© 2019 by Elsevier GmbH

Bitte nutzen Sie das untenstehende Formular um uns Kritik, Fragen oder Anregungen zukommen zu lassen.

Willkommen

Mehr Informationen

B978-3-437-22107-1.50329-0

10.1016/B978-3-437-22107-1.50329-0

978-3-437-22107-1

Niedermolekulare Wirkstoffe zur Therapie systemischer Immunerkrankungen. IL, Interleukin.

Tabelle 1
Substanzgruppe Wirkstoff Wirkmechanismus
Alkylanzien Cyclophosphamid
  • DNS-Kreuzvernetzung

  • B- und T-Zell-Inhibition

Antimetaboliten Azathioprin
  • Purin-Antimetabolit

  • B- und T-Zell-Inhibition

Methotrexat
  • Folsäureantagonist

  • Hemmung von IL-1 und IL-6

Mycophenolsäure
  • Hemmung der Purinsynthese

  • B- und T-Zell-Inhibition

Leflunomid
  • Hemmung der Pyrimidinsynthese

  • B- und T-Zell-Inhibition

Calcineurin-Inhibitoren Ciclosporin • Hemmung der IL-2-Produktion und der Lymphoproliferation
Tacrolimus • Hemmung der IL-2-Produktion und der Lymphoproliferation
mTOR-Inhibitoren Rapamycin • Hemmung des Ansprechens auf IL-2 und der Lymphoproliferation
Proteasomeninhibitoren Bortezomib
  • Hemmung des Abbaus intrazellulärer Proteine

  • B-Zell-Hemmung

NF▸B-Inhibitoren • Hemmung intrazellulärer proinflammatorischer Signale
JAK-Inhibitoren • Hemmung intrazellulärer proinflammatorischer Signale
PDE Inhibitoren • Hemmung intrazellulärer proinflammatorischer Signale

Biologika zur immunmodulatorischen Therapie von systemischen Autoimmunerkrankungen.

Tabelle 2
Therapeutisches Target Medikament Abkürzung Wirkmechanismus
Zytokine
TNF-α Infliximab® INX Bindung und Neutralisation von TNF-α
Etanercept® ETC
Adalimumab® ADM
Golimumab® GOM
Certolizumab® (Polyethylen-gekoppelter Antikörper) CEZ
IL-1 Anakinra® ANR Kompetitive Hemmung der IL-1β-Bindung an den Rezeptor
IL-6 Tocilizumab® TOZ Hemmung der IL-6/IL-6-Rezeptor-Komplexbildung
BLyS Belimumab® BEM Hemmung der B-Zell-Reifung
IL-12/IL-23 Ustekinumab USM Bindung und Hemmung der p40-Untereinheit von IL-12 und IL-23
IL-15, IL-17 Diverse Antikörper in Studien Bindung und Neutralisation proinflammatorischer Zytokine
Leukozytenmembranantigene
CD 80/86 Abatacept® ABC Hemmung der T-Zell-Aktivierung
CD 20 Rituximab® RIX B-Zell-Depletion
CD11a Efalizumab® EFZ T-Zell-Inhibition durch Hemmung der Interaktion mit LFA-1
CD 58 Alefacept® ALC T-Zell-Inhibition durch Hemmung der Interaktion mit LFA-3
CD 52 Alemtuzumab® ALZ Leukozytendepletion (Campath-1)
Sonstige
RankL Denosumab® DEM Osteoklastenhemmung

TNF = Tumornekrosefaktor, IL = Interleukin, BLyS = B-lymphocyte stimulator, RankL = Receptor acitvator of nuclear factor κB ligand, JAK = Januskinase, PDE = Phosphodiesterase

Gewichtsabhängige Dosierung von Abatacept bei intravenöser Gabe.

Tabelle 3
Körpergewicht Dosierung
< 60 kg 500 mg
60–100 kg 750 mg
> 100 kg 1.000 mg

Immunmodulatorische Therapie bei Autoimmunerkrankungen

J. Distler

A.J. Hueber

J. Rech

J. Zwerina

Kernaussagen

  • Moderne immunmodulatorische Substanzen ermöglichen eine an die jeweilige Krankheitsaktivität adaptierte und nebenwirkungsärmere Behandlung.

  • Niedermolekulare Wirkstoffe greifen gezielt in den Metabolismus und die Signalmechanismen immunkompetenter Zellen ein.

  • Die Antimetaboliten sind aufgrund ihrer biochemischen Wirkweise überwiegend teratogen bzw. embryotoxisch, sodass eine sichere Kontrazeption unbedingt gewährleistet werden muss.

  • Niedermolekulare Wirkstoffe mit gesichertem Einsatz sind Methotrexat, Azathioprin, Chloroquin und Hydroxychloroquin, Leflunomid, Mycophenolat Mofetil und Mycophenolsäure, Sulfasalazin, Cyclophosphamid und die Calcineurin-Inhibitoren (Ciclosporin, Tacrolimus und Sirolimus).

  • Auf häufig nicht unerhebliche Nebenwirkungen und vor allem Arzneimittelinteraktionen muss geachtet werden. Regelmäβige Kontrollen während der Therapie sind notwendig.

  • Insgesamt besser verträglich erscheinen Biologika, jedoch müssen auch hier mögliche Nebenwirkungen, insbesondere eine Schwächung der Immunabwehr beachtet werden.

  • Vor Beginn einer Therapie mit TNF-α-Antagonisten müssen vorbestehende Infektionen (z. B. latente Tbc) ausgeschlossen bzw. behandelt werden, aktive schwerwiegende Infektionen, aber auch eine chronische Hepatitis B sind Kontraindikationen.

  • Bei den extrakorporalen Therapieverfahren –Apherese – beruht der Therapieeffekt auf der extrakorporalen Elimination oder der physikalischen, chemischen oder biologischen extrakorporalen Modifikation eines pathogenen Proteins, proteingebundener Substanzen oder pathogener Zellen des Bluts.

  • Beim unselektiven therapeutischen Plasmaaustausch (TPA) wird das gesamte separierte Plasma verworfen, was den Verlust nicht nur der pathogenen, sondern auch sämtlicher lebensnotwendiger Blutproteine mit sich bringt. Dies schafft erhebliche Probleme.

  • Spezifischere Verfahren –Immunadsorption, Vollblut- und Zytapherese, extrakorporale Photopherese – sollten wenn immer möglich vorgezogen werden.

Vorbemerkungen: Ätiopathogenetische Gesichtspunkte

Die Ätiologie der systemischen Autoimmunerkrankungen ist weiterhin ungeklärt, dennoch haben die Kenntnisse über immunpathogenetische Abläufe in den letzten Jahren erheblich zugenommen. In der Folge haben sich auch die Möglichkeiten der immunsuppressiven Therapieansätze bei diesen Erkrankungen erheblich erweitert.
Bei einer Reihe von Autoimmunerkrankungen wie dem systemischen Lupus erythematodes, aber auch bei systemischen Vaskulitiden wie der Granulomatose mit Polyangiitis (Wegener), hat sich die Prognose in den letzten Jahrzehnten deutlich verbessert. Durch den gezielteren Einsatz von immunmodulatorischen Substanzen ist heute eine besser an die jeweilige Krankheitsaktivität adaptierte und nebenwirkungsärmere Behandlung in greifbare Nähe gerückt. Grundsätzlich unterscheiden lassen sich
  • niedermolekulare Wirkstoffe, die durch gezielten Eingriff in den Metabolismus und die Signalmechanismen immunkompetenter Zellen ihre Wirksamkeit entfalten (▸ Tabelle 1),

  • Biologika (Antikörper, Inhibitoren, Rezeptorkonstrukte; ▸ Tabelle 2) und

  • extrakorporale Verfahren.

Für die Nomenklatur der Biologika wurden folgende Abkürzungen vorgeschlagen (Müller-Ladner 2005):
  • Die ersten beiden Buchstaben sind die der generischen Bezeichnung des Wirkstoffs (z. B. IN für Infliximab).

  • Der dritte Buchstabe steht für die biologische Struktur oder Klasse des Wirkstoffs:

    • X für einen chimären monoklonalen Antikörper,

    • Z für einen humanisierten monoklonalen Antikörper,

    • M für einen voll humanen monoklonalen Antikörper,

    • C für ein Rezeptor-Fusionsprotein und

    • R für einen Rezeptor-Antagonist.

Niedermolekulare Substanzen

Methotrexat

Präparate: Metex®, Lantarel®
Methotrexat (MTX) ist ein Folsäure-Analogon und gehört zur Gruppe der Antimetaboliten.
Pharmakokinetische Daten
MTX kann per os, subkutan und intramuskulär einmal wöchentlich appliziert werden.
  • Bei peroraler Gabe wird MTX im Dosisbereich zwischen 5 mg und 30 mg/Woche zu 60% resorbiert.

  • Bei subkutaner oder intramuskulärer Gabe wird MTX vollständig resorbiert.

MTX konkurriert mit Folsäure um den aktiven Transport in die Zelle.
Intrazellulär wird MTX polyglutamyliert und verbleibt oft lange in der Zelle.
MTX wird überwiegend renal ausgeschieden.

CAVE

! Bei plötzlicher Reduktion der Nierenfunktion kann die Ausscheidung von MTX somit drastisch reduziert werden und es besteht die Gefahr einer MTX-Intoxikation.

! Akute Vergiftungsgefahr besteht auch bei gleichzeitiger Gabe anderer Folsäureantagonisten wie Cotrimoxazol.

Wirkmechanismus
Der Wirkmechanismus von MTX besteht in einer Hemmung der Dihydrofolatreduktase. Die Polyglutamatmetaboliten von MTX hemmen nicht nur das Enzym Dihydrofolatreduktase potenter als das unmetabolisierte MTX, sondern reduzieren auch die Aktivität anderer Enzyme des Folsäurestoffwechsels.
Aufgrund des hohen Folsäurebedarfs werden Leukozyten in ihrer Funktion durch MTX besonders beeinträchtigt.
  • MTX hemmt die Lymphozytenproliferation,

  • vermindert die Synthese von Interleukin-1 und Interleukin-6,

  • induziert einen Th2-Shift,

  • vermindert die Aktivität der Phospholipase A2 und

  • reduziert die Antikörperproduktion.

Anwendung
Die Therapie wird meist in einer Dosierung von 10–15 mg einmal wöchentlich eingeleitet und kann dann bei guter Verträglichkeit sukzessive bis zu einer Dosis von 25–30 mg/Woche gesteigert werden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosis reduziert bzw. kann MTX nicht gegeben werden.
Begleitend wird die Gabe von Folsäure üblicherweise in einer Dosierung von 5 mg jeweils 24 h nach der wöchentlichen Gabe von MTX empfohlen.
Begleitende Maβnahmen
  • Vor Beginn einer Therapie mit MTX sollten

    • ein Differenzialblutbild abgenommen werden,

    • die Leberwerte,

    • das Serumkreatinin und

    • das Serumalbumin bestimmt werden und

    • eine Hepatitis B und C serologisch ausgeschlossen werden.

Manche Autoren empfehlen zusätzlich einen Röntgenthorax, um im Fall einer pulmonalen Toxizität einen Ausgangbefund zum Vergleich zu haben.
  • Unter MTX-Therapie sollten im weiteren Verlauf (anfangs alle 4–8 Wochen)

    • die Leberwerte,

    • das Differenzialblutbild und

    • das Serumkreatinin analysiert werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
MTX zeichnet sich durch ein günstiges Wirkungs-Nebenwirkungs-Profil aus. Studien an Patienten mit rheumatoider Arthritis zeigten, dass MTX das einzige konventionelle Basistherapeutikum ist, welches von der Mehrzahl der Patienten auch nach 5 Jahren noch eingenommen wird.
  • Die schwerwiegendsten Komplikationen einer Therapie mit MTX –Leberzirrhose und MTX-Pneumonitis – sind selten.

  • Häufiger beobachtet werden Transaminasenanstiege.

  • Andere unerwünschte Arzneimittelwirkungen von MTX wie Myelosuppression, Stomatitis, geringgradige Alopezie und Magen-Darm-Beschwerden können durch Komedikation mit Folsäure reduziert werden.

  • Eine erhöhte Inzidenz von Lymphomen scheint bei rheumatologischen Patienten unter MTX-Therapie nicht zu bestehen.

  • Ebenso konnte bisher, abgesehen von einem vermehrten Auftreten von lokalisiertem Herpes zoster, kein vermehrtes Infektrisiko nachgewiesen werden.

CAVE

! Unter MTX muss eine sichere Kontrazeption eingehalten werden, da MTX embryotoxisch wirkt.

Azathioprin

Präparate: Imurek®, Azafalk®, Azaimun®, Azamedac®, Zytrim®, Colinsan®
Azathioprin (AZA) gehört zur Gruppe der Antimetaboliten.
Pharmakokinetische Daten
  • Es wird nach oraler Einnahme gut resorbiert und in der Leber und in Erythrozyten in den aktiven Wirkstoff 6-Mercaptopurin umgewandelt.

  • Die Metabolisierung von AZA kann interindividuell sehr stark variieren.

