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B978-3-437-22107-1.50190-4

10.1016/B978-3-437-22107-1.50190-4

978-3-437-22107-1

Elsevier Inc.

Barcelona-Clinic-Liver-Cancer-Stadieneinteilung (BCLC) und Therapieempfehlung bei Patienten mit HCC. Modifiziert nach Llovet et al., 1999 (PST= performance status).

TNM-Klassifikation (7. Auflage des UICC 2010).

Tabelle 2
T1 solitärer Tumor ohne Gefäßinvasion
T2 solitärer Tumor mit Gefäßinvasion oder multiplen Tumoren ≤ 5 cm
T3a multiple Tumoren > 5 cm
T3b Tumor mit Befall eines größeren Asts der Vena portae oder der Venae hepaticae
T4 direkte Invasion von Nachbarorganen ausgenommen Gallenblase oder mit Perforation des viszeralen Peritoneums
N1 regionäre Lymphknotenmetastasen: Leberhilus, A. hepatica propria, V. portae, V. cava inferior oberhalb der V. renales
M1 jede Fernmetastasierung
Tabelle 2
Stadium TNM 3-Jahres-Überleben [%]
I T1 N0 M0 83
II T2 N0 M0 ca. 75
Illa T3a N0 M0
lllb T3b N0 M0 ca. 50
lllc T4 N0 M0
IVa T1–4 N1 M0
IVb T1–4 N0–1 M1

Klinische Stadien nach Okuda.

Tabelle 3
je ein Punkt für Leberbefall > 50%, Aszites, Bilirubin > 3 mg/dl, Albumin < 3 g/dl
Stadium Punkte medianes Überleben (unbehandelt)
I 0 11 Monate
II 1–2 3 Monate
Ill 3–4 1 Monat

CLIP-Score (Cancer of the Liver Italian Program).

Tabelle 4
Befund Punkte
Child-Pugh stage
Child A 0
Child B 1
Child C 2
HCC-Morphologie
uninodulär, < 50% des Lebergewebes 0
multifokal < 50% 1
multifokal > 50% 2
AFP
< 400 U/l 0
> 400 U/l 1
Portalvenenthrombose 1
Score 5-Jahres-Über-leben [%]
0 65
1 45
2 17
3 12
4–6 0

In der Klinik hat sich die BCLC-Klassifikation etabliert, sodass der CLIP-Score selten verwendet wird

Barcelona-Stadien (BCLC, Barcelona Clinic Liver Cancer).

Tabelle 5
0 Very early stage, Initialstadium: Einzelläsion ≤ 2 cm
A Early stage, Frühstadium: Einzelläsion ≤ 5 cm, maximal 3 Läsionen ≤ 3 cm
A1 Einzelherd, keine portale Hypertension, normales Bilirubin
A2 Einzelherd, portale Hypertension, normales Bilirubin
A3 Einzelherd, portale Hypertension, erhöhtes Bilirubin
A4 3 Herde < 3 cm
B Intermediate stage: multifokal, guter AZ, keine Komplikationen
C Advanced stage: multifokal, Pfortadereinbruch, Lymphknotenvergrößerung, Fernmetastasen, schlechter AZ
D Terminal stage, Endstadium

Lebertumoren

Innere Medizin

M.A. González-Carmona

H.E. Blum

Chirurgie

J.C. Kalff

Kernaussagen

  • □

    Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist der häufigste primäre Tumor der Leber. Insgesamt ist das HCC die sechshäufigste Tumorerkrankung und die HCC-Inzidenz steigt kontinuierlich.

  • □

    Bei mehr als 80% der Patienten entwickelt sich das HCC in einer Leberzirrhose meistens auf dem Boden einer chronischen HBV-oder HCV-Infektion oder eines chronischen Alkoholkonsums.

  • □

    Eine der wichtigsten präventiven Maßnahme des HCC ist die HBV-Impfung.

  • □

    Die Therapiestrategie des HCC hängt vom Tumorstadium von der zugrunde liegenden Lebererkrankung stark ab.

  • □

    Die verfügbaren Behandlungsmethoden des HCC im kurativen Ansatz, wie lokale ablative Ansätze, Tumorresektion oder Lebertransplantation, eignen sich nur für Patienten in frühen Stadien.

