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10.1016/B978-3-437-22107-1.50329-0
978-3-437-22107-1
Elsevier Inc.
Niedermolekulare Wirkstoffe zur Therapie systemischer Immunerkrankungen. IL, Interleukin.
| Substanzgruppe | Wirkstoff | Wirkmechanismus |
| Alkylanzien | Cyclophosphamid |
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| Antimetaboliten | Azathioprin |
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| Methotrexat |
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| Mycophenolsäure |
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| Leflunomid |
|
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| Calcineurin-Inhibitoren | Ciclosporin | • Hemmung der IL-2-Produktion und der Lymphoproliferation |
| Tacrolimus | • Hemmung der IL-2-Produktion und der Lymphoproliferation | |
| mTOR-Inhibitoren | Rapamycin | • Hemmung des Ansprechens auf IL-2 und der Lymphoproliferation |
| Proteasomeninhibitoren | Bortezomib |
|
| NF▸B-Inhibitoren | • Hemmung intrazellulärer proinflammatorischer Signale | |
| JAK-Inhibitoren | • Hemmung intrazellulärer proinflammatorischer Signale | |
| PDE Inhibitoren | • Hemmung intrazellulärer proinflammatorischer Signale |
Biologika zur immunmodulatorischen Therapie von systemischen Autoimmunerkrankungen.
| Therapeutisches Target | Medikament | Abkürzung | Wirkmechanismus |
| Zytokine | |||
| TNF-α | Infliximab® | INX | Bindung und Neutralisation von TNF-α |
| Etanercept® | ETC | ||
| Adalimumab® | ADM | ||
| Golimumab® | GOM | ||
| Certolizumab® (Polyethylen-gekoppelter Antikörper) | CEZ | ||
| IL-1 | Anakinra® | ANR | Kompetitive Hemmung der IL-1β-Bindung an den Rezeptor |
| IL-6 | Tocilizumab® | TOZ | Hemmung der IL-6/IL-6-Rezeptor-Komplexbildung |
| BLyS | Belimumab® | BEM | Hemmung der B-Zell-Reifung |
| IL-12/IL-23 | Ustekinumab | USM | Bindung und Hemmung der p40-Untereinheit von IL-12 und IL-23 |
| IL-15, IL-17 | Diverse Antikörper in Studien | Bindung und Neutralisation proinflammatorischer Zytokine | |
| Leukozytenmembranantigene | |||
| CD 80/86 | Abatacept® | ABC | Hemmung der T-Zell-Aktivierung |
| CD 20 | Rituximab® | RIX | B-Zell-Depletion |
| CD11a | Efalizumab® | EFZ | T-Zell-Inhibition durch Hemmung der Interaktion mit LFA-1 |
| CD 58 | Alefacept® | ALC | T-Zell-Inhibition durch Hemmung der Interaktion mit LFA-3 |
| CD 52 | Alemtuzumab® | ALZ | Leukozytendepletion (Campath-1) |
| Sonstige | |||
| RankL | Denosumab® | DEM | Osteoklastenhemmung |
TNF = Tumornekrosefaktor, IL = Interleukin, BLyS = B-lymphocyte stimulator, RankL = Receptor acitvator of nuclear factor κB ligand, JAK = Januskinase, PDE = Phosphodiesterase
Gewichtsabhängige Dosierung von Abatacept bei intravenöser Gabe.
| Körpergewicht | Dosierung |
| < 60 kg | 500 mg |
| 60–100 kg | 750 mg |
| > 100 kg | 1.000 mg |
Immunmodulatorische Therapie bei Autoimmunerkrankungen
-
Vorbemerkungen: Ätiopathogenetische Gesichtspunkte O 24 – 1
-
Niedermolekulare Substanzen O 24 – 2
-
Biologika O 24 – 3
Infliximab O 24 –3.1
Etanercept O 24 –3.2
Adalimumab O 24 –3.3
Golimumab O 24 –3.4
Certolizumab O 24 –3.5
Rituximab O 24 – 3.6
Tocilizumab O 24 – 3.7
Anakinra O 24 –3.8
Abatacept O 24 –3.9
Ustekinumab O 24 –3.10
-
Extrakorporale Therapieverfahren O 24 – 4
Definition O 24 – 4.1
Therapeutischer Plasmaaustausch (TPA) O 24 –4.2
Immunadsorption O 24 – 4.3
Vollblutapherese O 24 – 4.4
Zytapherese O 24 – 4.5
Extrakorporale Photopherese O 24 –4.6
Einsatz extrakorporaler Verfahren bei Autoimmunerkrankungen O 24 –4.7
Kernaussagen
-
□
Moderne immunmodulatorische Substanzen ermöglichen eine an die jeweilige Krankheitsaktivität adaptierte und nebenwirkungsärmere Behandlung.
-
□
Niedermolekulare Wirkstoffe greifen gezielt in den Metabolismus und die Signalmechanismen immunkompetenter Zellen ein.
-
□
Die Antimetaboliten sind aufgrund ihrer biochemischen Wirkweise überwiegend teratogen bzw. embryotoxisch, sodass eine sichere Kontrazeption unbedingt gewährleistet werden muss.
-
□
Niedermolekulare Wirkstoffe mit gesichertem Einsatz sind Methotrexat, Azathioprin, Chloroquin und Hydroxychloroquin, Leflunomid, Mycophenolat Mofetil und Mycophenolsäure, Sulfasalazin, Cyclophosphamid und die Calcineurin-Inhibitoren (Ciclosporin, Tacrolimus und Sirolimus).
-
□
Auf häufig nicht unerhebliche Nebenwirkungen und vor allem Arzneimittelinteraktionen muss geachtet werden. Regelmäβige Kontrollen während der Therapie sind notwendig.
-
□
Insgesamt besser verträglich erscheinen Biologika, jedoch müssen auch hier mögliche Nebenwirkungen, insbesondere eine Schwächung der Immunabwehr beachtet werden.
-
□
Vor Beginn einer Therapie mit TNF-α-Antagonisten müssen vorbestehende Infektionen (z. B. latente Tbc) ausgeschlossen bzw. behandelt werden, aktive schwerwiegende Infektionen, aber auch eine chronische Hepatitis B sind Kontraindikationen.
-
□
Bei den extrakorporalen Therapieverfahren –Apherese – beruht der Therapieeffekt auf der extrakorporalen Elimination oder der physikalischen, chemischen oder biologischen extrakorporalen Modifikation eines pathogenen Proteins, proteingebundener Substanzen oder pathogener Zellen des Bluts.
-
□
Beim unselektiven therapeutischen Plasmaaustausch (TPA) wird das gesamte separierte Plasma verworfen, was den Verlust nicht nur der pathogenen, sondern auch sämtlicher lebensnotwendiger Blutproteine mit sich bringt. Dies schafft erhebliche Probleme.
-
□
Spezifischere Verfahren –Immunadsorption, Vollblut- und Zytapherese, extrakorporale Photopherese – sollten wenn immer möglich vorgezogen werden.
O 24 – 1
Vorbemerkungen: Ätiopathogenetische Gesichtspunkte
•
Die ersten beiden Buchstaben sind die der generischen Bezeichnung des Wirkstoffs (z. B. IN für Infliximab).
•
Der dritte Buchstabe steht für die biologische Struktur oder Klasse des Wirkstoffs:
–
X für einen chimären monoklonalen Antikörper,
–
Z für einen humanisierten monoklonalen Antikörper,
–
M für einen voll humanen monoklonalen Antikörper,
–
C für ein Rezeptor-Fusionsprotein und
–
R für einen Rezeptor-Antagonist.
O 24 – 2
Niedermolekulare Substanzen
O 24 – 2.1
Methotrexat
Pharmakokinetische Daten
•
Bei peroraler Gabe wird MTX im Dosisbereich zwischen 5 mg und 30 mg/Woche zu 60% resorbiert.
•
Bei subkutaner oder intramuskulärer Gabe wird MTX vollständig resorbiert.
CAVE
! Bei plötzlicher Reduktion der Nierenfunktion kann die Ausscheidung von MTX somit drastisch reduziert werden und es besteht die Gefahr einer MTX-Intoxikation.
! Akute Vergiftungsgefahr besteht auch bei gleichzeitiger Gabe anderer Folsäureantagonisten wie Cotrimoxazol.
Wirkmechanismus
•
MTX hemmt die Lymphozytenproliferation,
•
vermindert die Synthese von Interleukin-1 und Interleukin-6,
•
induziert einen Th2-Shift,
•
vermindert die Aktivität der Phospholipase A2 und
•
reduziert die Antikörperproduktion.
