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B978-3-437-22107-1.50149-7

10.1016/B978-3-437-22107-1.50149-7

978-3-437-22107-1

Kardia-Karzinom.

Antrumkarzinom (vor und nach Methylenblaufärbung).

Magenfrühkarzinom (vor und nach Methylenblaufärbung).

Mögliche technische Modifikationen der endoskopischen Mukosaresektion (EMR). A: Untersuchung mithilfe eines Endoskops mit nur einem Arbeitskanal; B: Endoskop mit zwei Arbeitskanälen; C: „Kappen”-Methode. m, Mukosa; sm, Submukosa; mp, Muscularis propria.

Endosonograhie mit longitudinalem Gerät und Feinnadelpunktion eines retrokardialen Lymphknotens.

Perioperative Chemotherapie. Kombination neoadjuvante/adjuvante Therapie (MAGIC-Studie; nach Cunningham et al. 2006).

Laufende Projekte der Arbeitsgemeinschaft internistische Onkologie (AIO) und der Deutschen Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie (DGVC), Stand: Juni 2008; s. auch www.aio-portal.de/. Die Behandlung beginnt mit drei Zyklen Chemotherapie (ECX, Epirubicin + Cisplatin + Capecitabin). Es folgt die Operation und anschließend erneut drei Zyklen Chemotherapie. Verglichen wird die Chemotherapie mit oder ohne Zusatz von Panitumumab.

Evaluation von Karzinomen des Magens und äsophagogastralen Ubergangs. OCT, optische Kohärenz-Tomographie; m, Mukosa; sm, Submukosa

Stadiengerechte Therapie des Magenkarzinoms.

Tabelle 1
Stadium I
  • Mukosaresektion bei mukosalen Karzinomen (T1 m)

  • definitive Operation in den Stadien I–II bei kleinen Tumoren ohne Lymphknotenbefall

Stadium II–III neuer Standard
  • perioperative Chemotherapie, dazwischen Operation mit erweiterter D1-Lymphadenektomie

  • für große Tumoren T2–3 mit/und ohne

  • LK-Befall

  • für irresektable, später potenziell resektable Tumoren

Stadium IV definitive palliative Chemotherapie (ohne Operation bei Metastasierung) zur Verlängerung des Überlebens und zur Verbesserung der Lebensqualität

adjuvante (Radio)chemotherapie nach kurativer Resektion bei selektionierten Patienten (v.a. LK-positiv, jung, keine deutlichen Nebenerkrankungen) oder unvollständiger Operation

Europäische Studien zur Hemmung der Tumorprogression mit EGFR1-Antikörpern (Stand Juni 2008).

Tabelle 2
Regime n Ansprechraten Überlebensraten Zitat
ECX + Matuzumab 17 Matuzumab
  • bei 400 mg 57%

  • bei 800 mg 43%

Rao et al., ASCO 2005
FOLFIRI + Cetuximab 38 44% • mediane TTP 8 Monate Pinto et al. 2007
FUFOX + Cetuximab 46 65,2%
  • mediane TTP 7,6 Monate

  • OS 9,5 Monate

Lordick, ASCOx 2007
FOLFIRI + Cetuximab 54
  • 60% Ansprechrate

  • 100% Tumorstabilisierung für > 7 Wochen

  • medianes PFS 11 Monate

  • OS 16 Monate

Moehler et al., ASCO 2009 (excepted)
Cisplatin/Docetaxel + Cetuximab 44
  • 41,1%

  • 82,2% DC

  • TTP nicht erreicht

  • Überleben noch nicht erreicht

Pinto, ASCO 2008

ECX, FOLFIRI, FUFOX: Erläuterung s. Text; DC, Tumorkontrolle; TTP, Zeit bis zum Therapieversagen; OS, Gesamtüberleben; PFS, progressionsfreies Überleben

Laufende Therapiestudien der Arbeitsgemeinschaft internistische Onkologie (AIO) und der Deutschen Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie (DGVC), Stand: Juni 2008. Die Studien finden sich mit Zitaten auf www:aio-portal.de

Tabelle 3
Einsatz als Phase Regime/Therapeutikum
neoadjuvante Therapie II
  • GC-DOR

  • FLOT 65+

  • ECX + Panitumumab

Primärtherapie (first line) des metastasierten Karzinoms
  • III

  • II

  • Expand

  • FLOT 65+

  • CapDoc

  • CisDocCet

  • DocXelox

Second-line-Therapie II (geplant) FOLFIRI ± Sunitinib
  • GC-DOR, „gastic cancer” Docetaxel + Oxaliplatin + Radiatio

  • FLOT 65+, 5-Fluorouracil + Leucovorin + Oxaliplatin + Docetaxel, bei über 65-jährigen Patienten

  • Expand, Standardtherapie Capecitabin/Cisplatin ± Cetuximab (weltweite Zulassungsstudie)

  • CapDoc, Capecitabin + Docetaxel

  • CisDocCet, Cisplatin + Docetaxel + Cetuximab

  • DocXelox, Docetaxel + Capecitabin + Oxaliplatin

  • FOLFIRI, Folinsäure + 5-Fluorouracil + Irinotecan

Karzinome des Magens und ösophagogastralen Übergangs

Innere Medizin:

M. Moehler

(M. M.)

P.R. Galle

(P. R. G.) Chirurgie:

C. Möbius

(C. M.)

S. Jonas

(S. J.)

