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B978-3-437-22107-1.50274-0

10.1016/B978-3-437-22107-1.50274-0

978-3-437-22107-1

Diagnostisches Vorgehen bei V. a. Hypothyreose.

Interaktion von Medikamenten und L-T4 (nach: Gärtner 2013; Garber et al. 2012).

Tabelle 1
Absorption Abbau Bindung Konversion Wirkung
Steigerung Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Rifampicin, Glukokortikoide Östrogen Warfarin, Phenprocoumon, Amitriptylin
Reduktion Eisen, Kalziumkarbonat Aluminium, Zink, Magnesium, Koffein, Soja, Sucralfat, Cimetidin, Cholestyramin Glukokortikoide Amiodaron, Propylthiouracil, Glukokortikoide Propranolol

Therapie des Myxödem-Komas.

Tabelle 2
Spezifische Einzeltherapieform Levothyroxin (L-T4) [= Therapie der ersten Wahl]
  • Tag 1: 500 μg i.v.

  • Tag 2-10: 100 μg i.v.

  • Ab Tag 11: 100 μg p.o.

T3/L-T4 (Kombination) [= Alternativtherapie]
  • Tag 1: 300 μg i.v.

  • Tag 2-10: 100 μg i.v.

Triiodthyronin (T3) [= Alternativtherapie] • 25 ?g/Tag i.v. (Kurzinfusion) für die Dauer des Komas
Adjuvante Maßnahmen Infektionsprophylaxe • Breitbandantibiotikum
Kreislaufstabilisation
  • Vorsichtiges Aufwärmen

  • Katecholamine bei Hypotonie

  • Digoxin bei Herzinsuffizienz

Bei NNR-Insuffizienz
  • Tag1:3 × 100 mg i.v. (Kurzinfusion)

  • Tag 2: 200 mg i.v.

  • Ab Tag 3: 100 mg i.v.

  • Hypertones NaCl bei Hyponatriämie

Hypothyreose – Internistische Therapie

M.P. Hansen

G.J. Kahaly

Kernaussagen

  • Ursachen einer Hypothyreose sind vor allem primäre Ausfälle der Schilddrüsenfunktion durch Destruktion des Schilddrüsengewebes.

  • Therapie der Wahl ist die Substitutionstherapie mit Levothyroxin (L-T4). Die Dosierung sollte langsam gesteigert werden. Insbesondere bei Patienten mit kardialen Erkrankungen muss die Dosis vorsichtig angepasst werden.

  • In der Schwangerschaft ist die Therapie mit L-T4 zwingend erforderlich, wobei sich die Dosierung am TSH-Wert orientiert.

  • Während der Gravidität und Laktation muss zusätzlich zur L-T4-Substitution eine Jodprophylaxe für den Fetus durchgeführt werden.

  • Auch Patienten mit zentraler Hypothyreose werden mit L-T4 substituiert, wobei sich die Dosis an Gewicht, Alter und etwaigen Begleiterkrankungen des Patienten orientiert.

  • Die Indikation zur L-T4-Substitution bei subklinischen Hypothyreosen muss vom klinischen Befund abhängig gemacht werden.

  • Das Myxödem-Koma kommt bei älteren Patienten mit Gefäßsklerose häufiger vor und ist eine internistische Notfallsituation. Erforderlich ist die rasche Substitution mit Schilddrüsenhormonen.

Vorbemerkungen

Ätiologie und Prävalenz

Die Prävalenz der Hypothyreose liegt bei 4-8% (subklinisch) bzw. 0,4% (klinisch)und steigt im Alter. Die Inzidenz liegt bei 3,5 : 1.000 (?) und 0,6 : 1.000 (?).
Ursächlich sind seit der besseren Jodversorgung in Deutschland vor allem primäre Ausfälle der Schilddrüsenfunktion durch autoimmune Destruktion des Schilddrüsengewebes (Hashimoto-Thyreoiditis), die Frauen 5- bis 10-fach öfter betrifft. Eine transiente Form der Hypothyreose ist die postpartale Thyreoiditis. Neben multinodalen bzw. malignen Schilddrüsenerkrankungen sind andere Ursachen iatrogener Art (Hypothyreosen durch Therapie einer Hyperthyreose oder Medikamente wie Lithium und Amiodaron).

