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B978-3-437-24950-1.00058-5

10.1016/B978-3-437-24950-1.00058-5

978-3-437-24950-1

Leber bei Stoffwechselerkrankungen

U. Merle

W. Stremmel

  • 58.1

    Zucker- und Fettstoffwechsel457

  • 58.2

    Störungen des Bilirubinstoffwechsels457

  • 58.3

    Hepatische Porphyrien458

  • 58.4

    Morbus Wilson458

  • 58.5

    Kasuistik459

Kernaussagen

  • Die Leber ist bei verschiedenen hereditären Stoffwechselstörungen betroffen.

  • Im Jugend- und jungen Erwachsenenalter ist der Morbus Wilson (Kupferstoffwechselerkrankung) von besonderer Bedeutung. Behandelt wird der Morbus Wilson medikamentös mittels Kupferchelatbildnern und/oder Zinksalzen.

  • Seltener als der Morbus Wilson sind Glykogen- und Lipidspeicherkrankheiten.

  • Als Folge von Stoffwechselleiden wie Diabetes mellitus oder Hyperlipidämien kann sich eine Steatohepatitis entwickeln. Hier steht die Behandlung der Grunderkrankung im Vordergrund.

Zucker- und Fettstoffwechsel

Glykogenosen
GlykogenoseLeberzirrhoseLeberzirrhoseGlykogenoseGlykogenosen sind angeborene Störungen des Glykogenstoffwechsels mit intrazellulärer Ablagerung von überschüssigem und/oder verändertem Glykogen, die bei den Typen I, III, IV und VIII zur Entwicklung einer Leberzirrhose führen kann. Eine ursächliche Behandlung existiert bei diesen auf unterschiedlichen Enzymdefekten beruhenden Erkrankungen nicht.
  • Therapeutisch erfolgt bei der Typ-I-Glykogenose die regelmäßige bis kontinuierliche Gabe von Glukose und Elimination von Galaktose und Fruktose aus der Nahrung.

  • Patienten mit Typ-III-Glykogenose sollten Fastenperioden über 8 h vermeiden. Im Prinzip gilt hier die gleiche Therapie wie bei Typ I (häufige kohlenhydratreiche Mahlzeiten, ungekochte Maisstärke, nächtliche Glukosepolymerinfusionen). Laktose und Fruktose können verstoffwechselt werden.

  • Der Typ IV ist mittels Lebertransplantation phänotypisch zu heilen.

  • Für Patienten mit Glykogenosen der Typen VI und IX gilt, dass häufig kleine, kohlenhydratreiche Mahlzeiten eingenommen werden sollen, um eine Hypoglykämie zu vermeiden. Die meisten dieser Patienten benötigen im Erwachsenenalter keine Therapie.

Lipidosen
LipidoseLeberschadenAufgrund verschiedener enzymatischer Defekte reichern sich bei den Lipidosen Lipide im lysosomalen Kompartiment zahlreicher Organe inklusive der Leber an. Gesicherte Therapiestrategien stehen hier noch nicht zur Verfügung.

Störungen des Bilirubinstoffwechsels

Verschiedene Enzymdefekte bedingen hereditäre Ausscheidungsstörungen des konjugierten und unkonjugierten Bilirubins.
Gilbert-Syndrom
Gilbert-SyndromSyndromGilbert-Beim Gilbert-Syndrom handelt es sich um eine nicht therapiebedürftige Aufnahme- und Konjugationsstörung des indirekten Bilirubins in der Leber.
  • Die unkonjugierten Bilirubinwerte sind leicht erhöht, insbesondere unter Nüchternbedingungen.

  • Die Leberfunktion und alle Laborwerte sind normal.

  • Es handelt sich nicht um eine Krankheit, sondern eine Stoffwechselanomalie, die nicht behandlungsbedürftig ist.

Crigler-Najjar-Syndrom
SyndromCrigler-Najjar-Crigler-Najjar-SyndromBei den sehr seltenen Crigler-Najjar-Syndromen, Typ I und II, fehlt die hepatische UDP-Glucuronyltransferase bzw. ist vermindert, sodass die Serumkonzentration des unkonjugierten Bilirubins erhöht ist. Die Erkrankung manifestiert sich bereits in der Perinatalphase mit einem ausgeprägten Ikterus.
  • !

    Unbehandelt ist die Erkrankung letal, da das unkonjugierte Bilirubin die noch offene Blut-Hirn-Schranke überwinden kann und einen KernikterusKernikterusCrigler-Najjar-Syndrom erzeugt.

  • Beim Typ I besteht als einzige Option die LebertransplantationLebertransplantationCrigler-Najjar-Syndrom.