Anwendung
Begleitende Maβnahmen
-
•
Vor Beginn einer Therapie mit MTX sollten
–
ein Differenzialblutbild abgenommen werden,
–
die Leberwerte,
–
das Serumkreatinin und
–
das Serumalbumin bestimmt werden und
–
eine Hepatitis B und C serologisch ausgeschlossen werden.
•
Unter MTX-Therapie sollten im weiteren Verlauf (anfangs alle 4–8 Wochen)
–
die Leberwerte,
–
das Differenzialblutbild und
–
das Serumkreatinin analysiert werden.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
•
Die schwerwiegendsten Komplikationen einer Therapie mit MTX –Leberzirrhose und MTX-Pneumonitis – sind selten.
•
Häufiger beobachtet werden Transaminasenanstiege.
•
Andere unerwünschte Arzneimittelwirkungen von MTX wie Myelosuppression, Stomatitis, geringgradige Alopezie und Magen-Darm-Beschwerden können durch Komedikation mit Folsäure reduziert werden.
•
Eine erhöhte Inzidenz von Lymphomen scheint bei rheumatologischen Patienten unter MTX-Therapie nicht zu bestehen.
•
Ebenso konnte bisher, abgesehen von einem vermehrten Auftreten von lokalisiertem Herpes zoster, kein vermehrtes Infektrisiko nachgewiesen werden.
CAVE
! Unter MTX muss eine sichere Kontrazeption eingehalten werden, da MTX embryotoxisch wirkt.
O 24 – 2.2
Azathioprin
Pharmakokinetische Daten
-
•
Es wird nach oraler Einnahme gut resorbiert und in der Leber und in Erythrozyten in den aktiven Wirkstoff 6-Mercaptopurin umgewandelt.
-
•
Die Metabolisierung von AZA kann interindividuell sehr stark variieren.
–
Bei etwa 0,3% der kaukasisch-stämmigen Bevölkerung findet sich in den Erythrozyten keine signifikante Aktivität des Enzyms Thiopurinmethyltransferase, das an der Inaktivierung von AZA und seinen Metaboliten beteiligt ist.
–
Bei weiteren 10% ist die Aktivität deutlich vermindert.
-
!
Die Halbwertszeit von AZA kann sowohl bei Leber- als auch bei Niereninsuffizienz relevant verlängert sein.
CAVE
! Bei einer Verminderung der Aktivität der Thiopurinmethyltransferase kommt es durch Akkumulation von AZA-Metaboliten gehäuft zu schweren unerwünschten Arzneimittelnebenwirkungen.
-
•
Vor der Ausscheidung werden 6-Mercaptopurine und seine Metaboliten durch die Xanthinoxidase metabolisiert. Eine Hemmung der Xanthinoxidase durch Allopurinol oder Febuxostat führt daher zu einer Akkumulation von 6-Mercaptopurin und seinen Metaboliten und kann hierdurch potenziell lebensgefährliche Intoxikationen auslösen.
CAVE
! Eine gleichzeitige Verabreichung von Allopurinol oder Febuxostat und AZA ist aufgrund der potenziell lebensgefährlichen Intoxikation zu vermeiden.
Wirkmechanismus
-
•
6-Mercaptopurin und seine Metaboliten hemmen die Synthese von Adenin und Guanin.
-
•
Daneben kann es in sehr hohen Dosen auch zu einer Inkorporation von 6-Mercaptopurin in RNA- und DNS-Moleküle kommen.
•
die Aktivität von NK-Zellen,
•
die Antikörperproduktion,
•
die antikörperabhängige Zytotoxizität und
•
die Freisetzung von Zytokinen.
Anwendung
-
•
Bei Therapieeinleitung empfiehlt sich bei rheumatologischen Patienten als Initialdosis 1,0 mg/kg KG/Tag.
-
•
Im weiteren Verlauf kann die Dosis bei guter Verträglichkeit auf bis zu 2,5 mg/kg KG/Tag gesteigert werden.
Begleitende Maβnahmen
-
•
Die Leberwerte und ein Differenzialblutbild sollten zu Therapiebeginn alle 2 Wochen untersucht werden, danach alle 4–12 Wochen.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
•
Leukopenie,
•
Anämie und Thrombozytopenie,
•
Übelkeit und Erbrechen,
•
Pankreatitis,
•
Lebertoxizität und
•
Ausschläge.
O 24 – 2.3
Chloroquin und Hydroxychloroquin
Pharmakokinetische Daten
Anwendung
-
•
Chloroquin wird in einer Dosis von 250 mg/Tag per os verabreicht,
-
•
Hydroxychloroquin in einer Dosierung von 400 mg/Tag.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
•
Übelkeit,
•
Diarrhö,
•
Pigmentverschiebungen und
•
Muskelschwäche.
•
Die wichtigsten Nebenwirkungen sind jedoch okuläre Veränderungen.
O 24 – 2.4
Leflunomid
Pharmakokinetische Daten
-
•
Leflunomid wird nach oraler Gabe fast vollständig resorbiert und anschlieβend rasch in den aktiven Metaboliten Malononitriloamid konvertiert.
-
•
Die Halbwertszeit von Malononitriloamid kann bis zu 40 Tage betragen.
-
•
Im Vergiftungsfall kann Leflunomid jedoch durch die Gabe von Cholestyramin oder Aktivkohle schnell aus dem Körper entfernt werden.
-
•
Leflunomid erhöht den Anteil an freiem Diclofenac und Ibuprofen um bis zu 50% und hemmt auβerdem den Abbau von NSAR über Cytochrom P450 2C9. Ob diese Arzneimittelinteraktionen klinisch relevant sind, ist jedoch unklar.
-
•
Leflunomid kann über Cytochrom P450 2C9 auch den Abbau von Warfarin und Phenprocoumon beeinflussen.
Wirkmechanismus
Anwendung
Begleitende Maβnahmen
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
-
•
An unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind v. a. Hepatotoxizität mit Transaminasenanstiegen und Zytopenien zu beachten.
-
•
Auβerdem treten Diarrhöen und Alopezie vermehrt auf.
CAVE
! Leflunomid ist wie MTX teratogen. Daher muss unter einer Therapie mit Leflunomid eine sichere Kontrazeption unbedingt gewährleistet sein.
O 24 – 2.5
Mycophenolat-Mofetil und Mycophenolsäure
Pharmakokinetische Daten
-
•
MMF wird nach oraler Gabe rasch und fast vollständig resorbiert.
-
•
MMF wird in der Leber inaktiviert und in den Gastrointestinaltrakt sezerniert.
-
•
Im Darm erfolgt eine weitere Metabolisierung durch Bakterien. Die hierbei entstehenden Produkte werden abschlieβend reabsorbiert und unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.
-
•
Die Endausscheidung erfolgt schlieβlich über den Urin.
-
•
Die Serumspiegel von MMF und seinen Metaboliten steigen daher bei Niereninsuffizienz an.
Wirkmechanismus
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
•
Leukopenie,
•
Anämie und Thrombozytopenie,
•
Diarrhö,
•
Dyspnoe und
•
Husten.
•
Hautreaktionen sind selten.
CAVE
! MMF ist mit einem erhöhten Risiko von Frühaborten und Fehlbildungen assoziiert, sodass auf eine strenge Kontrazeption geachtet werden muss. Da MMF in die Muttermilch übertritt, sollte unter MMF-Therapie auf das Stillen verzichtet werden.
O 24 – 2.6
Sulfasalazin
Pharmakokinetische Daten
-
•
Sulfapyridin wird gröβtenteils resorbiert, während 5-Aminosalyzilat zu über 70% ausgeschieden wird.
-
•
Breitbandantibiotika können über eine Reduktion der Darmflora die Spaltung von Sulfasalazin hemmen und damit die Resorption beeinflussen.
-
•
Sulfasalazin wird in der Leber metabolisiert und über die Fäzes ausgeschieden.
-
•
5-Aminosalyzilat wird azetyliert und renal ausgeschieden.
Wirkmechanismus
-
•
Sulfasalazin hemmt die Aktivierung von neutrophilen Granulozyten,
-
•
stimuliert die Produktion des antiinflammatorischen Botenstoffs Adenosin,
-
•
hemmt die Antikörperproduktion und
-
•
hemmt die Synthese von Interleukin-12 und Interferon-γ.
