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B978-3-437-24950-1.00028-7

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978-3-437-24950-1

Abb. 28.1

(modifiziert nach Travis et al. 2013)

Neue Klassifikation der interstitiellen Lungenerkrankungen 2013.

Abb. 28.2

Algorithmus zur Diagnostik der interstitiellen Lungenerkrankungen.

Abb. 28.3

Therapiestrategie für interstitielle Lungenerkrankungen.

Diagnosekriterien für das Usual-Interstitial-Pneumonia-Befundmuster in der hochauflösenden Computertomographie der Lunge (Behr et al. 2013).

Tab. 28.1
UIP-Muster (alle vier Kriterien) Mögliches UIP-Muster (alle drei Kriterien) Unvereinbar mit UIP-Muster (jedes der sieben Kriterien)
  • Subpleurale und basale Betonung

  • Retikulationen

  • Honigwaben mit/ohne Traktionsbronchiektasen

  • Fehlen aller Kriterien aus Spalte 3

  • Subpleurale und basale Betonung

  • Retikulationen

  • Fehlen aller Kriterien aus Spalte 3

  • Ober- oder Mittelfeldbetonung

  • Peribronchovaskuläre Prädominanz

  • Ausgedehnte Milchglasveränderungen (> Retikulationen)

  • Ausgedehnte Mikronoduli (bilateral, oberlappenbetont)

  • Diskrete Zysten (außerhalb der Areale mit Honigwaben)

  • Diffuses Mosaikmuster/Airtrapping (beidseits, in ≥ 3 Lappen)

  • Konsolidierung in bronchopulmonalen Segmenten/Lappen

Interstitielle Lungenerkrankungen

J. Behr

  • 28.1

    Vorbemerkungen268

  • 28.2

    Diagnostische Voraussetzungen269

  • 28.3

    Therapie271

  • 28.4

    Unterstützende Therapiemaßnahmen273

  • 28.5

    Chirurgische Therapie – Lungentransplantation274

Kernaussagen

  • Zu den interstitiellen Lungenerkrankungen zählen mehr als 150 Differenzialdiagnosen. Kennzeichen sind eine restriktive Ventilationsstörung und die Einschränkung des Gasaustauschs aufgrund eines entzündlichen oder fibroproliferativen Krankheitsprozesses in peripheren bronchoalveolären Strukturen.

  • Wesentlich in der Diagnosestellung ist die Anamneseerhebung zur Detektion von auslösenden exogenen Noxen. Spezifische IgG-Antikörper finden sich jeweils bei der allergischen Alveolitis und bei Autoimmunerkrankungen. Von großer praktischer Bedeutung ist die Differenzialdiagnose zur idiopathischen Lungenfibrose.

  • Zur Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose gibt es mit Pirfenidon und Nintedanib zwei zugelassene antifibrotisch wirkende Medikamente, die den Krankheitsprogress aufhalten können. Die Kombination von Prednisolon und Azathioprin, alternativ Prednisolon und Cyclophosphamid oder auch eine Dreifachtherapie aus Prednisolon, Azathioprin und hoch dosiertem N-Acetylcystein wird für die IPF nicht mehr empfohlen. Diese immunsuppressiven Therapieregime werden bei nichtspezifischer interstitieller Pneumonie (NSIP), kryptogen organisierender Pneumonie (COP), desquamativer interstitieller Pneumonie (DIP) und Kollagenosen-assoziierten interstitiellen Lungenerkrankungen eingesetzt.

  • Bei der exogen-allergischen Alveolitis (EAA) ist die Antigenkarenz die Therapie der Wahl. Unterstützend können Glukokortikoide gegeben werden.

  • Mit supportiven Maßnahmen sollten der Husten und ein eventuell bestehender gastroösophagealer Reflux behandelt werden. Ebenso eine pulmonal-arterielle Hypertonie, wenn diese klinisch und prognostisch relevant ist. Bei Patienten mit Ruhehypoxämie oder ausgeprägter Belastungshypoxämie ist eine Sauerstofflangzeittherapie indiziert. Die pulmonale Rehabilitation sollte fester Bestandteil des Therapiekonzepts bei interstitiellen Lungenerkrankungen sein.

  • Für ausgewählte Patienten kommt die Lungentransplantation als potenziell lebensverlängernde therapeutische Maßnahme infrage.

Vorbemerkungen

Die heterogene Gruppe der interstitiellen LungenerkrankungenLungenerkrankungen, interstitielle umfasst über 150 Differenzialdiagnosen, die funktionell durch eine restriktive Ventilationsstörung und eine Einschränkung des Gasaustauschs charakterisiert sind. Ursächlich hierfür verantwortlich ist die Manifestation eines entzündlichen und/oder fibroproliferativen Krankheitsprozesses im Bereich peripherer bronchoalveolärer Strukturen.
Das Schema der internationalen Konsensusklassifikation der diffusen parenychmatösen Lungenerkrankungen modifiziert nach der 2013 erschienen Aktualisierung zeigt Abb. 28.1 (ATS/ERS International Multidisciplinary Consensus Classification 2002 und Update 2013). Unterschieden werden hierbei
  • 1.