  • Bei Patienten mit Typ II können durch Gabe von Phenobarbital in einer Dosierung von 5–10 mg/kg KG/d im Kindesalter und max. 3 × 30 mg/kg KG/d im Erwachsenenalter mikrosomale Enzyme induziert werden, sodass eine Konjugation von Bilirubin ermöglicht wird. In der Folge sinken die Serumspiegel des unkonjugierten Bilirubins. Bei Patienten mit Typ I zeigt Phenobarbital keine Wirkung.

Sonstige
Beim Dubin-Johnson- und Rotor-Syndrom finden sich erhöhte Serumspiegel des konjugierten Bilirubins, die nicht behandlungsbedürftig sind. Betroffene Frauen sollten östrogenhaltige Kontrazeptiva meiden.

Hepatische Porphyrien

PorphyriehepatischeEs werden akute und chronische hepatische Porphyrien differenziert.
Akute intermittierende Porphyrie
Porphyrieakute intermittierende (AIP)Unter den akuten hepatischen Porphyrien hat die autosomal-dominant vererbte akute intermittierende Porphyrie einen besonderen Stellenwert. Die Betroffenen zeigen erste Symptome meist erst im jungen Erwachsenenalter.
Therapeutisch stehen neben dem Vermeiden von auslösenden Noxen
  • die Gabe von GlukoseinfusionenGlukosePorphyrie, akute intermittierende in einer Dosis von 400–500 g/d über mehrere Tage oder

  • HäminHäminPorphyrie, akute intermittierende in einer Dosis von 3 mg/kg KG/d – bis zu 250 mg/d –, verabreicht als Kurzinfusion an bis zu 4 aufeinanderfolgenden Tagen zur Verfügung.

Chronische hepatische Porphyrie
Porphyriechronische hepatischeBei der chronischen hepatischen Porphyrie (Porhyria cutanea tarda) liegt ein Defekt der Uroporphyrinogen-Decarboxylase vor. Symptome treten jedoch im Regelfall erst auf, wenn zusätzliche Faktoren, wie Alkohol, Östrogene oder chemische Fremdstoffe, eine Änderung der Hämbiosynthese oder des Hämbedarfs bedingen.
  • Therapeutisch sollte nach Erstmanifestation das auslösende Agens unbedingt gemieden werden.

  • Damit die Symptome vollständig reversibel sind, müssen die Porphyrinausscheidung und die Eisenspeicher normalisiert werden. Dies kann durch eine Aderlasstherapie erreicht werden. Hierbei werden anfänglich wöchentlich, im Verlauf dann monatlich unter Ferritinkontrolle 500 ml Blut bis zum Erreichen einer regelrechten Porphyrinausscheidung entzogen.

  • Als therapeutische Alternative steht eine niedrig dosierte Chloroquintherapie zur Verfügung, die über 12 Mon. durchgeführt werden sollte. ChloroquinChloroquinPorphyrie, chronische hepatische wird oral in einer Dosis von 125 mg 2 ×/Wo. oder in einer Dosis von 80 mg jeden 2. d (Wirkspiegel ist konstanter) verabreicht.

  • Durch Kombination der beiden Therapieoptionen kann eine deutlich raschere Normalisierung der Porphyrinausscheidung erreicht werden.

Morbus Wilson

Der Morbus WilsonMorbus Wilson ist eine angeborene, autosomal-rezessiv vererbte KupferspeichererkrankungKupferspeichererkrankung, bei der aufgrund einer verminderten biliären Ausscheidung Kupfer vornehmlich in der Leber und den Basalganglien des ZNS akkumuliert. Typischerweise ist der Morbus Wilson eine Erkrankung des Jugend- und jungen Erwachsenenalters mit hepatischen und/oder neurologischen Symptomen.
Behandelbar ist der Morbus Wilson durch eine lebenslange kupferentspeichernde Therapie mit kupferchelatierenden Therapeutika (D-Penicillamin oder Trientine) und/oder Zinksalzen (Empfehlungsgrad A).
  • Durch Normalisierung der Kupferdepots mittels kupferchelatierender Therapeutika (D-Penicillamin, Trientine) in einer Dosis zwischen 900 und 2400 mg/d kann bei lebenslanger Therapie eine normale Lebenserwartung erreicht werden.

  • Bei asymptomatischen und präsymptomatischen Patienten kann ein Therapieerfolg wahrscheinlich auch mit dem über eine Verminderung der intestinalen Kupferresorption wirkenden Zink erreicht werden.

Cave

Zur Initialtherapie symptomatischer Patienten ist eine alleinige Zinkgabe aufgrund der geringeren Wirksamkeit jedoch nicht zu empfehlen.

