabe sein.

  • Gestagene können ähnlich wie beim normalen Zyklus zum prämenstruellen Syndrom führen mit Libidoverminderung, depressiver Verstimmung, Trockenheit der Scheide und Mastodynie.

  • Eine Endometriose, Myome und proliferative Brustveränderungen können unter Gestagentherapie zunehmen.

Östrogene können teilweise erhebliche Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten haben, so reduzieren sie z. B. die Wirksamkeit von oralen Antidiabetika, Schilddrüsenhormonen, Barbituraten und Marcumar.
Kontraindikationen
Viele Kontraindikationen, die in den Beipackzetteln aufgeführt sind, beziehen sich auf eine pharmakologische Therapie bei Verwendung von Östrogenen im Rahmen oraler Antikonzeption. Insbesondere die häufig aufgeführten Stoffwechsel- und Gefäßerkrankungen stellen im Einzelfall häufig keine absolute Kontraindikation dar.
Als absolute Kontraindikation anzusehen ist
  • das Vorliegen eines Endometriumkarzinoms oder eines Mammakarzinoms, ebenso

  • eine akute Lebererkrankung mit ausgedehnter Parenchymschädigung sowie

  • eine nicht eindeutig einzuordnende längere uterine Blutung.

Wachstumshormonmangel

CAVE

! Bevor eine Substitution mit Wachstumshormon (GH) erfolgt, sollte ein Mangel zweifelsfrei nachgewiesen werden: Neben klinischen Kriterien (Abnahme der Muskelmasse bei Zunahme des Fettanteils mit Veränderung der Körperproportionen) ist das IGF-I als Screening-Parameter anzusehen.

  • Beim Erwachsenen ist ein Mangel erst eindeutig nachgewiesen, wenn es nach Stimulation mit zwei unabhängigen Tests (z. B. Insulinhypoglykämietest und Arginin-GHRH-Test) nur zu einem maximalen Anstieg von Wachstumshormon auf > 3 ng/ml kommt (gemessen im polyklonalen Radioimmunoassay unter Verwendung des IRP 80/505 als Kalibrator). Sind Ausfälle mindestens einer weiteren Partialfunktion des Hypophysenvorderlappens nachgewiesen, ist nur ein pathologischer Test mit pathologischen Ausfall erforderlich.

  • Darüber hinaus wird eine in der Bildgebung (NMR, 3-mm-Schichtdicke) erfassbare Erkrankung im hypophysär-hypothalamischen Bereich gefordert, die dem Mangel zugrunde liegt.

  • Ein in der Kindheit dokumentierter und behandelter GH-Mangel muss vor erneuter Substitution im Erwachsenenalter erneut abgeklärt werden, wenn es sich in der Kindheit um eine sogenannte neurosekretorische Dysfunktion gehandelt hat.

In einer Reihe von Studien konnte gezeigt werden, dass ein GH-Mangel langfristig auch bei erwachsenen Patienten mit Nachteilen verbunden ist (u. a. Erhöhung des kardiovaskulären Risikos). GH sollte einmal täglich s. c. injiziert werden.
  • Die Dosis wird individuell ermittelt, der bisher beste Parameter zur Kontrolle ist das IGF-I. Anzustreben ist hier ein Spiegel der im mittleren altersentsprechenden Normbereich liegt.

Als Faustregel gilt:

Kritisch überprüft werden sollte die Behandlung, wenn nach 6-monatiger Substitution kein eindeutiger subjektiver oder objektiver Nutzen (z. B. Zunahme der Muskelmasse und -kraft) nachgewiesen werden kann.

Da es sich um eine seltene und teure Therapie handelt, sollte sowohl bei der Indikationsstellung als auch bei den notwendigen Therapiekontrollen ein Endokrinologe mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Hypophysenerkrankungen beteiligt werden. Eine GH-Substitution ist nur bei eindeutig nachgewiesenem Mangel nach den o. g. Kriterien indiziert und zugelassen.

CAVE

  • !

    Eine Pharmakotherapie mit GH bei adipösen Patienten ohne eindeutig biochemisch erwiesenem Mangel an GH, ist nach derzeitigem Wissensstand abzulehnen.

  • Bei pharmakologischer Dosierung bestehen Hinweise für eine nicht unerhebliche Kanzerogenität,

  • ein Nutzen ist hingegen in wissenschaftlichen Untersuchungen nicht belegt.

Kontraindikationen
Absolute Kontraindikationen sind
  • aktive maligne Erkrankungen,

  • eine proliferative Retinopathie und

  • eine benigne intrakranielle Hypertension.

Relative Kontraindikationen sind
  • ein Alter über 70 Jahre (in dieser Altersgruppe liegen nur sehr wenige klinische Studien vor) sowie

  • ein manifester Diabetes mellitus; hier kann es u. U. zu einer verschlechterten Blutzuckereinstellung kommen. Langzeituntersuchungen mit einem Follow-up von mehr als 10 Jahren zeigen jedoch kein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Diabetes mellitus.

Neurochirurgische Therapie bei tumorbedingter HVL-Insuffizienz (J. H.)

Bei fast 90% aller Hypophysentumoren handelt es sich um Hypophysenadenome. Dadurch ist das Adenom auch die häufigste Ursache einer HVL-Insuffizienz, wenngleich die relative Häufigkeit einer HVL-Insuffizienz bei einigen anderen Tumorarten höher ist (▸ Tabelle 3).
Die Rate der HVL-Insuffizienz korreliert mit der Adenomgröße.
  • Bei Mikroadenomen (< 10 mm) liegen nur selten Störungen hypophysärer Partialfunktionen vor.

Während hormonaktive Adenome in der Regel durch den Hormonexzess klinisch in Erscheinung treten, werden inaktive Adenome erst durch Symptome aufgrund lokal raumfordernder Wirkung manifest. Hierbei dominieren Sehstörung und HVL-Insuffizienz. Gonadenachse und Wachstumshormonachse sind in der Regel früher defizient als Nebennierenrinden- und Schilddrüsenachse.
Operationsindikation

Als Faustregel gilt:

Liegen ein Hypophysentumor oder ein hypothalamischer Tumor als Ursache einer HVL-Insuffizienz vor, so stellt dies in der Regel eine Operationsindikation dar.

Heute sind wir durch moderne bildgebende Technologien (insbesondere die Kernspintomographie) mit zufällig nachgewiesenen asymptomatischen Hypophysenadenomen (“Inzidentalome”) konfrontiert.
  • Besteht keine hypophysäre Insuffizienz und ist die Läsion klein, so liegt keine Operationsindikation vor.

  • Bei Adenomen über 2 cm oder bei beginnender Kompression des Chiasma opticum wird man sich jedoch auch bei asymptomatischen Tumoren in der Regel zur Operation entschließen.

Operationsverfahren
Hypophysenadenome
Die operative Resektion von Hypophysenadenomen erfolgt traditionell in mikrochirurgischer Technik. Die transnasale, transsphenoidale Operationstechnik wird bei > 90% aller Hypophysenadenome eingesetzt (▸ Abb. 1).
Der klassische Zugang zur Keilbeinhöhle erfolgte transseptal.
  • Dabei wurde nach Anbringen eines Schleimhautschnitts im Vestibulum oris oder im Cavum nasi das Nasenseptum dargestellt.

  • Durch Abpräparieren der Schleimhaut vom Nasenseptum wurde dann ein operativer Korridor zur Keilbeinhöhle geschaffen, in den ein Spekulum eingeführt wurde.

Das knorpelige Septum wurde durch das Spekulum zur Seite gehalten, während das knöcherne Septum im Operationskorridor reseziert wird.
Heute ist der direkte pernasale Zugang die mikrochirurgische Operationstechnik der ersten Wahl.
  • Dabei wird auf die aufwendige Präparation entlang des Nasenseptums verzichtet.