    Erkrankungen bekannter Ursache,

  • 2.

    granulomatöse Lungenerkrankungen,

  • 3.

    spezielle Entitäten sowie

  • 4.

    die große Gruppe der idiopathischen interstitiellen Pneumonien, die ihrerseits in drei Hauptgruppen, seltene Entitäten und nicht klassifizierbare Fibrosen unterteilt werden (Abb. 28.1).

Neu ist die Einteilung der idiopathischen interstitiellen Pneumonien, die in „Hauptgruppen“, „seltene Formen“ und „nicht klassifizierbare ILE“ unterschieden werden (Travis et al. 2013). Innerhalb der Hauptgruppe (Travis et al. 2013) finden sich
  • die chronisch fibrosierenden Erkrankungen (idiopathische pulmonale Fibrose [IPF] und nichtspezifische interstitielle Pneumonie [NSIP]) –,

  • die tabakrauchassoziierten Krankheitsbilder (respiratorsiche Bronchiolitis mit assoziierter interstitieller Pneumonie [RBILD] und desquamative interstitielle Pneumonie [DIP]) sowie

  • die akut oder subakut verlaufenen Erkrankungen (kryptogen organisierende Pneumonie [COP] und akute interstitielle Pneumonie [AIP]).

Während der Befall peripherer bronchoalveolärer Strukturen die Gemeinsamkeit dieser Erkrankungen darstellt, unterscheiden sie sich grundlegend hinsichtlich der Natur der dort auftretenden Veränderungen. Dabei sind insbesondere entzündliche und granulomatöse Gewebeveränderungen von fibroproliferativen Gewebeveränderungen abzugrenzen.

Als Faustregel gilt

  • Je ausgeprägter die inflammatorische oder granulomatöse Komponente der Erkrankung ist, desto besser ist das Ansprechen auf eine antientzündliche, immunsuppressive Therapie mit Glukokortikosteroiden und zytostatischen Medikamenten.

  • Umgekehrt gilt, je ausgeprägter die fibroproliferative Komponente, desto schlechter das Ansprechen auf immunsuppressive Medikamente, desto ungünstiger die Gesamtprognose und umso eher können neue antifibrotische Medikamente Erfolg versprechend eingesetzt werden.

Diagnostische Voraussetzungen

Ist die Diagnose einer interstitiellen Lungenerkrankung anhand Lungenerkrankungen, interstitielleDiagnostik
  • der klinischen Symptomatik (Husten und Dyspnoe),

  • der funktionellen Einschränkungen (restriktive Ventilationsstörungen und verminderter pulmonaler Gasaustausch) sowie

  • der zugehörigen Röntgenmorphologie in der Thoraxübersichtsaufnahme und im hochauflösenden Computertomogramm (in Dünnschichttechnik ≤ 2 mm) der Lunge gestellt,

so ist es von entscheidender Bedeutung, eine mögliche exogene Ursache der Erkrankung zu erkennen.
Hierzu ist eine Anamneseerhebung einschließlich umfassender Berufs-, Freizeit- und Medikamentenanamnese unabdingbar, da nur durch sie mögliche auslösende Noxen (z. B. anorganische oder organische Staubexposition, Medikamenteneinnahme) eruiert werden können.
Zusätzlich können Laboruntersuchungen zum Nachweis spezifischer IgG-Antikörper gegen ursächliche Antigene der exogen-allergischen Alveolitis sowie immunologische Marker für Kollagenosen, Vaskulitiden, Goodpasture-Syndrom und Sarkoidose Hinweise auf eine zugrunde liegende Ätiologie der Erkrankung geben und im Fall der spezifischen IgG-Antikörper auch verborgene Antigenexpositionen demaskieren.

Als Faustregel gilt

In einem unselektierten Krankengut kann davon ausgegangen werden, dass in 30–50% der Fälle eine bekannte und zum Teil auch vermeidbare Ursache der interstitiellen Lungenerkrankung zugrunde liegt.