  • □

    Für die Mehrheit der Patienten mit HCC stehen nur palliative Behandlungsstrategien, allem voran die transarterielle Chemotherapie oder die systemische Therapie mit Sorafenib, zur Verfügung.

  • □

    Lebermetastasen sind die häufigste Form der malignen Lebertumoren.

  • □

    Ein wichtiges Therapieziel von Lebermetastasen, z.B. des kolorektalen Karzinoms (CRC), ist die Resektion der Lebermetastasen.

  • □

    Benigne Lebertumoren werden lediglich bei ausgeprägten Symptomen oder unklarer Dignität reseziert.

Einteilung
Die Tumoren der Leber können in benigne und maligne Läsionen unterteilt werden. Maligne Lebertumore können wiederum primär hepatisch oder sekundär metastatisch sein. Je nach Ursprung werden primäre maligne Lebertumoren in epitheliale, aus Hepatozyten oder Gallengangsepithelzellen, und nichtepitheliale Tumore, z.B. mesenchymaler Herkunft, eingeteilt. Selten werden auch Mischformen der Lebertumoren beschrieben. Zudem können andere Krankheitsbilder, wie Zysten, Abszesse oder sogar Gallensteine, Lebertumoren vortäuschen.

Maligne Lebertumoren

G 7 – 1

Hepatozelluläres Karzinom

Epidemiologie und Risikofaktoren
Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist mit mehr als 600.000 Neuerkrankungen pro Jahr die sechshäufigste Tumorerkrankung weltweit und die dritthäufigste tumorassoziierte Todesursache. In Regionen wie China oder Subsahara ist das HCC mit Inzidenzen von 30–35/100.000 Einwohner die häufigste Tumorerkrankung überhaupt. In Europa und USA liegt die Inzidenz bei ca. 5/100.000 Einwohner. Bemerkenswert ist eine kontinuierliche Steigerung der HCC-Inzidenz in den letzten Jahren sowohl in den endemischen Regionen als auch in den Industrieländern.
Das HCC wird 2–4fach häufiger bei Männern als bei Frauen festgestellt, sodass ein differenzieller Einfluss von Östrogenen und Androgenen auf die Entstehung des HCC vermutet wird.
Bei mehr als 80% der Patienten entwickelt sich das HCC in einer Leberzirrhose. Risikofaktoren für die Entwicklung einer Leberzirrhose sind geographisch unterschiedlich häufig.
In den Hochrisikogebieten Asien und Äquatorialafrika zählen die chronische HBV-Infektion und mit Aflatoxin verunreinigte Lebensmittel als Hauptrisikofaktoren. Die chronische HBV-Infektion ist ein unabhängiger Risikofaktor für die Entstehung eines HCC, sodass sich bei hoch virämischen Patienten ein HCC in einer nichtzirrhotischen Leber entwickeln kann. Insgesamt haben Patienten mit einer Leberzirrhose durch eine chronische HBV-Infektion das höchste Risiko, ein HCC zu entwickeln. Durch die Impfung von Neugeborenen gegen das HBV konnte die Rate an HCC-Neuerkrankungen in einer endemischen Region wie Taiwan deutlich gesenkt werden.
In den westlichen Industrieländern geht die steigende Inzidenz des HCC vor allem auf eine steigende Prävalenz von HCV-Infektionen zurück. Ähnlich wie bei HBV ist das HCC-Risiko bei Patienten mit einer HCV-Infektion erhöht, unabhängig von der Viruslast.
Alkoholkonsum ist ein weiterer, in den Industrieländern häufiger Risikofaktor für das HCC. Im Gegensatz zu HBV und HCV besitzt Alkohol keinen direkten karzinogenen Effekt, sondern erhöht das Risiko durch die Induktion einer alkoholischen Steatohepatitis und einer Leberzirrhose. Im Zusammenhang mit einer HCV-und/oder einer HBV-Infektion kann Alkoholkonsum das HCC-Risiko jedoch synergistisch steigern.
Darüber hinaus kann das HCC-Risiko durch eine nicht alkoholische Steatohepatitis (NASH) erhöht werden, die häufig mit dem sogenannten metabolischen Syndrom zusammenhängt. Entsprechend zählen Obesitas und Diabetes mellitus ebenfalls als HCC-Risikofaktoren. Für Diabetiker konnte eine Verdoppelung des Risikos für eine NASH sowie für ein HCC festgestellt werden.
Weitere Risiken sind genetische Erkrankungen wie Hämochromatose, α1-Antitrypsin-Mangel oder Morbus Wilson. Aus zahlreichen epidemiologischen Studien scheint das Kaffeetrinken, als einziger gesicherter protektiver Faktor, das HCC-Risiko zu reduzieren.