Kernaussagen

  • Die Gastroskopie ist der Goldstandard zur Diagnose und histologischen Sicherung bei Verdacht auf ein Karzinom des ösophagogastralen Übergangs. Besondere Bedeutung kommt dabei modernen Endoskopietechniken, speziell der Chromoendoskopie, zu.

  • Wesentliche Instrumente im präoperativen Staging sind die Endosonographie und das Computertomogramm.

  • Die Indikation für ein lokales Resektionsverfahren kann nur bei sicherer Abklärung eines Frühkarzinoms in Abhängigkeit von der Tumorgröße sowie der Infiltrationstiefe gestellt werden. Die Prognose beim Magenfrühkarzinom nach kurativer Resektion ist sehr gut.

  • Hat die Erkrankung bereits das Lymphabflussgebiet erreicht oder sind die Tumoren bereits lokal fortgeschritten, so bedeutet eine konsequente multimodale Therapie eine signifikante Prognoseverbesserung für den Patienten.

  • Die perioperative Chemotherapie kann als neuer Therapiestandard für lokal fortgeschrittene Tumoren (T3+, N+) in Europa gelten.

  • Eine multiviszerale Resektion des Magenkarzinoms wird bei einem T4-Stadium notwendig, sollte aber nur in Erwägung gezogen werden, wenn eine komplette Tumorresektion (R0-Resektion) möglich erscheint.

  • In der Therapie des metastasierten Magenkarzinoms ergibt die palliative Chemotherapie mit Cisplatin/5-Fluorouracil einen Überlebensvorteil und eine deutliche Steigerung der Lebensqualität für die Patienten.

Inzidenz und Pathogenese

(M. M., P. R. G.)
Karzinome des Magens und ösophagogastralen Übergangs gehören weltweit zu den häufigsten tumorbedingten Todesursachen, obwohl die absolute Inzidenz des distalen Magenkarzinoms in westlichen Industrienationen deutlich rückläufig ist. In Deutschland werden etwa 20.000 Neuerkrankungen pro Jahr festgestellt (GEKiD und RKI 2002, Neugut et al. 1996).
Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 62 Jahren, wobei auch zunehmend bei jungen Menschen Karzinome diagnostiziert werden (Neugut et al. 1996). Dies betrifft besonders das hoch differenzierte intestinale Karzinom mit Lokalisation im distalen Magen, zunehmend werden aber auch niedrig differenzierte Karzinome im proximalen Magen beobachtet, insbesondere Kardia- und Barrett-Karzinome (Abb. 1; Siewert u. Stein 1998).
Die ösophagogastralen Tumoren werden nach der Klassifikation in AEG 1–3 (AEG, Adenokarzinom des ösophagogastralen Übergangs) eingeteilt, in der differenziert wird (Siewert u. Stein 1998) zwischen
  • Barrett-Karzinomen (Typ 1),

  • Kardia-Karzinomen (Typ 2) und

  • Tumoren des proximalen Magendrittels (Typ 3).

Risikofaktoren
Als exogene Risikofaktoren gelten
  • der Alkohol- bzw. Nikotinabusus,

  • die chronische Helicobacter-pylori-Infektion, aber auch

  • alimentäre Faktoren, wie der Konsum nitrathaltiger, geräucherter oder gesalzener Speisen.

Zu den endogenen Risikofaktoren zählt neben der
  • atrophischen Gastritis durch Helicobacter-pylori-Infektion mit Korrelation zur Blutgruppe A die in den letzten Jahren charakterisierte

  • Häufung bei Familien mit familiärer adenomatöser Polyposis (FAP),

Ergibt sich anhand der Beschwerden der Verdacht auf ein Magenkarzinom, sollte so bald wie möglich eine Diagnostik eingeleitet werden, denn die exakte Diagnostik und ein prätherapeutisches Staging stellen die ausschlaggebende Voraussetzung für einen kurativen therapeutischen Ansatz des Magenkarzinoms dar (Messmann u. Schlottmann 2001, Takahashi et al. 1997, Bösing et al. 1998).

Diagnostik

Anamnese

  • Erfasst werden sollten frühere Magenerkrankungen wie Ulcus ventriculi, rezidivierende oder chronische Gastritiden und das Vorliegen von Magenpolypen.

Die häufigsten Allgemeinsymptome des Magenkarzinoms sind unspezifisch:
  • Müdigkeit,

  • Leistungsminderung,

  • Appetitlosigkeit,

  • Gewichtsverlust.

Hinzu kommen können Symptome wie
  • Dysphagie,

  • Völlegefühl,

  • Übelkeit,

  • epigastrische Schmerzen,

  • Abneigung gegen bestimmte Nahrungsmittel und schließlich

  • Blutung mit Hämatemesis bzw. Teerstuhl (Neugut et al. 1996).

  • Bei chronischer Blutung kann die resultierende Anämie Leitsymptom sein.

An Komplikationen kann es im Verlauf
  • zu einer Magenausgangsstenose,

  • zu gedeckten oder freien Perforationen mit Peritonitis,

  • zu malignem Aszites bei Peritonealkarzinose oder

  • bei distalen Karzinomen oder deutlichem Lymphknotenbefall zu einem Ikterus bei Gallenwegsverschluss kommen.

Selten können assoziierte paraneoplastische Syndrome (Acanthosis nigricans, Thromboseneigung, Myositiden) zur Diagnose eines Magenkarzinoms führen (Neugut et al. 1996).