Die weiteren diagnostischen Maßnahmen (Abb. 28.2) fokussieren bei Erkrankungen mit unbekannter Ätiologie insbesondere auf die korrekte Diagnosestellung der idiopathischen Lungenfibrose (IPF). Diese ist durch das histologische Befundmuster einer gewöhnlichen interstitiellen Pneumonie (Usual Interstitial Pneumonia, UIPUsual Interstitial Pneumonia, UIP) charakterisiert, welches entweder röntgenmorphologisch in einer hochauflösenden Dünnschichtcomputertomographie (HRCT) oder histologisch in einer chirurgischen Lungenbiopsie nachzuweisen ist (Raghu et al. 2011, Behr et al. 2013). Da sich diese Erkrankung von allen anderen Erscheinungsformen der interstitiellen Pneumonien durch ein mangelndes Ansprechen auf Immunsuppression und eine besonders ungünstige Prognose auszeichnet, ist diese Unterscheidung von weitreichender therapeutischer und prognostischer Relevanz. Dies umso mehr, als sich immunsuppressive Therapieregime im Fall der IPF als potenziell schädlich herausgestellt haben und neue, antifibrotische Medikamente für diese Entität zur Verfügung stehen (IPFnet 2012).
Die radiologischen Kriterien für die Diagnose des Befundmusters der Usual Interstitial Pneumonia (UIP) in der hochauflösenden Dünnschichtcomputertomographie sind in Tab. 28.1 zusammengefasst.
In Hinblick auf die Kollagenosen-assoziierten interstitiellen Lungenerkrankungen und die exogen-allergische Alveolitis haben systematische histologische Untersuchungen ergeben, dass sich auch bei diesen Erkrankungen die für die idiopathischen interstitiellen Pneumonien beschriebenen histologischen Befundmuster in unterschiedlicher Häufigkeit wiederfinden.
So liegt sowohl bei der exogen-allergischen Alveolitis als auch bei der Sklerodermie-assoziierten fibrosierenden Alveolitis histologisch in der Mehrzahl der Fälle eine nichtspezifische interstitielle Pneumonie (NSIP) vor.
Das Befundmuster der Usual Interstitial Pneumonia (UIP) wird bei diesen beiden Erkrankungen in ca. 20–30% der Fälle gefunden, während es bei der Lungenbeteiligung im Rahmen einer rheumatoiden Arthritis bei bis zu 40% beschrieben wird.
Einige Untersuchungen konnten zeigen, dass die Kollagenosen-assoziierten interstitiellen Pneumonien, einschließlich der UIP, einen günstigeren Verlauf nehmen als die korrespondierenden idiopathischen Formen und im Gegensatz zu letzteren auf Immunsuppressiva zumindest teilweise ansprechen, auch wenn ein Überlebensvorteil durch diese Therapie in entsprechend designten Studien bisher nicht gezeigt werden konnte (Navaratnam et al. 2011; Corte et al. 2012).

Als Faustregel gilt

  • Zur Behandlung einer Kollagenosen-assoziierten interstitiellen Lungenerkrankung vom Typ UIP können Immunuppressiva einschließlich Prednisolon, Azathioprin, Cycloposphamid der Mykopheolat Mofetil eingesetzt werden.

  • Dieselben Medikamente sind hingegen zur Behandlung einer idiopathischen Lungenfibrose nicht indiziert und sogar potenziell schädlich.

Therapie

Lungenerkrankungen, interstitielleTherapieAllgemein anerkannte und umfassende Therapieempfehlungen oder Therapieleitlinien existieren für die Gruppe der interstitiellen Lungenerkrankungen nicht.
Eine Zusammenfassung der verschiedenen Therapieoptionen bei interstitiellen Lungenerkrankungen in Form eines Algorithmus zeigt Abb. 28.3.
Idiopathische pulmonale Fibrose (IPF; Synonym: idiopathische Lungenfibrose)
Fibroseidiopathische Lungen- (IPF)Fibroseidiopathische pulmonale (IPF)Lungenerkrankungen, interstitielleidiopathische pulmonale Fibrose (IPF)Lungenerkrankungen, interstitielleidiopathische Lungenfibrose (IPF)Für die idiopathische Lungenfibrose (IPF) wurde 2011 gemeinsam von den wissenschaftlichen pneumologischen Fachgesellschaften der USA, Europas, Japans und Lateinamerikas eine internationale evidenzbasierte Leitlinie publiziert (Raghu et al. 2011). Auf Basis der damaligen Datenlage erhielt keine medikamentöse Therapie eine positive Empfehlung.
Zwischenzeitlich liegen jedoch neuere Studien vor und es wurden sowohl in der EU als auch in den USA zwei Medikamente – PrifenidonPrifenidon und NintedanibNintedanib – für die Therapie der IPF zugelassen. Für beide Medikamente konnte in groß angelegten, placebokontrollierten Therapiestudien gezeigt werden, dass die Progression der Erkrankung, gemessen als jährlicher Abfall der forcierten Vitalkapazität, (FVC) im Durchschnitt um 40–50% verzögert wird (King et al. 2014; Richeldi et al. 2014).
  • Zusätzlich vermindert Prifenidon die Abnahme der Belastbarkeit, gemessen als 6-Minuten-Gehstrecke, und verlängert das progressionsfreie Überleben. In einer gepoolten Analyse von drei Phase-3-Studien mit Prifenidon konnte ein verbessertes Überleben nach einem Jahr festgestellt werden (King et al. 2014).