CAVE

Eine besondere Bedeutung haben hypothyreote Störungen während der Neo- und Perinatalperiode, da hier Schilddrüsenhormone einen wesentlichen Einfluss auf die Entwicklung des Gehirns besitzen.

Diagnostik

Die TSH-Bestimmung im Serum ist der empfindlichste Parameter zum Nachweis einer primären Hypothyreose. Während die subklinischen Formen nur über die Erhöhung der basalen TSH-Spiegel im Serum erfassbar sind, wird eine manifeste Hypothyreose neben entsprechender Klinik durch die Bestimmung von freiem T4 und TSH im Serum festgestellt.
Bei Nachweis von knotigen Strukturen im Schilddrüsengewebe, dient die Unterscheidung der Hashimoto-Thyreoiditis von nichtimmunologisch vermittelten Erkrankungen zur Risikoabschätzung. Thyreoglobulinautoantikörper (70% positiv), TSH-Rezeptorautoantikörper (meist negativ) und Thyreoperoxidaseautoantikörper (90% positiv) können zu diesem Zweck bestimmt werden. In seltenen Fällen kann auch eine Feinnadelaspirationszytologie zur Diagnosestellung und zum Malignitätsausschluss notwendig sein. Einen groben Überblick zum diagnostischen Vorgehen gibt ▸ Abb. 1.

Therapie

Die Indikation zur Therapie ergibt sich neben der klinischen Symptomatik durch eine TSH-Erhöhung von > 4,5 mIU/l, während eine generelle Therapieempfehlung bei subklinischen Hypothyreosen mit einem TSH-Spiegel zwischen 2,5 und 4,5 mIU/l nicht vorliegt. Insbesondere bei älteren Patienten kann es zu einer physiologischen TSH-Erhöhung kommen.
Ziel der Therapie der Hypothyreose ist der Ausgleich des Hormondefizits und die Wiederherstellung einer Euthyreose.

Therapie passagerer Hypothyreosen

Bei Therapie iatrogener Hypothyreosen durch Thyreostatika, Lithium, Amiodaron oder Jodexzess sollte zunächst eine adaptierte Substitutionstherapie (s. u.) durchgeführt werden und insbesondere nach Radiojodtherapie oder Schilddrüsenoperationen die Notwendigkeit einer längerfristigen Therapie mittels Auslassversuch eruiert werden.

Therapie klinischer Hypothyreosen

Trijodthyronin
Da Trijodthyronin (T3) mit einer Halbwertszeit von einem Tag zu unphysiologischen T3-Spiegelschwankungen führt, sollte von Mono- und Kombinationstherapie abgesehen werden. Sie kann bei Patienten, die sich unter der unten beschriebenen Monotherapie nicht wohlfühlen als Kombinationspräparat (T3/L-T4) ausprobiert werden. Seltene Indikationen für eine T3-Therapie bestehen bei Störungen der Konversion von T4 zu T3 und Resorption.
Levothyroxin
Die Therapie der Wahl einer Hypothyreose besteht in einer Monotherapie mit Levothyroxin (L-T4), bei dem aufgrund der Halbwertszeit von 7 Tagen und der extrathyreoidalen Konversion zum stoffwechselaktiven T3 eine tägliche Einmalgabe für einen weitgehend konstanten T3-Spiegel ausreicht. Eingenommen mit Wasser 60 Min. vor der ersten Mahlzeit kann L-T4 zu bis 90% absorbiert werden, wobei auch die Einnahme kurz vor dem Schlafengehen 4 h nach der letzten Mahlzeit mit einer Absorption von über 70% insbesondere bei geringer Compliance sinnvoll sein kann. Eine i. v. Gabe sollte dementsprechend initial mit etwa 70% der individuell üblichen Tagesdosis begonnen werden.
Die tägliche Therapiedosis liegt bei 1,2-1,6 ?g/kg KG, bei geringer Schilddrüsenrestfunktion ggf. auch niedriger. Es empfiehlt sich die Initialdosis niedrig zu wählen und langsam bis zur Dauerdosis aufzubauen, die von Gewicht, Alter, Geschlecht und Schweregrad des klinischen Bilds und von Begleiterkrankungen abhängt.
Die Therapie wird individuell angepasst: Bei ansonsten gesunden Patienten sollten unter Therapie TSH, fT3 und fT4 im Normalbereich liegen.
Eine Wirkung ist nach 2-3 Tagen nachweisbar und der maximale Effekt mit einer Wirkdauer von bis zu 4 Wochen nach etwa 10 Tagen erreicht.