Endoskopie

Als Faustregel gilt:

Zur histologischen Sicherung und zur Diagnose ist die Gastroskopie weiterhin Goldstandard.

Ganz im Vordergrund der Diagnostik steht heute eine moderne Endoskopie mit ihren Möglichkeiten der Hochauflösung (High Resolution) und Vergrößerung (Zoom; Nelson et al. 2000). Durch die zusätzliche Applikation von Vitalfarbstoffen (Indigokarmin oder Methylenblau) erreicht man eine bisher nicht gekannte Feindarstellung der Oberfläche (Abb. 2 und Abb. 3).

Chromoendoskopie

Das Aufsprühen von Farbstoffen auf die mukosale Oberfläche – die Chromoendoskopie – ist nicht nur fester Bestandteil der endoskopischen Feindiagnostik im Magen geworden, sondern hat auch die Kenntnis über morphologische Muster von Frühkarzinomen erheblich erweitert und deren Diagnostik deutlich erleichtert, was die Voraussetzung für eine definitive lokale Therapie ist (Sakita 1983, Jung u. Kiesslich 1999, Kiesslich u. Jung 2002). Neue Techniken in der Endoskopie erlauben mittlerweile durch den Einsatz von bestimmten Filtern oder durch computerunterstützte Nachbearbeitung des endoskopischen Bildes eine „Färbung auf Knopfdruck” (z.B. NBJ-Technik).

Ein besonderes Verfahren stellt die konfokale Endomikroskopie dar. Hierbei ist ein miniaturisiertes, konfokales Endomikroskop in das distale Ende eines Standardvideoendoskops integriert oder wird als Minisonde durch den Arbeitskanal appliziert. Dies erlaubt die detaillierte Betrachtung von Strukturen auf zellulärer und subzellulärer Ebene noch während der laufenden endoskopischen Untersuchung (Kiesslich et al. 2004 und 2008; Meining et al. 2002).
  • In ersten Studien konnten mit dieser Technik intraepitheliale Neoplasien mit hoher Sicherheit erkannt werden.

Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass zum einen unverändert die Erfahrung des Endoskopikers sowie zum anderen moderne Endoskoptechnologie die entscheidenden Faktoren für die Früherkennung von präkanzerösen Läsionen im Magen darstellen. Trotzdem ist die Rate an entdeckten Frühkarzinomen in der westlichen Welt auffallend niedrig (Jemal et al. 2004).

Staging

Als Faustregel gilt:

Angesichts der zunehmenden neuen und multimodalen Therapieansätze ist es nicht mehr ausreichend, nur einen Ultraschall des Abdomens und ein Röntgen-Thorax für ein adäquates Staging durchzuführen.

Erst die differenzierte Diagnostik mit CT-Abdomen und -Thorax und gegebenenfalls Endosonographie (EUS) verbessert das genaue T- und N-Staging und ermöglicht eine zielgerichtete Therapie (s. Tab. 1; Ziegler et al. 1995, Moehler et al. 2007b). Zum Staging gehören
  • die Lokalisation des Tumors (z.B. im Rahmen einer endoskopischen Untersuchung),

  • die Beurteilung der Eindringtiefe des Tumors in der Magenwand durch mikroskopische Begutachtung und durch eine endoskopische Ultraschalluntersuchung (Endosonographie),

  • die Untersuchung der Lymphknotenstationen des Magens z.B. mittels Computertomographie sowie

  • die Suche nach Metastasen in Leber, Lunge, Knochen und anderen Organen u.a. mit Hilfe von Sonographie, Röntgenaufnahmen, Computer- oder Kernspintomogramm und Knochenszintigramm.

Endosonographie
Vor allem bei AEG-Tumoren verbessert neben dem CT-Abdomen und dem CT-Thorax bereits die breit verfügbare EUS die präoperative Diagnostik.
  • Die EUS stellt die lamellären Wandschichten von Ösophagus und Magen detailliert dar und erlaubt daher ein gutes präoperatives T-Staging (Abb. 5; Kurihara et al. 1995, Mönig et al. 1999, Matsumoto et al. 2000).

  • Bezüglich der Beurteilung von regionalen Lymphknotenmetastasen ist die EUS, insbesondere in Kombination mit der zusätzlich durchgeführten Feinnadelaspirationszytologie (EUS-FNP) oder -biopsie mit TruCut-Nadeln, anderen bildgebenden Verfahren wie CT, MRT und PET überlegen (Ziegler et al. 1993).

    • Durch die Endosonographie wird eine Genauigkeit von 85–95% für magenwandnahe Lymphknoten erreicht (Matsumoto et al. 2000, Moehler et al. 2007b).

    • Auch die Abgrenzung von T1/2- gegen T3/4-Tumoren ist bei guten EUS-Untersuchern dem CT überlegen.

Bei den ösophagogastralen Tumoren sollte vor allem die sorgfältige Endosonographie oder ein Thorax-CT durchgeführt werden, um mediastinale Lymphknoten zu beurteilen.

Diagnostische Laparoskopie (C. M., S. J.)

Neben den bisher genannten präoperativen Untersuchungen kann auch die diagnostische chirurgische Laparoskopie oder „internistische” Minilaparoskopie ein wichtiger Bestandteil der Diagnostik sein (Feussner et al. 1999; Denzer et al. 2004).
  • Sie ermöglicht den zweifelsfreien histologischen Nachweis einer peritonealen Aussaat durch eine gezielte Biopsie, bzw. bei offener Laparoskopie nach Eröffnung der Bursa omentalis kann eine direkte Infiltration des Pankreas beurteilt werden (Nieveen et al. 1997).