  • Zusätzlich zur Verzögerung des FVC-Abfalls führt Nintedanib zu einer Verlängerung der Zeit bis zur ersten IPF-Exazerbation. Für Nintedanib konnte zudem ein im Trend verbessertes Gesamtüberleben und ein geringerer Verlust an Lebensqualität nach einem Jahr festgestellt werden (Richeldi et al. 2014).

Zusätzliche Studien haben darüber hinaus gezeigt, dass die bisher häufig eingesetzte sogenannte Triple-Therapie, bestehend aus Prednisolon, Azathioprin und N-Acetylcystein (NAC), sogar ungünstige Effekte auf Überleben und Hospitalisierung sowie schwerwiegende Nebenwirkungen bei IPF-Patienten hat. Und auch ein direkter Vergleich von hoch dosiertem NAC als Monotherapie mit Placebo konnte keinen Therapieeffekt nachweisen, sodass früher häufig eingesetzte Therapieansätze – Triple-Therapie und NAC-Monotherapie – heute bei gesicherter IPF-Diagnose als obsolet gelten (IPFnet 2012; IPFnet 2014).
Für die neuen antifibrotischen Behandlungsansätze mit Nintedanib oder Pirfenidon wird ein intensives Therapiemonitoring empfohlen, welches regelmäßig alle 3–4 Mon. durch Messung der Lungenfunktion und klinische Beurteilung erfolgen sollte:
  • Krankheitsstabilität ist anzunehmen, wenn die FVC innerhalb von 12 Mon. um max. 5% abfällt und die klinischen Beschwerden des Patienten ebenfalls konstant bleiben.

  • Vor allem ein Abfall der FVC > 10% oder > 200 ml im Verlauf von 6 oder 12 Mon. ist als Zeichen der Porgression zu deuten und geht mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko in den folgenden 12 Mon. einher.

Zur Risikostratifizierung können auch Score-Systeme, wie der GAP-Score eingesetzt werden (Ley et al. 2012). Bei klinischen und/oder funktionsanalytischen Zeichen der Krankheitsprogression unter Therapie ist ein Wechsel der Medikamente zu erwägen.

Cave

Die Kombination von Nintedanib und Pirfenidon ist bisher nicht ausreichend untersucht. Erste Pilotstudien weisen auf eine mögliche pharmakologische Interaktion zwischen den beiden Medikamenten hin, sodass bis zur Klärung der Verträglichkeit und Wirksamkeit die Kombination außerhalb klinischer Studien vermieden werden sollte.

Eine Überarbeitung der Empfehlungen zur medikamentösen Therapie der IPF wurde 2017 publiziert (Behr et al. 2017). In dieser deutschen IPF-Leitlinie werden sowohl Nintedanib als auch Prifenidon zur Behandlung der IPF ab Diagnosestellung empfohlen. Die Kombination von Pirfenidon mit N-Acteylcystein wurde in einer Studie getestet und ergab etwas häufigere kutane Nebenwirkungen im Kombinationsarm sowie Hinweise auf ungünstige Beeinflussung der Prifenidon-Wirkung, sodass diese Kombination vermieden werden sollte (Behr et al. 2016). Erste Studien zur Kombinationstherapie mit Nintedanib und Pirfenidon werden derzeit durchgeführt; erst nach deren Vorliegen sollte entschieden werden, ob diese Kombination außerhalb von klinischen Studien eingesetzt werden kann.
Desquamative interstitielle Pneumonie (DIP), respiratorische Bronchiolitis mit ILD (RB-ILD)
Lungenerkrankungen, interstitielledesquamative interstitielle Pneumonie (DIP)Lungenerkrankungen, interstitiellerespiratorische Bronchiolitis mit ILD (RB-ILD)Pneumoniedesquamative interstitielle (DIP)Besteht die Diagnose einer desquamativen interstitiellen Pneumonie (DIP) oder einer respiratorischen BronchiolitisBronchiolitis, respiratorische mit ILD (RB-ILD)mit interstitieller Lungenerkrankung (RB-ILD), so ist in > 90% der Fälle inhalatives Zigarettenrauchen als Ursache der Erkrankung anzusehen und somit Zigarettenkarenz die erste therapeutische Maßnahme (Katzenstein u. Myers 1998).
Nur bei unzureichender Besserung nach ausreichend langer Zigarettenkarenz (3–6 Mon.) kann die zusätzliche Gabe eines Glukokortikosteroids, in Ausnahmefällen auch eine kombinierte immunsuppressive Therapie indiziert sein.
Aus eigener Erfahrung ist anzumerken, dass auch bei diesen Erkrankungen im Einzelfall schwerste Verläufe – auch bei Nichtrauchern – vorkommen können, die auch auf eine kombinierte immunsuppressive Therapie nicht oder nur ungenügend ansprechen und letztlich nur mittels Lungentransplantation behandelt werden können.
Akute interstitielle Pneumonie (AIP)
Lungenerkrankungen, interstitielleakute interstitielle Pneumonie (AIP)Pneumonieakute interstitielle (AIP)Die akute interstitielle Pneumonie (AIP) wird nach heutiger Auffassung mit dem ursprünglich von Hamman und Rich beschriebenen Krankheitsbild einer rasch progredienten und innerhalb von 3–6 Mon. tödlich endenden Lungenfibrose gleichgesetzt (Katzenstein u. Myers 1998).
Aufgrund der Seltenheit und des akuten Verlaufs gibt es kaum Therapiestudien zu dieser Erkrankung. In kleineren Fallserien wurden hoch dosierte Methylprednisolonstoßtherapien (Initialdosen 500–1.000 mg/d) zum Teil auch in Kombination mit Cyclophosphamid durchgeführt, wobei die Letalität nach 1–2 Mon. bei ca. 60% lag (Katzenstein u. Myers 1998). Der tatsächliche Effekt einer derartigen Behandlung konnte bisher nicht objektiviert werden.
Bei geeigneten, jungen Patienten sind derzeit die Lungentransplantation und der Einsatz von Lungenersatzverfahren (Pumpless Extracorporal Lung Assist [PECLA], Extracorporal Lung Assist [ECLA], Extrcorporal Membrane Oxygenation [ECMO]) zur Überbrückung die einzigen Erfolg versprechenden Vorgehensweisen.
Nichtspezifische interstitielle Pneumonie (NSIP), kryptogene organisierende Pneumonie (COP)