Proportionale Abnahme des TSH-Werts in Abhängigkeit von der Thyroxindosis.

Bei jüngeren Patienten ohne Begleiterkrankungen und kurzer Anamnese kann die Initialdosis 50-100 ?g/Tag betragen und alle 2 Wochen um 50 ?g/Tag bis zur kalkulierten Erhaltungsdosis erhöht werden. Bei älteren Patienten mit länger bestehender Hypothyreose bzw. bei Patienten mit kardialen Erkrankungen sollte die tägliche Initialdosis nur 25 ?g betragen und alle 4 Wochen nur um 12,5-25 ?g gesteigert werden.

CAVE

Manchmal tolerieren ältere bzw. multimorbide Patienten eine zum Erreichen der Euthyreose notwendige L-T4-Dosis nicht. Eine intensive koronare Diagnostik sollte zur Optimierung der Hormonsubstitution angestrebt werden.

Begleiterkrankungen und Begleitmedikation
Bei der Kombination einer Hypothyreose auf der Basis einer lymphozytären Thyreoiditis des Typs Hashimoto mit einem Morbus Addison (Schmidt-Syndrom) ist vor Beginn der L-T4-Gabe eine Glukokortikoid- und Mineralokortikoidsubstitution erforderlich. Es gilt zu beachten, dass bei einem unzureichend behandelten Morbus Addison leicht erhöhte TSH-Spiegel vorkommen können, die sich unter Glukokortikoidtherapie normalisieren.
Bei etwa 10% der Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 manifestiert sich im Lauf des Lebens eine Hashimoto-Thyreoiditis. Frauen mit Typ-1-Diabetes entwickeln zudem in bis zu 25% der Fälle eine Post-partum-Thyreoiditis.
Bei einigen Patienten, die an Infertilität oder Menstruationsstörungen leiden, lässt sich eine sub-/klinische Hypothyreose diagnostizieren. Selbst im euthyreoten Zustand konnte bei Thyreoperoxidase-Autoantikörper-positiven Frauen eine erhöhte Fehlgeburtsrate nachgewiesen werden.
Die Differenzialdiagnose einer sub-/klinischen Hypothyreose sollte bei jedem Patienten mit Depression berücksichtigt werden, insbesondere wenn eine Therapie mit Lithium durchgeführt wird (▸ Tabelle 1).
Auch wenn Hypothyreosen oft mit einem Übergewicht assoziiert ist, dürfen Schilddrüsenhormone nicht zur Behandlung eines übergewichtigen, euthyreoten Patienten angewandt werden.
Nicht nur beim Wechsel von L-T4-Präparaten, die in ihrer oralen Bioverfügbarkeit zwischen 80 und 125% schwanken können, sondern auch bei der Gabe weiterer Medikamente muss unter Umständen eine Kontrolle der aktuellen Dosis durch TSH-Bestimmung nach 6 Wochen überprüft werden. Ebenso die Wirkung andere Medikamente (z. B. verstärkte Wirkung von Kumarin-Präparaten).
Nebenwirkungen und Kontraindikationen
Insbesondere bei raschem Dosisaufbau bei älteren bzw. kardial vorerkrankten Patienten können koronare Komplikationen auftreten. Überdosierungen führen zum reversiblen Bild der Thyreotoxicosis factitia und erfordern eine Dosiskorrektur nach kurzer Therapiepause.
Eine physiologische Dosis hat keine negativen Aus wirkungen auf den Knochenstoffwechsel.