  • Vielmehr wird der Ansatz des Nasenseptums vom Rostrum der Keilbeinhöhle gelöst und das dorsale Nasenseptum wird für die Dauer des Eingriffs mit dem Spekulum zur Gegenseite gehalten (sogenannte Septum-Push-over-Technik).

  • Diese Zugangsvariante verkürzt die Operationsdauer und wird von den Patienten aufgrund der geringeren postoperativen Schwellung sehr gut toleriert.

Die weiteren operativen Schritte:
  • Nach Eröffnen der Keilbeinhöhle wird der knöcherne Sellaboden dargestellt und entfernt.

  • Die basale Dura (früher auch Endost genannt), die die Sella turcica auskleidet, wird eröffnet und man gelangt in die Sellaloge.

Unter dem Operationsmikroskop lassen sich Hypophysenadenom und Hypophyse unterscheiden. Generell wird heute die sogenannte selektive Adenomektomie unter Erhaltung der Hypophyse durchgeführt.

Als Faustregel gilt:

Das transsphenoidale Vorgehen ist zur Exstirpation intrasellärer Adenome geeignet, aber auch bei invasiver Ausdehnung des Adenoms in den Bereich der Keilbeinhöhle, des Clivus oder des Sinus cavernosus ist die transsphenoidale Operation indiziert.

Ferner lassen sich supraselläre Anteile auf transsphenoidalem Wege resezieren. Voraussetzung ist allerdings, dass das Diaphragma sellae durch das Adenom nur angehoben und nicht durchwachsen ist.

In der transnasalen Chirurgie werden heute auch endoskopische Techniken eingesetzt. Zu unterscheiden sind die endoskopieassistierte Mikrochirurgie und die rein endoskopische Operationstechnik.
  • Bei der endoskopieassistierten Mikrochirurgie wird das Endoskop über den mikrochirurgischen Zugang eingeführt, um paraselläre Tumoranteile im Sinus cavernosus oder supraselläre Tumoranteile zu visualisieren, die sich dem direkten Einblick unter dem Operationsmikroskop entziehen.

Bei der rein endoskopischen Technik wird der gesamte operative Eingriff unter endoskopischer Sicht durchgeführt und auf das Operationsmikroskop verzichtet. Heute wird sehr stark thematisiert, ob die mikrochirurgische oder die endoskopische Operationstechnik zu besseren Operationsergebnissen führt. Entscheidend für den Operationserfolg ist jedoch die Erfahrung des Neurochirurgen und nicht die Wahl des optischen Systems.
Bei komplexer Tumorausdehnung oder Tumorrezidiv wird heute die Neuronavigation eingesetzt. Dabei kann sich der Operateur anhand präoperativ erhobener neuroradiologischer Bilddaten intraoperativ orientieren.
Ist das Diaphragma sellae durchbrochen, was sich bildmorphologisch als unregelmäßig konfigurierte Ausdehnung des Adenoms im suprasellären Raum darstellt, so ist die transkranielle Operationstechnik erforderlich. Bevorzugt wird dabei die pterionale (frontotemporale) oder frontolaterale Kraniotomie.
  • Der operative Korridor ist hierbei entlang der Schädelbasis, wobei Frontallappen (und Temporallappen) vorsichtig retrahiert werden.

  • Der Tumor wird meist prächiasmatisch oder zwischen A. carotis und N. opticus dargestellt.

Risiken und Ergebnisse

Als Faustregel gilt:

Die transsphenoidale Operation ist ein komplikationsarmes Verfahren.

Typische Komplikationen der transsphenoidalen Operation sind
  • eine Meningitis oder

  • eine postoperative Liquorfistel.

Diese Komplikationen werden in größeren operativen Serien mit einer Häufigkeit von jeweils 1% beobachtet.
  • Eine Sehverschlechterung tritt bei < 1% der Patienten auf. Ein Chiasma-Syndrom bessert sich dagegen bei 85% der Betroffenen nach der Operation.

  • Permanente optomotorische Paresen sind extrem selten.

  • Die lebensbedrohliche Komplikation einer Verletzung der A. carotis ist mit einer Häufigkeit von 0-0,4% selten.

Die transkranielle Operation ist mit einem höheren Risiko behaftet.
  • So ist bei 15% der Patienten mit einer postoperativen Verschlechterung eines Chiasma-Syndroms zu rechnen. Hier ist jedoch zu berücksichtigen, dass gerade die aufgedehnten Adenome ein transkranielles Vorgehen erfordern.

  • Lebensbedrohliche Komplikationen sind heute auch bei der transkraniellen Operation selten.

Andere sellanahe Tumoren
Auch bei anderen Tumoren hängt der operative Zugang von der Lokalisation und der Wachstumsrichtung ab.
Ähnlich wie Hypophysenadenome können andere Tumoren oder Raumforderungen der Sellaloge wie z. B. selläre Metastasen, Kolloidzysten, Zysten der Rathke-Tasche oder die raumfordernde lymphozytäre Hypophysitis transsphenoidal operiert werden.
  • Bei vorwiegend suprasellärer Lokalisation oder gar primärer Tumorentstehung im Bereich von Hypophysenstiel und Hypothalamus (z. B. optiko-hypothalamische Gliome oder viele Kraniopharyngiome) erfolgt die Resektion meist auf transkraniellem Weg. Während der erwähnte pterionale oder frontolaterale Zugang für Läsionen im Bereich der Cisterna chiasmatis und des Hypophysenstiels eingesetzt wird, werden Läsionen mit vorwiegender Lokalisation im 3. Ventrikel über einen transkallosalen oder transkortikalen Zugang nach Anbringen einer hochfrontalen Kraniotomie operiert.

  • Kleinere supraselläre Tumoren können heute auch über sogenannte erweiterte transsphenoidale Zugänge operativ erreicht und entfernt werden. Dabei besteht jedoch ein hohes Risiko einer postoperativen nasalen Liquorfistel.

Perioperatives Management
Bei allen raumfordernden Prozessen der Hypophysen- und Hypothalamusregion ist eine präoperative endokrinologische Abklärung der HVL-Funktionen erforderlich, um das Ausmaß hypophysärer Hormondefizite nachzuweisen. Eine sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz (NNR-Insuffizienz) oder eine sekundäre Hypothyreose sollten bereits präoperativ adäquat substituiert werden.
Vitale Bedeutung kommt der perioperativen Substitution einer NNR-Insuffizienz zu, die wir nach folgendem Schema mit Hydrokortison durchführen:
  • 100 mg i.v. intraoperativ (ab Narkosebeginn) über Perfusor oder Infusiomat +

  • 100 mg i. v. postoperativ auf Station bis zum nächsten Morgen über Perfusor oder Infusiomat. Sodann postoperativ am

    • Tag 1 50 mg per os (30-20-0 mg),

    • Tag 2 40 mg per os (20-20-0 mg),

    • Tag 3 30 mg per os (20-10-0 mg),

    • Tag 4 30 mg per os (20-10-0 mg) und

    • Tag 5 20 mg per os (10-10-0 mg).

    • Dies ist auch die Erhaltungsdosis.

Die erste orientierende postoperative endokrinologische Kontrolle zur Anpassung der Substitutionstherapie erfolgt meist in den ersten Wochen nach der Operation. Die nächste Kontrolle ist nach Ablauf von 3 Monaten sinnvoll und erlaubt bereits eine zuverlässige Beurteilung des endokrinologischen Operationsergebnisses, wenngleich eine weitere graduelle Besserung der HVL-Funktion auch noch über einen Zeitraum von einem Jahr und länger beobachtet werden kann.
Postoperative HVL-Funktion
Adenome
  • Die Rate der operationsbedingten HVL-Insuffizienz liegt bei Mikroadenomen und transnasaler Operationstechnik im Bereich von 0-5%.