D-Penicillamin: Nebenwirkungen
D-PenicillaminMorbus WilsonBei der Therapie mit D-Penicillamin treten bei etwa 30% der Patienten Nebenwirkungen auf, die in frühe und späte Nebenwirkungen unterteilt werden:
  • Zu den frühen Nebenwirkungen zählen v.a. allergische Reaktionen.

  • Späte Nebenwirkungen, die zum Umstellen der Therapie zwingen, umfassen

    • Autoimmunphänomene,

    • das Auftreten eines nephrotischen Syndroms,

    • sensible Polyneuropathie,

    • Knochenmarksdepression sowie

    • Hautveränderungen wie z.B. Elastosis oder Pemphigus.

Therapie mit Trientine oder Zink
TrientinMorbus WilsonZink, Morbus WilsonAufgrund der beschriebenen Nebenwirkungen des D-Penicillamins werden alternativ auch Trientine oder Zink (3 × 50 mg elementares Zink, z.B. als Zinkacetat oder Zinksulfat) eingesetzt.
  • Trientine wird sowohl bei hepatischer als auch neurologischer Manifestation als Ersttherapie verabreicht.

  • Bei asymptomatischen oder präsymptomatischen Patienten kommt auch Zink als Ersttherapie infrage.

Die Erhaltungstherapie erfolgt mit Kupferchelatbildnern in reduzierter Dosis oder Zink.

Cave

Ein fulminantes Leberversagen, welches häufig bei jungen Patienten im Rahmen der Erstmanifestation zu finden ist, hat unter konservativer Therapie eine schlechte Prognose, sodass bei diesen Patienten rechtzeitig eine Lebertransplantation als therapeutische Option in Betracht gezogen werden sollte.

Kasuistik

Anamnese
Ein 17-jähriges Mädchen entwickelt plötzlich ein fulminantes Leberversagen mit erhöhten Transaminasen bei
  • niedriger alkalischer Phosphatase,

  • einer ausgeprägten Gerinnungsstörung und

  • einer begleitenden, ausgeprägten Coombs-negativen hämolytischen Anämie.

Relevante Vorerkrankungen sind keine bekannt. Medikamente wurden keine eingenommen.
Diagnostik
Die Hepatitisserologie ist unauffällig. Es findet sich laborchemisch eine massiv erhöhte Ausscheidung von Kupfer im Sammelurin.
  • Coeruloplasmin und Kupfer im Serum sind niedrig-normal.

  • Die augenärztliche Spaltlampenuntersuchung ergibt keinen Hinweis für das Vorhandensein eines Morbus Wilson.

  • Auf eine Leberbiopsie wird aufgrund der ausgeprägten Gerinnungsstörung verzichtet.

Diagnose und Therapievorschlag
Unter Zusammenschau der Befunde wird als Ursache der Symptomatik ein Morbus Wilson diagnostiziert. Es wird die Indikation zur umgehenden Lebertransplantation gestellt.

Literatur

Fevery and van Steenbergen, 1996

J. Fevery W. van Steenbergen Hyperbilirubinaemine E.G. Hahn J.E. Riemann Klinische Gastroenterologie 3. Aufl. 1996 Thieme Stuttgart, New York 1496

Herrmann et al., 1998

T. Herrmann H.D. Riedel S.G. Gehrke W. Stremmel Hämochromatose – Pathogenese, Klinik und Therapie einer der häufigsten Erbkrankheiten Verdauungskrankheiten 5 1998 214

Köstler and Doss, 1995

E. Köstler M.O. Doss Porphyria cutanea tarda (chronische hepatische Porphyrie) Dtsch med Wschr 120 1995 1405

Roberts and Schilsky, 2003

E.A. Roberts M.L. Schilsky A practice guideline on Wilson disease Hepatology 37 2003 1475

EASL Clinical Practice Guidelines, 2012

EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson’s disease J Hepatology 2012 671

Stremmel and Berk, 1992

W. Stremmel P.D. Berk Gilbert’s syndrome. Decreased or absent uridine diphosphate (UDP) glucuronyl transferase. Dubin-Johnson syndrome J.W. Hurst Medicine for the Practicing Physician 3rd ed. 1992 Butterworth-Heinemann Boston, London, Oxford, Singapore, Sydney, Toronto, Wellington 1403

Merle and Stremmel, 2007

U. Merle W. Stremmel Glykogenspeichererkrankungen J.F. Riemann W. Fischer P.R. Galle J. Mössner Gastroenterologie 2007 Thieme Stuttgart, New York 1377

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