CAVE

Zu beachten ist, dass sich ein Diabetes mellitus manifestieren bzw. der Insulinbedarf erhöht sein kann.

Für die Substitutionstherapie gibt es keine Kontraindikationen. Inkurrente Erkrankungen dürfen nicht Anlass zur Therapieunterbrechung sein. Beim frischen Myokardinfarkt und anderen schweren extrathyreoidalen Erkrankungen empfiehlt sich eine vorübergehende Dosisreduktion aufgrund des angehobenen Stoffwechsels und Sauerstoffbedarfs des Myokards.

Als Faustregel gilt:

Wenn aufgrund einer akuten Erkrankung L-T4 nicht appliziert werden kann, so ist das bis zu ca. 1 Woche ohne nachteilige Folgen, da die L-T4-Wirkung nur langsam abklingt.

Therapiekontrolle
Der Hormonbedarf sinkt mit zunehmendem Lebensalter und ist bei über 60-Jährigen um ca. 25% vermindert. Nach Anpassung der adäquaten Substitutionstherapie werden regelmäßige Kontrollen mit TSH-Spiegelbestimmung in 6- bis 12-monatlichen Intervallen empfohlen. Da in 40% der Fälle bei einem Abbruch der Therapie mit einer erneuten Hypothyreose gerechnet werden muss, müssen Patienten entsprechend aufgeklärt und lebenslange Kontrolluntersuchungen gesichert werden.

Therapie in der Schwangerschaft

Eine unbehandelte Hypothyreose während der Schwangerschaft kann zu spontanen Fehlgeburten, Frühgeburt, Präeklampsie, mütterliche Hypertonie, postpartaler Hämorrhagie und Wachstums-/Entwicklungsstörungen des Fetus führen. Insbesondere in der Schwangerschaft sollte keine Therapie mit T3 bzw. Kombinationspräparaten durchgeführt werden, da ein erniedrigter T4-Spiegel auch bei normalem TSH die Entwicklung des Fetus negativ beeinflusst.
Dosisanpassung
Bei bereits bestehender Immunthyreoiditis mit hypothyreoter Stoffwechsellage steht die ausreichende Jodversorgung des Fetus vor einer möglichen Verstärkung des Autoimmunprozesses durch die zusätzliche Jodgabe bei der Schwangeren. Während der Gravidität und Laktation muss somit zusätzlich zur L-T4-Substitution eine Jodprophylaxe für den Fetus mit 150-200 ?g/Tag durchgeführt werden.

Als Faustregel gilt:

Aufgrund der großen Bedeutung von Schilddrüsenhormonen für die Entwicklung des Kindes wird eine T4-Substitutionstherapie bereits bei subklinisch hypothyreoter Stoffwechsellage der Mutter empfohlen.

Die L-T4-Dosis ist dem um bis zu 40% höheren Bedarf in der Schwangerschaft anzupassen. Insbesondere im 2. und 3. Trimenon ist eine Steigerung der täglichen L-T4-Dosis um 50-60 ?g notwendig.
Bestehen keine trimenonspezifischen Referenzen für mütterliche TSH-Spiegel, gibt folgende Auflistung eine grobe Orientierungshilfe:
1. Trimenon < 2,5 mIU/l
2. Trimenon < 3,0 mIU/l
3. Trimenon < 3,0 mIU/l
Therapiekontrolle
Eine mütterliche TSH-Bestimmung (und eine Bestimmung des Gesamt-T4) sollte alle 4 Wochen während der ersten Hälfte der Schwangerschaft erfolgen und zumindest einmal zwischen der 26. und 32. Schwangerschaftswoche.
Bei ausreichend mit L-T4 substituierten Frauen besteht kein erhöhtes Risiko für den Verlauf der Schwangerschaft und die Entwicklung des Kindes. Die Kinder sind klinisch wie serologisch sorgfältig zu kontrollieren (TSH, Schilddrüsen-Autoantikörper).