  • Bei Makroadenomen werden neue Defizite einer oder mehrerer Partialfunktionen des HVL bei 5-10% der Patienten nach transnasaler Operation beobachtet. Das Risiko korreliert bei Makroadenomen deutlich mit der Tumorgröße.

Andererseits kann bei 20-30% der Patienten mit postoperativer Besserung einer präoperativ diagnostizierten HVL-Insuffizienz gerechnet werden.
Erfordert eine intrakranielle Ausdehnung des Adenoms die transkranielle Operation, so ist das Risiko einer postoperativen Verschlechterung der HVL-Funktion höher.
Andere Tumoren
Prinzipiell ist die Chance einer postoperativen Besserung der HVL-Insuffizienz bei Läsionen mit destruierendem Charakter z. B. bei Metastasen oder der infiltrativen lymphozytären Hypophysitis gering.
  • Wird die HVL-Insuffizienz durch eine Kompression verursacht z. B. bei Zysten der Rathke-Tasche, ist eine postoperative Erholung möglich.

  • Wie bei Hypophysenadenomen ist auch bei anderen Entitäten das Risiko neuer postoperativer Hormondefizite bei transkranieller Operation höher als bei transsphenoidaler Operation.

Therapie des hypophysären Komas (J. S.)

Ein hypophysäres Koma ist eine sehr seltene Komplikation einer HVL-Insuffizienz. Es entwickelt sich fast nie aus einer akuten Hypophysenschädigung (z. B. traumatische Durchtrennung des Hypophysenstiels, akute Apoplexie bei großem Hypophysenadenom), sondern meistens aus einer nicht bekannten schleichend verlaufenden HVL-Insuffizienz, die im Rahmen einer zusätzlichen schweren Erkrankung rasch dekompensiert. Für die klinisch häufig schwierige Diagnose können die chronischen Veränderungen im Sinn eines Hypogonadismus (z. B. Verlust der Sekundärbehaarung) wegweisend sein.
Im Vordergrund des lebensdrohlichen hypophysären Komas steht die akute sekundäre NNR-Insuffizienz und die sekundäre Hypothyreose (cave: erniedrigtes TSH).
  • Zunächst erfolgt der Ausgleich der NNR-Insuffizienz (ähnlich wie bei der Addison-Krise) am besten mit einer Bolusgabe von 50 mg Prednisolon oder 100-200 mg Hydrokortison, gefolgt von einer 24-stündigen Infusion mit 200 mg Hydrokortison.

  • Parallel hierzu erfolgt der Ausgleich der Hypothyreose durch parenterale Gabe von 500 µg L-Thyroxin.

  • Zusätzlich wird eine supportive Therapie und Überwachung auf einer Intensivstation benötigt.

  • Im Einzelfall kann aufgrund der Hyperkapnie und Kreislaufinstabilität eine endotracheale Intubation mit maschineller Beatmung erforderlich sein.

Therapie von Hormonexzessen

Hyperprolaktinämie M 1 – 3.1

Im Gegensatz zu allen übrigen Hormonen des Hypophysenvorderlappens steht Prolaktin physiologischerweise unter inhibitorischer Kontrolle des Hypothalamus. Diese Hemmung erfolgt durch hypothalamisches Dopamin, welches über den Hypophysenstiel die laktotropen Zellen des HVL erreicht. Fehlt die dopaminerge Kontrolle, z. B. bei Verletzungen des Hypophysenstiels, kommt es zu einem leichten Anstieg der Prolaktinspiegel, der sogenannten Entzügelungshyperprolaktinämie (oder funktionelle Hyperprolaktinämie), die nicht mit einem Mikroprolaktinom verwechselt werden sollte. Dies kann gelegentlich zu differenzialdiagnostischen Problemen führen.
  • Die dopaminerge Hemmung der Prolaktinsekretion ist nicht nur physiologisch, sondern auch therapeutisch von großer Bedeutung, da durch die Entwicklung von Dopaminagonisten bereits seit Mitte der 1970er-Jahre eine sehr wirksame medikamentöse Therapie der Hyperprolaktinämie zur Verfügung steht.

Ursachen
Neben Prolaktin-produzierenden Hypophysenadenomen können auch
  • eine Beeinträchtigung des dopaminergen Transports bzw. der Dopaminbildung im Hypothalamus (mechanisch oder medikamentös) sowie

  • metabolische Erkrankungen wie eine schwere Hypothyreose und eine terminale Niereninsuffizienz zu einer pathologischen Hyperprolaktinämie führen.

  • Auch zahlreiche Medikamente (z. B. Psychopharmaka) bewirken eine Hyperprolaktinämie.

Physiologischerweise kommt es in der Schwangerschaft, bei Laktation und erheblichem Stress zu einer Erhöhung der Prolaktinspiegel.
Klinisches Bild
Die klinische Symptomatik der Hyperprolaktinämie wird neben einer möglichen Galaktorrhö hauptsächlich durch den Hypogonadismus geprägt, der bei Frauen zur Oligo- bzw. sekundären Amenorrhö und Infertilität führt. Bei Männern kommt es zu Libido- und Potenzverlust sowie zu Oligo- bzw. Azoospermie.
Insbesondere bei Makroprolaktinomen, die eine beträchtliche Größe erreichen können, stehen zunächst häufig die Folgen der großen Raumforderung im Vordergrund der Symptomatik (Hirnnervenausfälle, z. B. Gesichtsfeldeinschränkungen und Hirndruckzeichen).

CAVE

! Da die Entwicklung der endokrinen Ausfälle zumeist langsam progredient ist, wird insbesondere der Hypogonadismus beim Mann erst spät wahrgenommen.

Ebenso wie bei anderen Hypophysenadenomen wird zwischen Mikro- und Makroprolaktinomen unterschieden. Es handelt sich hierbei nicht nur um eine deskriptive Unterscheidung, sondern höchstwahrscheinlich auch um zwei unterschiedliche Krankheitsentitäten.
  • Mikroprolaktinome (Durchmesser ≤ 1 cm) zeigen äußerst selten ein signifikantes Wachstum. Sie kommen bei Frauen etwa 6-mal häufiger als bei Männern vor.

  • Makroprolaktinome (Durchmesser > 1 cm, häufig mehrere Zentimeter) zeigen eine ausgeglichene Geschlechtsverteilung und unbehandelt eine erhebliche Wachstumstendenz.

Medikamentöse Therapie
Indikation
Ob eine Hyperprolaktinämie behandlungsbedürftig ist richtet sich nach der Ursache und der klinischen Symptomatik.
  • Da der Hypogonadismus bei fehlendem Kinderwunsch durch Sexualsteroide gut substituiert werden kann, muss insbesondere eine medikamentös induzierte Hyperprolaktinämie nicht unbedingt kausal therapiert werden, wenn z. B. bei psychiatrischen Erkrankungen die verursachende Medikation nicht abgesetzt werden kann.

  • Auch bei Mikroprolaktinomen ohne Wachstumstendenz ist eine Normaliserung der mäßigen Hyperprolaktinämie nicht immer erforderlich.

  • Eine Entzüglungshyperprolaktinämie durch einen nicht Prolaktin-bildenden Tumor im Bereich des Hypophysenstiels muss in aller Regel durch eine neurochirurgische Intervention behoben werden.