Anwendung
-
•
Zu Beginn der Therapie wird Sulfasalazin in einer Dosierung von 2 × 500 mg/Tag verabreicht.
-
•
Bei guter Verträglichkeit wird die Dosis anschlieβend um 500 mg/Woche erhöht, bis der therapeutische Bereich von 2–3 g/Tag erreicht ist.
Begleitende Maβnahmen
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
-
•
Aufgrund der hohen Rate an gastrointestinalen Nebenwirkungen mit Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Cholestase und Transaminasenerhöhungen ist die Abbruchrate hoch.
•
Kopfschmerzen,
•
Müdigkeit,
•
Anorexie,
•
Hautveränderungen insbesondere nach Sonnenlichtexposition,
•
Lungenveränderungen,
•
Blutbildveränderungen und
•
selten auch Störungen der Nierenfunktion auf.
O 24 – 2.7
Cyclophosphamid
Pharmakokinetische Daten
•
Cyclophosphamid wird nach oraler Gabe gut resorbiert und in der Leber in den aktiven Wirkstoff umgewandelt.
Anwendung
-
•
Die Dosis bei peroraler Gabe liegt im Bereich von 1–2 mg/kg KG/Tag.
-
•
Bei intravenöser Gabe werden Dosen zwischen 500 und 1.000 mg/m2 KO (= Körperoberfläche) alle 2–4 Wochen verabreicht.
-
•
Arzneimittelinteraktionen sind selten. Allerdings wurde über eine verstärkte Toxizität von Cyclophosphamid unter begleitender Allopurinoltherapie berichtet.
Wirkmechanismus
•
Cyclophosphamid kann auch in sich nicht teilender DNS Guaninreste alkylieren und hierdurch Kodierungsfehler und eine Quervernetzung der DNS-Stränge induzieren.
•
B- und T-Zellen scheinen hierfür sensibler zu sein als andere Zellpopulationen.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
•
Leukopenie,
•
Thrombozytopenie,
•
Anämie oder
•
Panzytopenie.
•
Gastrointestinale Beschwerden mit Diarrhö, Stomatitis und Anstieg der Transaminasen sind ebenfalls häufig.
•
Gegen die begleitende Übelkeit helfen Antiemetika meist gut.
•
Die Rate an Infekten ist unter Cyclophosphamid signifikant erhöht und das Risiko korreliert oft mit den Leukozytenzahlen.
!
Daher sollte bei Cyclophosphamidgabe immer eine Infektprophylaxe mit Co-trimoxazol durchgeführt werden.
•
Gefürchtete Komplikationen der Therapie mit Cyclophosphamid sind hämorrhagische Zystitiden, Blasenkarzinome und Leiomyosarkome.
–
Das Auftreten von hämorrhagischen Zystitiden erhöht das Risiko eines späteren Blasenkarzinoms massiv. Ob auch bei fehlender Hämaturie ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Blasenkarzinoms besteht, ist dagegen unklar.
–
Beim Auftreten einer hämorrhagischen Zystitis sollte die Therapie mit Cyclophosphamid unterbrochen werden.
!
Die perorale oder intravenöse Applikation von Sulfhydrylverbindungen kann die Inzidenz der hämorrhagischen Zystitis und des Blasenkarzinoms signifikant vermindern. Daher sollte Cyclophosphamid immer nur mit 2-Mercaptoethansulfonat-Prophylaxe (MESNA) verabreicht werden.
–
Allergische Reaktionen gegen Sulfhydrylverbindungen sind jedoch häufig.
CAVE
! Da Hämaturien in bis zu 25% der Fälle auch nach Beendigung der Therapie mit Cyclophosphamid auftreten, sind regelmäβige und langfristige Nachkontrollen nach Therapieende nötig.
•
Lungenfibrose,
•
Neuropathien,
•
kardiale Schädigungen und
•
Hautausschläge auftreten.
•
Neben dem Risiko eines Blasenkarzinoms oder Leiomyosarkoms der Blase ist auch die Inzidenz anderer Tumoren nach Gabe von Cyclophosphamid deutlich erhöht mit einer 4-fach höheren Inzidenz von soliden Tumoren und einer 16-fach höheren Inzidenz hämatologischer Neoplasien.
Als Faustregel gilt:
Das Risiko steigt dosisabhängig mit der kumulativen Gesamtdosis von Cyclophopshamid.
CAVE
! Aufgrund seiner zytotoxischen Wirkung muss eine Schwangerschaft unter Cyclophosphamidtherapie unbedingt verhindert werden.
Begleitende Maβnahmen
-
•
Unter der Therapie mit Cyclophosphamid p. o. sollte anfangs alle 1–2 Wochen ein Differenzialblutbild angefertigt werden. Danach sollten die Kontrollen mindestens einmal monatlich durchgeführt werden.
-
•
Bei intravenöser Stoβtherapie sollte das Differenzialblutbild am 8. Tag und am 12.–4. Tag nach der Infusion kontrolliert werden.
-
•
Auβerdem müssen regelmäβige Urinuntersuchungen nicht nur während der Therapie, sondern langfristig danach durchgeführt werden.
O 24 – 2.8
Calcineurin-Inhibitoren
Wirkmechanismus
Ciclosporin
Pharmakokinetische Daten
-
•
Die Absorption von Ciclosporin nach oraler Gabe ist unvollständig (20–50%) und kann stark variieren. Unterschiede in der Resorption können dabei nicht nur zwischen verschiedenen Patienten auftreten, sondern auch intraindividuell über die Zeit.
-
•
Die Absorption sinkt bei Einnahme mit dem Essen.
-
•
Die einzelnen Präparationen von Ciclosporin (Sandimmun und Immunosporin) unterscheiden sich signifikant in ihrer Pharmakokinetik und können daher nicht bedenkenlos gegeneinander ausgetauscht werden.
-
•
Der Ciclosporinspiegel kann durch eine Vielzahl von Arzneimittelinteraktionen beeinflusst werden.
–
Neben Grapefruitsaft beeinflussen auch Inhibitoren des Cytochrom-P450–3A-Komplexes wie z. B. Kalziumkanalblocker, Erythromycin, Clarithromycin, Allopurinol und Colchicin die Serumspiegel von Ciclosporin.
–
Koadministration von Ciclosporin und Methotrexat erhöht die Serumspiegel von Methotrexat.
Anwendung
Begleitende Maβnahmen
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
•
So kann es unter Ciclosporin zu einer Einschränkung der Nierenfunktion mit Kreatininanstieg kommen. Dies tritt v. a. in den ersten Monaten nach Beginn der Therapie auf und ist meist nach dem Absetzen reversibel.
Weitere häufige Nebenwirkungen sind
-
•
Hypertonus,
-
•
Hyperkaliämie,
-
•
hypertrophe Gingivitis,
-
•
Tremor,
-
•
Hyperlipidämie,
-
•
Hyperurikämie und
-
•
Hypertrichose.
•
zur Erhöhung der Transaminasen,
•
zu Thrombozytopenie und
•
zu einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie kommen.
•
Auβerdem besteht v. a. bei Transplantationspatienten ein erhöhtes Infektrisiko.
•
Des Weiteren fanden sich bei Transplantationspatienten, nicht jedoch bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, erhöhte Inzidenzen von Lymphomen und Hauttumoren unter Ciclosporin.
CAVE
! Hohe Dosen von Ciclosporin sind im Tiermodell embryo- und fetotoxisch.
Tacrolimus
Anwendung
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
•
So treten ebenfalls häufig Hypertonus und eine Einschränkung der Nierenfunktion auf.
•
Dazu kommen bei Tacrolimus noch Glukoseintoleranz und Diabetes mellitus.
Sirolimus
Wirkmechanismus
•
Nach der Bindung an FKPP12, ein zytosolisches Protein der Immunophilin-Familie, interagiert der Komplex nicht mit Calcineurin, sondern bindet mTOR (mammalian target of Rapamycin).
•
Hierdurch wird die Progression des Zellzyklus von der G1-in die S-Phase gestoppt und so v. a. die Interleukin-2-induzierte Proliferation von T-Zellen gehemmt.
Anwendung
-
•
Bei Transplantationspatienten wird zu Therapiebeginn am ersten Tag eine Dosis von 6 mg verabreicht. Im weiteren Therapieverlauf werden jeweils 2 mg/Tag verabreicht.