Hepatokarzinogenese
Die molekularen Pathomechanismen, die zur Initiation und Entwicklung des HCC führen, sind nicht komplett geklärt. Eine chronische Leberschädigung, z.B. eine Leberfibrose und -zirrhose, geht mit einer hepatischen Regeneration und einem gesteigerten Zellumsatz einher. Bei jeder Zellteilung verkürzen sich die Telomere. Kommt es zu einer kritischen Länge, können chromosomale Mutationen in den Hepatozyten die Folge sein. Darüber hinaus können von Kupfferzellen sezernierte, extrazelluläre Matrixproteine, Zytokine und Wachstumsfaktoren oxidativen Stress verursachen. Dadurch verändert sich das Mikromilieu der zirrhotischen Leber und die Zellproliferation wird zusätzlich begünstigt.
In dieser Situation können Hepatozyten zum dysplastischen Knoten proliferieren. Zusätzliche sequenzielle, genetische und/oder epigenetische Veränderungen werden durch verschiedene Onkogene aktiviert oder durch Tumorsuppressorgene, wie das p53, inaktiviert. Zudem entstehen Veränderungen verschiedener sogenannter MicroRNAs, die ebenfalls die Genexpression posttranskriptionell kontrollieren können.
Durch die verschiedenen genetischen und epigenetischen Veränderungen entsteht ein maligner Zellphänotyp. Charakteristisch ist die Aktivierung bedeutender zellulärer Signalwege, die für die Zellproliferation, Tumorangiogenese und Metastasierung des Tumors entscheidend sind.
Das HBV kann die Entstehung eines HCC über direkte und indirekte Mechanismen induzieren. Der aufgrund der chronischen Infektion gesteigerte Zellumsatz der Hepatozyten steigert indirekt das Risiko maligner Entartung. HBV-Antigene, wie das HBx-Antigen, wirken direkt als Onkogen, z.B. durch Inaktivierung des Tumorssuppresorgens p53. Die DNA des HBV, die sich ins Zellgenom integriert, kann eine genomische Instabilität induzieren, wodurch wiederum Mutationen in Onkogenen oder eine Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen entstehen können.
Die chronische HCV-Infektion fördert ebenfalls die Fibrogenese der Leber bis hin zur Zirrhose. Gehäufte genetische Instabilität und Mutationen sind auch hier die Folge. Des Weiteren bestehen ebenfalls Hinweise auf eine direkte Wirkung von HCV auf die Tumorentstehung. Neben verschiedenen anderen Antigenen wird diese Wirkung v.a. dem Core-Protein zugeschrieben. Zudem kann das HCV als Wnt-Ligand wirken, das Tumorsuppressorgen p53 inaktivieren und das Ras-Onkogen transaktivieren.
Aflatoxin kann an die DNA binden und charakteristische Mutationen im p53-Tumorsuppresorgen induzieren. Diese Mutation wurde in 30–60% der HCC in aflatoxinendemischen Gebieten gefunden.
Prävention und Früherkennung
Die Prognose des unbehandelten HCC ist mit einer durchschnittlichen Überlebenszeit von etwa 6 Monaten nach Diagnosestellung extrem ungünstig. Daher sind regelmäßige Kontrollen von Risikopatienten sowie präventive Maßnahmen von besonderer Bedeutung.
Nach den Leitlinien der EASL (European Association for the Study of the Liver) und AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) sollen Patienten mit Leberzirrhose und/oder einer chronischen HBV-und/oder HCV-Infektion in Früherkennungsprogramme aufgenommen werden. Der Wert eines Screenings in Bezug auf Überleben und Kosteneffizienz ist nicht eindeutig belegt und wird daher noch kontrovers diskutiert. Generell wird eine abdominelle Sonographie nach jeweils 6 Monaten empfohlen. Zusätzlich wird eine Bestimmung des Tumormarkers α-Fetoprotein (AFP) durchgeführt. Allerdings hat die Bestimmung des AFP-Spiegels in der Vorsorgeuntersuchung zunehmend an Bedeutung verloren. Dennoch wird von vielen Autoren die Bestimmung von AFP zum Screening des HCC weiter empfohlen. Weitere Tumormarker sind bislang nicht standardisiert und werden außerhalb von klinischen Studien nicht empfohlen.
Für die Prävention des HCC sind neben allgemeinen hygienischen Maßnahmen von Bedeutung:

  • •

    gegen HBV impfen

  • •

    Risiko einer HCV-Infektion vermindern: Fremdbluttransfusionen reduzieren

  • •

    Alkohol und Aflatoxin B1 vermeiden

  • •

    tumorogene Faktoren, z.B. androgene und kontrazeptive Steroide, vermeiden. Insgesamt sind diese Faktoren nicht sehr relevant

  • •

    Hämochromatose rechtzeitig therapieren

  • •

    rechtzeitige Lebertransplantation bei Patienten mit Leberzirrhose unabhängig der Ätiologie.

Ferner sollte als wichtige Präventionsmaßnahme eine chronische Virushepatitis B z.B. mit pegyliertem IFN-α oder Nukleosidanaloga, z.B. Tenofovir, und eine chronische Virushepatitis C mit der Kombination von pegyliertem IFN-α und Ribavirin rechtzeitig behandelt werden.
Diagnostik
Die primäre Diagnostik bei Verdacht auf HCC umfasst die Anamnese, die körperliche Untersuchung, den Child-Pugh-Status, den MELD-Score, die Bestimmung des Tumormarkers AFP im Serum und die Abdomensonographie. Die HCC-Sensitivität und -Spezifität des AFP ist mit 39–64% bzw. 76–91% allerdings limitiert. Weiterführende bildgebende Untersuchungen, wie kontrastmittelverstärkte Sonographie (KMUS), 3-Phasen-Spiral-Computertomographie und Kernspintomographie mit Kontrastmitteln und dynamischer Bilddatenerhebung, sind im Hinblick auf die Therapieplanung angezeigt.
Im Unterschied zu anderen Tumorentitäten kann die HCC-Diagnose ohne histologische Sicherung bei Patienten mit einer vorgeschädigten Leber gestellt werden. Eine Raumforderung von über 2 cm mit einem arteriell hyperperfundierten Muster in einer dynamischen Bildgebung gilt als HCC-Beweis nach den EASL-Kriterien. Bei Raumforderungen von 1–2 cm muss ein arteriell hyperperfundiertes Muster in zwei unterschiedlichen bildgebenden Verfahren oder in einer Bildgebung zusammen mit einer erhöhten AFP-Konzentration bestätigt werden. Bei untypischen Befunden und einem AFP-Wert unter 400 ng/ml sollte eine histologische Sicherung mittels Feinnadelpunktion erfolgen. In den AASLD-Empfehlungen 2010 wird die Diagnosestellung eines HCC weiter vereinfacht. Läsionen von mehr als 1 cm Durchmesser in einer zirrhotischen Leber, die eine früharterielle Hyperperfusion zeigen, gefolgt von einem portal-venösen Washout im dynamischen, bildgebenden Verfahren werden als HCC diagnostiziert. Bei Läsionen von weniger als 1 cm werden kurzfristige, sonographische Verlaufskontrollen in Abständen von drei Monaten durchgeführt. Weitere neue Technologien, wie die Genomexpression oder Proteinanalysen, werden derzeit entwickelt. Hierbei sollen neue diagnostische Tumormarker oder therapeutisch relevante Biomarker etabliert werden.
Klassifikation und Stadien
Für die Therapieplanung, zur Einschätzung des Tumorstadiums und der Prognose werden verschiedene Einteilungssysteme für Patienten mit HCC verwendet. Zum Teil werden die Tumorgröße, die Leberfunktion, das Vorhandensein einer portalen Hypertension sowie der klinische Zustand des Patienten berücksichtigt. Eine der international meist akzeptierten HCC-Klassifikationen ist die Barcelona-Clinic-Liver-Cancer-Klassifikation (BCLC, Tab. 5). In der BCLC-Klassifikation werden das Leistungsvermögen (ECOG), die Tumorausbreitung – Zahl und Größe der Tumoren, Gefäßinvasion, extrahepatische Manifestationen -, die Existenz einer portalen Hypertension, das Serumbilirubin und die Child-Pugh-Klassifikation beurteilt. Sie bietet den Vorteil einer Tumoreinteilung mit einer prognostischen Einschätzung, aber auch einer therapeutischen Konsequenz für jedes Stadium. Weitere Einteilungs – systeme sind die klassische TNM-Klassifikation (Tab. 2), die Okuda-Klassifikation (Tab. 3) oder der Clip-Score (Cancer of the liver italian program, Tab. 4).