Als Faustregel gilt

Lungenerkrankungen, interstitiellenichtspezifische interstitielle Pneumonie (NSIP)Lungenerkrankungen, kryptogene organisierende Pneumonie (COP)Pneumonienichtspezifische interstitielle (NSIP)Pneumoniekryptogene organisierende (COP)Für die nichtspezifische interstitielle Pneumonie (NSIP) und für die kryptogene organisierende Pneumonie (COP) gilt, dass sie am ehesten auf eine Prednisolon-Monotherapie oder eine immunsuppressive Kombinationstherapie mit Prednisolon und Azathiorpin oder Cyclophosphamid ansprechen.

Hierbei ist festzustellen, dass bei der nichtspezifischen interstitiellen Pneumonie zelluläre und fibrotische Subtypen differenziert werden, wobei ein gutes therapeutisches Ansprechen und eine sehr gute Langzeitprognose vor allem bei der zellulären Form der NSIP zu erwarten ist, während sich die fibrotische Form eher wie die idiopathische Lungenfibrose vom Typ der gewöhnlichen interstitiellen Pneumonie (UIP) verhält.
Bei der kryptogen organisierenden Pneumonie (COP) handelt es sich um die idiopathische Verlaufsform der früher als Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie (BOOP) bezeichneten Erkrankung, die i.d.R. auf Prednisolon, ggf. in Kombination mit Azathioprin oder Cyclophosphamid, anspricht.

Cave

  • !

    Es ist auf eine ausreichende Therapiedauer von i. d. R. mind. 1 J. zu achten, da dieses Krankheitsbild nach Absetzen der Kortikosteroide zur Rekurrenz neigt.