-
•
Die optimale Dosierung für rheumatologische Patienten ist dagegen unklar.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
•
Anämie,
•
Thrombozytopenie,
•
Hypokaliämie,
•
Diarrhöen,
•
Ödeme,
•
Akne,
•
Arthalgien und
•
Infektionen des Harntrakts.
O 24 – 2.9
Potenzielle zukünftige Therapieansätze
Apremilast
•
Psoriasis,
•
Psoriasis-Arthritis und
•
axialer Spondylarthropathie.
Wirkmechanismus
Anwendung
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
•
Übelkeit,
•
Diarrhö und
•
Kopfschmerzen.
Bortezomib
Wirkmechanismus
Anwendung
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
•
Neuropathie,
•
Myelosuppression,
•
Übelkeit und Diarrhö.
Tofacitinib
Wirkmechanismus
Anwendung
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
•
Infektionen inklusive Herpes zoster,
•
Kopfschmerzen,
•
Diarrhö sowie
•
Veränderungen der Blut- und Leberwerte.
O 24 – 3
Biologika
O 24 – 3.1
Infliximab
Pharmakokinetische Daten
-
•
Die Metabolisierung von INX ist unbekannt,
-
•
die Elimination erfolgt am ehesten mithilfe von unspezifisch wirksamen Proteasen.
-
•
Die terminale Halbwertszeit liegt je nach verwendeter Dosis zwischen 7 und 12 Tagen.
Wirkmechanismus
•
Systemisch bewirkt TNF-α eine chronische Entzündung, die zu einem vermehrten Knochenabbau, erhöhtem Risiko einer Lymphombildung und erhöhtem Risiko von kardiovaskulären Ereignissen führt.
•
Lokal im entzündeten Gelenk bei Patienten mit rheumatoider Arthritis stimuliert TNF-α die Einwanderung von Entzündungszellen, die Produktion anderer proinflammatorischer Zytokine, führt zu einer Differenzierung und Stimulierung von knochenresorbierenden Osteoklasten und erzeugt Knorpelabbau durch Stimulation von Proteasen.
Anwendung
•
INX, oft in Kombination mit MTX, wird anfangs nach einem bestimmten Schema (Woche 0, 2 und 6) als intravenöse Infusion über 1–2 Stunden –je nach Indikation – in einer Dosis von 3–5 mg/kg KG verabreicht, anschlieβend erfolgt die Festlegung der Applikationsintervalle (6–12 Wochen) nach klinischer Wirksamkeit.
Begleitende Maβnahmen, Sicherheitshinweise
Vor Beginn einer Anti-TNF-Therapie muss ein Screening auf das Vorliegen einer latenten Tuberkulose mittels Interferon Gamma-Release Assay (IGRA) oder Tuberkulintest und Lungenröntgen erfolgen.
-
•
Sollte ein Hinweis auf latente Tbc bestehen, muss eine prophylaktische Therapie mit Isoniazid (5 mg/kg KG, max. 300 mg/Tag) über 9 Monate oder alternativ bei INH-Unverträglichkeit mit Rifampicin über 4 Monate durchgeführt werden.
-
•
Die INX-Therapie sollte 4 Wochen nach Beginn der Isoniazid-Therapie begonnen werden.
-
•
INX erhöht geringfügig das Risiko von schweren bakteriellen Infekten und Infektionen mit intrazellulären und anderen atypischen Erregern. Vor Beginn einer INX-Therapie muss daher ebenso eine floride Infektion anderer Genese ausgeschlossen werden.
-
•
Die Gabe von INX bei Patienten mit chronisch-rezidivierenden Infekten muss sorgfältig abgewogen werden.
-
!
Eine chronische Hepatitis B ist eine Kontraindikation für eine TNF-blockierende Therapie, fulminante Reaktivierungen unter dieser Therapie wurden beschrieben.
-
•
Sollte unter einer Therapie mit INX eine schwere Infektion oder Sepsis aufgetreten sein, wird die Weiterführung von INX nicht empfohlen.
-
•
Eine Kombination von INX mit anderen Biologika wird aufgrund des Risikos einer deutlichen erhöhten Inzidenz schwerer Infektionen nicht empfohlen. Eine Kombination mit traditionellen Immunsuppressiva wie MTX ist sicher.
-
•
Während und bis 6 Monate nach einer INX-Therapie muss eine sichere Kontrazeption erfolgen, ebenso wird Stillen nicht empfohlen.
-
•
Impfungen mit Lebendvakzinen werden während einer INX-Therapie nicht empfohlen, das Impfansprechen auf Totimpfstoffe kann nicht vorhergesagt werden.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
-
•
Infusionsreaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock können während und bis zu einigen Stunden nach INX-Gabe auftreten. Der Nachweis von antichimären Antikörpern wird mit einem erhöhten Risiko von Infusionsreaktionen und verminderter klinischer Wirksamkeit in Zusammenhang gebracht.
-
•
Eine INX-Gabe kann zur Entwicklung anderer Autoimmunphänomene führen. Fälle von Autoimmunhepatitis, Optikusneuritis, leukozytoklastischer Vaskulitis, De-novo-Psoriasis und einem sogenannten medikamenteninduzierten Lupus erythematodes mit Nachweis von Antikörpern gegen doppelsträngige DNA und Organbeteiligung sind beschrieben worden. Ein Absetzen der INX-Therapie bei Auftreten von INX-induzierten Autoimmunphänomenen und Gabe von Kortikosteroiden führt meist zu einer völligen Resolution der Symptome.
-
•
Ein gering erhöhtes Lymphomrisiko und ein allgemeines Tumorrisiko bei bestimmten Patientengruppen (z. B. COPD-Patienten) unter INX-Therapie kann derzeit nicht ausgeschlossen werden. Aufgrund eines erhöhten Risikos für Hautkrebs unter TNF-blockierenden Therapien wird zu regelmäβigen dermatologischen Untersuchungen geraten. Sehr selten wurde das Auftreten von hepatosplenalen T-Zell-Lymphomen bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen, in der Regel bei einer Azathioprin Komedikation, beobachtet.
O 24 – 3.2
Etanercept
Pharmakokinetische Daten
•
Die Bioverfügbarkeit beträgt ca. 75%.
•
ETN wird langsam resorbiert, die maximale Serumkonzentration liegt nach etwa 48 h vor.
•
Die Halbwertszeit liegt bei 70 h.
•
Eine hepatische oder renale Funktionseinschränkung erfordert keine Dosisanpassung.
•
Eine Komedikation mit MTX verändert die Pharmakokinetik von ETC nicht.
Wirkmechanismus
Anwendung
Begleitende Maβnahmen
-
•
Wie bei allen TNF-blockierenden Biologika muss vor Beginn einer Therapie eine aktive oder latente Tuberkulose ausgeschlossen werden. Sollte eine latente Tbc vorliegen, muss eine Isoniazid-Prophylaxe verabreicht werden, eine aktive Tbc ist eine Kontraindikation für ETC.
-
•
Fälle schwerwiegender Infektionen mit auch fatalem Ausgang unter ETC-Therapie wurden beschrieben. Patienten mit prädisponierenden Komorbiditäten haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung infektiöser Komplikationen.
-
•
Die ETC-Therapie sollte nach Auftreten einer schweren Infektion abgebrochen werden.
-
•
Des Weiteren muss eine chronische Hepatitis B ausgeschlossen werden, fulminante Reaktivierungen unter einer Anti-TNF-Therapie sind beschrieben worden.
-
•
ETC darf während einer Schwangerschaft oder Stillzeit nicht verabreicht werden.
-
•
Regelmäβige klinische Kontrollen sind notwendig, Laborkontrollen sollten abhängig von Klinik, Komorbiditäten und Komedikation durchgeführt werden.
Arzneimittelinteraktionen
-
•
Eine Kombination von ETC mit traditionellen Basistherapeutika wie MTX ist unbedenklich.
-
•
Jedoch sollte ETC keinesfalls gemeinsam mit Biologika verabreicht werden.
-
•
In einer klinischen Studie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis zeigte sich unter einer Kombinationstherapie mit MTX, ANR und ETC keine erhöhte Wirksamkeit, jedoch deutlich mehr schwerwiegende Infektionen.
-
•
Ebenso sollte ETC keinesfalls in Kombination mit Cyclophosphamid angewendet werden, da unter dieser Kombinationstherapie bei Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis eine erhöhte Inzidenz von soliden Malignomen auftrat.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
-
•
Allgemein kann ein gering erhöhtes Malignomrisiko unter Anti-TNF-Therapie nicht ausgeschlossen werden. Aufgrund eines erhöhten Risikos für Hautkrebs unter TNF-blockierenden Therapien wird zu regelmäβigen dermatologischen Untersuchungen geraten.