Klassifikation des HCC nach histologischem Typ.

Tabelle 1
histologischer TypHäufigkeit [%]
HCC92–94
fibrolamelläres HCC1–2
undifferenziertes Karzinom5–6
Therapieoptionen
Das therapeutische Vorgehen bei Patienten mit einem HCC sollte immer interdisziplinär im Rahmen eines Tumorkolloquiums, sogenannten Tumorboards, mit Hepatologen oder Gastroenterologen, Chirurgen, Radiologen und Onkologen festgelegt werden. Die Therapiestrategie hängt von der Zahl, Größe und Lokalisation der Leberläsionen, vom Stadium der eventuell zugrunde liegenden Lebererkrankung sowie vom Allgemeinzustand ab.
Je nach Tumorstadium nach der BCLC-Klassifikation stehen verschiedene Therapieoptionen zur Verfügung (Abb. 1).

Kurative Therapie

In ausgewählten Patientenkollektiven kann bei früh diagnostiziertem HCC – BCLC-Stadium 0 und A – eine 5-Jahres-Überlebensrate von 50–70% durch eine chirurgische Resektion oder eine Lebertransplantation erreicht werden.
Chirurgische Tumorresektion
Für die chirurgische Therapieplanung ist das Vorhandensein einer Leberzirrhose entscheidend, die in über 80% der Fälle mit einem HCC assoziiert ist. Eine eingeschränkte Leberfunktion mit reduzierter Parenchymreserve sowie portaler Hypertension limitieren die Möglichkeiten einer Tumorresektion sehr stark. In der Regel können weniger als 20% aller Patienten mit HCC bei der Diagnosestellung potenziell kurativ reseziert werden. Zur Abschätzung der Restleberfunktion werden verschiedene Kriterien berücksichtigt, z.B. Bilirubinkonzentration im Serum und Ausschluss einer signifikanten portalen Hypertension.
Je nach Patientenselektion liegt das rezidivfreie Überleben nach Tumorresektion zwischen 32 und 62%. Das Risiko eines Rezidivs oder eines Zweittumors nach Leberresektion liegt bei Patienten mit einer Leberzirrhose bei über 50%. Das Rezidivrisiko bestimmende Parameter sind:

  • •

    Tumorgröße: < 5 vs. > 5 cm

  • •

    Anzahl der Tumoren: einzelner Tumor vs. > 3 Tumoren

  • •

    Gefäßinfiltration

  • •

    tumorfreie Resektionsränder: 1 vs. 2 cm.

Eine adjuvante Therapie zur Senkung der Rückfallrate nach Resektion ist bisher nicht ausreichend etabliert.
Lebertransplantation
Die Lebertransplantation ist für Patienten mit HCC ein optimales Therapiekonzept, da nicht nur das HCC, sondern auch die zugrunde liegende Leberzirrhose, die als Präkanzerose gilt, potenziell geheilt werden können. Bei Einhaltung der Milan-Kriterien – singuläre Läsion von < 5 cm oder maximal drei Läsionen von < 3 cm sowie kein Hinweis auf Gefäß- oder Lymph-invasion – können 5-Jahres-Überlebensraten bis 70% nach der Lebertransplantation erreicht werden. Die Lebertransplantation hat allerdings stark limitierende Faktoren, wie Organmangel und Wartezeit bis zur Transplantation, sodass viele Patienten auf der Warteliste aufgrund eines progredienten Tumorwachstums ausgeschlossen werden müssen. Zur lokalen Tumorkontrolle können während der Wartezeit sogenannte Überbrückungstherapien oder Downstaging-Ansätze, wie die perkutane Radiofrequenzablation sowie die transarterielle Chemoembolisation (TACE), durchgeführt werden. Diese Therapieverfahren gewinnen immer mehr an Bedeutung. Allerdings sind bisher Überbrückungsverfahren noch nicht ausreichend etabliert.