    • Bei etwa 0,3% der kaukasisch-stämmigen Bevölkerung findet sich in den Erythrozyten keine signifikante Aktivität des Enzyms Thiopurinmethyltransferase, das an der Inaktivierung von AZA und seinen Metaboliten beteiligt ist.

    • Bei weiteren 10% ist die Aktivität deutlich vermindert.

  • !

    Die Halbwertszeit von AZA kann sowohl bei Leber- als auch bei Niereninsuffizienz relevant verlängert sein.

CAVE

! Bei einer Verminderung der Aktivität der Thiopurinmethyltransferase kommt es durch Akkumulation von AZA-Metaboliten gehäuft zu schweren unerwünschten Arzneimittelnebenwirkungen.

  • Vor der Ausscheidung werden 6-Mercaptopurine und seine Metaboliten durch die Xanthinoxidase metabolisiert. Eine Hemmung der Xanthinoxidase durch Allopurinol oder Febuxostat führt daher zu einer Akkumulation von 6-Mercaptopurin und seinen Metaboliten und kann hierdurch potenziell lebensgefährliche Intoxikationen auslösen.

CAVE

! Eine gleichzeitige Verabreichung von Allopurinol oder Febuxostat und AZA ist aufgrund der potenziell lebensgefährlichen Intoxikation zu vermeiden.

Wirkmechanismus
  • 6-Mercaptopurin und seine Metaboliten hemmen die Synthese von Adenin und Guanin.

  • Daneben kann es in sehr hohen Dosen auch zu einer Inkorporation von 6-Mercaptopurin in RNA- und DNS-Moleküle kommen.

Der Wirkmechanismus von AZA bei rheumatischen Erkrankungen ist nicht genau bekannt, scheint aber v. a. durch eine Hemmung der Synthese von Purinnukleotiden vermittelt zu sein. Da Lymphozyten hier einen höheren Umsatz aufweisen, werden diese Zellen besonders inhibiert.
So inhibiert AZA in vitro eine Vielzahl von immunologischen Funktionen wie etwa
  • die Aktivität von NK-Zellen,

  • die Antikörperproduktion,

  • die antikörperabhängige Zytotoxizität und

  • die Freisetzung von Zytokinen.

Anwendung
  • Bei Therapieeinleitung empfiehlt sich bei rheumatologischen Patienten als Initialdosis 1,0 mg/kg KG/Tag.

  • Im weiteren Verlauf kann die Dosis bei guter Verträglichkeit auf bis zu 2,5 mg/kg KG/Tag gesteigert werden.

Begleitende Maβnahmen
  • Die Leberwerte und ein Differenzialblutbild sollten zu Therapiebeginn alle 2 Wochen untersucht werden, danach alle 4–12 Wochen.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
AZA wird generell als ein Medikament mit einem günstigen Wirkungs-Nebenwirkungs-Profil angesehen. Dennoch zwingen unerwünschte Arzneimittelnebenwirkungen bei 20–30% der Patienten zur Beendigung der Therapie mit AZA.
Die wichtigsten Nebenwirkungen der Therapie mit AZA sind
  • Leukopenie,

  • Anämie und Thrombozytopenie,

  • Übelkeit und Erbrechen,

  • Pankreatitis,

  • Lebertoxizität und

  • Ausschläge.

Es wurde über eine erhöhte Inzidenz von Hauttumoren unter Azathioprin berichtet. Selten wurde bei meist männlichen Jugendlichen über das Auftreten von hepatosplenalen T-Zell-Lymphomen berichtet. In der Regel erhielten diese Patienten eine Kombinationstherapie von AZA und einem Anti-TNF-Antikörper und litten an einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung.

Chloroquin und Hydroxychloroquin

Präparate: Resochin®, Weimar Quin® (Chloroquin) und Quensyl® (Hydroxychloroquin)
Chloroquin (CQ) und Hydroxychloroquin (HCQ) sind Aminoquinolonverbindungen mit zwei aromatischen Ringen, die primär zur Therapie und Prophylaxe von Malaria entwickelt wurden.
Pharmakokinetische Daten
Bei neutralen pH-Werten im Blut und in interstitiellen Flüssigkeiten sind Chloroquin und Hydroxychloroquin ungeladen und können durch freie Diffusion in die Zelle gelangen.
In Zellkompartimenten mit niedrigem pH-Wert wie z. B. in den Lysosomen liegen Chloroquin und Hydroxychloroquin in ihrer geladenen Form vor, können die Organellen nicht mehr durch freie Diffusion verlassen und reichern sich daher in Lysosomen und anderen sauren Kompartimenten an.
Anwendung
  • Chloroquin wird in einer Dosis von 250 mg/Tag per os verabreicht,

  • Hydroxychloroquin in einer Dosierung von 400 mg/Tag.

Beide Substanzen sollen allerdings nach dem berechneten Idealgewicht dosisangepasst werden (HCQ: max. 6,5 mg/kg KG und CQ: max. 3 mg/kg KG).
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Nebenwirkungen von Chloroquin und Hydroxychloroquin sind mild und beide Substanzen sind gut verträglich. Zu den unerwünschten Arzneimittelnebenwirkungen gehören
  • Übelkeit,

  • Diarrhö,

  • Pigmentverschiebungen und

  • Muskelschwäche.

  • Die wichtigsten Nebenwirkungen sind jedoch okuläre Veränderungen.

So kann es durch retinale Ablagerungen zum Visusverlust bis hin zur Erblindung kommen. Daher sind jährliche ophthalmologische Kontrollen mit Augenmerk auf retinale Veränderungen (z. B. mittels Farbsehtest) empfehlenswert. Aufgrund der geringeren Inzidenz okulärer Veränderungen wird heute überwiegend Hydroxychloroquin eingesetzt.

Leflunomid

Präparat: Arava®
Pharmakokinetische Daten
  • Leflunomid wird nach oraler Gabe fast vollständig resorbiert und anschlieβend rasch in den aktiven Metaboliten Malononitriloamid konvertiert.

  • Die Halbwertszeit von Malononitriloamid kann bis zu 40 Tage betragen.

  • Im Vergiftungsfall kann Leflunomid jedoch durch die Gabe von Cholestyramin oder Aktivkohle schnell aus dem Körper entfernt werden.

  • Leflunomid erhöht den Anteil an freiem Diclofenac und Ibuprofen um bis zu 50% und hemmt auβerdem den Abbau von NSAR über Cytochrom P450 2C9. Ob diese Arzneimittelinteraktionen klinisch relevant sind, ist jedoch unklar.

  • Leflunomid kann über Cytochrom P450 2C9 auch den Abbau von Warfarin und Phenprocoumon beeinflussen.

Wirkmechanismus
Leflunomid hemmt die De-novo-Synthese von Pyrimidinribonukleotiden durch Hemmung des Enzyms Dihydroorotatdehydrogenase.
Hierdurch wird die Synthese von RNS und DNS in aktivierten Lymphozyten gehemmt.
Anwendung
Die normale Dosierung von Leflunomid beträgt 20 mg/Tag.
Die ursprünglich propagierte loading dose von jeweils 100 mg/Tag über 3 Tage wird mittlerweile nicht mehr empfohlen.
Begleitende Maβnahmen
Unter Leflunomid sollten die Transaminasen und das Differenzial blutbild anfänglich alle 2 Wochen kontrolliert werden, danach monatlich.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
  • An unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind v. a. Hepatotoxizität mit Transaminasenanstiegen und Zytopenien zu beachten.

  • Auβerdem treten Diarrhöen und Alopezie vermehrt auf.

CAVE

! Leflunomid ist wie MTX teratogen. Daher muss unter einer Therapie mit Leflunomid eine sichere Kontrazeption unbedingt gewährleistet sein.

Ein erhöhtes Infektrisiko scheint nicht zu bestehen.

Mycophenolat-Mofetil und Mycophenolsäure

Präparate: CellCept® und Myfortic®
Mycophenolat-Mofetil und Mycophenolsäure (MMF) sind halbsynthetische Derivate eines Pilzprodukts, welches ursprünglich aus der Transplantationsmedizin stammt.
Pharmakokinetische Daten
  • MMF wird nach oraler Gabe rasch und fast vollständig resorbiert.

  • MMF wird in der Leber inaktiviert und in den Gastrointestinaltrakt sezerniert.

  • Im Darm erfolgt eine weitere Metabolisierung durch Bakterien. Die hierbei entstehenden Produkte werden abschlieβend reabsorbiert und unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.

  • Die Endausscheidung erfolgt schlieβlich über den Urin.

  • Die Serumspiegel von MMF und seinen Metaboliten steigen daher bei Niereninsuffizienz an.

Wirkmechanismus
Wie AZA hemmt auch MMF die Purinsynthese. MMF hemmt dabei das Enzym Inosinmonophosphatdehydrogenase. Hierdurch kommt es zu einem Anstieg von Zwischenprodukten der Purinsynthese, die zu einer Rückkopplungshemmung der De-novo-Synthese von Purinen führt.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
MMF gilt als gut verträgliches DMARD (disease modifying antirheumatic drugs, lang wirksame Antirheumatika). Die häufigsten Nebenwirkungen sind
  • Leukopenie,

  • Anämie und Thrombozytopenie,

  • Diarrhö,

  • Dyspnoe und

  • Husten.

  • Hautreaktionen sind selten.

CAVE

! MMF ist mit einem erhöhten Risiko von Frühaborten und Fehlbildungen assoziiert, sodass auf eine strenge Kontrazeption geachtet werden muss. Da MMF in die Muttermilch übertritt, sollte unter MMF-Therapie auf das Stillen verzichtet werden.

Langzeitdaten zum Malignomrisiko unter MMF liegen nicht vor.

Sulfasalazin

Präparate: Azulfidine®, Pleon®
Sulfasalazin ist ein Konjugat aus 5-Aminosalyzilat und Sulfapyridin, welches durch Darmbakterien gespalten wird.
Pharmakokinetische Daten
  • Sulfapyridin wird gröβtenteils resorbiert, während 5-Aminosalyzilat zu über 70% ausgeschieden wird.

  • Breitbandantibiotika können über eine Reduktion der Darmflora die Spaltung von Sulfasalazin hemmen und damit die Resorption beeinflussen.

  • Sulfasalazin wird in der Leber metabolisiert und über die Fäzes ausgeschieden.

  • 5-Aminosalyzilat wird azetyliert und renal ausgeschieden.

Die therapeutischen Effekte werden v. a. Sulfapyridin zugeschrieben.
Wirkmechanismus
  • Sulfasalazin hemmt die Aktivierung von neutrophilen Granulozyten,

  • stimuliert die Produktion des antiinflammatorischen Botenstoffs Adenosin,

  • hemmt die Antikörperproduktion und

  • hemmt die Synthese von Interleukin-12 und Interferon-γ.

Anwendung
  • Zu Beginn der Therapie wird Sulfasalazin in einer Dosierung von 2 × 500 mg/Tag verabreicht.

  • Bei guter Verträglichkeit wird die Dosis anschlieβend um 500 mg/Woche erhöht, bis der therapeutische Bereich von 2–3 g/Tag erreicht ist.

Begleitende Maβnahmen
Unter Therapie mit Sulfasalazin sollten das Blutbild und die Transaminasen zumindest in den ersten Monaten kontrolliert werden.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
  • Aufgrund der hohen Rate an gastrointestinalen Nebenwirkungen mit Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Cholestase und Transaminasenerhöhungen ist die Abbruchrate hoch.

Daneben treten auch
  • Kopfschmerzen,

  • Müdigkeit,

  • Anorexie,

  • Hautveränderungen insbesondere nach Sonnenlichtexposition,

  • Lungenveränderungen,

  • Blutbildveränderungen und

  • selten auch Störungen der Nierenfunktion auf.

Cyclophosphamid

Präparat: Endoxan®
Cyclophosphamid gehört zur Gruppe der Alkylanzien. Cyclophosphamid zeichnet sich durch eine hohe Potenz aus, die jedoch, wie bei allen Medikamenten aus der Gruppe der Alkylanzien durch eine hohe Toxizität erkauft wird.
Pharmakokinetische Daten
Cyclophosphamid kann als intravenöse Stoβtherapie oder peroral verabreicht werden.
  • Cyclophosphamid wird nach oraler Gabe gut resorbiert und in der Leber in den aktiven Wirkstoff umgewandelt.

Anwendung
  • Die Dosis bei peroraler Gabe liegt im Bereich von 1–2 mg/kg KG/Tag.

  • Bei intravenöser Gabe werden Dosen zwischen 500 und 1.000 mg/m2 KO (= Körperoberfläche) alle 2–4 Wochen verabreicht.

  • Arzneimittelinteraktionen sind selten. Allerdings wurde über eine verstärkte Toxizität von Cyclophosphamid unter begleitender Allopurinoltherapie berichtet.

Wirkmechanismus
Cyclophosphamid weist antientzündliche, immunsuppressive und zytotoxische Effekte auf.
Diese entstehen durch eine Alkylierung verschiedener zellulärer Bestandteile, insbesondere DNS.
  • Cyclophosphamid kann auch in sich nicht teilender DNS Guaninreste alkylieren und hierdurch Kodierungsfehler und eine Quervernetzung der DNS-Stränge induzieren.