Trotz der aufwändigen präoperativen Untersuchungen ermöglicht nur die diagnostische Laparoskopie bei 20–30% der Patienten, eine Peritonealkarzinose neu zu diagnostizieren (Kaiser et al. 2007).

Es gilt:

Die Minilaparotomie in Lokalanästhesie kann nach derzeitigem Stand der Literatur die diagnostische Laparoskopie nicht ersetzen, da entsprechende publizierte Daten fehlen und eine vergleichbar ausgedehnte Inspektion (z.B. retro-gastral) nicht möglich ist.

Therapie

(M. M., P. R. G.)
Ist ein Magenkrebs diagnostiziert, wird auf der Basis der Staging-Untersuchungen ein maßgeschneidertes Therapiekonzept erarbeitet (Tab. 1). Dabei kommt es auf die enge Zusammenarbeit von Radiologen, Chirurgen, Internisten und Strahlentherapeuten an, da bereits in frühen Stadien II–III die Patienten trotz initialer kurativer chirurgischer Resektion ein schlechtes 5-Jahres-Überleben zeigen mit einem Risiko für ein Lokalrezidiv, lymphogene Mikrometastasen oder organische Fernmetastasierung (Jemal et al. 2004).

Lokale endoskopische Therapie des Magenfrühkarzinoms (Stadium IA)

Als Faustregel gilt:

Die Indikation für ein lokales Resektionsverfahren kann nur bei sicherer Abklärung eines Frühkarzinoms in Abhängigkeit von der Tumorgröße sowie der Infiltrationstiefe gestellt werden.

Definiert ist solch ein Magenfrühkarzinom in Anlehnung an die Japanese Research Society for Gastric Cancer (1995) unabhängig vom Lymphknotenbefall bzw. der Fernmetastasierung durch die Beschränkung auf die Mukosa und Submukosa der Magenwand (Stadium IA/B UICC; Bösing et al. 1998, Japanese Gastric Cancer Association 1999).
Somit bestehen beim Magenfrühkarzinom gute Voraussetzungen für einen kurativen Behandlungsansatz und betroffene Patienten haben mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von mehr als 90% eine ausgezeichnete Prognose.
Verfahren
Als minimal-invasive Behandlungsverfahren des Frühkarzinoms stehen die endoskopische Mukosaresektion (Abb. 4), die submukosale Dissektion oder die laparoskopische Magenwandteilresektion zur Verfügung, die alle eine genaue pathohistologische Aufarbeitung zulassen (Shimizu et al. 1995, Ono et al. 2001).
  • So zeigten endoskopisch behandelte Patienten im Vergleich zu ösophagektomierten Patienten ein vergleichbares 5-Jahres-Überleben und vergleichbare Lokalrezidivraten von 3–7% (Siewert et al. 1998).

  • Die Morbidität und Mortalität waren in der minimal-invasiv behandelten Gruppe jedoch deutlich geringer (Mortalität 0% versus 5–15%, Morbidität 10% versus 40%).

Neben der strengen Indikationsstellung ist die Grundlage der Therapieerfolge die geringe Inzidenz von Lymphknotenmikrometastasen bei Karzinomen, die auf die Mukosa begrenzt sind (Jemal et al. 2004). Falls sich histologisch ein Submukosa-Karzinom (über sm1) bestätigt, sollte jedoch eine offene Resektion mit Lymphadenektomie erfolgen.

Chirurgische Therapie

(C. M., S. J.)

Als Faustregel gilt:

Die komplette Resektion (R0-Resektion) des Tumors ist der zentrale Baustein in der Therapie des Magenkarzinoms (Khushalani 2008).

Trotz verbesserten Langzeitüberlebens durch neoadjuvante Therapiekonzepte (s. Abschnitt E 26 – 5) ist der wichtigste Prognosefaktor die lokale chirurgische Tumorentfernung. Das Ausmaß und die Art der Resektion sowie die Lymphadenektomie werden durch die Tumorkategorie, den Wachstumstyp nach Lauren und die Lokalisation bestimmt (Schuhmacher et al. 2008). Insbesondere im Bereich der 4. Dimension der Tumorerkrankung – dem Lymphabflussgebiet – konnte gezeigt werden, dass eine konsequente und radikale Chirurgie eine signifikante Prognoseverbesserung für den Patienten bedeutet (Schwarz u. Smith 2007, Smith et al. 2005).
  • Bei den Frühkarzinomen des intestinalen Typs bis zum Stadium IA (pT1sm1) stehen die endoskopischen endoluminalen Resektionsverfahren im

    Vordergrund der Therapie (s.o.). Diese Therapie sollte jedoch nur in ausgewiesenen Zentren erfolgen, da das Stadium IA (pT1sm1) nur 10% aller Magenkarzinome ausmacht und ein exaktes „staging” voraussetzt.

    • Bereits ab dem Stadium pT1sm2 findet man in ca. 15–20% der Fälle positive Lymphknoten, sodass hier eine radikal-onkologische Resektion notwendig ist (Khushalani 2008).

  • In den Stadien uT1sm- bis uT2 des AEG Typ I und II nach Siewert ist eine limitierte Chirurgie mit einer Lymphadenektomie des unteren Mediastinums und D2-Lymphadenektomie möglich. Die Rekonstruktion erfolgt über ein gestieltes Dünndarminterponat (Operation nach Merendino).