Dopaminagonisten
Die medikamentöse Therapie mit Dopaminagonisten stellt die Therapie der ersten Wahl bei Prolaktinomen dar, da insbesondere bei Makroadenomen die neurochirurgischen Therapieergebnisse bzgl. einer Normalisierung unbefriedigend sind (Indikationen für eine Operation s. u.). Zur medikamentösen Therapie stehen die Dopaminagonisten der 1. und 2. Generation zur Verfügung.
  • Als Therapie der Wahl mit den besten Ergebnissen und der besten Verträglichkeit wird heute Cabergolin (Dostinex®, Cabaseril®) ein Dopaminagonist der 2. Generation angesehen. Auch Quinagolid (Norprolac®) weist eine gute Wirksamkeit und eine gute Verträglichkeit auf.

  • Bromocriptin als Dopaminagonist der 1. Generation mit der längsten Erfahrung kann bei guter Verträglichkeit weiterhin verwendet werden, insbesondere bei Kinderwunsch.

Ergebnisse
Die Therapie mit Cabergolin führt bei 85-90% der behandelten Patienten zur Normalisierung der Prolaktinspiegel, unabhängig davon ob es sich um Mikro- oder Makroadenome handelt. Hierdurch kommt es zu einer raschen Beseitigung des Hypogonadismus und der Infertilität, was insbesondere bei Frauen mit Mikroprolaktinomen schnell zum Eintritt einer Schwangerschaft führen kann.
Darüber hinaus kommt es unter dopaminagonistischer Behandlung bei ca. 70% der Patienten mit Makroprolaktinomen zu einer Tumorverkleinerung um mehr als 50%.
  • Sehr große Makroprolaktinome mit ausgeprägtem Chiasma-Syndrom oder anderen Hirnnervenausfällen sprechen häufig innerhalb von wenigen Stunden bis Tagen auf eine niedrig dosierte Gabe von Dopaminagonisten an.

CAVE

! Kommt es bei großen Adenomen zu einer plötzlichen raschen Visus- und Gesichtsfeldverschlechterung kurz nach Beginn der Behandlung, so liegt meist eine akute Einblutung in das oft zystische Adenom vor: dies stellt einen Notfall dar, der einer raschen neurochirurgischen Intervention zur Entlastung der Sehnerven bedarf.

Eine echte Resistenz gegen Dopaminagonisten wird bei etwa 5% der Patienten beobachtet. Ursache hierfür ist ein Mangel an Dopaminrezeptoren auf dem Adenom oder eine Störung der Signaltransduktion in der laktotropen Zelle.
Der Therapieeffekt wird durch das Absenken der Prolaktinspiegel im Serum dokumentiert.
  • Bei großen Makroadenomen sollte mindestens eine Kontrolle in den ersten 24 h nach Therapiebeginn erfolgen und dann zunächst in 1- bis 2-wöchigen Abständen bis die erforderliche Höchstdosis erreicht ist.

  • Bei Mikroadenomen sind anfänglich monatliche Kontrollen empfehlenswert, nach Normalisierung des Prolaktinspiegels reichen Kontrollen in 6- bis 12-monatigen Abständen aus.

Nebenwirkungen
Etwa 5-10% der Patienten tolerieren die Therapie wegen der Nebenwirkungen nicht. Hier sind insbesondere zu nennen:
  • orthostatische Beschwerden,

  • Übelkeit bis zum Erbrechen und

  • Schwindel.

Diese Nebenwirkungen treten bei vielen Patienten in geringem Umfang zu Beginn der Therapie auf.

Als Faustregel gilt:

Da Nebenwirkungen vorwiegend zu Beginn der Therapie auftreten, sollte die dopaminagonistische Behandlung immer einschleichend, d. h., mit niedrigen Dosen begonnen werden, möglichst in den Abendstunden (z. B. 0,25 mg Cabergolin, 1- bis 2-mal/Woche). Eine Steigerung der Dosis wird in kleinen Schritten empfohlen, beim Auftreten von Nebenwirkungen sollte die Dosis erst nach Sistieren der Nebenwirkungen erhöht werden.

Für Cabergolin sind in einer 10- bis 20-fach höheren Dosierung bei Patienten mit Morbus Parkinson klinisch relevante Veränderungen an den Herzklappen beobachtet worden. In den niedrigeren Dosen, die bei Patienten mit Prolaktinomen eingesetzt werden, treten solche Veränderungen nicht auf.
Absetzen der dopaminagonistischen Therapie
Ob die Behandlung mit Dopaminagonisten nach einer gewissen Zeit beendet werden kann mit persistierend normalen Prolaktinspiegeln ohne erneutes Tumorwachstum oder ob es sich um eine lebenslange Therapie handelt, ist bisher nicht endgültig geklärt.
In einer Metaanalyse, die 743 Patienten aus 19 Studien umfasste, zeigte sich, dass nur bei 21% der Patienten ein normaler Prolaktinspiegel nach Absetzen der Dopaminagonisten persistierte. Die Studien waren sehr heterogen, die Chancen dauerhaft eine Normalisierung des Prolaktins ohne Medikation zu erreichen, waren am größten, wenn die Patienten mindestens 2 Jahre mit Cabergolin behandelt wurden und das Prolaktinom in der Bildgebung nicht mehr nachweisbar war.
Bei den meisten Patienten mit langer Therapiedauer kann die Dosis des Dopaminagonisten im Laufe der Behandlung schrittweise um 50-75% reduziert werden.
Neurochirurgische Therapie (J. H.)
Operationsindikation
Bei Prolaktinomen gilt die medikamentöse dopaminagonistische Therapie heute als Behandlung der ersten Wahl. Gewisse klinische Situationen erfordern jedoch nach wie vor ein operatives Vorgehen.
So besteht bei Unverträglichkeit oder fehlendem Ansprechen der dopaminagonistischen Therapie eine Operationsindikation (▸ Tabelle 4).

Als Faustregel gilt:

Bei Unverträglichkeit oder unzureichendem Ansprechen der dopaminagonistischen Therapie sollte man sich frühzeitig zur Operation entschließen, da die langjährige medikamentöse Behandlung zu Tumorfibrosierungen führt, welche eine sekundäre neurochirurgische Resektion erheblich erschweren können.

  • !

    Bei rasch progredientem Chiasma-Syndrom besteht insbesondere bei zystischen Prolaktinomen oder Tumoreinblutungen eine Notfallindikation zur Operation, da der medikamentöse Effekt einer Tumorschrumpfung dann nicht rasch genug eintritt.

  • Bei etwa 80% der Patienten mit Prolaktinomen kommt es nach Absetzen der dopaminagonistischen Therapie zu einem Tumorrezidiv mit Wiederanstieg der Prolaktinspiegel.

  • Unter dopaminagonistischer Behandlung werden auch sekundäre Resistenzen beobachtet.

  • Bei hoch dosierter Behandlung mit Dopaminagonisten können Herzklappenfibrosierungen auftreten.

  • Aus diesen Gründen sollte mit den Betroffenen insbesondere bei Vorliegen eines Mikroprolaktinoms oder gut abgegrenzten Makroadenoms die Alternative einer Operation mit potenzieller Heilung besprochen werden.

  • Auch bei sehr jungen Patienten (< 18 Jahre) sollte alternativ zur medikamentösen Dauertherapie die operative Behandlungsoption diskutiert werden.

Operativer Zugang
Bei Prolaktinomen ist in der Regel nur das transsphenoidale Vorgehen indiziert.
Erfordert die Tumorausdehnung ein transkranielles Vorgehen, so wird man die Indikation aufgrund der höheren Risiken strenger stellen.
Ergebnisse Neurochirurgie
  • Bei Mikroprolaktinomen kann in 90% der Fälle durch die alleinige Operation eine Normoprolaktinämie erzielt werden.

  • Bei gut demarkierten, kleinen Makroadenomen (1-2 cm) liegt die Remissionsrate bei 60-70%.

  • Bei invasiven Makroprolaktinomen kann operativ in aller Regel keine Normoprolaktinämie erzielt werden. Eine primäre operative Therapie ist in dieser Prolaktinomgruppe deshalb nicht sinnvoll.