  • B- und T-Zellen scheinen hierfür sensibler zu sein als andere Zellpopulationen.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Cyclophosphamid weist eine hohe Rate an potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen auf.
Häufig sind
  • Leukopenie,

  • Thrombozytopenie,

  • Anämie oder

  • Panzytopenie.

Nach intravenöser Gabe wird der Nadir der Leukozyten- und Thrombozytenzahlen nach 8–12 Tagen erreicht.
  • Gastrointestinale Beschwerden mit Diarrhö, Stomatitis und Anstieg der Transaminasen sind ebenfalls häufig.

  • Gegen die begleitende Übelkeit helfen Antiemetika meist gut.

  • Die Rate an Infekten ist unter Cyclophosphamid signifikant erhöht und das Risiko korreliert oft mit den Leukozytenzahlen.

    • !

      Daher sollte bei Cyclophosphamidgabe immer eine Infektprophylaxe mit Co-trimoxazol durchgeführt werden.

  • Gefürchtete Komplikationen der Therapie mit Cyclophosphamid sind hämorrhagische Zystitiden, Blasenkarzinome und Leiomyosarkome.

    • Das Auftreten von hämorrhagischen Zystitiden erhöht das Risiko eines späteren Blasenkarzinoms massiv. Ob auch bei fehlender Hämaturie ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Blasenkarzinoms besteht, ist dagegen unklar.

    • Beim Auftreten einer hämorrhagischen Zystitis sollte die Therapie mit Cyclophosphamid unterbrochen werden.

    • !

      Die perorale oder intravenöse Applikation von Sulfhydrylverbindungen kann die Inzidenz der hämorrhagischen Zystitis und des Blasenkarzinoms signifikant vermindern. Daher sollte Cyclophosphamid immer nur mit 2-Mercaptoethansulfonat-Prophylaxe (MESNA) verabreicht werden.

    • Allergische Reaktionen gegen Sulfhydrylverbindungen sind jedoch häufig.

CAVE

! Da Hämaturien in bis zu 25% der Fälle auch nach Beendigung der Therapie mit Cyclophosphamid auftreten, sind regelmäβige und langfristige Nachkontrollen nach Therapieende nötig.

Als weitere Nebenwirkungen können
  • Lungenfibrose,

  • Neuropathien,

  • kardiale Schädigungen und

  • Hautausschläge auftreten.

Cyclophosphamid kann zur Infertilität bei Männern und auch Frauen führen. Sollte die Familienplanung bei männlichen Patienten noch nicht abgeschlossen sein, so sollte Sperma vor Therapiebeginn eingefroren werden.
  • Neben dem Risiko eines Blasenkarzinoms oder Leiomyosarkoms der Blase ist auch die Inzidenz anderer Tumoren nach Gabe von Cyclophosphamid deutlich erhöht mit einer 4-fach höheren Inzidenz von soliden Tumoren und einer 16-fach höheren Inzidenz hämatologischer Neoplasien.

Als Faustregel gilt:

Das Risiko steigt dosisabhängig mit der kumulativen Gesamtdosis von Cyclophopshamid.

CAVE

! Aufgrund seiner zytotoxischen Wirkung muss eine Schwangerschaft unter Cyclophosphamidtherapie unbedingt verhindert werden.

Die Inzidenz unerwünschter Arzneimittelwirkungen scheint unter intravenöser Stoβtherapie geringer zu sein als bei peroraler Gabe.
Begleitende Maβnahmen
  • Unter der Therapie mit Cyclophosphamid p. o. sollte anfangs alle 1–2 Wochen ein Differenzialblutbild angefertigt werden. Danach sollten die Kontrollen mindestens einmal monatlich durchgeführt werden.

  • Bei intravenöser Stoβtherapie sollte das Differenzialblutbild am 8. Tag und am 12.–4. Tag nach der Infusion kontrolliert werden.

  • Auβerdem müssen regelmäβige Urinuntersuchungen nicht nur während der Therapie, sondern langfristig danach durchgeführt werden.

Calcineurin-Inhibitoren

Wirkstoffe: Ciclosporin, Tacrolimus/FK506, Rapamycin/Sirolimus
Ciclosporin, Tacrolimus/FK506 und Rapamycin/Sirolimus, die initial zur Prävention der Abstoβung nach Organtransplantation entwickelt wurden, bilden die Gruppe der Calcineurin-Inhibitoren.
In der Rheumatologie wurde v. a. Ciclosporin und in geringem Ausmaβ auch Tacrolimus evaluiert, während zum Einsatz von Rapamycin nur einzelne Fallberichte vorliegen.
Wirkmechanismus
Ciclosporin, Tacrolimus/FK506 und Rapamycin/Sirolimus sind Pilzprodukte, die jeweils an spezifische zytosolische Proteine, sog. Immunophiline, binden.
Im Falle von Ciclosporin und Tacrolimus/FK506 bindet der Medikamenten-/Immunophilin-Komplex dann an Calcineurin und inaktiviert es. Hierdurch wird die Aktivierung und nukleäre Translokation des Transkriptionsfaktors NFAT gehemmt und die Transkription wichtiger T-Zell-Zytokine wie z.B. Interleukin-2 gehemmt.
Ciclosporin
Präparate: Immunosporin®, Sandimmun®
Pharmakokinetische Daten
  • Die Absorption von Ciclosporin nach oraler Gabe ist unvollständig (20–50%) und kann stark variieren. Unterschiede in der Resorption können dabei nicht nur zwischen verschiedenen Patienten auftreten, sondern auch intraindividuell über die Zeit.

  • Die Absorption sinkt bei Einnahme mit dem Essen.

  • Die einzelnen Präparationen von Ciclosporin (Sandimmun und Immunosporin) unterscheiden sich signifikant in ihrer Pharmakokinetik und können daher nicht bedenkenlos gegeneinander ausgetauscht werden.

  • Der Ciclosporinspiegel kann durch eine Vielzahl von Arzneimittelinteraktionen beeinflusst werden.

    • Neben Grapefruitsaft beeinflussen auch Inhibitoren des Cytochrom-P450–3A-Komplexes wie z. B. Kalziumkanalblocker, Erythromycin, Clarithromycin, Allopurinol und Colchicin die Serumspiegel von Ciclosporin.

    • Koadministration von Ciclosporin und Methotrexat erhöht die Serumspiegel von Methotrexat.

Anwendung
Die normale Zieldosis bei rheumatologischen Patienten liegt zwischen 1,5 und 3,0 mg/kg KG/Tag.
Begleitende Maβnahmen
Unter Ciclosporin sollten regelmäβig der Blutdruck, das Serumkreatinin, die Elektrolyte und das Blutbild kontrolliert werden.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Nebenwirkungen sind bei Ciclosporingabe verhältnismäβig häufig.
  • So kann es unter Ciclosporin zu einer Einschränkung der Nierenfunktion mit Kreatininanstieg kommen. Dies tritt v. a. in den ersten Monaten nach Beginn der Therapie auf und ist meist nach dem Absetzen reversibel.

Weitere häufige Nebenwirkungen sind
  • Hypertonus,

  • Hyperkaliämie,

  • hypertrophe Gingivitis,

  • Tremor,

  • Hyperlipidämie,

  • Hyperurikämie und

  • Hypertrichose.

Daneben kann es unter Ciclosporin auch
  • zur Erhöhung der Transaminasen,

  • zu Thrombozytopenie und

  • zu einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie kommen.

  • Auβerdem besteht v. a. bei Transplantationspatienten ein erhöhtes Infektrisiko.

  • Des Weiteren fanden sich bei Transplantationspatienten, nicht jedoch bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, erhöhte Inzidenzen von Lymphomen und Hauttumoren unter Ciclosporin.

CAVE

! Hohe Dosen von Ciclosporin sind im Tiermodell embryo- und fetotoxisch.

Tacrolimus
Präparate: Prograf®, Protopic®
Wie bei Ciclosporin, so ist auch bei Tacrolimus die Absorption nach oraler Gabe schwankend und mit durchschnittlich 20–25% resorbierter Menge auch unvollständig.
Anwendung
Wir verwenden Dosierungen zwischen 2,0 und 7,0 mg 2 × täglich.
Da die individuellen Serumspiegel deutlich schwanken können, sind Kontrollen der Serumspiegel empfehlenswert.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Die Nebenwirkungen von Tacrolimus ähneln denen von Ciclosporin.
  • So treten ebenfalls häufig Hypertonus und eine Einschränkung der Nierenfunktion auf.

  • Dazu kommen bei Tacrolimus noch Glukoseintoleranz und Diabetes mellitus.

Sirolimus
Präparat: Rapamune®
Wirkmechanismus
Sirolimus unterscheidet sich im Wirkmechanismus von Ciclosporin und Tacrolimus.
  • Nach der Bindung an FKPP12, ein zytosolisches Protein der Immunophilin-Familie, interagiert der Komplex nicht mit Calcineurin, sondern bindet mTOR (mammalian target of Rapamycin).

  • Hierdurch wird die Progression des Zellzyklus von der G1-in die S-Phase gestoppt und so v. a. die Interleukin-2-induzierte Proliferation von T-Zellen gehemmt.

Anwendung
  • Bei Transplantationspatienten wird zu Therapiebeginn am ersten Tag eine Dosis von 6 mg verabreicht. Im weiteren Therapieverlauf werden jeweils 2 mg/Tag verabreicht.

  • Die optimale Dosierung für rheumatologische Patienten ist dagegen unklar.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Häufige unerwünschte Arzneimittelnebenwirkungen von Sirolimus sind
  • Anämie,

  • Thrombozytopenie,

  • Hypokaliämie,

  • Diarrhöen,

  • Ödeme,

  • Akne,

  • Arthalgien und

  • Infektionen des Harntrakts.

Potenzielle zukünftige Therapieansätze

Neben den geschilderten, bereits etablierten oder gerade in klinischen Studien untersuchten Therapien, befinden sich mehrere neue Therapiekonzepte in klinischer Entwicklung, die in Zukunft für die Behandlung rheumatischer Erkrankungen interessant sein könnten.
Apremilast
Phase-III-Studien werden in drei Indikationen durchgeführt:
  • Psoriasis,

  • Psoriasis-Arthritis und

  • axialer Spondylarthropathie.

Wirkmechanismus
Inhibition von Phosphodiesterase 4 (PDE4) führt mittels erhöhtem cAMP-Level zur Proteinkinase-A-vermittelter Inhibition von NF▸B (und so z. B. von TNF-α) und aktiviert parallel über weitere Transkriptionsfaktoren anti-entzündliche Mediatoren und Zytokine, wie z. B. IL-10.
Anwendung
Die Dosierung derzeit getestet beträgt 20 oder 30 mg als Tablette 2 × täglich. Die finale Zulassungsdosis ist derzeit unklar.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
In den Studien waren die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen
  • Übelkeit,

  • Diarrhö und

  • Kopfschmerzen.

Bortezomib
Präparat: Velcade®
Der Proteasominhibitor Bortezomib ist seit 2004 in Deutschland zur Therapie des multiplen Myeloms zugelassen. Er zeigte in Tiermodellen für SLE-Nephritis und Hautfibrose positive Effekte.
Bortezomib wird über Cytochrom P450 3A4 und 2 C19 metabolisiert.
Wirkmechanismus
Bortezomib hemmt den Abbau zellulärer Proteine im Proteasom und hierdurch das Tumorwachstum und die Angiogenese und induziert schlieβlich Apoptose in Tumorzellen.
Anwendung
Die Dosierung zur Behandlung des multiplen Myeloms beträgt 1,3 mg/m2 KO pro Infusion.
Üblicherweise werden pro Zyklus 4 Infusionen an den Tagen 1, 4, 8 und 11 gegeben, gefolgt von einer 10-tägigen Pause.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind
  • Neuropathie,

  • Myelosuppression,

  • Übelkeit und Diarrhö.

Tofacitinib
Präparat: Xeljanz®
Der JAK-Inhibitor ist in den USA zur Behandlung der RA zugelassen, eine Genehmigung wurde durch die EMA (European Medicines Agency) jedoch abgelehnt. Die Studien werden derzeit fortgeführt und eine Zulassung angestrebt.
Wirkmechanismus
Tofacitinib inhibiert spezifisch JAK1 und JAK3 und verhindert somit die Signalvermittlung und Aktivierung von Zellen durch die Bindung von proinflammatorischen Zytokinen.
Anwendung
Tofacitinib wird in einer Dosierung von 5 mg als Tablette 2 × täglich eingesetzt.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Häufige unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind
  • Infektionen inklusive Herpes zoster,

  • Kopfschmerzen,

  • Diarrhö sowie

  • Veränderungen der Blut- und Leberwerte.

Biologika

Infliximab

Präparat: Remicade®
Infliximab (INX), ist ein chimärer Antikörper (konstante Region: Mensch, variable Region: Maus) der lösliches und transmembranöses TNF-α bindet und neutralisiert.
INX wird intravenös verabreicht, die Dosierung ist abhängig von Körpergewicht und Ansprechen der Patienten auf die Therapie.
Pharmakokinetische Daten
  • Die Metabolisierung von INX ist unbekannt,

  • die Elimination erfolgt am ehesten mithilfe von unspezifisch wirksamen Proteasen.