-
•
Reaktionen an der Einstichstelle sind die häufigsten Nebenwirkungen.
-
•
Allergische Reaktionen bis hin zu anaphylaktischen Reaktionen können unter ETC auftreten.
-
•
Des Weiteren sind Fälle von demyelinisierenden Erkrankungen, medikamenteninduziertem Lupus inklusive Autoantikörperbildung und Panzytopenien bis hin zur fatalen aplastischen Anämie unter ETC-Therapie beschrieben worden.
CAVE
! ETC sollte bei Patienten mit manifester Herzinsuffizienz nicht verwendet werden, da klinische Studien an Patienten mit Herzinsuffizienz die Tendenz zu einer Verschlechterung unter ETC gezeigt haben.
O 24 – 3.3
Adalimumab
Pharmakokinetische Daten
-
•
ADM wird subkutan appliziert und langsam resorbiert (die höchste Serumkonzentration wird nach 5 Tagen erreicht).
-
•
Die terminale Halbwertszeit beträgt 2 Wochen.
-
•
Eine Kombinationstherapie mit MTX erhöht die Talspiegel von ADM.
-
•
Es existieren keine Daten über die Gabe von ADM bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionseinschränkungen.
Wirkmechanismus
Anwendung
Begleitende Maβnahmen
-
•
Wie bei anderen TNF-Blockern müssen vor Beginn einer ADM-Therapie eine aktive oder latente Tbc, eine virale Hepatitis (insbesondere Hepatitis B) sowie eine Herzinsuffizienz ausgeschlossen werden.
-
•
Eine latente Tbc ist keine Kontraindikation für eine ADM-Therapie, jedoch muss 4 Wochen vor Beginn von ADM eine Isoniazid-Prophylaxe begonnen und über zumindest 9 Monate fortgeführt werden.
-
•
Im Allgemeinen ist ADM gut verträglich, regelmäβige Laborkontrollen auch in Abhängigkeit von Komorbiditäten und Komedikationen werden empfohlen.
-
•
Eine Anwendung von ADM in Schwangerschaft und Stillzeit wird nicht empfohlen.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
-
•
Lokale Reaktionen an der Einstichstelle können vorkommen, machen aber üblicherweise einen Therapieabbruch nicht notwendig.
-
•
Wie auch bei anderen TNF-blockierenden Therapien ist das Risiko, eine schwere Infektion zu erleiden, erhöht. Ebenso können opportunistische Infektionen auftreten.
CAVE
! Eine Therapie mit ADM bei COPD-Patienten sollte nur nach sorgfältiger Abwägung durchgeführt werden, es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Malignomrisiko in dieser Population.
-
•
Generell kann ein gering erhöhtes Malignomrisiko nicht ausgeschlossen werden. Sehr selten wurde das Auftreten von hepatosplenalen T-Zell-Lymphomen bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen, in der Regel bei einer Azathioprin-Komedikation, beobachtet. Aufgrund eines erhöhten Risikos für Hautkrebs unter TNF-blockierenden Therapien wird zu regelmäβigen dermatologischen Untersuchungen geraten.
-
•
Wie auch bei anderen TNF-Blockern sind Fälle von demyelinisierenden Erkrankungen und medikamenteninduzierten Autoimmunprozessen (z. B. SLE) unter ADM aufgetreten.
-
•
Abgesehen von Lebendvakzinen können Impfungen unter ADM durchgeführt werden, das Impfansprechen kann allerdings nicht vorhergesagt werden.
-
•
Selten sind Fälle von Panzytopenien unter ADM beschrieben worden.
O 24 – 3.4
Golimumab
Pharmakokinetische Daten
-
•
GOM wird subkutan appliziert und langsam resorbiert (die höchste Serumkonzentration wird nach 2–6 Tagen erreicht).
-
•
Die terminale Halbwertszeit beträgt ca. 12 Tage.
-
•
Eine Kombinationstherapie mit MTX erhöht die Talspiegel von GOM.
-
•
Es existieren keine Daten über die Gabe von GOM bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionseinschränkungen.
Wirkmechanismus
Anwendung
Begleitende Maβnahmen
-
•
Wie bei anderen TNF-Blockern müssen vor Beginn einer GOM-Therapie eine aktive oder latente Tbc, eine chronische Hepatitis B sowie eine Herzinsuffizienz ausgeschlossen werden.
-
•
Eine latente TBC ist keine Kontraindikation für eine GOM-Therapie, jedoch muss 4 Wochen vor Beginn von GOM eine Isoniazid-Prophylaxe begonnen und über 9 Monate durchgeführt werden.
-
•
Im Allgemeinen ist GOM gut verträglich, regelmäβige Laborkontrollen auch in Abhängigkeit von Komorbiditäten und Komedikationen werden empfohlen.
-
•
Eine Anwendung von GOM in Schwangerschaft und Stillzeit wird nicht empfohlen.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
-
•
Lokale Reaktionen an der Einstichstelle können vorkommen, machen aber üblicherweise einen Therapieabbruch nicht notwendig.
-
•
Wie auch bei anderen TNF-blockierenden Therapien ist das Risiko, eine schwere Infektion zu erleiden, erhöht. Ebenso können opportunistische Infektionen auftreten.
CAVE
! Eine Therapie mit GOM bei COPD-Patienten sollte nur nach sorgfältiger Abwägung durchgeführt werden, es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Malignomrisiko in dieser Population unter einer TNF-Blockertherapie.
-
•
Generell kann ein gering erhöhtes Malignomrisiko nicht ausgeschlossen werden. Sehr selten wurde das Auftreten von hepatosplenalen T-Zell-Lymphomen bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen, in der Regel bei einer Azathioprin-Komedikation, beobachtet. Aufgrund eines erhöhten Risikos für Hautkrebs unter TNF-blockierenden Therapien wird zu regelmäβigen dermatologischen Untersuchungen geraten.
-
•
Wie auch bei anderen TNF-Blockern sind Fälle von demyelinisierenden Erkrankungen und medikamenteninduzierten Autoimmunprozessen (z. B. SLE) unter GOM aufgetreten.
-
•
Immunisierungen mit Totimpfstoffen, nicht jedoch mit Lebendvakzinen, können unter GOM durchgeführt werden. Das Impfansprechen kann allerdings nicht vorhergesagt werden.
-
•
Selten sind Fälle von Zytopenien unter GOM beschrieben worden.
O 24 – 3.5
Certolizumab
Pharmakokinetische Daten
-
•
CEZ wird subkutan appliziert und langsam resorbiert (die höchste Serumkonzentration wird nach 54–171 h erreicht).
-
•
Die terminale Halbwertszeit beträgt ca. 14 Tage.
-
•
Es existieren keine Daten über die Gabe von CEZ bei Patienten mit mittelschweren und schweren Nierenfunktionseinschränkungen sowie Leberfunktionsstörungen.
Wirkmechanismus
Anwendung
Begleitende Maβnahmen
-
•
Wie bei anderen TNF-Blockern müssen vor Beginn einer CEZ-Therapie eine aktive oder latente Tbc, eine chronische Hepatitis B sowie eine Herzinsuffizienz ausgeschlossen werden.
-
•
Eine latente Tbc ist keine Kontraindikation für eine CEZ-Therapie, jedoch muss 4 Wochen vor Beginn von GOM eine Isoniazid-Prophylaxe begonnen und über 9 Monate durchgeführt werden.
-
•
Im Allgemeinen ist CEZ gut verträglich, regelmäβige Laborkontrollen auch in Abhängigkeit von Komorbiditäten und Komedikationen werden empfohlen.
-
•
Eine Anwendung von CEZ in Schwangerschaft und Stillzeit wird nicht empfohlen.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
-
•
Lokale Reaktionen an der Einstichstelle können vorkommen, machen aber üblicherweise einen Therapieabbruch nicht notwendig.
-
•
Wie auch bei anderen TNF-blockierenden Therapien ist das Risiko, eine schwere Infektion zu erleiden, erhöht. Ebenso können opportunistische Infektionen auftreten.
CAVE
! Eine Therapie mit CEZ bei COPD-Patienten sollte nur nach sorgfältiger Abwägung durchgeführt werden, es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Malignomrisiko in dieser Population unter einer TNF-Blockertherapie.