Strahlentherapie (J. S.)

Als Faustregel gilt:

Die konventionelle oder stereotaktische externe Bestrahlung erfolgt nur bei invasiv wachsenden Makroprolaktinomen, die durch eine medikamentöse Therapie und/oder eine operative Therapie im Hinblick auf das Adenomwachstum und die Prolaktinsekretion nicht beherrscht werden können.

Bei 25-50% der bestrahlten Patienten kommt es zur Normalisierung der Prolaktinspiegel. Die volle Wirkung der Radiatio tritt allerdings oft erst nach 5-10 Jahren ein.

CAVE

  • !

    Bei weit über der Hälfte der bestrahlten Patienten kommt es zur Hypophyseninsuffizienz.

Schwangerschaft
Bei Patientinnen mit Mikroprolaktinom stellt das Eintreten einer Schwangerschaft kein Problem dar: Nach Feststellung der Schwangerschaft kann die laufende dopaminagonistische Therapie abgesetzt werden.
  • Nur äußerst selten kommt es in der Schwangerschaft zu einer bedrohlichen Größenzunahme der Mikroadenome.

  • Bildgebende Kontrollen sind nicht erforderlich, in 2- bis 3-monatigen Abständen sollte der Prolaktinspiegel im Serum kontrolliert werden.

  • Hierbei muss der physiologische Anstieg des Prolaktins in der Schwangerschaft auf Werte um 6.000 μU/ml berücksichtigt werden.

  • In den sehr seltenen Fällen, in denen sich doch eine raumfordernde Wirkung des Mikroprolaktinoms entwickelt, kann die dopaminagonistische Behandlung niedrig dosiert mit gutem Erfolg wieder begonnen werden.

Bei Patientinnen mit Makroprolaktinomen sollte eine Schwangerschaft erst angestrebt werden, wenn eine deutliche Verkleinerung durch die dopaminagonistische Therapie dokumentiert ist.
  • Insbesondere bei Adenomen, die vor der Behandlung erheblich raumfordernd waren, muss das Vorgehen bei Kinderwunsch im Einzelfall besprochen werden.

  • Vereinzelt kann auch eine neurochirurgische Tumorverkleinerung vor der Schwangerschaft bzw. eine Fortführung der dopaminagonistischen Therapie während der gesamten Schwangerschaft erforderlich sein. Für Bromocriptin liegen die meisten Daten vor, dass eine Behandlung während der Schwangerschaft zu keinen Schäden für Mutter und Kind führt. Auch für Cabergolin liegen bisher über 700 publizierte Schwangerschaften ohne Hinweise für eine erhöhte Abort- oder Missbildungsrate der Kinder vor.

  • Nach Eintritt der Schwangerschaft sind engmaschige Kontrollen der Prolaktinspiegel und des Gesichtsfelds notwendig.

  • Unter Umständen kann im Einzelfall auch eine kernspintomographische Darstellung der Sellaregion notwendig werden.

Akromegalie

Die Akromegalie wird in über 99% der Fälle durch einen hypophysären Wachstumshormonexzess (GH-Exzess) hervorgerufen. Nur sehr selten führt eine ektope Bildung von Wachstumshormon oder Growth Hormone Releasing Hormone (GHRH) zu einer Akromegalie.
Die vermehrte Wachstumshormonsekretion führt nicht nur zur
  • Vergrößerung der Akren (Gesicht, Hände, Füße), sondern auch

  • zur Viszeromegalie, insbesondere Kardiomegalie,

  • zu arterieller Hypertonie,

  • zu metabolischen Störungen wie Diabetes mellitus sowie

  • zu einem leicht erhöhten Vorkommen bösartiger Erkrankungen.

Diese Folgeerkrankungen bedingen die 2- bis 4-fach erhöhte Mortalität unzureichend behandelter akromegaler Patienten.
Setzt eine autonome GH-Produktion vor der Pubertät ein, entsteht ein beschleunigtes und verstärktes Längenwachstum unter dem Bild eines Gigantismus.
Von einer ausreichenden biochemischen Remission spricht man, wenn der basale GH-Spiegel nach Therapie unter 1 ng/ml (im supersensitiven IRMA; entspricht in etwa 2,5 ng/ml im polyklonalen RIA) liegt bzw. nach einer oralen Glukosebelastung auf < 0,5 ng/ml gesenkt werden kann und der Wert des Insulin-like growth factor I (IGF-I) im altersentsprechenden Normbereich liegt.
Neurochirurgische Therapie (J.H.)
Operationsindikation

Als Faustregel gilt:

Die neurochirurgische Therapie ist die Behandlung der ersten Wahl.

Bei Vorliegen gravierender internistischer Risikofaktoren als Folge der Akromegalie ist eine ein- oder mehrmonatige medikamentöse Vorbehandlung mit Somatostatinanaloga indiziert, um das Operationsrisiko zu senken. Noch nicht abschließend geklärt ist die Diskussion, ob eine präoperative medikamentöse Vorbehandlung mit Somatostatinanaloga auch einen Einfluss auf die operative Remissionsrate hat.
Operationsverfahren
Makroglossie und Struma machen bei manchen Patienten eine endoskopische Intubation erforderlich.
Da sich die Erkrankung in der Regel durch den Hormonexzess manifestiert bevor Lokalsymptome wie z. B. ein Chiasma-Syndrom durch expansives Tumorwachstum auftreten, sind wachstumshormonsezernierende Adenome überwiegend transsphenoidal erreichbar.
Ergebnisse Neurochirurgie
Während lange Zeit der basale Wachstumshormonspiegel zur Beurteilung des Operationserfolgs herangezogen wurde, werden heute strengere Remissionskriterien gefordert. Von einer Heilung kann nur dann ausgegangen werden, wenn eine Suppression des Wachstumshormonspiegels im oralen Glukose-Toleranztest (oGTT) unter 0,4 ng/ml erreicht wird.
  • Zusätzlich ist eine Normalisierung von IGF-I (insulinähnlicher Wachstumsfaktor), dem peripheren Mediator der Wachstumshormonwirkung, zu fordern.

  • Außerdem wird ein spontaner, basaler Wachstumshormon-Spiegel < 1 ng/ml gefordert.

Bei Vorliegen dieser Zielkriterien geht man davon aus, dass die Mortalität gegenüber der Normalbevölkerung nicht mehr erhöht ist.
Die Auswertungen des Deutschen Akromegalie-Registers haben durch die Operation allein eine langfristige Heilungsrate von 38,8% gezeigt. In Zentren mit großer Fallzahl lag die Heilungsrate bei 49,8%. Invasive Tumorausdehnung und hohe präoperative Wachstumshormonspiegel limitieren die Erfolgsaussichten der Operation.
Ergebnisse Radiatio (J. S.)
Die konventionelle externe Bestrahlung der Hypophysenregion erfolgt in der Regel nach vorhergehender erfolgloser operativer und unzureichender medikamentöser Therapie der Akromegalie, für eine primäre Bestrahlung ergeben sich kaum noch Indikationen.
  • Retrospektiv erhobene Daten, die über mediane Beobachtungszeiträume von mehr als 10 Jahren erhoben wurden, zeigen, dass es unter Zugrundelegung strenger biochemischer Remissionskriterien nur bei etwa einem Drittel der konventionell bestrahlten Patienten zu einer kompletten Remission kommt.

  • Bei weiteren 10-20% wird eine biochemische Remission durch zusätzliche medikamentöse Therapie erreicht, während der Rest trotz Operation, Bestrahlung und medikamentöser Therapie weiterhin eine floride Akromegalie aufweist.