Kollagenosen-assoziierte interstitielle Lungenerkrankung
Lungenerkrankungen, interstitielleKollagenosen-assoziierteNeben der idiopathischen NSIP stellt die fibrosierende Alveolitis im Rahmen der Sklerodermie den Prototyp einer Kollagenosen-assoziierten interstitiellen Lungenerkrankung dar, bei der es sich überwiegend histologisch um das Bild einer NSIP handelt. Dabei zeigt die Skleroderma Lung Study ein Ansprechen auf Cyclophosphamid-Therapie in einer Dosierung von 2 mg/kg KG/d p.o. im Sinne einer Stabilisierung der Lungenfunktion (Tashkin et al. 2006).
In Analogie hierzu werden interstitielle Lungenerkrankungen, die in Assoziation mit Kollagenosen auftreten, mit Prednisolon oder Prednisolon + eine zytotoxische Substanz (Azathioprin oder Cyclophosphamid) behandelt, wobei im Fall der Sklerodermie auch eine alleinige Cyclophosphamid-Therapie ohne begleitende Kortikosteroidgabe zulässig und effektiv ist (Tashkin et al. 2006).
Neuere Berichte weisen darauf hin, dass anstelle von Cyclophosphamid oder Azathioprin auch Mykophenolat Mofetil erfolgreich zur Behandlung der Sklerodermie-assoziierten interstitiellen Lungenerkrankung eingesetzt werden kann. Meist kommt hierbei eine Standarddosis von 2 × 1 g/d bis 2 × 1,5 g/d p.o. zur Anwendung.
In therapierefraktären Fällen konnte in einigen Fallberichten und Fallserien gezeigt werden, dass der B-Zell-Antikörper Rituximab zum Teil erstaunliche Effekte im Sinne einer deutlichen Verbesserung der Lungenfunktion erzielt (Keir et al. 2014). Dies gilt im Trend auch für andere Formen der interstitiellen Pneumonie, wie z.B. der chronischen exogen-allergischen Alveolitis und der idiopathischen NSIP, weshalb dieser Behandlungsansatz nach kritischer Abwägung als Off-label-Therapie an spezialisierten Zentren eingesetzt werden kann.
Exogen-allergische Alveolitis (EAA)
Lungenerkrankungen, interstitielleexogen-allergische Alveolitis (EAA)Die exogen-allergische AlveolitisAlveolitis, exogen-allergische Alveolitis (EAA) (EAA) stellt insofern einen Sonderfall dar, als ein identifizierbares exogenes Antigen die Erkrankung auslöst und unterhält, wobei die fortgesetzte Antigenexposition mit einer ungünstigen Prognose korreliert. Dementsprechend stellt nach korrekter Diagnosestellung die Antigenkarenz die Therapie der Wahl dar.
Die zusätzliche Verabreichung von Glukokortikosteroiden beschleunigt die Rückbildung der funktionellen pulmonalen Veränderungen, verändert aber nicht das langfristige Ergebnis nach 5 J. (Vogelmeier 2007).
Kommt es zur Rekurrenz der EAA unter Reduktion einer Steroidtherapie trotz glaubhafter Antigenkarenz, so kann eine dauerhafte Steroidtherapie mit niedriger Dosierung (5–15 mg/d) eingeleitet werden. Über die zusätzliche Gabe von zytotoxischen Medikamenten liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen vor.
Selten entwickelt sich aber aus einer EAA eine chronische Lungenfibrose, die dem Phänotyp einer idiopathischen Lungenfibrose entspricht und i.d.R. entsprechend behandelt wird, wenngleich keine Studienergebnisse hierzu vorliegen. In einem Teil der Fälle mit EAA besteht auch eine obstruktive Ventilationsstörung bzw. eine bronchiale Hyperreagibilität, die mit inhalativen Kortikosteroiden und Bronchodilatatoren behandelt werden kann (Vogelmeier 2007).

Unterstützende Therapiemaßnahmen

Lungenerkrankungen, interstitiellesupportive TherapieNicht zu unterschätzen ist der Effekt von supportiven Therapiemaßnahmen auf das Wohlbefinden und die Lebensqualität der Patienten. Hierzu zählt im Falle der interstitiellen Erkrankung insbesondere eine effektive Therapie der Hustensymptomatik, wobei unter anderem inhalative Kortikosteroide, aber auch Bronchodilatatoren und Antitussiva (z. B. Codein) zum Einsatz kommen können.
  • In diesem Zusammenhang ist insbesondere darauf zu achten, dass die Mehrzahl der Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose sowie auch mit anderen idiopathischen interstitiellen Pneumonien ehemalige Raucher sind, selten auch aktiv rauchen und dementsprechend zum Teil mit einer assoziierten chronisch-obstruktiven Bronchopneumopathie (COPD) behaftet sein können. In diesen Fällen mit kombinierter pulmonaler Fibrose mit Emphysem (Combined Pulmonary Fibrosis and Emphysema, CPFE) findet man nicht selten relativ gut erhaltene Lungenvolumina, bei besonders schlechter Diffusionskapazität und einer gesteigerten Neigung zur Entwicklung einer pulmonal-arteriellen Hypertonie (Cottin et al. 2005, Reyerson et al. 2013). Oft können in diesen Fällen allerdings durch die Verabreichung von inhalativen Bronchodilatatoren sowohl der Husten als auch die Dyspnoesymptomatik in gewissem Umfang gebessert werden.

  • Eine Sauerstofflangzeittherapie sollte bei Patienten mit Ruhehypoxämie (pO2 < 55 mmHg) und bei Patienten mit ausgeprägter Belastungshypoxämie entsprechend den Empfehlungen zur Langzeitsauerstofftherapie der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin eingeleitet werden (Magnussen et al. 2008).

    Auch diese Therapieempfehlung hat lediglich Evidenzgrad D (Expertenmeinung), da der Behandlungserfolg der Langzeitsauerstofftherapie bei Patienten mit interstitiellen Lungenerkrankungen bisher nicht in Studien überprüft wurde. Andererseits zeigt die tägliche klinische Praxis, dass die Langzeitsauerstofftherapie und damit die Behebung der Hypoxämie in der Versorgung aller Gewebe die physische und psychische Leistungsfähigkeit der Patienten wesentlich verbessert und damit zur Lebensqualität beiträgt.

  • Ebenso zu beachten ist der bei IPF-Patienten häufig auftretende gastroösophageale Reflux, der durch Mikroaspiration möglicherweise zu Entstehung und Progression der Erkrankung beiträgt und der mit Protonenpumpeninhibitoren behandelt werden sollte (Raghu et al. 2011). Ob IPF-Patienten generell – auch bei fehlender Symptomatik – mit Protonenpumpeninhibitoren behandelt werden sollen ist umstritten (Raghu et al. 2012).