-
•
Generell kann ein gering erhöhtes Malignomrisiko nicht ausgeschlossen werden. Sehr selten wurde das Auftreten von hepatosplenalen T-Zell-Lymphomen bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen unter Anti-TNF-Therapie, in der Regel bei einer Azathioprin-Komedikation, beobachtet. Aufgrund eines erhöhten Risikos für Hautkrebs unter TNF-blockierenden Therapien wird zu regelmäβigen dermatologischen Untersuchungen geraten.
-
•
Wie auch bei anderen TNF-Blockern sind Fälle von demyelinisierenden Erkrankungen und medikamenteninduzierten Autoimmunprozessen (z. B. SLE) unter CEZ aufgetreten.
-
•
Immunisierungen mit Totimpfstoffen, nicht jedoch mit Lebendvakzinen, können unter CEZ durchgeführt werden. Das Impfansprechen kann allerdings nicht vorhergesagt werden.
-
•
Selten sind Fälle von Zytopenien unter CEZ beschrieben worden.
O 24 – 3.6
Rituximab
Pharmakokinetische Daten
•
Die Halbwertszeit von RTX liegt bei ca. 20 Tagen, eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts oder der Körperoberfläche ist nicht notwendig.
•
Eine Komedikation mit anderen Immunsuppressiva wie MTX und Cyclophosphamid verändert die Pharmakokinetik von RTX nicht.
•
Es liegen keine Daten über die Verabreichung von RTX bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionseinschränkungen vor.
Wirkmechanismus
•
komplementabhängige Zytotoxizität,
•
antikörperabhängige zelluläre Toxizität und
•
Apoptose.
Anwendung
•
Die Dosierung beträgt 2 × 1.000 mg im Abstand von 14 Tagen. Das klinische Ansprechen wird innerhalb der ersten 3 Monate evaluiert. Bei gutem Ansprechen erfolgt eine Wiederbehandlung nach 6 Monaten oder später, auf die die meisten der initial respondierenden Patienten wiederum ansprechen.
•
Bei der GPA und MPA wird RTX in einer wöchentlichen Dosis von 375 mg/m2 KO über 4 Wochen verabreicht.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
-
•
Die häufigste Nebenwirkung einer RTX-Behandlung ist eine Infusionsreaktion, die aber eine Weiterführung der RTX-Gabe meist nicht verhindert.
–
Zur Prävention dieser Ereignisse wird eine Kortikosteroidgabe 30 Min. vor der Infusion empfohlen.
–
Selten kann es zu ausgeprägten Infusionsreaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock kommen.
–
Die Präsenz von antichimären Antikörpern (HACA) erhöht das Risiko einer Infusionsreaktion.
-
•
Unter einer RTX-Behandlung treten vermehrt Infektionen auf, die meisten im Respirations- oder Urogenitaltrakt.
! Fatale Infektionen wurden beschrieben, eine aktive Infektion oder massive Immunsuppression muss vor einer RTX-Gabe ausgeschlossen werden.
-
•
Eine Bestimmung der Serumimmunglobulinspiegel vor Einleitung der Therapie wird empfohlen, da RTX (selten) zu einem signifikanten Absinken derselben führen kann. RTX Patienten mit erniedrigten IgG-Serumspiegeln haben ein erhöhtes Infektionsrisiko.
-
•
Selten trat bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen unter einer RTX-Therapie eine progressive multifokale Leukenzephalopathie –verursacht durch das JC-Virus – auf, die in der Regel mit schwersten neurologischen Defekten einhergeht oder tödlich endet. Patienten müssen über dieses – sehr geringe – Risiko aufgeklärt werden (derzeitige Schätzung 0,2 : 100.000 Patienten mit rheumatologischer Indikation für RTX und keinen prädisponierenden Komorbiditäten wie HIV und Malignome).
-
•
Daten über ein erhöhtes Risiko von Malignomen während einer RTX-Behandlung existieren nicht.
-
•
Selten kann eine RTX-Gabe eine Neutropenie verursachen.
Begleitende Maβnahmen
-
•
Vor und nach Beginn einer Therapie mit RTX muss eine sichere Kontrazeption erfolgen.
-
•
Sollten Impfungen notwendig sein, sollten diese wenn möglich spätestens 4 Wochen vor einer RTX-Behandlung durchgeführt werden.
-
•
Des Weiteren ist eine Herzinsuffizienz auszuschlieβen.
-
•
Ebenso ist eine chronische Hepatitis B eine Kontraindikation und muss vor jedem RTX-Zyklus ausgeschlossen werden. Es wurden auch Reaktivierungen von sogenannten „ausgeheilten” Hepatitis-B-Infektionen (serologische Konstellation: HbsAg negativ, HbeAg negativ, Hbc-Ak positiv) beschrieben. Bei letzterer Konstellation sollte daher vor RTX-Behandlung eine HBV-DNA-Bestimmung im peripheren Blut erfolgen und ein hepatologisches Konsil eingeholt werden.
-
•
Ein routinemäβiges Tbc-Screening wird derzeit nicht empfohlen.
-
•
Regelmäβige Labor- und Blutbildkontrollen sollten erfolgen.
O 24 – 3.7
Tocilizumab
Pharmakokinetische Daten
-
•
TOZ wird intravenös appliziert.
-
•
Die terminale Halbwertszeit beträgt ca. 14 Tage.
-
•
Es existieren keine Daten über die Gabe von TOZ bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen.
Wirkmechanismus
Anwendung
Begleitende Maβnahmen
-
•
Wie bei TNF-Blockern muss vor Beginn einer TOZ-Therapie eine aktive oder latente Tbc ausgeschlossen werden. Eine latente Tbc ist keine Kontraindikation für eine TOZ-Therapie, jedoch muss 4 Wochen vor Beginn von TOZ eine Isoniazid-Prophylaxe begonnen und über 9 Monate durchgeführt werden.
-
•
Eine virale Hepatitis muss vor TOZ-Gabe ausgeschlossen werden.
-
•
Im Allgemeinen ist TOZ gut verträglich, regelmäβige Laborkontrollen auch in Abhängigkeit von Komorbiditäten und Komedikationen werden empfohlen.
-
•
Eine Anwendung von TOZ in Schwangerschaft und Stillzeit wird nicht empfohlen.
-
•
Lebendimpfungen sind kontraindiziert, Totimpfstoffe können und sollen angewandt werden, das Impfansprechen kann jedoch nicht vorhergesagt werden. Wenn möglich, sollte vor TOZ-Beginn immunisiert werden.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
-
•
Wie auch bei anderen Biologika ist das Risiko, eine schwere Infektion zu erleiden, erhöht. Ebenso können opportunistische Infektionen auftreten.
-
•
Fälle von Divertikelperforationen unter TOZ wurden beschrieben, sodass bei entsprechender Anamnese (Z. n. Divertikulitis, ausgeprägte Divertikulose, Z. n. intestinalen Ulzerationen) TOZ –wenn überhaupt – nur mit Vorsicht und bei Fehlen von Alternativen angewandt werden sollte.
CAVE
! TOZ normalisiert als Teil der biologischen Wirkung der IL-6R-Hemmung das C-reaktive Protein im peripheren Blut. Bei klinischen Zeichen einer Infektion kann das Labor daher irreführend sein.
-
•
Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen auf TOZ wurden beschrieben, geeignete Mittel zur Behandlung anaphylaktischer Reaktionen müssen daher vorhanden sein.
-
•
TOZ kann zur Erhöhung der Lebertransaminasen führen, entsprechende Laborkontrollen sind daher notwendig.
-
•
Fälle von Neutropenien und Thrombozytopenien unter TOZ-Therapie wurden beschrieben, das Blutbild muss daher regelmäβig kontrolliert werden.
-
•
Ein erhöhtes Risiko für Malignome kann derzeit nicht ausgeschlossen werden.
O 24 – 3.8
Anakinra
Pharmakokinetische Daten
•
Die Gabe von ANR bei schweren Nierenfunktionseinschränkungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/Min.) wird deshalb nicht empfohlen.
Anwendung
Wirkmechanismus
•
Induktion anderer proinflammatorischer Zytokine,
•
vermehrter Knorpelabbau durch die Stimulation von Proteasen und
•
Knochenresorption durch die Bildung und Aktivierung von knochenresorbierenden Osteoklasten.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
-
•
Die häufigsten Nebenwirkungen sind Reaktionen an der Einstichstelle.
-
•
Schwere Infektionen treten etwas häufiger auf.