Lokal ablative Verfahren

Lokal ablative Therapieverfahren haben sich derzeit als die beste Alternative für Patienten mit chirurgisch nicht therapierbaren HCC erwiesen. In den letzten Jahren haben sie in der Behandlung des HCC zunehmend an Bedeutung gewonnen. Lokal ablative Verfahren sind u.a. die perkutane Ethanolinjektion (PEI), die Radiofrequenzablation (RFA), die laserinduzierte Thermotherapie (LITT) oder die intraoperative Kryoablation.
Perkutane Ethanolinjektion
Bei der perkutanen Ethanolinjektion PEI wird unter Ultraschall- oder CT-Kontrolle absoluter Alkohol direkt in die Tumorläsion gespritzt, wodurch eine Koagulationsnekrose entsteht. Das Verfahren ist sehr kostengünstig und bei ausgewählten Patienten – maximal drei HCC-Herde, max. Durchmesser < 3 cm und gute Leberfunktion – sicher und effektiv. Bei kleinen Tumoren unter 2 cm zeigt die PEI ein ähnliches, rezidivfreies Überleben wie die Radiofrequenzablation.
Zudem ist die PEI die Therapie der Wahl bei Tumoren in der Nähe von Gefäßen oder empfindlichen Organen.
Radiofrequenzablation
Die Radiofrequenzablation (RFA) ist ein potenziell kuratives Verfahren. Hierbei wird der Tumor perkutan mit einer Nadelelektrode mit ausfahrbaren Spitzen punktiert, über die eine lokale Thermoläsion durch Hyperthermie erzeugt wird. Die Anzahl der Läsionen sollte 5 nicht überschreiten und der Durchmesser kleiner als 5 cm sein. Die RFA kann eine komplette Tumornekrose und entsprechend ein längeres, rezidivfreies Überleben erreichen. Die RFA hat sich gegenüber der PEI als überlegen erwiesen. Bei Tumordurchmessern < 2 cm ist jedoch das Gesamtüberleben für beide Therapieverfahren nicht signifikant unterschiedlich. Im Vergleich zur chirurgischen Tumorresektion scheint die RFA ähnliche Überlebenszeiten bei weniger Komplikationen in Patienten mit Leberzirrhose zu erzielen. In einigen Zentren ist daher RFA mittlerweile zur Therapie der Wahl bei solitären HCC mit einer Größe < 3 cm geworden.