  • Die volle Wirkung der Radiatio setzt meist erst nach 3-5 manchmal auch nach 10 Jahren ein.

CAVE:

! Unerfreulicherweise tritt bei etwa 50-70% der Patienten nach der Radiatio eine teilweise oder komplette Insuffizienz der übrigen Funktionen der Hypophyse auf.

Zu besseren Ergebnissen bei geringeren Nebenwirkungsraten soll die stereotaktische Hypophysenbestrahlung führen, allerdings liegen hierfür bisher nur wenige Studien mit ausreichend langen Nachbeobachtungszeiten vor.
Medikamentöse Therapie
Für die medikamentöse Therapie kommen Dopaminagonisten, Somatostatinanaloga und GH-Rezeptorblocker infrage.
Dopaminagonisten (DA)
DA spielen in der Therapie der Akromegalie eine untergeordnete Rolle. Bei Patienten mit einer milden Restaktivität nach Operation, d.h. gering erhöhtem IGF-I, kann eine alleinige DA Therapie bei etwa einem Drittel der Patienten zu einer biochemischen Normalisierung führen.
Somatostatinanaloga
Die Somatostatinanaloga sind die medikamentöse Therapie der ersten Wahl. Octreotid und Lanreotid, die synthetisch hergestellt werden, haben eine wesentlich längere Halbwertszeit als natives Somatostatin, sodass nach täglich mehrfacher s. c. Gabe Plasmaspiegel erzielt werden können, die zu einer ausreichenden Senkung des GH führen.
Indikationen für die Behandlung mit Somatostatinanaloga sind:
  • persistierender GH-Exzess nach vorhergehender Operation (und evtl. Radiatio),

  • präoperative Therapie von Makroadenomen (noch in Diskussion),

  • primäre Therapie in Einzelfällen (bei erhöhtem Operationsrisiko).

Zur Vermeidung täglich mehrfacher s. c. Injektionen und zur Gewährleistung eines dauerhaft ausreichend hohen Plasmaspiegels der Medikamente wurden sowohl für Octreotid (Sandostatin® LAR) als auch Lanreotid (Somatuline® Autogel) Depotformen entwickelt. Diese führen nach einmaliger intramuskulöser (Octreotid) bzw. subkutaner (Lanreotid) Gabe des Pharmakons in 4-wöchigen Abständen zu einer dauerhaften Senkung von GH und IGF-I.
  • Bei ca. 50% der Patienten, die mit diesen Depotformen behandelt wurden, konnte das GH auf unter 1 ng/ml gesenkt werden, bei 45-50% der Patienten wurde eine Normalisierung der IGF-I-Werte beobachtet. Die in den genannten Studien behandelten Patienten waren fast alle erfolglos voroperiert.

  • Etwa 10% der Patienten mit Akromegalie zeigen keinerlei Ansprechen auf Somatostatinanaloga.

  • Bei 20-30% der Patienten kommt es zu einem unzureichenden Abfall von GH und IGF-I. Ursache hierfür sind zu wenige oder ein vollständiger Mangel an Somatostatinrezeptoren auf den Adenomzellen.

CAVE:

! Erwähnenswert sind gelegentliche technische Probleme bei der intramuskulären Applikation von Octreotid LAR: durch Verklumpungen der Suspensionen kann die Injektionsnadel verstopfen. Da eine Spritze zwischen 1.000-2.500 Euro kostet, müssen die Vorbereitung der Spritze und die Injektion mit großer Sorgfalt erfolgen.

Nach bisherigem Kenntnisstand muss die Behandlung mit Somatostatinanaloga lebenslang erfolgen, da es nach einem Absetzen regelhaft zum Wiederanstieg der GH-Werte kommt. Eine Ausnahme stellen Patienten dar, bei denen eine Bestrahlung den GH-Exzess beseitigt hat. Pasireotide, ein Multiliganden-Somatostatinanalogon, das insbesondere auch an den Somatostatinrezeptor Typ 5 bindet, zeigte sich in mehreren Studien dem Octreotide in der Normalisierung von GH und IGF-I überlegen. Mit seiner Zulassung zur Behandlung der Akromegalie ist voraussichtlich noch 2014 zu rechnen (zu den Nebenwirkungen siehe unten).
Präoperative Behandlung
Inwieweit eine präoperative Behandlung mit Somatostatinanaloga zur Verbesserung des Operationsergebnisses führt, ist nicht eindeutig geklärt.
Retrospektive Studien deuten darauf hin, eine größere prospektive multizentrische Studie liegt aber bisher nicht vor. In kleineren monozentrischen Studien konnte in den letzten Jahren sowohl für Lanreotid als auch für Octreotid eine Verbesserung der postoperativen Situation insbesondere bei Patienten mit Makroadenomen bzgl. des GH-Exzesses dokumentiert werden.
Die präoperative Behandlungsdauer betrug 3-6 Monate. Überdies wurde in der vorbehandelten Gruppe eine deutliche Abnahme von kardiovaskulären Komplikationen gezeigt, dies führte auch zu einem kürzeren postoperativen Krankenhausaufenthalt.
Nebenwirkungen
  • Die häufigste Nebenwirkung ist die Cholezystolithiasis (30-60%), die aber in aller Regel asymptomatisch bleibt. Es handelt sich um Cholesterinsteine, die sich meistens medikamentös auflösen lassen.

  • Durchfälle treten transient bei etwa 25-50% der Patienten zu Beginn der Behandlung auf, enden dann nach kurzer Zeit spontan.

  • Eine Verschlechterung der Glukosetoleranz tritt selten auf (Ausnahme: Pasireotide).

Somatostatinanaloga hemmen zwar die Insulinsekretion, dieser Effekt wird jedoch von der wesentlich stärkeren Hemmung des antiinsulinär wirkenden GH deutlich übertroffen. Daher kommt es bei den meisten Patienten zu einer Verbesserung des Glukosestoffwechsels, trotz eines leichten Abfalls der endogenen Insulinspiegel.

CAVE

! Zu einer Verschlechterung des Glukosestoffwechsels unter Somatostatinanaloga kann es bei Patienten kommen, die eine gestörte Glukosetoleranz aufweisen und hohe Dosen an Somatostatinanaloga benötigen bei nur gering erhöhtem GH und IGF-I.

Bei Patienten mit manifestem Diabetes mellitus sollte in den ersten Monaten der Therapie die Blutzuckereinstellung engmaschig überwacht werden.
  • Hämatome oder Infektionen am Injektionsort treten bei sachgemäßer Anwendung nur äußerst selten auf.

Behandlung mit GH-Antagonisten
Bei dem GH-Antagonist (Pegvisomant [Somavert®]) handelt es sich um ein gentechnologisch verändertes Wachstumshormonmolekül, das synthetisch hergestellt wird. Der GH-Antagonist bindet an den GH-Rezeptor und verdrängt kompetitiv das native GH. Der GH-Antagonist löst aber keine Signaltransduktion am Rezeptor aus und verhindert durch seine Rezeptorbindung die Wirkung von nativem GH.
In einer großen internationalen Anwendungsbeobachtung mit 1.288 Patienten und einem mittleren Follow-up von 3,7 Jahren kam es bei 63,2% der Patienten zu einer Normalisierung des IGF-I. Pegvisomant steht zur tgl. s. c. Injektion in Dosen von 10, 15 und 20 mg zur Verfügung. In Einzelfällen wurde diese Dosis bis auf 40 mg/Tag erhöht. Die sehr hohen Therapiekosten liegen bei einer Dosis von 10 und 20 mg/Tag derzeit zwischen etwa 3.100,- und 6.100,- Euro/Monat.
Neben der klinischen Besserung zeigen sich bei Patienten mit Diabetes oder gestörter Glukosetoleranz deutliche metabolische Vorteile.
Gelegentlich kommt es zu Erhöhung der Transaminasen, die meist nur passager ist.
Die Bestimmung der GH-Spiegel mit normalen Assays ist aufgrund der Ähnlichkeit von GH und Pegvisomant nicht möglich. Mit speziellen Assays kann das endogene GH gemessen werden, hierbei zeigt sich ein leichter Anstieg der endogenen GH-Spiegel. Die Vermutung, es könne unter Pegvisomant-Behandlung zu einem Wachstum des verbliebenen Rests des Hypophysenadenoms kommen, hat sich nicht bestätigt. Eine signifikante Zunahme des Hypophysenadenoms wird auch bei Langzeitbehandlung nur sehr selten beobachtet. Trotzdem sollten unter der Behandlung regelmäßige MRT-Kontrollen der Sella-Region in 1- bis 2-jährigen Abständen erfolgen.