    Dieses Verfahren ist ein rein abdomineller Eingriff mit einer sehr geringen Morbidität und Mortalität (Stein et al. 2005).

  • Handelt es sich um ein lokal fortgeschrittenes Stadium, so ist bei Typ II und III nach Siewert nach der neoadjuvanten Chemotherapie eine transhiatal erweiterte Gastrektomie mit einer D2-Lymphadenektomie indiziert.

    • Handelt es sich um ein Magenkorpuskarzinom, so ist eine totale Gastrektomie mit D2-Lymphadenektomie notwendig.

    • Die distalen Magenkarzinome können bei ausreichendem Sicherheitsabstand mit Hilfe einer subtotalen Gastrektomie und D2-Lymphadenektomie reseziert werden (Schuhmacher et al. 2008).

Grundsätzlich sollte bei den Karzinomen vom intestinalen Typ nach Lauren ein Sicherheitsabstand von 5 cm und bei den Karzinomen vom diffusen Typ nach Lauren ein Sicherheitsabstand von 8 cm in situ eingehalten werden.

Als Faustregel gilt:

Unter Beachtung der Sicherheitsabstände sollte immer – wenn möglicheine subtotale Gastrektomie erfolgen, da sich keine relevanten Unterschiede in den 5-Jahres-Überlebensraten gezeigt haben, aber die subtotale im Vergleich zu der totalen Gastrektomie zu einer deutlich besseren Lebensqualität führt (Bozetti et al. 1999).

Lymphadenektomie
Das Ausmaß der Lymphadenektomie – D1-Dissektion, also Entfernung der Lymphknoten entlang der kleinen und großen Kurvatur versus D2-Dissektion, also D1-Dissektion und Entfernung der Lymphknoten an den Gefäßen des Truncus coeliacus – wurde in Europa lange kontrovers diskutiert, insbesondere aufgrund der Ergebnisse der beiden großen randomisierten Studien aus England und Holland, die keinen Überlebensvorteil bei deutlich erhöhter Morbidität und Letalität durch die erweiterte Lymphadenektomie (D2) zeigten (Bonenkamp et al. 1999, Cuschieri et al. 1996 und 1999). Jedoch können diese Ergebnisse durch einen hohen Anteil an Pankreaslinksresektionen und Splenektomien erklärt werden, welche heute nur noch bei direkter Infiltration (T4-Situation) durchgeführt werden. Zwei aktuelle Studien – eine randomisierte Studie aus Italien und eine prospektive Beobachtungstudie – zur D1- versus D2-Lymphadenektomie ergaben keinen Unterschied in der Morbidität bzw. Mortalität, aber ein deutlich verbessertes Überleben (Degiuli et al. 2004a und 2004b, Edwards et al. 2004). Diese Daten haben dazu geführt, dass heutzutage in Deutschland eine D2-Lymphadenektomie standardmäßig durchgeführt wird (Schuhmacher et al. 2008). Man erreicht mit der D2-Lymphadenektomie ein hohes Maß an Genauigkeit beim postoperativen „staging” und kann einen Prognosevorteil zumindest in Subgruppen erzielen.
Gastrektomie
Bezüglich der Morbidität und Letalität nach Gastrektomie liegen zwei Arbeiten aus unterschiedlichen Zeiträumen und unterschiedlichen Kliniken vor.
  • Die deutsche Magenkarzinom-Studie von 19 Universitätskliniken aus dem Jahr 1992 zeigte eine Morbidität von 30% und eine Letalität von 8,9%,

  • die ostdeutsche Studie aus dem Jahr 2002 mit 80 teilnehmenden Kliniken jeglichen Versorgungsprofils eine Morbidität von 42% und eine Letalität von 8,0% (Böttcher et al. 1994, Meyer et al. 2005).

Rekonstruktionsmaßnahmen
  • Die Rekonstruktion der intestinalen Passage erfolgt nach subtotaler Gastrektomie immer als End-zu-Seit-Gastrojejunostomie. Um einen alkalischen Reflux zu verhindern, führt man eine Roux-Y-Rekonstruktion durch.

  • Nach Gastrektomie ergeben sich zwei Rekonstruktionsmöglichkeiten der intestinalen Passage, zum einen mit Erhalt der Duodenalpassage, zum anderen mit direkter Ösophagojejunostomie. Diese werden dann mit Pouch oder ohne Pouch als Roux-Y rekonstruiert.

    Betrachtet man die Studienergebnisse im Sinne der evidenzbasierten Medizin, so ergeben sich für keines der genannten Verfahren überzeugende Ergebnisse, sodass die Rekonstruktion nach persönlicher Erfahrung erfolgt (Schuhmacher et al. 2008).

Multiviszerale Resektion

Als Faustregel gilt:

  • Die multiviszerale Resektion des Magenkarzinoms wird bei einem T4-Stadium notwendig und sollte nur in Erwägung gezogen werden, wenn eine komplette Tumorresektion (R0-Resektion) möglich erscheint.

  • Die Möglichkeit, durch eine neoadjuvante Therapie den Tumor zu verkleinern, sollte jedoch vor einer multiviszeralen Resektion immer überprüft werden.