  • Eine weitere Therapiemaßnahme betrifft die Behandlung der assoziierten pulmonalen Hypertonie, die bei manifest erkrankten Patienten, abhängig vom Stadium der Erkrankung, in 10–80% der Fälle nachweisbar ist (Behr et al. 2008)). Aus Akutversuchen ist bekannt, dass der in Assoziation mit einer Lungenfibrose auftretende Lungenhochdruck auf eine spezifische vasodilatatorische Therapie, z. B. mit inhalativem Iloprost oder oralem Sildenafil, etwa in gleicher Weise (quantitativ und qualitativ) anspricht wie dies von Patienten mit idiopathischer pulmonal-arterieller Hypertonie bekannt ist. Belastbare Studien zur Therapie der assoziierten pulmonalen Hypertonie im Rahmen einer interstitiellen Lungenerkrankung liegen bisher nicht vor. Eine Pilotstudie hat zumindest positive Signale für Riociguat, einen Stimulator der löslichen Guanylatzyklase und damit Aktivator des NO-Signalwegs, ergeben, eine Phase-II-Studie wird derzeit durchgeführt (Hoeper et al. 2013).

  • Der 5. Weltkongress für Pulmonale Hypertonie 2012 hat als schwere, potenziell behandlungsbedürftige pulmonale Hypertonie,

    • einen pulmonal-arteriellen Mitteldruck (PAPmean) ≥ 35 mmHg oder

    • einen PAPmean von ≥ 25 mmHg, aber < 35 mmHg bei reduziertem Herzindex von < 2 l/min/m2 festgelegt. Bei diesen hämodynamischen Befunden und gleichzeitig erhaltener ventilatorischer Funktion (totale Lungenkapazität > 60% des Sollwerts) wird aufgrund einer schlechten Prognose die Vorstellung in einem Expertenzentrum mit der Frage einer individuellen, gezielten PAH-Therapie (off label) empfohlen (Seeger et al. 2013).

Als Faustregel gilt

Bei Patienten mit interstitiellen Lungenerkrankungen sollte die Behandlung einer zusätzlich bestehenden pulmonalarteriellen Hypertonie erwogen werden, wenn

  • sich die ventilatorische Funktion nicht höhergradig einschränkt oder

  • eine schwere pulmonalarterielle Hypertonie mit einem PA-Mitteldruck ≥ 35 mmHg oder pulmonale Hypertonie mit reduziertem Herzindex von < 2 l/min/m2 vorliegt.

  • Zu den supportiven Therapiemaßnahmen gehören auch ein angemessenes Körpertraining und eine Atemtherapie im Rahmen einer pulmonalen Rehabilitation. Die Indikation zur pulmonalen Rehabilitation war bei Patienten mit interstitiellen Lungenerkrankungen bisher nicht allgemein anerkannt, neuere Untersuchungen zeigen aber, dass auch Patienten mit Lungenfibrose von einem gezielten Trainingsprogramm, ggf. unter kontinuierlicher Sauerstofftherapie, und begleitender Atemgymnastik erheblich profitieren. Hierdurch können positive Effekte auf das Wohlbefinden der Patienten (verbesserte Lebensqualität) ebenso wie eine Verbesserung der Leistungsfähigkeit erzielt werden (Huppmann et al. 2013).

Chirurgische Therapie – Lungentransplantation

Lungenerkrankungen, interstitielleLungentransplantationEinzig Erfolg versprechende chirurgische Therapiemaßnahme bei Patienten mit interstitiellen Lungenerkrankungen ist die Durchführung einer LungentransplantationLungentransplantation. Diese kann in Form einer einseitigen oder einer doppelseitigen Lungentransplantation erfolgen. In Ausnahmefällen – bei irreversibler Schädigung des rechten oder des linken Herzens – kann im Einzelfall (i.d.R. Alter < 45 J.!) auch eine Herz-Lungen-Transplantation erwogen werden. Von entscheidender Bedeutung ist hierbei die Berücksichtigung der entsprechenden Indikationskriterien, die vom jeweiligen Typ der interstitiellen Lungenerkrankung abhängen (Orens et al. 2006).

Als Faustregel gilt

Vor dem Hintergrund der Indikationskriterien sowie der absoluten und relativen Kontraindikationen ist evident, dass nur eine Minderheit der Patienten mit interstitiellen Lungenerkrankungen oder Lungenfibrose für das Verfahren der Lungentransplantation geeignet ist. Dennoch gilt es, diese Patientengruppe rechtzeitig zu identifizieren und in einem entsprechenden Zentrum vorzustellen.