Morbus Cushing

Ein ACTH-produzierendes Hypophysenadenom führt zum Bild des Morbus Cushing mit erhöhten ACTH- und Kortisolspiegeln sowie beidseits hyperplastischen Nebennieren. Während die Abgrenzung zum adrenalen Cushing-Syndrom kein Problem darstellt, kann sich die Differenzialdiagnose gegenüber einem ektopen ACTH-Syndrom als sehr schwierig erweisen.

CAVE:

! Da ein Morbus Cushing mittelfristig mit einer erheblichen Morbidität und Mortalität einhergeht, ist nach Sicherung der Diagnose eine rasche Therapie erforderlich.

  • Medikamentöse Behandlungen des Kortisolexzesses mit Pasireotid sind nur in Ausnahmefällen und bei erfolgloser oder nicht möglicher Operation sinnvoll.

  • Die Behandlung der Wahl ist die transsphenoidale Hypophysenoperation (s. u.) durch einen Neurochirurgen mit großer Erfahrung im Hypophysenbereich.

  • Ist der Patient vor der Operation in einem sehr schlechten Allgemeinzustand, insbesondere bei Entwicklung einer akuten Psychose, so kann durch die kontinuierliche i. v. Zufuhr des Hypnotikums Etomidate (Hypnomidate®) in gering sedierender Dosis von 0,1-0,2 mg/kg KG/h innerhalb weniger Stunden ein Abfall der endogenen Kortisolsekretion bis zur NNR-Insuffizienz erreicht werden.

Führt die Hypophysenoperation zum Erfolg, so liegt postoperativ zunächst eine sekundäre NNR-Insuffizienz vor, die häufig in den ersten Wochen bis Monaten einer Substitution mit supraphysiologischen Hydrokortisondosen bedarf. Kommt es zu keiner operativen Beseitigung des Kortisolexzesses, so ist eine Hypophysenbestrahlung oder eine beidseitige Adrenalektomie zu erwägen. Bei Letzterer besteht in etwa 10-15% der Fälle die Gefahr eines Nelson-Syndroms.
Der bisher geringe Stellenwert einer medikamentösen Therapie des Morbus Cushing hat sich nach der Zulassung des Somatostatinanalogons Pasireotide (Signifor®) erheblich verändert. In einer großen randomisierten multizentrischen Studie konnte gezeigt werden, dass Pasireotide bei 26% der Patienten zu einer biochemischen und klinischen Remission führt. Weitere 15% der Patienten zeigten eine deutliche Verbesserung der klinischen Symptome und der biochemischen Parameter. Größtes Problem in der Behandlung mit Pasireotide ist die Verschlechterung des Glukosestoffwechsels, etwa die Hälfte der Patienten entwickelt einen behandlungsbedürftigen Diabetes mellitus: Pasireotide wird 2 × tgl. s. c. in einer Dosis von 2 × 600 bzw. 900 µg injiziert. Eine Depotform, die alle 4 Wochen i.m. injiziert wird, wird derzeit klinisch getestet.
  • Weitere Medikamente, die in den letzten Jahren mit teilweisem Erfolg eingesetzt wurden, aber für die Behandlung des Morbus Cushing keine Zulassung haben (“Off-Label-Use”) sind Imidazolderivate wie z. B. Ketoconazol (Nizoral®), das in einer Dosis von 400-1.000 mg/Tag verabreicht wird.

  • Auch Adrenostatika wie Metyrapon, Aminogluthetimid und o,p'-DDD (Mitotane, Lysodren®), die bei der Behandlung des Nebennierenkarzinoms erfolgreich angewendet werden (mit teilweise erheblichen gastrointestinalen Nebenwirkungen), können eingesetzt werden, ebenso wie der Dopaminagonist Cabergolin.

CAVE:

! Alle genannten Medikamente können durch eine zu starke Hemmung der Kortisolsynthese zu einer NNR-Insuffizienz führen.

Neurochirurgische Therapie (J. H.)

Operationsindikation
Bei Morbus Cushing ist die mikrochirurgische oder endoskopische Entfernung des ursächlichen ACTH-sezernierenden Hypophysenadenoms heute die Behandlung der ersten Wahl.
Bei Patienten, die aufgrund des Cushing-Syndroms ein stark erhöhtes Operationsrisiko aufweisen, kommt eine präoperative medikamentöse Vorbehandlung zur Reduktion des Hyperkortisolismus infrage (s. o.).
Präoperative Diagnostik
Beim Morbus Cushing liegt meist ein Mikroadenom (< 10 mm) vor. 40% dieser Adenome lassen sich jedoch aufgrund der geringen Größe von wenigen Millimetern auch mit moderner bildgebender Diagnostik (Dünnschicht-Kernspintomogramm, dynamisches Kernspintomogramm) nicht nachweisen. Deswegen muss die Diagnose eines hypophysären Cushing-Syndroms durch die endokrinologische Diagnostik gesichert werden.
Endokrinologisch müssen auch die Differenzialdiagnosen eines adrenalen oder ektopen Cushing-Syndroms ausgeschlossen werden.
Lässt sich die hypophysäre Genese des Cushing-Syndroms nicht mit letzter Sicherheit nachweisen, wird zusätzlich eine bilaterale Sinus-petrosus-Blutentnahme erforderlich: Über die Vena femoralis werden Katheter eingeführt und im Sinus petrosus inferior rechts und links platziert, da die venöse Drainage der Hypophyse über den Sinus cavernosus in den Sinus petrosus erfolgt. Die ACTH-Werte werden dann vor und nach CRH-Stimulation im Sinus petrosus beidseits und im peripheren Blut untersucht.
  • Ein ACTH-Gradient (zentral/peripher) > 2 ohne CRH-Stimulation bzw. > 3 nach CRH-Stimulation spricht für das Vorliegen eines hypophysären Cushing-Syndroms.

Ferner liefert die bilaterale Sinus-petrosus-Blutentnahme bei negativem kernspintomographischem Befund einen Seitenhinweis zur Adenomlokalisation. Ein Seiten-Gradient der ACTH-Werte > 1,4 (beim Vergleich der ACTH-Spiegel im Sinus petrosus rechts und links) spricht für eine Lokalisation des Adenoms auf der Seite der höheren ACTH-Spiegel. Die diagnostische Sicherheit der Seitenlokalisation beträgt jedoch nur etwa 70%. Aus diesem Grund wurde die routinemäßige Sinus-petrosus-Blutabnahme zur Seitenlokalisation des Adenoms in vielen Zentren wieder verlassen. Zurzeit wird untersucht, ob möglicherweise die bilaterale Blutentnahme direkt aus dem Bereich des Sinus cavernosus eine zuverlässigere Seitenlokalisation ermöglicht.
Operationsverfahren
Da beim Morbus Cushing Mikroadenome dominieren, kann die Operation in aller Regel auf transsphenoidalem Wege erfolgen.
Bei fehlendem kernspintomographischem Adenomnachweis sprechen wir von einer Sellaexploration. In einigen Zentren wird eine spezielle Ultraschallsonde eingesetzt, um intraoperativ kleine Adenome zu identifizieren, die kernspintomographisch nicht detektiert werden konnten. Gelingt die Identifikation des Adenoms nicht, muss der Hypophysenkörper systematisch mit Mikroinzisionen exploriert werden. Insgesamt ist die Wahrscheinlichkeit, ein Mikroadenom intraoperativ zu identifizieren, > 90%. Das Adenom wird dann selektiv reseziert.
Wird kein Adenom gefunden, kann die Hemihypophysektomie dennoch zur Heilung des Cushing-Syndroms führen.
Perioperatives Management
  • Aufgrund der erhöhten Infektanfälligkeit und der Thromboseneigung bei Morbus Cushing werden eine perioperative antibiotische Therapie und eine postoperative Low-dose-Heparinisierung durchgeführt.