Hier gilt es immer, das Risiko und den Nutzen eines derartigen Eingriffs gegeneinander abzuwägen. Der mögliche Prognosegewinn wird allerdings nicht nur durch das T-Stadium, sondern insbesondere durch das N-Stadium bestimmt. Das bedeutet, dass eine multiviszerale Resektion bei einem T4-Tumor mit beginnender Lymphknotenmetastasierung (N1–2) mehr an Prognosegewinn erreicht als bei weit fortgeschrittener Lymphknotenmetastasierung (< N2). Ein intraoperatives „staging” kann hier hilfreich sein (Siewert).
  • Die postoperative Morbidität wird insbesondere durch die Pankreasresektion bestimmt. Diese Erweiterung sollte – wenn möglich – vermieden werden (Piso et al. 2002).

    Die multiviszerale Resektion hat somit auch heute noch beim Magenkarzinom durchaus ihren Stellwert, da bei einer R0-Resektion in allen vier Dimensionen 5-Jahres-Überlebensraten von 20% erreicht werden können. Diese Ergebnisse können mit modernen palliativen Chemotherapieregimen (noch) nicht erreicht werden (medianes Überleben der FLOT-Studie 11 Monate; Böttcher et al. 1994, Al-Batran et al. 2008).

Therapie bei Organmetastasen
Im Stadium IV, also bei Vorliegen von Organmetastasen, steht die palliative Chemotherapie im Vordergrund.
Eine retrospektive Analyse an einem kleinen und ausgewählten Patientengut hat jedoch gezeigt, dass die Resektion singulärer Lebermetastasen eines Magenkarzinoms eine 5-Jahres-Überlebensrate von 15% besitzt (Thelen et al. 2008). Somit sollten Patienten mit singulären und resektablen Metastasen auch in entsprechenden Zentren evaluiert werden.
Weitere Verfahren
Moderne chirurgische Therapieansätze, wie die laparoskopische Resektion oder die stadienadaptierte Lymphadenektomie („Sentinel-lymph-node”-Konzept), können zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht abschließend beurteilt werden, da kontrollierte und randomisierte Studienergebnisse mit entsprechenden Langzeitdaten noch nicht vorliegen.

Indikationen zur Chemotherapie

(M. M., P. R. G.)
Mit Hilfe der Chemotherapie werden Mikrometastasen abgetötet und dadurch das lokale Tumorwachstum gehemmt und die Streuung und Rezidivhäufigkeit gesenkt (Moehler et al. 2005b). In Studien wurde der Einsatz der Chemotherapie belegt, wenn entweder der Magenkrebs fortgeschritten ist (perioperative Indikation, d.h. neoadjuvante und adjuvante Therapie) oder nicht mehr chirurgisch entfernt werden kann und metastasiert hat (palliative Chemotherapie; Moehler et al. 2004, Möhler 2007a).
Primäre Ziele der perioperativen Chemotherapie sind
  • die Tumorverkleinerung,

  • die möglichst hohe pathologische Regression und

  • die Reduktion von peripheren Mikrometastasen.

Die palliative Chemotherapie möchte die Lebensqualität erhalten oder steigern und die Lebenszeit effektiv verlängern.
Die perioperative Therapie – neuer Standard für Stadium II/III
Ab Stadium IB (Submukosa-Karzinom) steigt die Lymphknotenmetastasierung deutlich an. Daher gilt in Europa, dass die Operation mit einer möglichst vollständigen Resektion des Lymphabflussgebietes (Lymphadenektomie, LA) zu erweitern ist (s.o.). Dabei wird wegen der erhöhten Morbiditäts- und Mortalitätsraten in Europa meist auf eine linksseitige Pankreatektomie und Splenektomie verzichtet (s.o.; Cushieri et al. 1999, Bonenkamp et al. 1993). Trotz dieses verbesserten chirurgischen Vorgehens liegt die 5-Jahres-Prognose der Patienten mit großen Tumoren und/oder Lymphknotenbefall weit unter 50%.
Im Gegensatz zu westlichen Ländern weisen Japaner höhere Überlebenszeiten im Stadium II–III auf (Janunger et al. 2001). Neben epidemiologischen Unterschieden stützen sich die Erfolge in Japan auf den häufigen Einsatz neoadjuvanter Therapieprotokolle.
  • Erste Phase-II-Studien zu neoadjuvanten Therapien hatten bei Patienten mit primär nicht resektablen, lokal fortgeschrittenen Magenkarzinomen eine Prognoseverbesserung mit erhöhten R0-Resektionen zwischen 10 und 50% gezeigt (Menges et al. 2003).

  • Cunningham et al. publizierten kürzlich die Endauswertung der britischen MAGIC-Studie (2006; Abb. 6). In dieser zweiarmigen Studie wurden präoperativ und postoperativ (perioperativ) je 3 Zyklen Epirubicin/Cisplatin/5-Fluorouracil (5-FU), genannt ECF, gegeben.

    • Chemotherapierte Patienten hatten gegenüber den operierten Patienten ein signifikantes Down-Staging mit signifikant kleineren Tumoren, ein hoch signifikant verbessertes progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben (p < 0,005).

    • Die Endauswertung zeigte einen hoch signifikanten 5-Jahres-Überlebensvorteil von 13% (36% mit perioperativer Therapie vs. 23% bei Chirurgie allein). Damit belegt diese große Phase-III-Studie eindeutig die Wirksamkeit der neoadjuvanten Chemotherapie.

  • Weitere große europäische Studien bestätigten diese Daten (Moehler et al. 2007a, Stahl et al. 2009).