  • Die terminale Halbwertszeit liegt je nach verwendeter Dosis zwischen 7 und 12 Tagen.

Es liegen keine Daten über die Verwendung von INX bei Patienten mit hepatischer oder renaler Funktionseinschränkung vor.
Wirkmechanismus
INX wirkt über die biologische Neutralisation von TNF-α.
TNF-α ist ein pleiotropes proinflammatorisches Zytokin, das vielfältige Effekte zeigt:
  • Systemisch bewirkt TNF-α eine chronische Entzündung, die zu einem vermehrten Knochenabbau, erhöhtem Risiko einer Lymphombildung und erhöhtem Risiko von kardiovaskulären Ereignissen führt.

  • Lokal im entzündeten Gelenk bei Patienten mit rheumatoider Arthritis stimuliert TNF-α die Einwanderung von Entzündungszellen, die Produktion anderer proinflammatorischer Zytokine, führt zu einer Differenzierung und Stimulierung von knochenresorbierenden Osteoklasten und erzeugt Knorpelabbau durch Stimulation von Proteasen.

Anwendung
Klinische Studien an Patienten mit rheumatoider Arthritis, Morbus Bechterew, Psoriasis-Arthritis und anderen Autoimmunerkrankungen zeigten eine gute klinische Wirksamkeit innerhalb weniger Wochen nach Therapiebeginn.
  • INX, oft in Kombination mit MTX, wird anfangs nach einem bestimmten Schema (Woche 0, 2 und 6) als intravenöse Infusion über 1–2 Stunden –je nach Indikation – in einer Dosis von 3–5 mg/kg KG verabreicht, anschlieβend erfolgt die Festlegung der Applikationsintervalle (6–12 Wochen) nach klinischer Wirksamkeit.

Begleitende Maβnahmen, Sicherheitshinweise

Vor Beginn einer Anti-TNF-Therapie muss ein Screening auf das Vorliegen einer latenten Tuberkulose mittels Interferon Gamma-Release Assay (IGRA) oder Tuberkulintest und Lungenröntgen erfolgen.

  • Sollte ein Hinweis auf latente Tbc bestehen, muss eine prophylaktische Therapie mit Isoniazid (5 mg/kg KG, max. 300 mg/Tag) über 9 Monate oder alternativ bei INH-Unverträglichkeit mit Rifampicin über 4 Monate durchgeführt werden.

  • Die INX-Therapie sollte 4 Wochen nach Beginn der Isoniazid-Therapie begonnen werden.

  • INX erhöht geringfügig das Risiko von schweren bakteriellen Infekten und Infektionen mit intrazellulären und anderen atypischen Erregern. Vor Beginn einer INX-Therapie muss daher ebenso eine floride Infektion anderer Genese ausgeschlossen werden.

  • Die Gabe von INX bei Patienten mit chronisch-rezidivierenden Infekten muss sorgfältig abgewogen werden.

  • !

    Eine chronische Hepatitis B ist eine Kontraindikation für eine TNF-blockierende Therapie, fulminante Reaktivierungen unter dieser Therapie wurden beschrieben.

  • Sollte unter einer Therapie mit INX eine schwere Infektion oder Sepsis aufgetreten sein, wird die Weiterführung von INX nicht empfohlen.

  • Eine Kombination von INX mit anderen Biologika wird aufgrund des Risikos einer deutlichen erhöhten Inzidenz schwerer Infektionen nicht empfohlen. Eine Kombination mit traditionellen Immunsuppressiva wie MTX ist sicher.

  • Während und bis 6 Monate nach einer INX-Therapie muss eine sichere Kontrazeption erfolgen, ebenso wird Stillen nicht empfohlen.

  • Impfungen mit Lebendvakzinen werden während einer INX-Therapie nicht empfohlen, das Impfansprechen auf Totimpfstoffe kann nicht vorhergesagt werden.

Regelmäβige Laborkontrollen sind sinnvoll und werden abhängig von der klinischen Symptomatik und Komedikation empfohlen.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
  • Infusionsreaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock können während und bis zu einigen Stunden nach INX-Gabe auftreten. Der Nachweis von antichimären Antikörpern wird mit einem erhöhten Risiko von Infusionsreaktionen und verminderter klinischer Wirksamkeit in Zusammenhang gebracht.

  • Eine INX-Gabe kann zur Entwicklung anderer Autoimmunphänomene führen. Fälle von Autoimmunhepatitis, Optikusneuritis, leukozytoklastischer Vaskulitis, De-novo-Psoriasis und einem sogenannten medikamenteninduzierten Lupus erythematodes mit Nachweis von Antikörpern gegen doppelsträngige DNA und Organbeteiligung sind beschrieben worden. Ein Absetzen der INX-Therapie bei Auftreten von INX-induzierten Autoimmunphänomenen und Gabe von Kortikosteroiden führt meist zu einer völligen Resolution der Symptome.

  • Ein gering erhöhtes Lymphomrisiko und ein allgemeines Tumorrisiko bei bestimmten Patientengruppen (z. B. COPD-Patienten) unter INX-Therapie kann derzeit nicht ausgeschlossen werden. Aufgrund eines erhöhten Risikos für Hautkrebs unter TNF-blockierenden Therapien wird zu regelmäβigen dermatologischen Untersuchungen geraten. Sehr selten wurde das Auftreten von hepatosplenalen T-Zell-Lymphomen bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen, in der Regel bei einer Azathioprin Komedikation, beobachtet.

Etanercept

Präparat: Enbrel®
Etanercept (ETC) ist ein menschliches, rekombinant hergestelltes Tumornekrosefaktor-Rezeptor-p75-Fc-Fusionsprotein.
Pharmakokinetische Daten
ETC wird 1- bis 2-mal wöchentlich subkutan appliziert.
  • Die Bioverfügbarkeit beträgt ca. 75%.

  • ETN wird langsam resorbiert, die maximale Serumkonzentration liegt nach etwa 48 h vor.

  • Die Halbwertszeit liegt bei 70 h.

  • Eine hepatische oder renale Funktionseinschränkung erfordert keine Dosisanpassung.

  • Eine Komedikation mit MTX verändert die Pharmakokinetik von ETC nicht.

Wirkmechanismus
Die Wirkweise von ETC ist die Neutralisierung der biologischen Effekte von TNF-α (siehe Infliximab).
Etanercept besitzt die Ligandenbindungsdomäne des p75-TNF-Rezeptors (TNF-R II) und hat eine hohe Affinität zu TNF-α. ETC bindet reversibel aber wiederholt und schnell an TNF-α und verhindert damit die Bindung von TNF an die membrangebundenen TNF-Rezeptoren mit nachfolgender biologischer Wirkung.
Die Effekte von ETC werden rasch, in der Regel innerhalb der ersten 4 Wochen beobachtet.
Anwendung
ETC ist ein gut verträgliches Medikament, welches in klinischen Studien zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis und Morbus Bechterew dokumentiert wurde.
Die Dosierung beträgt 2 × 25 mg/Woche oder 1 × 50 mg/Woche, jeweils subkutan appliziert. Diese Dosierungen sind bioäquivalent und gleich wirksam.
Begleitende Maβnahmen
  • Wie bei allen TNF-blockierenden Biologika muss vor Beginn einer Therapie eine aktive oder latente Tuberkulose ausgeschlossen werden. Sollte eine latente Tbc vorliegen, muss eine Isoniazid-Prophylaxe verabreicht werden, eine aktive Tbc ist eine Kontraindikation für ETC.

  • Fälle schwerwiegender Infektionen mit auch fatalem Ausgang unter ETC-Therapie wurden beschrieben. Patienten mit prädisponierenden Komorbiditäten haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung infektiöser Komplikationen.

  • Die ETC-Therapie sollte nach Auftreten einer schweren Infektion abgebrochen werden.

  • Des Weiteren muss eine chronische Hepatitis B ausgeschlossen werden, fulminante Reaktivierungen unter einer Anti-TNF-Therapie sind beschrieben worden.

  • ETC darf während einer Schwangerschaft oder Stillzeit nicht verabreicht werden.

  • Regelmäβige klinische Kontrollen sind notwendig, Laborkontrollen sollten abhängig von Klinik, Komorbiditäten und Komedikation durchgeführt werden.

Arzneimittelinteraktionen
  • Eine Kombination von ETC mit traditionellen Basistherapeutika wie MTX ist unbedenklich.

  • Jedoch sollte ETC keinesfalls gemeinsam mit Biologika verabreicht werden.

  • In einer klinischen Studie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis zeigte sich unter einer Kombinationstherapie mit MTX, ANR und ETC keine erhöhte Wirksamkeit, jedoch deutlich mehr schwerwiegende Infektionen.

  • Ebenso sollte ETC keinesfalls in Kombination mit Cyclophosphamid angewendet werden, da unter dieser Kombinationstherapie bei Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis eine erhöhte Inzidenz von soliden Malignomen auftrat.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
  • Allgemein kann ein gering erhöhtes Malignomrisiko unter Anti-TNF-Therapie nicht ausgeschlossen werden. Aufgrund eines erhöhten Risikos für Hautkrebs unter TNF-blockierenden Therapien wird zu regelmäβigen dermatologischen Untersuchungen geraten.

  • Reaktionen an der Einstichstelle sind die häufigsten Nebenwirkungen.

  • Allergische Reaktionen bis hin zu anaphylaktischen Reaktionen können unter ETC auftreten.

  • Des Weiteren sind Fälle von demyelinisierenden Erkrankungen, medikamenteninduziertem Lupus inklusive Autoantikörperbildung und Panzytopenien bis hin zur fatalen aplastischen Anämie unter ETC-Therapie beschrieben worden.

CAVE

! ETC sollte bei Patienten mit manifester Herzinsuffizienz nicht verwendet werden, da klinische Studien an Patienten mit Herzinsuffizienz die Tendenz zu einer Verschlechterung unter ETC gezeigt haben.

Adalimumab

Präparat: Humira®
Adalimumab (ADM) ist ein rekombinant hergestellter vollständig humanisierter Antikörper, der gegen TNF-α gerichtet ist.
Pharmakokinetische Daten
  • ADM wird subkutan appliziert und langsam resorbiert (die höchste Serumkonzentration wird nach 5 Tagen erreicht).

  • Die terminale Halbwertszeit beträgt 2 Wochen.

  • Eine Kombinationstherapie mit MTX erhöht die Talspiegel von ADM.

  • Es existieren keine Daten über die Gabe von ADM bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionseinschränkungen.

Wirkmechanismus
Die Wirkweise von ADM beruht auf einer Neutralisation der biologischen Wirkungen von TNF-α. Es wird sowohl lösliches als auch membrangebundenes TNF-α gebunden, ADM-TNF-Komplexe können dann ausgeschieden werden.
Anwendung
ADM hat ein günstiges Wirkungs-Nebenwirkungs-Profil, bestätigt durch klinische Studien an Patienten mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis, axialer Spondylarthritis und anderen chronisch-entzündlichen Erkrankungen wie Psoriasis und Morbus Crohn.
Der Wirkeintritt ist schnell, in der Regel innerhalb weniger Wochen.
Die rheumatologische Dosis beträgt 40 mg subkutan alle 14 Tage, bei unzureichendem Ansprechen kann die Dosierung auf eine 1 × wöchentliche Gabe erhöht werden.
Eine alleinige Therapie oder Kombinationen mit traditionellen Basistherapien wie MTX und Leflunomid sind möglich, nicht jedoch Kombinationen mit anderen Biologika.
Begleitende Maβnahmen
  • Wie bei anderen TNF-Blockern müssen vor Beginn einer ADM-Therapie eine aktive oder latente Tbc, eine virale Hepatitis (insbesondere Hepatitis B) sowie eine Herzinsuffizienz ausgeschlossen werden.

  • Eine latente Tbc ist keine Kontraindikation für eine ADM-Therapie, jedoch muss 4 Wochen vor Beginn von ADM eine Isoniazid-Prophylaxe begonnen und über zumindest 9 Monate fortgeführt werden.

  • Im Allgemeinen ist ADM gut verträglich, regelmäβige Laborkontrollen auch in Abhängigkeit von Komorbiditäten und Komedikationen werden empfohlen.

  • Eine Anwendung von ADM in Schwangerschaft und Stillzeit wird nicht empfohlen.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
  • Lokale Reaktionen an der Einstichstelle können vorkommen, machen aber üblicherweise einen Therapieabbruch nicht notwendig.

  • Wie auch bei anderen TNF-blockierenden Therapien ist das Risiko, eine schwere Infektion zu erleiden, erhöht. Ebenso können opportunistische Infektionen auftreten.

CAVE

! Eine Therapie mit ADM bei COPD-Patienten sollte nur nach sorgfältiger Abwägung durchgeführt werden, es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Malignomrisiko in dieser Population.

  • Generell kann ein gering erhöhtes Malignomrisiko nicht ausgeschlossen werden. Sehr selten wurde das Auftreten von hepatosplenalen T-Zell-Lymphomen bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen, in der Regel bei einer Azathioprin-Komedikation, beobachtet. Aufgrund eines erhöhten Risikos für Hautkrebs unter TNF-blockierenden Therapien wird zu regelmäβigen dermatologischen Untersuchungen geraten.