Zentrale Hypothyreose

Hypothalamische und hypophysäre Erkrankungen mit inadäquat niedriger Sekretion von TSH sind die Ursache der zentralen (sekundären) Hypothyreose. Hierzu zählen Hypophysen- bzw. hypophysennahe raumfordernde Prozesse, Ischämien, Infektionen oder iatrogene Ursachen (Strahlentherapie/Operation).
Die zentrale Hypothyreose ist gekennzeichnet durch erniedrigte Werte für T4 und fT4 bei niedrigem, normalem oder (selten) leicht erhöhtem TSH, das für den Schweregrad der Hypothyreose in jedem Fall inadäquat niedrig ist.

Als Faustregel gilt:

Bei gesicherter Diagnose ist stets eine vollständige hormonelle und bildgebende Hypophysendiagnostik erforderlich.

Therapie
Patienten mit zentraler Hypothyreose werden mit L-T4 substituiert, wobei sich die Dosierung an Gewicht, Alter und Begleiterkrankungen des Patienten orientiert und analog zu M 12.1 – 1.2 (Diagnostik) langsam aufdosiert und unter Umständen den Begleiterkrankungen entsprechend angepasst werden, bis eine Euthyreose mit Anhebung des fT4 in den mittleren bis oberen Normbereich erreicht ist.
Neben der Substitution anderer endokriner Ausfälle muss die Ursache der hypophysären oder hypothalamischen Funktionsstörung adäquat behandelt werden.

CAVE

Die Bestimmung von TSH ist zur Therapiekontrolle ungeeignet.

Bei Säuglingen und Kleinkindern werden höhere L-T4-Dosen verwendet, um eine Euthyreose innerhalb von 2 Wochen zu erreichen mit dem Ziel der Vermeidung einer Verzögerung von Wachstum und Entwicklung.

Subklinische Hypothyreose

Als subklinische Hypothyreose wird ein Zustand bezeichnet, bei dem ein erhöhter basaler TSH-Spiegel bei im Normbereich liegenden fT4-Spiegeln vorliegt. T3-Werte sind zur Erkennung der subklinischen Hypothyreose nicht geeignet.
Die Prävalenz in der Bevölkerung wird mit 5-6% veranschlagt. Hauptursache ist die Immunthyreoiditis.
Hintergrund
Differenzierte Untersuchungsmethoden zeigen, dass die subklinische Hypothyreose klinisch nachweisbare Veränderungen im Vergleich zu Normalpersonen verursacht und darüber hinaus zu signifikanten Veränderungen in der Struktur verschiedener Organe führt.
Folgen der subklinischen Hypothyreose sind Veränderungen von Parametern der kardiologischen Diagnostik und Verschiebung des Fettstoffwechsels (LDL-Cholesterin ?, HDL-Cholesterin ?) mit den Folgen
  • eines erhöhten koronaren Risikos,

  • Regel- und Fertilitätsstörungen,

  • Störungen des Schwangerschaftsverlaufs und

  • gehäuft auftretenden depressiven Verstimmungen.