Zusammenfassend gilt:

  • Für die perioperative Chemotherapie zeigt sich in den Studien ein sehr guter Evidenzgrad (Ia/b) und sie kann als neuer Therapiestandard für lokal fortgeschrittene Tumoren (T3+, N+) in Europa gelten.

Auch die neoadjuvante Radiochemotherapie ist seit der Phase-III-Studie der westdeutschen Studiengruppe von Stahl und Kollegen (2009) erneut in der Diskussion, da auch sie die Resektabilität von Tumoren verbessert, die Lokalrezidivrate senkt und das Überleben v.a. bei Respondern erhöht. Da gerade große und lymphknotenpositive Tumoren der Kardia und der subkardialen Regionen ein hohes Lokalrezidiv- und Metastasierungsrisiko haben, sind diese hierfür interessant.
Sofern Patienten nicht in innovative Studienkonzepte eingebracht werden, sollten daher bereits präoperativ interdisziplinäre Tumorkonferenzen gestärkt werden und so alle gemeinsam (be)handelnden Ärzte (Radiologe, Radioonkologe, Gastroenterologe, Chirurg, internistischer Onkologe) die Heilungschancen von Patienten mit Tumoren der Stadien II–III mit neoadjuvanten und perioperativen Konzepten verbessern.
Neuere Entwicklungen
Derzeit laufen etliche Therapiestudien, die die Hemmung der Tumorprogression mit Antikörpern gegen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor-1 (EGFR1) untersuchen (Tab. 2 und Tab. 3).
Neben den von der Arbeitsgemeinschaft internistische Onkologie (AIO) und der Deutschen Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie (DGVC) gemeinsam begonnenen Studien zur Wirksamkeit einer Chemotherapie in Kombination mit bzw. ohne den voll-humanen EGFR1-Antikörper Panitumumab (Vectibix®, Amgen; Abb. 7 und Tab. 3) untersucht eine weitere neue Studie die kombinierte Radiochemotherapie mit den Substanzen Docetaxel/Oxaliplatin bei Patienten mit Kardiakarzinomen der AEG-Klassifizierung Typ II–III.
Stellenwert der adjuvanten Radio-/Chemotherapie
Durch die jüngsten Studien wurden die Indikationen zur Chemotherapie deutlich erweitert. Metaanalysen deuten darauf hin, dass durch adjuvante Chemotherapiekonzepte die Lokalrezidivrate bei den Stadien II–III reduziert, und das Überleben verlängert werden kann (Falcone 2003, Macdonald et al. 2001).
Im Gegensatz zu Nordamerika stellt die adjuvante Radiochemotherapie oder alleinige Chemotherapie nach R0-Resektion mit D1-/D2-Lymphadenektomie bisher jedoch aufgrund der verbesserten europäischen Chirurgie noch kein Standardverfahren dar.
  • Dennoch kann eine Radiochemotherapie vor allem bei jungen Hochrisikopatienten nach ausführlicher Diskussion der Nebenwirkungen erwogen werden.

    So wurden im Rahmen einer Studie Capecitabin und Oxaliplatin eingesetzt, um die adjuvante Radiochemotherapie nebenwirkungsarm zu optimieren (Hofheinz et al. 2008).

Therapie des metastasierten Magenkarzinoms

Grundsätzlich gilt:

Studien zur palliativen Chemotherapie zeigten einen klaren Überlebensvorteil und eine bessere Lebensqualität für chemotherapierte Patienten.

Die am besten untersuchte palliative Kombination ist Cisplatin/5-Fluorouracil (5-FU) mit Ansprechraten um 40–50% und Gesamtüberleben von 9–11 Monaten (van Cutsem et al. 2006, Webb et al. 1997, Ross et al. 2002).
Da gerade der Ernährungszustand die Verträglichkeit und Lebensqualität der Chemotherapie beeinflusst, können bei stenosierenden Magenkarzinomen
  • eine Gastroenterostomie,

  • eine jejunale PEG-Anlage oder

  • eine überbrückende parenterale Heimernährung (über Portsystem) indiziert sein.

Eine palliative Gastrektomie sollte nur bei einzelnen Patienten mit wiederholt lebensbedrohlichen Blutungen aus großen ulzerierten Tumoren erwogen werden, um den Hämoglobinwert zu stabilisieren und so eine palliative Chemotherapie zu ermöglichen.
Therapieregime
  • Als neue Substanz erhielt Docetaxel im Jahr 2006 mit dem DCF-Regime (Docetaxel + Cisplatin + 5-Fluorouracil) aufgrund der längeren Lebenserhaltung und einer besseren Lebensqualität zu Recht den Vorzug (van Cutsem et al. 2006).

  • Daher analysierten v.a. deutsche AIO-Studien Kombinationen, in denen Docetaxel mit dem PLF-Regime (Cisplatin + Leucovorin + 5-Fluorouracil; Lorenzen et al. 2007) oder mit Oxaliplatin/Capecitabin (DocXelox; TEX; Arnold, Halle) kombiniert wurde, um so bei gleicher Effektivität ein besseres Nebenwirkungsprofil zu erreichen.

  • Außerdem zeigten drei große Phase-III-Studien, dass Capecitabin (in Kombination mit Cisplatin als XP-Regime) das kontinuierliche 5-FU und Oxaliplatin das Cisplatin in der Kombination Epirubicin + Oxaliplatin + Capecitabin (EOX-Protokoll) ersetzen könnte (Cunningham et al. 2008, Al-Batran et al. 2008a; Kang et al. in press), sodass gegenwärtig Platin/Capecitabin-Kombinationen als Standards der palliativen Therapie gelten können.