-
•
Selten kann eine Neutropenie beobachtet werden.
-
•
Es gibt keine Berichte über das vermehrte Auftreten von Malignomen unter Behandlung mit ANR.
O 24 – 3.9
Abatacept
Pharmakokinetische Daten
Wirkmechanismus
•
CD80/86, ein Oberflächenmolekül auf APCs, bindet normalerweise an CD28 auf der Oberfläche von naiven T-Zellen und repräsentiert damit die „Kostimulation”.
•
Abatacept hemmt die Kostimulation selektiv durch kompetitive Bindung an CD80/86.
•
Wenn ABC diese Interaktion verhindert, wird die Proliferation von T-Helferzellen signifikant reduziert, auch die Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine wird blockiert.
Anwendung
-
•
ABC wird intravenös in einer gewichtsabhängigen Dosierung (▸ Tabelle 3) im ersten Monat 2-wöchentlich, danach monatlich intravenös als 30-minütige Kurzinfusion eingesetzt.
-
•
ABC kann auch subkutan appliziert werden, die Dosis beträgt 125 mg 1 × wöchentlich.
-
•
Meist wird ABC in Kombination mit MTX eingesetzt, eine gleichzeitige Verabreichung mit TNF-Blockern wird aufgrund erhöhter Infektrisiken nicht empfohlen.
-
•
Die Wirkung von ABC tritt innerhalb der ersten 16 Wochen ein.
-
•
Die Gabe von Abatacept während Schwangerschaft oder Stillzeit wird nicht empfohlen.
-
•
Ebenso dürfen keine Lebendvakzinen während und bis 3 Monate nach einer ABC-Therapie verwendet werden.
-
•
Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung geboten, da in klinischen Studien ein erhöhtes Infektrisiko unter ABC nachweisbar war.
-
•
Eine virale Hepatitis muss vor ABC-Gabe ausgeschlossen werden.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
•
Studien an Patienten mit RA zeigten Infusionsreaktionen (Kopfschmerzen, Übelkeit).
•
Die Rate an schweren Infektionen scheint gering erhöht.
•
Vor einer Einleitung einer ABC-Therapie sollte ein Screening auf das Vorliegen einer latenten Tbc erfolgen.
•
Es existieren keine Daten über das Risiko einer Malignomentwicklung durch eine ABC-Therapie.
O 24 – 3.10
Ustekinumab
Pharmakokinetische Daten
-
•
USZ wird subkutan verabreicht.
-
•
Die terminale Halbwertszeit beträgt 15–32 Tage.
-
•
Es existieren keine Daten über die Gabe von USZ bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen.
Wirkmechanismus
Anwendung
Begleitende Maβnahmen
-
•
Wie bei TNF-Blockern muss vor Beginn einer USZ-Therapie eine aktive oder latente Tbc ausgeschlossen werden. Eine latente TBC ist keine Kontraindikation für eine USZ-Therapie, jedoch muss 4 Wochen vor Beginn von USZ eine Isoniazid-Prophylaxe begonnen und über 9 Monate durchgeführt werden.
-
•
Im Allgemeinen ist USZ gut verträglich, regelmäβige Laborkontrollen auch in Abhängigkeit von Komorbiditäten und Komedikationen werden empfohlen.
-
•
Eine Anwendung von USZ in Schwangerschaft und Stillzeit wird nicht empfohlen.
-
•
Lebendimpfungen sind kontraindiziert, Totimpfstoffe können und sollen angewandt werden. Das Impfansprechen kann jedoch nicht vorhergesagt werden. Wenn möglich, sollte vor USZ-Beginn immunisiert werden.
-
•
Vor Therapie sollte ein Screening auf Hepatitis B und C erfolgen.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
-
•
Wie auch bei anderen Biologika können schwere Infektionen unter USZ auftreten.
-
•
Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen auf USZ wurden beschrieben.
-
•
Ein erhöhtes Risiko für Malignome kann derzeit nicht ausgeschlossen werden.
-
•
Regelmäβige dermatologische Kontrollen bei älteren Patienten (> 60 Jahre), immunsuppressiven Vortherapien oder PUVA in der Anamnese werden empfohlen.
O 24 – 4
Extrakorporale Therapieverfahren
O 24 – 4.1
Definition
Apherese:
Als Apherese bezeichnet man Behandlungsverfahren, deren Therapieeffekt auf der extrakorporalen Elimination oder der physikalischen, chemischen oder biologischen extrakorporalen Modifikation eines pathogenen Proteins, proteingebundener Substanzen oder pathogener Zellen des Blutes beruht.
-
•
Die Entnahme des Blutes wird in Analogie zur Hämodialyse, aus einer peripheren Vene (periphere Venenverweilkanüle), einer zentralen Vene (temporärer zentraler Venenkatheter, permanenter Vorhofkatheter) oder über einen Shunt als „arterieller Schenkel” durchgeführt.
-
•
Die Rückführung der zellulären Bestandteile sowie der Ersatzlösung (NaCl 0,9%, Humanalbumin, fresh frozen plasma) bzw. des „gereinigten” Blutes (Immunadsorption) erfolgt dann über eine weitere Vene („venöser Schenkel”).
-
•
Selten erfolgt die Behandlung diskontinuierlich (z.B. Photopherese). Bei diesem Verfahren kann über das Einfügen eines Zwischenreservoirs, ein Gefäβzugang sowohl als Zufluss als auch als Rückfluss dienen.
•
Die Behandlungsfrequenz richtet sich nach der Art der Grunderkrankung, ihrer Aktivität und dem eingesetzten Verfahren.
•
Die Nebenwirkungsrate variiert je nach eingesetzter Methode und liegt in erfahrener Hand bei normalerweise < 1%. Zu den hierbei „häufigsten” Nebenwirkungen gehören:
•
Störungen des Wasser- und Elektrolythaushalts (Hypovolämie, Hypokalzämie),
•
Störung der Gerinnung und des Immunsystems durch Verlust körpereigener Proteine (Gerinnungsfaktoren, Immunglobuline),
•
Blutverluste,
•
Hämolyse,
•
heparininduzierte Thrombozytopenien (HIT),
•
Unverträglichkeit bei gleichzeitiger Verwendung von ACE-Hemmern (gestörter Bradykininabbau),
•
allergene oder
•
pyrogene Reaktionen.
O 24 – 4.2
Therapeutischer Plasmaaustausch (TPA)
! Es kommt zum Verlust nicht nur der pathogenen, sondern auch aller lebensnotwendigen Eiweiβe (wie z. B. der Gerinnungsfaktoren und des Humanalbumins als Mittler des onkotischen Drucks) und einer stark negativen Flüssigkeitsbilanz.
! Der Ersatz des verworfenen Plasmas mittels einer Substitutionslösung aus Elektrolyten, Plasmaexpandern, Humanalbumin oder Frischplasma ist daher vital indiziert.
Eine vorübergehende Hyper- oder Hypokoagulopathie kann dadurch auftreten.
•
einfachen Aufbau des extrakorporalen Kreislaufs,
•
geringen Zeitaufwand,
•
der breiten Verfügbarkeit des Verfahrens und
•
der Effektivität auch bei unbekannten Pathogenen.
•
mögliche Reaktionen auf Fremdeiweiβe,
•
Infektionsrisiko durch Blutprodukte und
•
mögliche Immunglobulindepletion,
•
Volumenverschiebungen und
•
Störungen des onkotischen Drucks.
Als Faustregel gilt:
Spezifischere Verfahren sollten wenn immer möglich vorgezogen werden.
O 24 – 4.3
Immunadsorption
•
Vor der eigentlichen Behandlung des Plasmas ist eine Plasmaseparation (Gewinnung des Plasmas mittels eines Membranplasmaseparators („Plasmafilter”) oder durch eine Hämozentrifuge) nötig.
•
Anschlieβend wird das Plasma über die eigentlichen Adsorptionssäulen geleitet, wo es zur reversiblen oder irreversiblen Bindung von Immunkomplexen oder Immunglobulinen an ihren Liganden kommt. Dies kann spezifisch eine Proteinklasse betreffen (z. B. IgG) aber auch pathogenspezifisch (z. B. β1-adrenerge Rezeptor-Antikörper).
•
Häufige Anwendung findet ein Doppelsäulensystem. Hier wird jeweils eine Säule von Plasma überströmt, während die zweite einen Regenerationsprozess durchläuft. Nach Sättigung der Bindungskapazität werden die Säulen gewechselt.