  • Wie auch bei anderen TNF-Blockern sind Fälle von demyelinisierenden Erkrankungen und medikamenteninduzierten Autoimmunprozessen (z. B. SLE) unter ADM aufgetreten.

  • Abgesehen von Lebendvakzinen können Impfungen unter ADM durchgeführt werden, das Impfansprechen kann allerdings nicht vorhergesagt werden.

  • Selten sind Fälle von Panzytopenien unter ADM beschrieben worden.

Golimumab

Präparat: Simponi®
Golimumab (GOM) ist ein rekombinant hergestellter vollständig humanisierter Antikörper, der gegen TNF-α gerichtet ist.
Pharmakokinetische Daten
  • GOM wird subkutan appliziert und langsam resorbiert (die höchste Serumkonzentration wird nach 2–6 Tagen erreicht).

  • Die terminale Halbwertszeit beträgt ca. 12 Tage.

  • Eine Kombinationstherapie mit MTX erhöht die Talspiegel von GOM.

  • Es existieren keine Daten über die Gabe von GOM bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionseinschränkungen.

Wirkmechanismus
Die Wirkweise von GOM beruht auf einer Neutralisation der biologischen Wirkungen von TNF-α. Es wird sowohl lösliches als auch membrangebundenes TNF-α gebunden, GOM-TNF-Komplexe können dann ausgeschieden werden.
Anwendung
GOM hat ein günstiges Wirkungs-Nebenwirkungs-Profil, bestätigt durch klinische Studien an Patienten mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis und ankylosierender Spondylitis.
Der Wirkeintritt ist schnell, in der Regel innerhalb weniger Wochen.
Die rheumatologische Dosis beträgt 50 mg subkutan 1 × monatlich.
Eine alleinige Therapie oder Kombination mit MTX ist möglich, nicht jedoch Kombinationen mit anderen Biologika.
Begleitende Maβnahmen
  • Wie bei anderen TNF-Blockern müssen vor Beginn einer GOM-Therapie eine aktive oder latente Tbc, eine chronische Hepatitis B sowie eine Herzinsuffizienz ausgeschlossen werden.

  • Eine latente TBC ist keine Kontraindikation für eine GOM-Therapie, jedoch muss 4 Wochen vor Beginn von GOM eine Isoniazid-Prophylaxe begonnen und über 9 Monate durchgeführt werden.

  • Im Allgemeinen ist GOM gut verträglich, regelmäβige Laborkontrollen auch in Abhängigkeit von Komorbiditäten und Komedikationen werden empfohlen.

  • Eine Anwendung von GOM in Schwangerschaft und Stillzeit wird nicht empfohlen.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
  • Lokale Reaktionen an der Einstichstelle können vorkommen, machen aber üblicherweise einen Therapieabbruch nicht notwendig.

  • Wie auch bei anderen TNF-blockierenden Therapien ist das Risiko, eine schwere Infektion zu erleiden, erhöht. Ebenso können opportunistische Infektionen auftreten.

CAVE

! Eine Therapie mit GOM bei COPD-Patienten sollte nur nach sorgfältiger Abwägung durchgeführt werden, es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Malignomrisiko in dieser Population unter einer TNF-Blockertherapie.

  • Generell kann ein gering erhöhtes Malignomrisiko nicht ausgeschlossen werden. Sehr selten wurde das Auftreten von hepatosplenalen T-Zell-Lymphomen bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen, in der Regel bei einer Azathioprin-Komedikation, beobachtet. Aufgrund eines erhöhten Risikos für Hautkrebs unter TNF-blockierenden Therapien wird zu regelmäβigen dermatologischen Untersuchungen geraten.

  • Wie auch bei anderen TNF-Blockern sind Fälle von demyelinisierenden Erkrankungen und medikamenteninduzierten Autoimmunprozessen (z. B. SLE) unter GOM aufgetreten.

  • Immunisierungen mit Totimpfstoffen, nicht jedoch mit Lebendvakzinen, können unter GOM durchgeführt werden. Das Impfansprechen kann allerdings nicht vorhergesagt werden.

  • Selten sind Fälle von Zytopenien unter GOM beschrieben worden.

Certolizumab

Präparat: Cimzia®
Certolizumab (CEZ) ist ein rekombinant hergestellter humanisiertes Antikörper-Fab’-Fragment, das gegen TNF-α gerichtet ist.
Pharmakokinetische Daten
  • CEZ wird subkutan appliziert und langsam resorbiert (die höchste Serumkonzentration wird nach 54–171 h erreicht).

  • Die terminale Halbwertszeit beträgt ca. 14 Tage.

  • Es existieren keine Daten über die Gabe von CEZ bei Patienten mit mittelschweren und schweren Nierenfunktionseinschränkungen sowie Leberfunktionsstörungen.

Wirkmechanismus
Die Wirkweise von CEZ beruht auf einer Neutralisation der biologischen Wirkungen von TNF-α. Es wird sowohl lösliches als auch membrangebundenes TNF-α gebunden.
Anwendung
CEZ hat ein günstiges Wirkungs-Nebenwirkungs-Profil, bestätigt durch klinische Studien an Patienten mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis und axialer Spondylarthritis.
Der Wirkeintritt ist schnell, in der Regel innerhalb weniger Wochen.
Die Dosis beträgt 200 mg subkutan alle 14 Tage, wobei die ersten drei Gaben in doppelter Dosis (400 mg) erfolgen.
Eine alleinige Therapie oder Kombination mit MTX ist möglich, nicht jedoch Kombinationen mit anderen Biologika.
Begleitende Maβnahmen
  • Wie bei anderen TNF-Blockern müssen vor Beginn einer CEZ-Therapie eine aktive oder latente Tbc, eine chronische Hepatitis B sowie eine Herzinsuffizienz ausgeschlossen werden.

  • Eine latente Tbc ist keine Kontraindikation für eine CEZ-Therapie, jedoch muss 4 Wochen vor Beginn von GOM eine Isoniazid-Prophylaxe begonnen und über 9 Monate durchgeführt werden.

  • Im Allgemeinen ist CEZ gut verträglich, regelmäβige Laborkontrollen auch in Abhängigkeit von Komorbiditäten und Komedikationen werden empfohlen.

  • Eine Anwendung von CEZ in Schwangerschaft und Stillzeit wird nicht empfohlen.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
  • Lokale Reaktionen an der Einstichstelle können vorkommen, machen aber üblicherweise einen Therapieabbruch nicht notwendig.

  • Wie auch bei anderen TNF-blockierenden Therapien ist das Risiko, eine schwere Infektion zu erleiden, erhöht. Ebenso können opportunistische Infektionen auftreten.

CAVE

! Eine Therapie mit CEZ bei COPD-Patienten sollte nur nach sorgfältiger Abwägung durchgeführt werden, es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Malignomrisiko in dieser Population unter einer TNF-Blockertherapie.

  • Generell kann ein gering erhöhtes Malignomrisiko nicht ausgeschlossen werden. Sehr selten wurde das Auftreten von hepatosplenalen T-Zell-Lymphomen bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen unter Anti-TNF-Therapie, in der Regel bei einer Azathioprin-Komedikation, beobachtet. Aufgrund eines erhöhten Risikos für Hautkrebs unter TNF-blockierenden Therapien wird zu regelmäβigen dermatologischen Untersuchungen geraten.

  • Wie auch bei anderen TNF-Blockern sind Fälle von demyelinisierenden Erkrankungen und medikamenteninduzierten Autoimmunprozessen (z. B. SLE) unter CEZ aufgetreten.

  • Immunisierungen mit Totimpfstoffen, nicht jedoch mit Lebendvakzinen, können unter CEZ durchgeführt werden. Das Impfansprechen kann allerdings nicht vorhergesagt werden.

  • Selten sind Fälle von Zytopenien unter CEZ beschrieben worden.

Rituximab
Präparat: MabThera®
Rituximab ist ein chimärer Antikörper (variable Regionen: Maus, konstante Regionen: Mensch) gegen das B-Zell-spezifische Oberfächenmolekül CD20.
Pharmakokinetische Daten
Rituximab (RTX) wird intravenös verabreicht, die Dosierung ist abhängig von der Indikation.
  • Die Halbwertszeit von RTX liegt bei ca. 20 Tagen, eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts oder der Körperoberfläche ist nicht notwendig.

  • Eine Komedikation mit anderen Immunsuppressiva wie MTX und Cyclophosphamid verändert die Pharmakokinetik von RTX nicht.

  • Es liegen keine Daten über die Verabreichung von RTX bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionseinschränkungen vor.

Wirkmechanismus
Die Wirkweise von RTX beruht auf einer Depletion der B-Zellen. CD20, das Epitop gegen das der Antikörper gerichtet ist, wird auf Prä-B-Zellen und B-Zellen exprimiert, nicht jedoch auf Plasmazellen. Es wird weder sezerniert noch internalisiert. Die Depletion erfolgt rasch und komplett bei der Mehrzahl der Patienten und basiert auf einer Kombination mehrerer Mechanismen:
  • komplementabhängige Zytotoxizität,

  • antikörperabhängige zelluläre Toxizität und

  • Apoptose.

Die Zeit bis zum Wiederauftreten von peripheren B-Zellen beträgt meist zwischen 5 und 12 Monaten, in seltenen Fällen kann die B-Zell-Depletion allerdings mehrere Jahre andauern.
Zusätzlich zur peripheren B-Zell-Depletion führt eine Behandlung mit RTX auch zu einer Verminderung synovialer B-Zellen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis.
Weitere Wirkmechanismen von RTX bei der RA sind die Verminderung der Autoantikörperspiegel (Rheumafaktor) und die Attenuierung des proinflammatorischen Zytokinmilieus im peripheren Blut.
Anwendung
RTX ist in zwei rheumatologischen Indikationen zugelassen: für die rheumatoide Arthritis nach Anti-TNF-Versagen und für die Remissionsinduktion der Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und der mikroskopischen Polyangiitis (sog. ANCA-assoziierte Vaskulitis).
RTX hat ein günstiges Wirkungs-Nebenwirkungs-Profil und wird aufgrund besserer Wirksamkeit bei RA-Patienten in der Regel mit Methotrexat kombiniert.
  • Die Dosierung beträgt 2 × 1.000 mg im Abstand von 14 Tagen. Das klinische Ansprechen wird innerhalb der ersten 3 Monate evaluiert. Bei gutem Ansprechen erfolgt eine Wiederbehandlung nach 6 Monaten oder später, auf die die meisten der initial respondierenden Patienten wiederum ansprechen.

  • Bei der GPA und MPA wird RTX in einer wöchentlichen Dosis von 375 mg/m2 KO über 4 Wochen verabreicht.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
  • Die häufigste Nebenwirkung einer RTX-Behandlung ist eine Infusionsreaktion, die aber eine Weiterführung der RTX-Gabe meist nicht verhindert.

    • Zur Prävention dieser Ereignisse wird eine Kortikosteroidgabe 30 Min. vor der Infusion empfohlen.

    • Selten kann es zu ausgeprägten Infusionsreaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock kommen.

    • Die Präsenz von antichimären Antikörpern (HACA) erhöht das Risiko einer Infusionsreaktion.

  • Unter einer RTX-Behandlung treten vermehrt Infektionen auf, die meisten im Respirations- oder Urogenitaltrakt.

    ! Fatale Infektionen wurden beschrieben, eine aktive Infektion oder massive Immunsuppression muss vor einer RTX-Gabe ausgeschlossen werden.

  • Eine Bestimmung der Serumimmunglobulinspiegel vor Einleitung der Therapie wird empfohlen, da RTX (selten) zu einem signifikanten Absinken derselben führen kann. RTX Patienten mit erniedrigten IgG-Serumspiegeln haben ein erhöhtes Infektionsrisiko.

  • Selten trat bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen unter einer RTX-Therapie eine progressive multifokale Leukenzephalopathie –verursacht durch das JC-Virus – auf, die in der Regel mit schwersten neurologischen Defekten einhergeht oder tödlich endet. Patienten müssen über dieses – sehr geringe – Risiko aufgeklärt werden (derzeitige Schätzung 0,2 : 100.000 Patienten mit rheumatologischer Indikation für RTX und keinen prädisponierenden Komorbiditäten wie HIV und Malignome).

  • Daten über ein erhöhtes Risiko von Malignomen während einer RTX-Behandlung existieren nicht.

  • Selten kann eine RTX-Gabe eine Neutropenie verursachen.

Begleitende Maβnahmen
  • Vor und nach Beginn einer Therapie mit RTX muss eine sichere Kontrazeption erfolgen.

  • Sollten Impfungen notwendig sein, sollten diese wenn möglich spätestens 4 Wochen vor einer RTX-Behandlung durchgeführt werden.

  • Des Weiteren ist eine Herzinsuffizienz auszuschlieβen.

  • Ebenso ist eine chronische Hepatitis B eine Kontraindikation und muss vor jedem RTX-Zyklus ausgeschlossen werden. Es wurden auch Reaktivierungen von sogenannten „ausgeheilten” Hepatitis-B-Infektionen (serologische Konstellation: HbsAg negativ, HbeAg negativ, Hbc-Ak positiv) beschrieben. Bei letzterer Konstellation sollte daher vor RTX-Behandlung eine HBV-DNA-Bestimmung im peripheren Blut erfolgen und ein hepatologisches Konsil eingeholt werden.