  • 3-wöchige Zyklen und orale Fluoropyrimidine verbessern außerdem die Lebensqualität mit weniger stationären Aufenthalten (Moehler et al. 2007a). So verglich Cunningham in der randomisierten Real-2-Studie ECF, EOF, ECX und EOX (ECF = Epirubicin + Cisplatin + 5-Fluorouracil, EOF = Epirubicin + Oxaliplatin + 5-Fluorouracil, ECX = Epirubicin + Cisplatin + Capecitabin) und belegte für die Capecitabin-haltigen Regimes ein Überleben von 11 Monaten und für die Oxaliplatin-Arme ein Überleben von 10,4 Monaten.

    EOX allein schnitt mit 11,2 Monaten am besten ab.

  • Al-Batran et al. (2008) präsentierten die Kombination von Oxaliplatin (85 mg/m2) mit Folinsäure/5-FU als Infusion als gute einsetzbares Protokoll (FLO oder FOLFIRI).

  • Auch Irinotecan (CPT-11) ist – wie in Phase-II-/-III-Studien belegt – wirksam und kann bei Niereninsuffizienz als Ausweichpräparat oder in der Zweittherapie eingesetzt werden.

    Irinotecan/5-FU (FOLFIRI) hatte bei ähnlicher Wirksamkeit z.T. ein günstigeres Nebenwirkungsprofil als Cisplatin oder Docetaxel (Moehler et al. 2005a).

„Targeted”-Substanzen
Zusätzlich könnten Kombinationen mit neuen Biologika wie z.B. den Antikörpern Cetuximab, Panitumumab (s.o.), Trastuzumab oder Bevacizumab die Ansprechraten und das Überleben weiter steigern (vgl. Tab. 2).
  • Neben einer Untersuchung durch Pinto und Mitarbeiter aus Italien belegen 2 Studien der AIO mit Cetuximab und FOLFOX (Folinsäure + 5-Fluorouracil + Oxaliplatin) oder FOLFIRI (Folinsäure + 5-Fluorouracil + Irinotecan) eine Ansprechrate über 60% und in 80% der Fälle eine Tumorstabilisierung (www.aio-portal.de; Abb. 5).

    In den AOI-Studien konnten parallel Patienten mit primärer Irresektabilität eingebracht werden, die nach der intensivierteren Therapie später operierbar waren.

  • Zusätzlich analysiert die AIO den neuen Multitarget-Tyrosinkinase-Inhibitor Sunitinib in der Zweittherapie des metastasierten Magenkarzinoms, der erst kürzlich bei gastrointestinalen Strumatumoren und dem Nierenkarzinom zugelassen wurde. Nach positiven Ergebnissen ist nun eine zweite Studie mit FOLFIRI ± Sunitinib geplant.

Es wird in Zukunft entscheidend sein, die Biologika in die Therapie zu integrieren, wie es gegenwärtig in zahlreichen nationalen AIO- und internationalen Studien untersucht wird (Tab. 3).
Möglicherweise kann mithilfe biologischer Marker die Therapie individualisiert werden.

Zusammenfassung

In den letzten Jahren haben sich zahlreiche positive Veränderungen in der Diagnostik und Therapie für das Karzinom des Magens und des gastroösophagealen Übergangs ergeben (Abb. 8).
  • Die Karzinome können nicht mehr als chemotherapieresistent bzw. als fatale Erkrankung angesehen werden.

Wie das Krebsregister im Saarland belegt, besserte sich das Überleben im Verlauf der letzten 20 Jahre. Dies wird sich durch die intensivierten, multimodalen Therapieoptionen weiter verbessern.
  • Nachdem Tumorzentren und interdisziplinäre Therapiekonzepte etabliert wurden, ist der klassische Überweisungsweg vom Hausarzt zum Gastroenterologen und danach zum Chirurgen nicht mehr ausreichend. Wie bei anderen Tumorerkrankungen ist es vielmehr für alle behandelnden Ärzte entscheidend, die Diagnostik und differenzierte Therapie mit spezialisierten und differenzierten Tumorzentren abzustimmen.

  • Sowohl für perioperative als auch palliative Konzepte hat sich die Palette der einsetzbaren Chemotherapeutika über die Capecitabin- und Oxaliplatin-haltigen Protokolle erweitert.

  • Auch wenn in einer aktuellen Metaanalyse Dreierkombinationen marginal besser abschnitten, belegen alle bisherigen Arbeiten ein Gesamtüberleben der Patienten bei Behandlung mit Chemotherapeutika in der Ersttherapie von 9–11 Monaten (Wagner et al. 2006). Da bei zahlreichen Patienten deutlich gute klinische Verläufe berichtet werden, sind bei gutem Allgemeinzustand auch eine Zweit- und Drittlinientherapie indiziert.

  • Neue Therapien mit „Targeted”-Substanzen werden voraussichtlich die Therapieoptionen mit PLF-, XP-, ECF-, EOX-, Docetaxel- oder Irinotecan-haltigen Protokollen bei guter Verträglichkeit weiter verbessern.

Eine S3-Leitlinie ist in Bearbeitung und wird voraussichtlich Ende 2009 veröffentlicht. Informationen hierzu über die Deutsche Krebsgesellschaft oder die Deutsche Krebshilfe.

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