–
Theoretisch ist somit eine vollständige Entfernung der Zielstruktur möglich. In der Praxis zeigen sich Absenkungen des Gesamt-IgG bis unter 90% des Ausgangswerts während eines Behandlungszyklus (z. B. tägliche Behandlung über 4–5 Tage).
–
Diese Säulen sind in der Regel mehrmals verwendbar (patientenbezogen).
•
Als Liganden wurden Phenylalanin, Tryptophan, Dextransulfat, hydrophobe Aminosäuren, Protein A, C1q, polyklonale Anti-Ig-Schaf-Antikörper, und die synthetisch hergestellten Peptide GAM und Coraffin® eingesetzt.
•
Immunosorba-System (Fa. Fresenius HemoCare, St. Wendel) Hierbei wird das Staphylokokken-Toxin Protein A als Ligand eingesetzt. Protein A entfernt die IgG-Subklassen IgG1, IgG2 und IgG4 komplett. IgG3 und IgM werden geringer eliminiert.
•
Globaffin®-Systeme (Fa. Fresenius HemoCare, St. Wendel) Hierbei wird ein synthetisch hergestelltes Peptid verwendet. Die Bindungseigenschaften des Peptid-GAM® (Globaffin®) sind denen des Proteins A sehr ähnlich und werden als wiederverwendbares Doppelsäulensystem eingesetzt.
•
Ig-Therasorb®-System (Fa. PlasmaSelect, Tererow)
Hierbei wird polyklonales Anti-human-Immunglobulin (Schafsantikörper) als Ligand verwendet. Auch diese Adsorber sind wiederverwendbar und eliminieren alle IgG-Subklassen sowie IgM und IgA.
•
Immusorba®-System (Fa. ASAHI/Diamed, Köln)
Hierbei werden nicht wiederverwendbare Säulen mit Tryptophan (TR-350L) und Phenylalanin (PH-350L) als Liganden verwendet. Das maximal zu therapierende Plasmavolumen beträgt 2.000 ml.
•
Liposorber®-System (Fa. Kaneka, Osaka)
Hierbei wird die stark negativ geladene Oberfläche des Dextransulfat-Adsorbers primär zur Entfernung von LDL und Lp(a) aus dem Patientenplasma verwendet. Aufgrund der Adsorptionsfähigkeit für die kationischen Anti-ds-DNS-Antikörper wird das System auch zur Behandlung des SLE eingesetzt (v. a. in Japan).
O 24 – 4.4
Vollblutapherese
•
Hier entfallen sowohl eine vorgeschaltete Plasmaseparation als auch der Einsatz von Substitutionslösungen.
•
Sie stellen daher sowohl eine technisch anspruchslose als auch weniger Zeit und Personal erfordernde Behandlungsform dar.
•
Aktuell existieren zur LDL-Adsorption und zur Leukozytapherese (s. u.) Vollblutverfahren.
O 24 – 4.5
Zytapherese
•
In der Transfusionsmedizin wird die Zytapherese zur Herstellung von Blutprodukten und Stammzellpräparaten eingesetzt. Hierbei finden Hämozentrifugensysteme Verwendung.
•
Im Bereich der Autoimmunerkrankungen kommen Leukozytenfilter der Fa. ASAHI/Diamed, Köln, und der Fa. Otsuka Pharma, Frankfurt, zum Einsatz. Diese sind aufgrund von Wechselwirkungen zwischen der Säulenoberfläche und den Zellmembranen der Leukozyten in der Lage bis zu 99% der zirkulierenden Granulozyten und Monozyten sowie 70% der zirkulierenden Lymphozyten zu eliminieren.
Aufgrund des jedoch nur geringen Prozentsatzes der vorhandenen Gesamtpopulation an Leukozyten eines Patienten (< 4%) ist die Wirkung sicher nicht in der Entfernung von immunkompetenten Zellen zu sehen. Entscheidend scheint vielmehr die Veränderung funktioneller Eigenschaften, z. B. durch die veränderte Expression von Adhäsionsmolekülen und Homing-Rezeptoren durch den Kontakt der Leukozyten mit der Filteroberfläche zu sein. Diese These wird auch durch die Erfahrung unterstützt, dass die reine Elimination von Leukozyten durch Zentrifugensysteme kaum therapeutische Effekte zeigt.
•
Blut über eine meist periphere Vene entnommen,
•
antikoaguliert,
•
über den Filter geleitet, bis dessen Bindungskapazität (Einmalartikel) erschöpft ist, und
•
anschlieβend retransfundiert.
O 24 – 4.6
Extrakorporale Photopherese
•
Nach Auftrennung des Bluts mittels einer Zentrifuge wird ein leukozytenangereichertes Blutplasma gewonnen, das sogenannte Buffy-Coat.
•
Nach Zugabe von 8-MOP erfolgt die kontrollierte UV-A-Bestrahlung (365 nm Wellenlänge) mit anschlieβender Reperfusion und somit Präsentation der behandelten Zellen an das unbestrahlte Immunsystem. Dies soll neben den direkten zytotoxischen Effekten auch eine Immunmodulation bewirken.
O 24 – 4.7
Einsatz extrakorporaler Verfahren bei Autoimmunerkrankungen
Rheumatoide Arthritis (RA)
Systemischer Lupus erythematodes (SLE)
Goodpasture-Syndrom
ANCA-positive Vaskulitiden
Kryoglobulinämie
Hemmkörper-Hämophilie
HUS/TTP
Bullöse Autoimmundermatosen
Neurologische Erkrankungen
•
Beim Guillain-Barré-Syndrom (GBS) handelt es sich um eine akute Polyradikulitis mit Demyelinisierung sowie häufigem Nachweis von Autoantikörpern (z. B. Anti-GM-1-AK).
•
Groβe Ähnlichkeit mit dem GBS zeigt klinisch und pathogenetisch die chronisch demyelinisierende Polyradikulitis (CIDP).
•
Weitere antikörpervermittelte neurologische Erkrankungen mit der Indikation zur extrakorporalen Behandlung stellen die Myasthenia gravis (meist AChR-Antikörper, selten andere antimuskuläre Antikörper) und das paraneoplastische Lambert-Eaton-Syndrom (Antikörper gegen präsynaptische Kalziumkanäle) bei drohender respiratorischer Insuffizienz dar.
Idiopathische dilatative Kardiomyopathie (DCM)
Hochsensibilisierte Transplantatempfänger
LITERATUR
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REFERENZEN
Fachinformationen zu den beschriebenen
Fachinformationen zu den beschriebenen Medikamenten erhalten Sie auf den nachstehenden Internetseiten:.Produktinformation Cimzia der EMA, 2013
Produktinformation Cimzia der EMA. Stand: November 2013: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_.Product_Information
Product_Information/human/001037/WC500069763.pdf.Produktinformation, 2014
Produktinformation Enbrel der EMA. Stand: Januar 2014: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_.Product_Information
Product_Information/human/000262/WC500027361.pdf.Produktinformation Humira der EMA, 2013
Produktinformation Humira der EMA. Stand: September 2013: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_.Product_Information
Product_Information/human/000481/WC500050870.pdf.Produktinformation Kineret der EMA, 2013
Produktinformation Kineret der EMA. Stand: Dezember 2013: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_.Product_Information
Product_Information/human/000363/WC500042310.pdf.Produktinformation Mabthera der EMA, 2013
Produktinformation Mabthera der EMA. Stand: November 2013: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_.Product_Information
Product_Information/human/000165/WC500025821.pdf.Produktinformation Orencia der EMA, 2013
Produktinformation Orencia der EMA. Stand: Mai 2013: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_.Product_Information
Product_Information/human/000701/WC500048935.pdf.Produktinformation Remicade der EMA, 2013
Produktinformation Remicade der EMA. Stand: Juli 2013: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_.Product_Information
Product_Information/human/000240/WC500050888.pdf.Produktinformation RoActemra der EMA, 2013
Produktinformation RoActemra der EMA. Stand: September 2013: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_.Product_Information
Product_Information/human/000955/WC500054890.pdf.Produktinformation Simponi der EMA, 2013
Produktinformation Simponi der EMA. Stand: November 2013: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_.Product_Information
Product_Information/human/000992/WC500052368.pdf.Produktinformation Stelara der EMA, 2014
Produktinformation Stelara der EMA. Stand: März 2014: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_.Product_Information
Product_Information/human/000958/WC500058513.pdf.Holen Sie sich die neue Medizinwelten-App!