  • Ein routinemäβiges Tbc-Screening wird derzeit nicht empfohlen.

  • Regelmäβige Labor- und Blutbildkontrollen sollten erfolgen.

Tocilizumab
Präparat: RoActemra®
Tocilizumab (TOZ) ist ein rekombinant hergestellter humanisierter monoklonaler Antikörper gegen den humanen Interleukin-6-Rezeptor (IL-6).
Pharmakokinetische Daten
  • TOZ wird intravenös appliziert.

  • Die terminale Halbwertszeit beträgt ca. 14 Tage.

  • Es existieren keine Daten über die Gabe von TOZ bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen.

Wirkmechanismus
Die Wirkweise von TOZ beruht auf einer Neutralisation der biologischen Wirkungen von IL-6. Es wird sowohl löslicher als auch membrangebundener IL-6-Rezeptor gebunden.
Anwendung
TOZ hat ein günstiges Wirkungs-Nebenwirkungs-Profil, bestätigt durch klinische Studien an Patienten mit rheumatoider Arthritis.
Der Wirkeintritt ist schnell, in der Regel innerhalb weniger Wochen.
Die Dosis beträgt 8 mg/kg KG 1 × alle 4 Wochen, wobei Dosierungen von > 800 mg nicht empfohlen werden.
TOZ wird in Kombination mit MTX oder als Monotherapie gegeben, nicht jedoch in Kombination mit anderen Biologika.
Begleitende Maβnahmen
  • Wie bei TNF-Blockern muss vor Beginn einer TOZ-Therapie eine aktive oder latente Tbc ausgeschlossen werden. Eine latente Tbc ist keine Kontraindikation für eine TOZ-Therapie, jedoch muss 4 Wochen vor Beginn von TOZ eine Isoniazid-Prophylaxe begonnen und über 9 Monate durchgeführt werden.

  • Eine virale Hepatitis muss vor TOZ-Gabe ausgeschlossen werden.

  • Im Allgemeinen ist TOZ gut verträglich, regelmäβige Laborkontrollen auch in Abhängigkeit von Komorbiditäten und Komedikationen werden empfohlen.

  • Eine Anwendung von TOZ in Schwangerschaft und Stillzeit wird nicht empfohlen.

  • Lebendimpfungen sind kontraindiziert, Totimpfstoffe können und sollen angewandt werden, das Impfansprechen kann jedoch nicht vorhergesagt werden. Wenn möglich, sollte vor TOZ-Beginn immunisiert werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
  • Wie auch bei anderen Biologika ist das Risiko, eine schwere Infektion zu erleiden, erhöht. Ebenso können opportunistische Infektionen auftreten.

  • Fälle von Divertikelperforationen unter TOZ wurden beschrieben, sodass bei entsprechender Anamnese (Z. n. Divertikulitis, ausgeprägte Divertikulose, Z. n. intestinalen Ulzerationen) TOZ –wenn überhaupt – nur mit Vorsicht und bei Fehlen von Alternativen angewandt werden sollte.

CAVE

! TOZ normalisiert als Teil der biologischen Wirkung der IL-6R-Hemmung das C-reaktive Protein im peripheren Blut. Bei klinischen Zeichen einer Infektion kann das Labor daher irreführend sein.

  • Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen auf TOZ wurden beschrieben, geeignete Mittel zur Behandlung anaphylaktischer Reaktionen müssen daher vorhanden sein.

  • TOZ kann zur Erhöhung der Lebertransaminasen führen, entsprechende Laborkontrollen sind daher notwendig.

  • Fälle von Neutropenien und Thrombozytopenien unter TOZ-Therapie wurden beschrieben, das Blutbild muss daher regelmäβig kontrolliert werden.

  • Ein erhöhtes Risiko für Malignome kann derzeit nicht ausgeschlossen werden.

Anakinra
Präparat: Kineret®
Anakinra (ANR), ein Zytokinblocker, ist ein rekombinant hergestellter Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist.
Pharmakokinetische Daten
Die Resorption erfolgt nahezu komplett und die terminale Halbwertszeit beträgt 4–6 h.
ANR wird nahezu komplett über die Nieren ausgeschieden, eine Hämodialyse verändert die Plasmakonzentration nicht wesentlich.
  • Die Gabe von ANR bei schweren Nierenfunktionseinschränkungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/Min.) wird deshalb nicht empfohlen.

Anwendung
Die verabreichte Dosis beträgt 100 mg/Tag, wird subkutan appliziert und muss nicht gewichts- oder altersadaptiert angepasst werden.
Das Wirkungs-Nebenwirkungs-Profil von ANR ist gut, bestätigt durch klinische Studien an Patienten mit rheumatoider Arthritis.
ANR wird allein oder in Kombination mit MTX verabreicht, eine Kombination mit anderen Zytokinblockern ist kontraindiziert.
Die Wirkung tritt innerhalb von 16 Wochen ein.
Wirkmechanismus
ANR entfaltet seine Wirkung durch die Inhibition der Zytokine Interleukin-1α und Interleukin-1β, mit welchen es um die Bindung an den IL-1-Rezeptor konkurriert.
IL-1 ist ein proinflammatorisches Zytokin, das vielfältige biologische Effekte hat:
  • Induktion anderer proinflammatorischer Zytokine,

  • vermehrter Knorpelabbau durch die Stimulation von Proteasen und

  • Knochenresorption durch die Bildung und Aktivierung von knochenresorbierenden Osteoklasten.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
  • Die häufigsten Nebenwirkungen sind Reaktionen an der Einstichstelle.

  • Schwere Infektionen treten etwas häufiger auf.

  • Selten kann eine Neutropenie beobachtet werden.

  • Es gibt keine Berichte über das vermehrte Auftreten von Malignomen unter Behandlung mit ANR.

Abatacept
Präparat: Orencia
Abatacept (ABC) ist ein rekombinant hergestelltes Fusionsprotein aus der extrazellulären Domäne des humanen zytotoxischen T-Lymphozyten-Antigens 4 (CTLA 4), gebunden an einen modifizierten Fc-Teil des humanen Immunglobulins G1 (IgG1).
Pharmakokinetische Daten
Die Resorption erfolgt vollständig, die terminale Halbwertszeit beträgt ca. 13 Tage.
Es existieren keine pharmakokinetischen Daten über ABC-Behandlung bei Patienten mit renaler oder hepatischer Funktionseinschränkung.
Wirkmechanismus
Abatacept entfaltet seine Wirkung über die Hemmung des Kostimulationssignals, das in der Aktivierung von T-Lymphozyten (T-Helferzellen) durch antigenpräsentierende Zellen (APC) eine entscheidende Rolle spielt.
  • CD80/86, ein Oberflächenmolekül auf APCs, bindet normalerweise an CD28 auf der Oberfläche von naiven T-Zellen und repräsentiert damit die „Kostimulation”.

  • Abatacept hemmt die Kostimulation selektiv durch kompetitive Bindung an CD80/86.

  • Wenn ABC diese Interaktion verhindert, wird die Proliferation von T-Helferzellen signifikant reduziert, auch die Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine wird blockiert.

Anwendung
  • ABC wird intravenös in einer gewichtsabhängigen Dosierung (▸ Tabelle 3) im ersten Monat 2-wöchentlich, danach monatlich intravenös als 30-minütige Kurzinfusion eingesetzt.

  • ABC kann auch subkutan appliziert werden, die Dosis beträgt 125 mg 1 × wöchentlich.

  • Meist wird ABC in Kombination mit MTX eingesetzt, eine gleichzeitige Verabreichung mit TNF-Blockern wird aufgrund erhöhter Infektrisiken nicht empfohlen.

  • Die Wirkung von ABC tritt innerhalb der ersten 16 Wochen ein.

  • Die Gabe von Abatacept während Schwangerschaft oder Stillzeit wird nicht empfohlen.

  • Ebenso dürfen keine Lebendvakzinen während und bis 3 Monate nach einer ABC-Therapie verwendet werden.

  • Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung geboten, da in klinischen Studien ein erhöhtes Infektrisiko unter ABC nachweisbar war.

  • Eine virale Hepatitis muss vor ABC-Gabe ausgeschlossen werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
ABC ist ein gut verträgliches Medikament mit einer geringen Nebenwirkungsrate.
  • Studien an Patienten mit RA zeigten Infusionsreaktionen (Kopfschmerzen, Übelkeit).

  • Die Rate an schweren Infektionen scheint gering erhöht.

  • Vor einer Einleitung einer ABC-Therapie sollte ein Screening auf das Vorliegen einer latenten Tbc erfolgen.

  • Es existieren keine Daten über das Risiko einer Malignomentwicklung durch eine ABC-Therapie.

Ustekinumab
Präparat: Stelara®
Ustekinumab (USZ) ist ein rein humaner rekombinant hergestellter monoklonaler Antikörper gegen Interleukin (IL)-12/23.
Pharmakokinetische Daten
  • USZ wird subkutan verabreicht.

  • Die terminale Halbwertszeit beträgt 15–32 Tage.

  • Es existieren keine Daten über die Gabe von USZ bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen.

Wirkmechanismus
Die Wirkweise von USZ beruht auf einer Neutralisation der biologischen Wirkungen von IL-12 und IL-23. Durch die Bindung von USZ an die p40-Untereinheit von IL-12/23 wird die Aktivierung des IL-12RB1-Rezeptor-Proteins verhindert.
Anwendung
USZ hat ein günstiges Wirkungs-Nebenwirkungs-Profil, bestätigt durch klinische Studien an Patienten mit Psoriasis-Arthritis und Plaque-Psoriasis.
Der Wirkeintritt ist schnell, in der Regel innerhalb weniger Wochen.
Die Dosis beträgt 45 mg in Woche 0 und 4, danach 45 mg alle 12 Wochen. Bei einem Körpergewicht > 100 kg kann die Dosis auf 90 mg alle 12 Wochen gesteigert werden.
USZ wird in Kombination mit MTX oder als Monotherapie gegeben, nicht jedoch in Kombination mit anderen Biologika oder Immunsuppressiva.
Begleitende Maβnahmen
  • Wie bei TNF-Blockern muss vor Beginn einer USZ-Therapie eine aktive oder latente Tbc ausgeschlossen werden. Eine latente TBC ist keine Kontraindikation für eine USZ-Therapie, jedoch muss 4 Wochen vor Beginn von USZ eine Isoniazid-Prophylaxe begonnen und über 9 Monate durchgeführt werden.

  • Im Allgemeinen ist USZ gut verträglich, regelmäβige Laborkontrollen auch in Abhängigkeit von Komorbiditäten und Komedikationen werden empfohlen.

  • Eine Anwendung von USZ in Schwangerschaft und Stillzeit wird nicht empfohlen.

  • Lebendimpfungen sind kontraindiziert, Totimpfstoffe können und sollen angewandt werden. Das Impfansprechen kann jedoch nicht vorhergesagt werden. Wenn möglich, sollte vor USZ-Beginn immunisiert werden.

  • Vor Therapie sollte ein Screening auf Hepatitis B und C erfolgen.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
  • Wie auch bei anderen Biologika können schwere Infektionen unter USZ auftreten.

  • Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen auf USZ wurden beschrieben.

  • Ein erhöhtes Risiko für Malignome kann derzeit nicht ausgeschlossen werden.

  • Regelmäβige dermatologische Kontrollen bei älteren Patienten (> 60 Jahre), immunsuppressiven Vortherapien oder PUVA in der Anamnese werden empfohlen.

Extrakorporale Therapieverfahren

Definition

Apherese:

Als Apherese bezeichnet man Behandlungsverfahren, deren Therapieeffekt auf der extrakorporalen Elimination oder der physikalischen, chemischen oder biologischen extrakorporalen Modifikation eines pathogenen Proteins, proteingebundener Substanzen oder pathogener Zellen des Blutes beruht.

  • Die Entnahme des Blutes wird in Analogie zur Hämodialyse, aus einer peripheren Vene (periphere Venenverweilkanüle), einer zentralen Vene (temporärer zentraler Venenkatheter, permanenter Vorhofkatheter) oder über einen Shunt als „arterieller Schenkel” durchgeführt.

  • Die Rückführung der zellulären Bestandteile sowie der Ersatzlösung (NaCl 0,9%, Humanalbumin, fresh frozen plasma) bzw. des „gereinigten” Blutes (Immunadsorption) erfolgt dann über eine weitere Vene („venöser Schenkel”).

  • Selten erfolgt die Behandlung diskontinuierlich (z.B. Photopherese). Bei diesem Verfahren kann über das Einfügen eines Zwischenreservoirs, ein Gefäβzugang sowohl als Zufluss als auch als Rückfluss dienen.

Nach Möglichkeit (abhängig von der jeweiligen Gefäβsituation des Patienten sowie des erreichbaren Blutflusses) werden periphere Venen (z. B. Kubitalvenen) aufgrund ihrer geringeren Komplikationsrate bevorzugt. Sollte ein annehmbarer Blutfluss (60–100 ml/Min.) peripher nicht zu erreichen sein, kann über einen geeignet dimensionierten, doppellumigen zentralvenösen Katheter behandelt werden.
  • Die Behandlungsfrequenz richtet sich nach der Art der Grunderkrankung, ihrer Aktivität und dem eingesetzten Verfahren.