Palliative Therapie

Transarterielle Chemoembolisation
Unter den lokoregionären Verfahren gilt zurzeit nach einer publizierten Metaanalyse die transarterielle Chemoembolisation (TACE) als einzig etabliertes, palliatives Verfahren mit einer signifikanten Verlängerung des Gesamtüberlebens bei inoperablen Patienten, die für eine PEI oder RFA nicht geeignet sind (BCLC-Stadium B). Hierbei wird in die tumorversorgende Arterie ein Chemotherapeutikum – Doxorubicin, Mitomycin C oder Platinderivate – gemischt mit Lipiodol injiziert und das Gefäß anschließend embolisiert. Lipiodol ist ein öliges Kontrastmittel, das selektiv in den Tumorzellen akkumulieren kann und somit zu einer intratu-moralen Retention des Chemotherapeutikums führt. Bis zur kompletten Tumornekrose können mehrere TACE-Zyklen durchgeführt werden. Nebenwirkungen, wie ischämische Cholezystitis, Übelkeit und Erbrechen, Knochenmarkdepression, abdominelle Beschwerden oder vorübergehende Verschlechterung der Leberfunktion, werden bei etwa 10% der behandelten Patienten beobachtet.
Als absolute Kontraindikationen für die TACE gelten eine Pfortaderthrombose, extrahepatische Metastasen und/oder eine fortgeschrittene Lebererkrankung (Child-Pugh C).
Trotz langjähriger Anwendung existiert bisher kein standardisiertes Protokoll für die Durchführung einer TACE, u.a. hinsichtlich des verwendeten Embolisats und Chemotherapeutikums.
Insbesondere bei Vorliegen einer Pfortaderthrombose kann alternativ die intraarterielle Applikation von 131J-jodisiertem Lipiodol angeboten werden. Die Überlebensraten sowie das Tumoransprechen scheinen unter dieser Therapie mit denen der TACE vergleichbar zu sein.
Selektive interne Radiotherapie
Als Alternative zur TACE, insbesondere bei Patienten mit einer Kontraindikation für die TACE z.B. aufgrund einer Pfortaderthrombose und noch guter Leberfunktion, besteht seit kürzerer Zeit auch die Möglichkeit einer selektiven internen Radiotherapie (SIRT). Hierbei werden in das gut durchblutete Tumorgewebe selektiv über einen Katheter sogenannte 90Y-Glass-Mikrosphären oder Resin-Mikrosphären verabreicht. Von dort strahlt das in den Kügelchen enthaltene Yttrium-90 bei einer physikalischen Halbwertszeit von ca. 64 h mehrere Tage lang mit maximal 11 mm Reichweite. Die β-Strahlung hat eine hohe lokale Strahlenwirkung. Vor der Therapie müssen relevante Shunts ausgeschlossen werden. Obwohl dieses Therapieverfahren noch kein Standard ist, zeigen kleinere Studien, dass SIRT einen ähnlichen Überlebensvorteil wie die TACE bei akzeptabler Toleranz erzielen kann.
Externe Strahlentherapie
Verfahren zur externen Strahlentherapie sind u.a. die intensitätsmodulierte Radiotherapie (IMRT), die stereotaktische Radiotherapie (SBRT) und die Strahlentherapie mit Photonen. Für diese Verfahren liegen derzeit wenige Daten vor.
Systemisch-medikamentöse Therapie
Bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC, aber noch relativ guter Leberfunktion (BCLC-Stadium C), bei denen ein lokales Verfahren nicht mehr in Frage kommt, oder mit bereits extrahepatischen, metastasierten Tumoren kann eine systemische Therapie, abhängig vom Allgemeinzustand des Patienten, durchgeführt werden.

  • ✓

    Systemische Chemotherapien mit konventionellen Zytostatika sowie die Verwendung des Somatostatinanalogons Octreotid, von Tamoxifen oder Interferon haben in kontrollierten Studien keinen Nutzen gezeigt und sollten deshalb nicht mehr angewendet werden.

Die in den letzten Jahren gewonnenen Erkenntnisse über die Aktivierung relevanter Signalkaskaden beim HCC haben den Durchbruch für die Entwicklung zielgerichteter Moleküle zur Therapie des HCC gegeben. Sorafenib ist ein Multikinase-Inhibitor, der sowohl auf Rezeptorebene der Zelle (VEGFR-1–3 und PDGFR) wirkt, als auch auf intrazelluläre Signalwege (RAF/MEK/ERK-Signalweg). Sorafenib verfügt daher über einen dualen Wirkmechanismus, der die Tumorzellproliferation und die Angiogenese hemmt. Möglicherweise induziert Sorafenib auch eine Tumorzellapoptose.
In einer großen, multizentrischen und randomisierten Phase-III-Studie (SHARP-Studie) zeigte sich eine Verbesserung der Überlebensrate für die sorafenibbehan-delten Patienten. Der Überlebensvorteil unter Sorafenib wurde ebenfalls in einer asiatischen, randomisierten Studie bestätigt. Somit wurde Sorafenib 2007 als erstes zielgerichtetes Molekül für die Behandlung des HCC zugelassen.
Häufige Nebenwirkungen von Sorafenib sind Müdigkeit, gastrointestinale Symptome, wie Diarrhö oder Hautreaktionen in der Form eines Hand-Fuß-Syndroms.
Im Fall einer Progression unter Sorafenib oder bei Therapieunverträglichkeit soll eine Best supportive care erfolgen oder die Patienten in klinische Studien eingeschlossen werden.
In Entwicklung befindliche Therapieverfahren
Zu den neuen Entwicklungen in der Therapie des HCC zählen folgende Forschungsrichtungen:

  • •

    Charakterisierung der Tumore auf molekularer Ebene, um Biomarker zu finden, die das Ansprechen auf eine bestimmte Therapie aufzeigen können.