CAVE:

! Da postoperativ schwere Elektrolytentgleisungen auftreten können, sind tägliche Elektrolytkontrollen erforderlich.

Die perioperative Überwachung sollte in einem spezialisierten Zentrum erfolgen.
Nach erfolgreicher Adenomektomie ist mit einer Nebennierenrindeninsuffizienz zu rechnen, da die ACTH-Sekretion der Hypophyse als Folge des Cushing-Syndroms supprimiert ist. In den meisten Zentren verzichtet man zunächst auf eine perioperative Hydrokortisongabe, um den Operationserfolg anhand regelmäßiger Serumkortisolmessungen schon früh nach der Operation beurteilen zu können. Diese Vorgehensweise erfordert jedoch eine engmaschige klinische und endokrinologische Überwachung. Sobald Symptome einer Nebennierenrindeninsuffizienz beobachtet werden oder ein Hypokortisolismus endokrinologisch nachgewiesen ist, muss die Hydrokortisonsubstitution unbedingt begonnen werden und ist dann von vitaler Bedeutung.
Ergebnisse und postoperatives Management
Die operative Remissionsrate mit Erreichen eines Eukortisolismus oder Hypokortisolismus liegt abhängig von der Erfahrung des Neurochirurgen bei 60-90%. Bei kernspintomographisch eindeutig sichtbarem Mikroadenom können Remissionsraten über 90% erreicht werden.
Bei ausgedehnter Sella-Exploration wird eine postoperative zusätzliche Insuffizienz hypophysärer Partialfunktionen in 25% der Fälle beobachtet.
Die Rezidivrate des Morbus Cushing beträgt etwa 15%. Bei Nachweis eines deutlichen postoperativen Hypokortisolismus ist die Rezidivrate niedriger.
Wird durch den transsphenoidalen Ersteingriff keine Remission des Cushing-Syndroms erzielt oder tritt nach zunächst erfolgreicher Operation ein Rezidiv auf, kommen folgende Therapiemöglichkeiten in Betracht:
  • Transsphenoidale Re-Operation: Die Re-Operation ist sinnvoll bei nichtinvasivem Adenomwachstum. Bei einem Rezidiv findet sich das Adenom in aller Regel benachbart zum ursprünglichen Resektionsareal.

  • Medikamentöse Behandlung: Das Somatostatin-Analogon Pasireotide wurde 2012 als bislang einziges Medikament für die Behandlung des Morbus Cushing zugelassen. Nachteil ist die diabetogene Wirkung. Ungeklärt ist, ob Pasireotide auch für eine Langzeittherapie geeignet ist. Für den Off-Label-Gebrauch stehen auch andere Medikamente zur Verfügung (s. o.).

  • Strahlentherapie (fraktionierte Radiotherapie oder Radiochirurgie): Nachteil ist die verzögerte Korrektur des Hyperkortisolismus, da der Effekt der Bestrahlung erst nach Monaten bis Jahren zum Tragen kommt. Die Strahlentherapie kommt insbesondere bei invasivem Adenomwachstum zum Einsatz.

  • Bilaterale Adrenalektomie: Die Adrenalektomie führt zu einer unmittelbaren Beseitigung des Hyperkortisolismus und wird bei schwerem postoperativem Cushing-Syndrom durchgeführt. Sie birgt jedoch ein Risiko von circa 25% für die Ausbildung eines Nelson-Syndroms.

Die Therapieentscheidung bei Persistenz oder Rezidiv des Morbus Cushing ist schwierig und muss interdisziplinär getroffen werden. Zuweilen kommen mehrere Therapieformen parallel zum Einsatz.
Beim Nelson-Syndrom handelt es sich um das Wachstum des ACTH-sezernierenden Hypophysenadenoms bei Zn-Adrenalektomie wegen Morbus Cushing. Das Nelson-Syndrom ist charakterisiert durch hohe ACTH-Spiegel und eine ACTH-bedingte Hyperpigmentierung. Diese sogenannten Nelson-Tumoren (meist Makroadenome) müssen neuro chirurgisch und aufgrund ihres häufig invasiven und aggressiven Wachstumsverhaltens in der Regel auch zusätzlich strahlentherapeutisch behandelt werden.

Seltene hormonaktive Hypophysenadenome (TSH, Gonadotropine, α-Subunit) (J. S.)

Hypophysenadenome, die TSH, LH und/oder FSH bzw. α-Subunit bilden und sezernieren sind sehr selten und werden daher häufig spät erkannt, sodass bei Diagnosestellung oft schon große Makroadenome mit raumfordernder Wirkung und Hirnnervenausfällen vorliegen.

Thyreotrope Hypophysenadenome

Patienten mit TSH-sezernierenden Hypophysenadenomen stellen sich mit den klinischen Zeichen einer Hyperthyreose mit erhöhten freien Schilddrüsenhormonen und meist einer Struma ohne Knoten vor.
  • Diagnostisch wegweisend ist der nicht supprimierte TSH-Spiegel, der aber nicht immer erhöht ist.

  • Differenzialdiagnostisch muss die periphere Thyroxinresistenz abgegrenzt werden.

Wird in Unkenntnis der hypophysären Ursache primär nur die Hyperthyreose behandelt (Langzeit-Thyreostatika; Radiojod, Schilddrüsenoperation) kommt es meistens zu einer deutlichen Größen- und Invasivitätszunahme des Hypophysenadenoms, das dann nur noch selten kurativ durch den Neurochirurgen entfernt werden kann und meist einer zusätzlichen Strahlentherapie bedarf.
Somatostatinanaloga führen nach unzureichender operativer Versorgung bei den meisten Patienten zu einer ausreichenden Senkung des TSH-Spiegels mit Normalisierung von FT4 und FT3 sowie einer Kontrolle des Tumorwachstums.

Gonadotrope Hypophysenadenome

Bei etwa 30% der Gonadotropinome findet man eine Mehrsekretion von FSH, bei ca. 40% von α-Subunit, seltener von LH, bzw. den α-Ketten von LH und FSH.
Die endokrine Symptomatik ist wechselhaft, meist liegt ein Hypogonadismus vor, gelegentlich kann sich bei Männern auch eine deutliche Gynäkomastie mit erhöhtem Östradiol und hochnormalem Testosteron zeigen (meist bei primärer LH-Sekretion).
Da sich diese Tumoren im Alter zwischen 35 und 60 Jahren präsentieren, kann insbesondere bei Frauen in der Menopause die differenzialdiagnostische Abgrenzung schwierig sein.
Die Therapie der Wahl ist immer eine transsphenoidale Tumoresektion.
Eine befriedigende medikamentöse Therapie steht nicht zur Verfügung, in Einzelfällen kann die Gabe von Dopaminagonisten oder die Behandlung mit GnRH-Agonisten hilfreich sein.

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