Eine subklinische Hypothyreose führt jedoch nicht zwingend zu Erkrankungsmanifestationen, da es auch zu kompletten Remissionen kommen kann, wobei das Hypothyreoserisiko mit dem TSH-Titer und den Thyreoperoxidase-Autoantikörpern korreliert.
Insgesamt entwickelt sich nach 1, 5 bzw. 10 Jahren bei 3, 18 bzw. 29% der Patienten eine manifeste Hypothyreose. Das 10-Jahres-Risiko kann bei TSH-Werten < 20 mU/l und negativem Antikörperbefund mit 22% und bei einem TSH > 20 mU/l bzw. mäßig erhöhtem TSH und positivem Autoantikörperbefund mit 63% veranschlagt werden.
Therapie
Die Indikation zur L-T4-Substitution muss vom klinischen Befund abhängig gemacht werden.
Unter dem Gesichtspunkt, dass die mit der subklinischen Hypothyreose zusammenhängenden Veränderungen durch eine L-T4-Substitution normalisiert werden können, kann eine Schilddrüsenhormonbehandlung probatorisch für die Zeit von 3-6 Monaten empfohlen werden.
Da keine absolute Behandlungsindikation besteht, ist ein Auslassversuch nach 6-monatiger L-T4-Substitution notwendig, um zu entscheiden, inwieweit die L-T4-Substitution dauerhaft fortgeführt werden sollte.
Patienten mit einem hohen Risiko für den Übergang in eine permanente Hypothyreose (hohe Schilddrüsen-Autoantikörper, TSH > 10 mU/l, Schilddrüsenvolumen < 5 ml) sollten frühzeitig und dauerhaft mit L-T4 behandelt werden.
Bei Schwangeren ist ein L-T4-Substitution bereits bei subklinischer Hypothyreose notwendig (M 12.1 – 3).
Therapiekontrolle
Studien zur Verlaufsbeobachtung von subklinischen Hypothyreosen zeigen, dass ca. 50% der Patienten im Verlauf eine manifeste Hypothyreose entwickeln.
Verlaufskontrollen sollten stets den klinischen Befund berücksichtigen.
Bei sachgemäßer Therapie kommt es in der Regel zur Euthyreose. Die Patienten erlangen ihre volle Berufsfähigkeit.
Bei schweren Krankheitsbildern und spät einsetzender Therapie können Restsymptome bestehen bleiben (koronare Beschwerden, Myopathie, Gelenkbeschwerden).

Myxödem-Koma

Das hypothyreote Koma ist keine eigenständige Krankheit, sondern der Endzustand einer unerkannten oder unzureichend behandelten Schilddrüsenunterfunktion.

CAVE

Das Myxödem kommt bei älteren Patienten mit Gefäßsklerose häufiger vor. Kälteexpositionen in der kalten Jahreszeit oder Infekte können im Einzelfall eine Auslöserfunktion übernehmen.

Die Diagnose stützt sich auf die Symptome Hypothermie, Koma, Bradykardie, Hypoventilation, Hyporeflexie, Hyperkapnie und zerebrale Krämpfe.
Ziel der unmittelbaren, nach Diagnosestellung einsetzenden Behandlung dieser internistischen Notfallsituation ist die rasche Substitution mit Schilddrüsenhormonen (▸ Tabelle 2).

Literatur

Brabant et al., 2006

G. Brabant G.J. Kahaly H. Schicha C. Reiners Milde Formen einer Schilddrüsenfehlfunktion. Deutsches Ärzteblatt 103 2006 A2110 A2115

Baumann GP and Jameson, 2013

Baumann GP, Jameson JL: Thyroid Gland Disorders. In: Longo DL et al. (Hrsg.): Harrison's Manual of Medicine. (18) (2013) 1116-1126.

Garber et al., 2012

J.R. Garber R.H. Cobin H. Gharib Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Endocr Pract. 18 2012 988 1028

Gärtner, 2013

R. Gärtner Schilddrüsenhormontherapie. Dtsch Med Wochenschr 138 2013 1413 1424

Kahaly and Dillmann, 2005

G.J. Kahaly W.H. Dillmann Thyroid hormone action in the heart. Endocrine Rev 26 2005 704 728

Märker-Hermann and Poralla, 2012

E. Märker-Hermann T. Poralla “Endokrinium”. Weihrauch TR Internistische Therapie 2012/2013 2012 Elsevier 942 944

Zimmermann and Kahaly, 2004

J. Zimmermann G.J. Kahaly Erkrankungen der Schilddrüse. Harrisons Innere Medizin. Deutsche Ausgabe 2004 McGraw Hill, ABW Wissenschaftsverlag (16)

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