Indikationskriterien
  • Bei einer idiopathischen Lungenfibrose besteht die Indikation zur Lungentransplantation bei Vorliegen eines der folgenden Kriterien:

    • Diffusionskapazität < 39% des Sollwerts;

    • Abfall der forcierten Vitalkapazität (FVC) um mehr als 10% innerhalb von 6 Mon.;

    • Abfall der pulsoxymetrisch gemessenen Sauerstoffsättigung unter 88% während des 6-Minuten-Gehtests;

    • ausgedehntes Honigwabenmuster im hochauflösenden Computertomogramm (Fibrosis-Score > 2).

  • Bei nachgewiesener fibrotischer Variante der nichtspezifischen interstitiellen Pneumonien (NSIP) besteht die Transplantationsindikation bei einer Diffusionskapazität < 35% oder bei Abfall der forcierten Vitalkapazität (FVC) um mehr als 10% bzw. der Diffusionskapazität um mehr als 15% innerhalb von 6 Mon.

  • Bei Kollagenosen-assoziierten interstitiellen Lungenerkrankungen gelten vonseiten der Lungenfunktion vergleichbare Kriterien wie bei der fibrotischen NSIP, zusätzlich ist die Inaktivität der zugrunde liegenden Systemerkrankung zu fordern. Darüber hinaus ist insbesondere bei Sklerodermiepatienten bekannt, dass Patienten > 60 J. eine ungünstige Prognose aufweisen.

    Die Indikation zur Lungentransplantation wird analog zur NSIP gestellt, wobei bereits ein Abfall der forcierten Vitalkapazität (FVC) unter 70% des Sollwerts innerhalb der ersten 5 J. nach Diagnosestellung ein ungünstiger Prognoseindikator ist, der zur Überprüfung einer möglichen Transplantationsindikation führen sollte.

Weitere Kriterien, die im Allgemeinen für eine Lungentransplantation bei Patienten mit interstitiellen Lungenerkrankungen sprechen sind
  • die Einschränkung der körperlichen Belastbarkeit entsprechend der NYHA-Klasse III oder IV,

  • das Auftreten einer Ruhehypoxämie,

  • die Entwicklung einer pulmonal-arteriellen Hypertonie und

  • eine Verminderung der maximalen Sauerstoffaufnahme unter 10 ml/Min./kg KG in der Spiroergometrie.

Kontraindikationen
Neben den Indikationskriterien sind im Falle einer Lungentransplantation allerdings auch die Kontraindikationen zu berücksichtigen.
Absolute Kontraindikationen für eine Lungentransplantation sind:
  • Malignome innerhalb der letzten 2 J. (je nach Art des Tumors auch 5 J.).

  • eine fortgeschrittene, therapierefraktäre Organdysfunktion, z. B. von Leber, Niere oder Herz, sowie die interventionell oder mittels Bypassoperation nicht therapierbare, koronare Herzerkrankung oder eine relevante linksventrikuläre Pumpfunktionseinschränkung.

  • nicht ausheilbare, extrapulmonale Infektionen einschließlich chronisch aktiver Virushepatitis (B oder C) und HIV-Infektion.

  • relevante Thorax- und/oder Wirbelsäulendeformierung.

  • dokumentierte Incompliance des Patienten mit medizinischen Behandlungen und ärztlich angesetzten Verlaufskontrollen.

  • untherapierbare psychiatrische und psychologische Zustände, die mit einer Unfähigkeit zur Kooperation und Compliance einhergehen.

  • Fehlen einer verlässlichen, sozialen Unterstützung und Einbindung.

  • Abhängigkeit oder Drogensucht einschließlich Alkohol, Tabak und Narkotika innerhalb der letzten 6–12 Mon.

Relative Kontraindikationen sind:
  • Alter:

    • > 65 J. für die Einzellungentransplantation,

    • > 60 J. bei Doppellungentransplantation bzw.

    • > 45 J. bei Herz-Lungen-Transplantation.

  • Kritische oder instabile klinische Zustände (z.B. Schock, mechanische Beatmung oder extrakorporale Membranoxygenierung).

  • Kolonisation mit multiresistenten oder hochvirulenten Bakterien, Mykobakterien oder Pilzen.

  • Übergewicht mit einem BMI > 30 mg/m2.

  • schwere oder symptomatische Osteoporose.

  • mechanische Beatmung, wobei bei ausgewählten Patienten ohne sonstige Organfunktionsstörung und mit aktiver Teilnahme am Rehabilitationsprogramm eine erfolgreiche Transplantation durchgeführt werden kann.

  • Erkrankungen, die nicht zu einer relevanten Endorganschädigung geführt haben, z.B. Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie, peptische Ulzera oder gastroösophagealer Reflux sowie eine koronare Herzerkrankung.

Dabei ist zu beachten, dass das Zusammentreffen mehrerer relativer Kontraindikationen die erfolgreiche Durchführung einer Lungentransplantation verhindern kann.

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