Bei akut verlaufenden Erkrankungen (z. B. rapid-progressive GN, myasthene Krisen) wird zunächst täglich behandelt. Nach Stabilisierung erfolgt dann die Reduktion der Behandlungsfrequenz auf z. B. 3 Tage/Woche.
Als Antikoagulanzien können wie bei der Hämodialyse fraktionierte und niedermolekulare Heparine, Heparinoide, Hirudin und Na-Citrat (Kalziumkomplexbildner, der auch hemmenden Einfluss auf die kalziumabhängigen Schritte der Komplementaktivierung hat) eingesetzt werden. Üblich ist auch die Mischantikoagulation mit Heparin und Na-Citrat.
  • Die Nebenwirkungsrate variiert je nach eingesetzter Methode und liegt in erfahrener Hand bei normalerweise < 1%. Zu den hierbei „häufigsten” Nebenwirkungen gehören:

  • Störungen des Wasser- und Elektrolythaushalts (Hypovolämie, Hypokalzämie),

  • Störung der Gerinnung und des Immunsystems durch Verlust körpereigener Proteine (Gerinnungsfaktoren, Immunglobuline),

  • Blutverluste,

  • Hämolyse,

  • heparininduzierte Thrombozytopenien (HIT),

  • Unverträglichkeit bei gleichzeitiger Verwendung von ACE-Hemmern (gestörter Bradykininabbau),

  • allergene oder

  • pyrogene Reaktionen.

Therapeutischer Plasmaaustausch (TPA)
Beim unselektiven therapeutischen Plasmaaustausch (TPA) wird das gesamte separierte Plasma verworfen.
Die Absenkung des Pathogens ist um ca. 30% des Ausgangswerts pro Behandlung möglich. Aufgrund von Rückverteilungen aus dem Gewebe und Neusynthese wird dieser Wert in der Realität aber nicht erreicht.

! Es kommt zum Verlust nicht nur der pathogenen, sondern auch aller lebensnotwendigen Eiweiβe (wie z. B. der Gerinnungsfaktoren und des Humanalbumins als Mittler des onkotischen Drucks) und einer stark negativen Flüssigkeitsbilanz.

! Der Ersatz des verworfenen Plasmas mittels einer Substitutionslösung aus Elektrolyten, Plasmaexpandern, Humanalbumin oder Frischplasma ist daher vital indiziert.

Eine vorübergehende Hyper- oder Hypokoagulopathie kann dadurch auftreten.

Die Vorteile des therapeutischen Plasmaaustauschs liegen im
  • einfachen Aufbau des extrakorporalen Kreislaufs,

  • geringen Zeitaufwand,

  • der breiten Verfügbarkeit des Verfahrens und

  • der Effektivität auch bei unbekannten Pathogenen.

Die Nachteile sind neben der genannten Gerinnungsstörung
  • mögliche Reaktionen auf Fremdeiweiβe,

  • Infektionsrisiko durch Blutprodukte und

  • mögliche Immunglobulindepletion,

  • Volumenverschiebungen und

  • Störungen des onkotischen Drucks.

Als Faustregel gilt:

Spezifischere Verfahren sollten wenn immer möglich vorgezogen werden.

Immunadsorption
Die Adsorption, Präzipitation oder Filtration stellen im Bereich der Extrakorporaltherapie selektive Verfahren zur Entfernung des Pathogens aus dem Plasma dar. Das „gereinigte” Plasma wird ohne wesentliche Volumenverschiebungen oder Humanalbuminverlust reinfundiert. Auf Ersatzlösungen kann hierbei verzichtet werden.
Die Domäne der Filtration („Kaskadenfiltration”) und Präzipitation (z. B. Heparin-induzierte extrakorporale LDL-Präzipitation, H.E.L.P.®) ist der Einsatz bei Hyperlipidämie und Hyperfibrinämie und den hiermit assoziierten Erkrankungen.
Unter Immunadsorption versteht man die Bindung immunologisch aktiver Moleküle an einen immobilisierten Adsorptionsliganden.
  • Vor der eigentlichen Behandlung des Plasmas ist eine Plasmaseparation (Gewinnung des Plasmas mittels eines Membranplasmaseparators („Plasmafilter”) oder durch eine Hämozentrifuge) nötig.

  • Anschlieβend wird das Plasma über die eigentlichen Adsorptionssäulen geleitet, wo es zur reversiblen oder irreversiblen Bindung von Immunkomplexen oder Immunglobulinen an ihren Liganden kommt. Dies kann spezifisch eine Proteinklasse betreffen (z. B. IgG) aber auch pathogenspezifisch (z. B. β1-adrenerge Rezeptor-Antikörper).

  • Häufige Anwendung findet ein Doppelsäulensystem. Hier wird jeweils eine Säule von Plasma überströmt, während die zweite einen Regenerationsprozess durchläuft. Nach Sättigung der Bindungskapazität werden die Säulen gewechselt.

    • Theoretisch ist somit eine vollständige Entfernung der Zielstruktur möglich. In der Praxis zeigen sich Absenkungen des Gesamt-IgG bis unter 90% des Ausgangswerts während eines Behandlungszyklus (z. B. tägliche Behandlung über 4–5 Tage).

    • Diese Säulen sind in der Regel mehrmals verwendbar (patientenbezogen).

  • Als Liganden wurden Phenylalanin, Tryptophan, Dextransulfat, hydrophobe Aminosäuren, Protein A, C1q, polyklonale Anti-Ig-Schaf-Antikörper, und die synthetisch hergestellten Peptide GAM und Coraffin® eingesetzt.

Aufgrund von Nebenwirkungen und im klinischen Alltag nicht reproduzierbaren Ergebnissen sind derzeit allerdings nur fünf Verfahren im klinischen Einsatz:
  • Immunosorba-System (Fa. Fresenius HemoCare, St. Wendel) Hierbei wird das Staphylokokken-Toxin Protein A als Ligand eingesetzt. Protein A entfernt die IgG-Subklassen IgG1, IgG2 und IgG4 komplett. IgG3 und IgM werden geringer eliminiert.

  • Globaffin®-Systeme (Fa. Fresenius HemoCare, St. Wendel) Hierbei wird ein synthetisch hergestelltes Peptid verwendet. Die Bindungseigenschaften des Peptid-GAM® (Globaffin®) sind denen des Proteins A sehr ähnlich und werden als wiederverwendbares Doppelsäulensystem eingesetzt.

  • Ig-Therasorb®-System (Fa. PlasmaSelect, Tererow)

    Hierbei wird polyklonales Anti-human-Immunglobulin (Schafsantikörper) als Ligand verwendet. Auch diese Adsorber sind wiederverwendbar und eliminieren alle IgG-Subklassen sowie IgM und IgA.

  • Immusorba®-System (Fa. ASAHI/Diamed, Köln)

    Hierbei werden nicht wiederverwendbare Säulen mit Tryptophan (TR-350L) und Phenylalanin (PH-350L) als Liganden verwendet. Das maximal zu therapierende Plasmavolumen beträgt 2.000 ml.

  • Liposorber®-System (Fa. Kaneka, Osaka)

    Hierbei wird die stark negativ geladene Oberfläche des Dextransulfat-Adsorbers primär zur Entfernung von LDL und Lp(a) aus dem Patientenplasma verwendet. Aufgrund der Adsorptionsfähigkeit für die kationischen Anti-ds-DNS-Antikörper wird das System auch zur Behandlung des SLE eingesetzt (v. a. in Japan).

Vollblutapherese

Handelt es sich um eine pathogene Substanz, die aus dem nicht vorbehandelten Blut adsorbiert werden kann, so spricht man von Vollblutaphereseverfahren.
  • Hier entfallen sowohl eine vorgeschaltete Plasmaseparation als auch der Einsatz von Substitutionslösungen.

  • Sie stellen daher sowohl eine technisch anspruchslose als auch weniger Zeit und Personal erfordernde Behandlungsform dar.

  • Aktuell existieren zur LDL-Adsorption und zur Leukozytapherese (s. u.) Vollblutverfahren.

Zytapherese

Unter Zytapherese wird die Entfernung von zellulären Bestandteilen aus dem Blut verstanden. Hierbei können unterschiedlich selektiv Leukozyten, Erythrozyten oder Thrombozyten mittels Hämozentrifugensystemen gewonnen oder mittels geeigneter Oberflächen an Durchflusssäulen eliminiert werden.
  • In der Transfusionsmedizin wird die Zytapherese zur Herstellung von Blutprodukten und Stammzellpräparaten eingesetzt. Hierbei finden Hämozentrifugensysteme Verwendung.

  • Im Bereich der Autoimmunerkrankungen kommen Leukozytenfilter der Fa. ASAHI/Diamed, Köln, und der Fa. Otsuka Pharma, Frankfurt, zum Einsatz. Diese sind aufgrund von Wechselwirkungen zwischen der Säulenoberfläche und den Zellmembranen der Leukozyten in der Lage bis zu 99% der zirkulierenden Granulozyten und Monozyten sowie 70% der zirkulierenden Lymphozyten zu eliminieren.

    Aufgrund des jedoch nur geringen Prozentsatzes der vorhandenen Gesamtpopulation an Leukozyten eines Patienten (< 4%) ist die Wirkung sicher nicht in der Entfernung von immunkompetenten Zellen zu sehen. Entscheidend scheint vielmehr die Veränderung funktioneller Eigenschaften, z. B. durch die veränderte Expression von Adhäsionsmolekülen und Homing-Rezeptoren durch den Kontakt der Leukozyten mit der Filteroberfläche zu sein. Diese These wird auch durch die Erfahrung unterstützt, dass die reine Elimination von Leukozyten durch Zentrifugensysteme kaum therapeutische Effekte zeigt.

Die Verfahren werden zur Behandlung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen und der rheumatoiden Arthritis vor allem in Japan eingesetzt. Der Therapieeffekt liegt eher in der Einsparung von Basistherapeutika und Steroiden. Es liegt eine Vielzahl von Fallberichten und Studien an kleineren Kollektiven (v. a. im asiatischen Raum) vor, die einen therapeutischen Nutzen nahelegen. Groβe, kontrollierte Studien fehlen jedoch.
Verfahrenstechnisch handelt es sich um Vollblutapheresen, d.h., es wird
  • Blut über eine meist periphere Vene entnommen,

  • antikoaguliert,

  • über den Filter geleitet, bis dessen Bindungskapazität (Einmalartikel) erschöpft ist, und

  • anschlieβend retransfundiert.

Extrakorporale Photopherese

Die extrakorporale Photopherese (ExP) stellt die konsequente Weiterentwicklung der in der Dermatologie schon seit Jahren verwendeten PUVA-Therapie dar.
Hier macht man sich die Eigenschaften der Psoralene (v. a. 8-MOP) –einer Gruppe trizyklischer Aromaten – zunutze, die unter Adsorption von UV-A-Photonen der Wellenlänge 365 nm kurzzeitig aktiviert werden. Technisch gesehen ist die ExP eine Kombination einer Leukapherese und einer PUVA-Behandlung.
  • Nach Auftrennung des Bluts mittels einer Zentrifuge wird ein leukozytenangereichertes Blutplasma gewonnen, das sogenannte Buffy-Coat.

  • Nach Zugabe von 8-MOP erfolgt die kontrollierte UV-A-Bestrahlung (365 nm Wellenlänge) mit anschlieβender Reperfusion und somit Präsentation der behandelten Zellen an das unbestrahlte Immunsystem. Dies soll neben den direkten zytotoxischen Effekten auch eine Immunmodulation bewirken.

Studien zur therapierefraktären rheumatoiden Arthritis und der akuten Graft-versus-Host-Reaktion wurden abgebrochen bzw. nicht publiziert. Studien zum therapierefraktären Morbus Crohn sind ausstehend. Breite Akzeptanz findet mittlerweile die extrakorporale Photopherese bei chronischer GvHD und bei Organabstoβungsreaktionen solider Organe (z. B. Lunge).

Einsatz extrakorporaler Verfahren bei Autoimmunerkrankungen

Rheumatoide Arthritis (RA)
Im Bereich der RA liegt mit der Studie von Felson et al. eine randomisierte, plazebokontrollierte prospektive Studie vor, die somit auf hohem Evidenzniveau die Wirksamkeit der Behandlung mit Prosorba® (Immunadsorbtion an Protein A) nachweist (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke Ib).
Aufgrund dieser Ergebnisse besteht seit März 2003 durch Beschluss des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen die Kostenübernahme für die ambulante Immunadsorption mittels an Silikat gebundenem Staphylokokken-Protein-A bei der therapierefraktären rheumatoiden Arthritis (Versagen zweier konventioneller Basistherapeutika und eines Biologikums oder Vorliegen von Kontraindikationen). Aufgrund der geringen Verbreitung des Verfahrens und mangelnder Akzeptanz wurde die Produktion von Prosorba® eingestellt.
An weiteren Verfahren kommt neben anderen immunadsorptiven Verfahren (s. o.) auch die Zytapherese zum Einsatz. Es liegen hier jedoch nicht mehr als Fallberichte und Studien an kleineren Kollektiven vor.
Systemischer Lupus erythematodes (SLE)
Die durch Antikörper (Anti-ds-DNS-Ak, Anti-Sm-Ak u. v. a.) und Immunkomplexe vermittelte Systemerkrankung erschien als die Paradeerkrankung zum Einsatz von Aphereseverfahren und wurde daher in den 1970er- und 1980er-Jahren mittels Plasmaaustausch (TPA) behandelt. Nachdem 1992 Lewis et al. in einer prospektiven, randomisierten, mit Scheinapherese kontrollierten Studie jedoch keinen Effekt einer Therapie mittels TPA zusätzlich zur Standardtherapie zeigen konnten, wurde dieser Weg weitgehend verlassen.
Seit Einführung spezifischer Immunadsorptionsverfahren mit der Fähigkeit zur weitaus höheren Antikörperelimination wie mit der klassischen TPA liegt die Hoffnung auf einer Renaissance der extrakorporalen Verfahren. Fallberichte über günstige Verläufe v.a. in Kombination mit neueren Immunsuppressiva aber auch CD-20-Antikörpern (Mabthera®) liegen vor, gröβere Studien gibt es jedoch nicht.
Die Indikation zur extrakorporalen Therapie besteht bei schwerem Krankheitsverlauf mit Multiorganbefall inklusive renaler Beteiligung als rapid-progressive GN und Resistenz oder bei bestehender Kontraindikation gegenüber der immunsuppressiven Therapie (z. B. Schwangerschaft). Die Behandlung sollte ein rasches Absinken der Doppelstrangantikörper, eine Besserung der Organmanifestationen und die Normalisierung des Komplementsystems (C3/C4) erreichen. Zur Anwendung kommen die Verfahren der Immunadsorption und des TPA (Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke III).
Goodpasture-Syndrom
Bei der durch Autoantikörper gegen Kollagen Typ IV der Basalmembranen in den Glomeruli und Alveolen (Anti-GBM-AK) verursachten, rasch letal verlaufenden Glomerulonephritis mit Hämoptysen ist der Einsatz des Plasmaaustauschs (TPA) in Kombination mit Steroiden und Cyclophosphamid Mittel der Wahl (Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke IIa). Alternativ kann die Immunadsorption mit gleicher Wirksamkeit eingesetzt werden.
ANCA-positive Vaskulitiden
Die Behandlungsindikation wird hier bei progredienter Niereninsuffizienz trotz adäquater Immunsuppression oder bei Kontraindikationen gestellt.
Die Behandlung erfolgt mittels TPA oder Immunadsorption in Kombination mit Steroiden und Cyclophosphamid (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke Ia).
Kryoglobulinämie
Bei der Kryoglobulinämie handelt es sich um eine Form der Gefäβentzündung, die durch Ablagerungen von Immunkomplexen in den kleinen Gefäβen entsteht. Kryoglobuline stellen Antikörper bzw. Immunglobuline dar, die bei Kälte ihre Lösungsfähigkeit vollständig verlieren. Nur ab einer höheren Temperatur können sie sich wieder im umgebenden Medium (Blut) auflösen. Die Behandlung erfolgt bei schwerem symptomatischem Auftreten (Evidenzstärke IIA).
Hemmkörper-Hämophilie
Es handelt sich um ein durch Antikörperbildung gegen Gerinnungsfaktoren (v. a. Faktor VIII und IX) hervorgerufenes Krankheitsbild mit schweren, bis hin zu lebensbedrohlichen Blutungskomplikationen.
Die Behandlung erfolgt mittels Immunadsorption oder TPA in der Kombination mit Steroiden und Cyclophosphamid (Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke III).
HUS/TTP
Die HUS/TTP sind charakterisiert als akut auftretende, in seltenen Fällen chronifizierende, hämolytische Anämie und Thrombopenie mit thrombotischen Verschlüssen des Endstromgebiets verschiedenster Organe, Nachweis von Fragmentozyten, rasch progredienter Niereninsuffizienz und zentralvenöser Symptomatik. Die Erkrankung wird ausgelöst durch verschiedenste Noxen oder idiopathisch.
Behandlung der ersten Wahl ist der unselektive Plasmaaustausch gegen FFP (Empfehlunggrad A, Evidenzstärke Ib).
Bullöse Autoimmundermatosen
Hierbei handelt es sich um schwer verlaufende, chronische Autoimmunerkrankungen die zur Blasenbildung/Erosionen an Haut und Schleimhäuten führen. Immunpathogenetisch sind diese Erkrankungen durch zirkulierende Autoantikörper gegen Adhäsionsproteine der Epidermis bzw. dermoepidermalen Junktionszone gekennzeichnet.
Durch mehrere Studien und Fallberichte konnte mittlerweile die Effektivität der Immunadsorption in Kombination mit Cyclophosphamid und Anti-CD20-Antikörper nachgewiesen werden.
Neurologische Erkrankungen
(Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke Ib).
  • Beim Guillain-Barré-Syndrom (GBS) handelt es sich um eine akute Polyradikulitis mit Demyelinisierung sowie häufigem Nachweis von Autoantikörpern (z. B. Anti-GM-1-AK).

  • Groβe Ähnlichkeit mit dem GBS zeigt klinisch und pathogenetisch die chronisch demyelinisierende Polyradikulitis (CIDP).

  • Weitere antikörpervermittelte neurologische Erkrankungen mit der Indikation zur extrakorporalen Behandlung stellen die Myasthenia gravis (meist AChR-Antikörper, selten andere antimuskuläre Antikörper) und das paraneoplastische Lambert-Eaton-Syndrom (Antikörper gegen präsynaptische Kalziumkanäle) bei drohender respiratorischer Insuffizienz dar.

Die Indikation zum Einsatz der Immunadsorption oder des Plasmaaustauschs besteht bei rasch progredienten GBS oder der CIDP bei drohender Atemlähmung oder im Versagen der immunsuppressiven Therapie oder der Gabe von Immunglobulinpräparaten.
Idiopathische dilatative Kardiomyopathie (DCM)
Die DCM ist eine der häufigsten Indikationen zur Herztransplantation. Sie ist gekennzeichnet durch die fortschreitende Abnahme der kardialen Pumpfunktion und die zunehmende Erweiterung des rechten und linken Ventrikels. Es lassen sich regelhaft Autoantikörper mit kardiodepressorischer Wirkung gegen verschiedenste kardiale Strukturen nachweisen (Myosin, ADP/ATP-Translokator, β1-Adrenorezeptor u. v. m.).
Unter Immunadsorption (Protein A, Peptid-GAM, Anti-human-IgG) kommt es zu einer messbaren und anhaltenden Steigerung der kardialen Pumpfunktion (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke IIb).
Hochsensibilisierte Transplantatempfänger
Gegen HLA-Antigene hochsensibilisierte Patienten oder ein positives Crossmatch vor Transplantation zeigen ein hohes Risiko der humoralen und vaskulären Transplantatabstoβung. Hier kann vor geplanter Nierentransplantation eine Elimination des HLA-Antikörpers mittels Immunadsorption durchgeführt werden (Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke IIb).

LITERATUR

Aletaha et al., 2003

D. Aletaha T. Kapral J.S. Smolen Toxicity profiles of traditional disease modifying antirheumatic drugs for rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 62 2003 482 486

Bharat et al., 2012

A. Bharat F. Xie J.W. Baddley Incidence and risk factors for progressive multifocal leukoencephalopathy among patients with selected rheumatic diseases. Arthritis Care Res 64 2012 612 615 doi: 10.1002/acr.21564.

Borchers et al., 2004

A.T. Borchers C.L. Keen G.S. Cheema M.E. Gershwin The use of methotrexate in rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum 34 2004 465 483

Conaghan and Brooks, 1995

P.G. Conaghan P. Brooks Disease-modifying antirheumatic drugs, including methotrexate, gold, antimalarials, and d-penicillamine. Curr Opin Rheumatol 7 1995 167 173

Curran and Perry, 2005

M.P. Curran C.M. Perry Tacrolimus: In patients with rheumatoid arthritis. Drugs 65 2005 993 1001 discussion 2–3.

Elliott et al., 2003

P.J. Elliott T.M. Zollner W.H. Boehncke Proteasome inhibition: A new anti-inflammatory strategy. J Mol Med 81 2003 235 245

Girgis et al., 1994

L. Girgis P.G. Conaghan P. Brooks Disease-modifying antirheumatic drugs, including methotrexate, sulfasalazine, gold, antimalarials, and penicillamine. Curr Opin Rheumatol 6 1994 252 261

Goodomote et al., 2007

P. Goodomote B. Jamieson R. Hoffman Clinical inquiries. Are DMARDs effective for rheumatologic diseases besides rheumatoid arthritis? J Fam Pract 56 2007 933 934 7.

Kavanaugh et al., 2014

A. Kavanaugh P.J. Mease J.J. Gomez-Reino Treatment of psoriatic arthritis in a phase 3 randomised, placebo-controlled trial with apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor Ann Rheum Dis. 2014 doi: 10.1136/annrheumdis-2013–205056. [Epub ahead of print]

Leflunomide for rheumatoid, 2000

Leflunomide for rheumatoid arthritis. Drug Ther Bull 38 2000 52 54

Lipsky, 2008

P.E. Lipsky Are all DMARDs equivalent? Nat Clin Pract Rheumatol 4 2008 223

McMurray and Harisdangkul, 2002

R.W. McMurray V. Harisdangkul Mycophenolate mofetil: Selective T-cell inhibition. Am J Med Sci 323 2002 194 196

Müller-Ladner, 2005

U. Müller-Ladner Unifying abbreviations for biologicals in trials and publications. Rheumatology 44 2005 1323

Osiri et al., 2003

M. Osiri B. Shea V. Robinson Leflunomide for treating rheumatoid arthritis Cochrane Database Syst Rev 2003 CD002047

Ranganath and Furst, 2007

V.K. Ranganath D.E. Furst Disease-modifying antirheumatic drug use in the elderly rheumatoid arthritis patient. Rheum Dis Clin North Am 33 2007 197 217

Ritchlin et al., 2014

Ritchlin C, Rahman P, Kavanaugh A et al.; on behalf of the PSUMMIT 2 Study Group. Efficacy and safety of the anti-IL-12/23 p40 monoclonal antibody, ustekinumab, in patients with active psoriatic arthritis despite conventional non-biological and biological anti-tumour necrosis factor therapy: 6-month and 1-year results of the phase 3, multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised PSUMMIT 2 trial. Ann Rheum Dis. 2014. doi: 10.1136/annrheumdis-2013–204655. [Epub ahead of print].

Saravanan and Hamilton, 2002

V. Saravanan J. Hamilton Advances in the treatment of rheumatoid arthritis: Old versus new therapies. Expert Opin Pharmacother 3 2002 845 856

Schiff, 1999

M.H. Schiff Leflunomide versus methotrexate: A comparison of the European and American experience. Scand J Rheumatol Suppl 112 1999 31 35

Sievers et al., 1997

T.M. Sievers S.J. Rossi R.M. Ghobrial Mycophenolate mofetil. Pharmacotherapy 17 1997 1178 1197

Suarez-Almazor et al., 2000

M.E. Suarez-Almazor E. Belseck B. Shea Cyclophosphamide for treating rheumatoid arthritis Cochrane Database Syst Rev 2000 CD001157

Suarez-Almazor et al., 2000

M.E. Suarez-Almazor C. Spooner E. Belseck Azathioprine for treating rheumatoid arthritis Cochrane Database Syst Rev 2000 CD001461

Yocum, 1996

D.E. Yocum Cyclosporine, fk-506, rapamycin, and other immunomodulators. Rheum Dis Clin North Am 22 1996 133 154

REFERENZEN

Fachinformationen zu den beschriebenen

Fachinformationen zu den beschriebenen Medikamenten erhalten Sie auf den nachstehenden Internetseiten:.

Produktinformation Cimzia der EMA, 2013

Produktinformation Cimzia der EMA. Stand: November 2013: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_.

Produktinformation, 2014

Produktinformation Enbrel der EMA. Stand: Januar 2014: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_.

Produktinformation Humira der EMA, 2013

Produktinformation Humira der EMA. Stand: September 2013: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_.

Produktinformation Kineret der EMA, 2013

Produktinformation Kineret der EMA. Stand: Dezember 2013: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_.

Produktinformation Mabthera der EMA, 2013

Produktinformation Mabthera der EMA. Stand: November 2013: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_.

Produktinformation Orencia der EMA, 2013

Produktinformation Orencia der EMA. Stand: Mai 2013: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_.

Produktinformation Remicade der EMA, 2013

Produktinformation Remicade der EMA. Stand: Juli 2013: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_.

Produktinformation RoActemra der EMA, 2013

Produktinformation RoActemra der EMA. Stand: September 2013: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_.

Produktinformation Simponi der EMA, 2013

Produktinformation Simponi der EMA. Stand: November 2013: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_.

Produktinformation Stelara der EMA, 2014

Produktinformation Stelara der EMA. Stand: März 2014: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_.

Holen Sie sich die neue Medizinwelten-App!

Schließen