  • •

    Erprobung von Sorafenib in Kombination mit etablierten Therapien sowie mit weiteren zielgerichteten Molekulartherapien.

  • •

    Entwicklung von weiteren molekularen, zielgerichteten Therapieansätzen. Derzeit befinden sich zahlreiche dieser Substanzen in Erprobung in Phase-II-und Phase-III-Studien. Bei Patienten mit HCC konnten mit weiteren Angiogeneseinhibitoren, wie der rekombinante, humanisierte Antikörper Bevacizumab oder EGFR-Rezeptor-Tyrosinkinaseinhibitor Erlotinib vielversprechende Ergebnisse erzielt werden. Dies gilt auch für mTOR-Inhibitoren, wie Temsirolimus und Everolimus.

G 7 – 2

Intrahepatisches cholangiozelluläres Karzinom

Intrahepatische cholangiozelluläre Karzinome (CCC) sind primäre Malignome des intrahepatischen biliären Gallengangssystems. Sie entstehen in der Regel nach maligner Transformation von Epithelzellen des Gallengangssystems. Die Inzidenz dieser Tumore ist eher niedrig, aber in den letzten Jahren stetig zunehmend. Patienten mit einer primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) haben ein sehr hohes Risiko für die Entwicklung eines CCC.
Die bildgebende Diagnostik mit CT oder Sonographie ist manchmal negativ. Daher ist eine zusätzliche Darstellung der Gallengänge mittels MRCP oder ERCP notwendig.
Als Tumormarker gelten das CA19-9 oder in seltenen Fällen das CEA, wobei erhöhte CA-19-9-Werte auch bei Cholangitis und Verschlussikterus vorkommen können.
Eine zytologische oder histologische Sicherung sollte bei nichtresektablen Patienten vor Einleitung einer palliativen Chemotherapie mittels Bürstenzytologie bei der ERCP oder Biopsie mittels CT- oder US-gesteuerter Leberpunktion erfolgen. In einzelnen Fällen ist eine operative Exploration mit ausreichender Probengewinnung indiziert.
Zukünftig könnte eine Metaboliten-Analyse in der Galle zur Diagnostik beitragen.
Die einzige kurative Therapie des intrahepatischen CCC ist die chirurgische Tumorresektion. Allerdings sind die meisten Patienten bei Diagnosestellung aufgrund einer ausgedehnten Tumorausbreitung nicht mehr operabel. Eine adjuvante Chemotherapie oder Radiochemotherapie stellt keinen Standard dar und wird daher nicht regelhaft empfohlen. Bei CCC ist eine Lebertransplantation wegen der hohen Tumorrezidivrate nach der Transplantation nicht indiziert.
In der palliativen Situation kann eine Chemotherapie mit Gemcitabin allein oder in Kombination mit Platinderivaten, z.B. Oxaliplatin oder Cisplatin, empfohlen werden. Für die Kombination Gemcitabin + Cisplatin zeigte sich in einer vor Kurzem publizierten, großen Studie Ansprechraten bis zu 75%, sodass eine palliative Chemotherapie mit Gemcitabin und Cisplatin bei gutem Allgemeinzustand empfohlen werden sollte.

G 7 – 3

Embryonales Hepatoblastom, Angiosarkom

Das embryonale Hepatoblastom oder das Angiosarkom sind seltene primäre maligne Lebertumore.
Beim embryonalen Hepatoblastom handelt es sich um eine seltene Tumorentität bei Kindern. Als kurative Therapieoptionen haben sich die Tumorresektion oder die Lebertransplantation bewährt.
Angiosarkome können durch die Einwirkung von Expositionen auf Vinychlorid, Arsen oder Thorotrast entstehen. Die Therapie besteht in der Regel aus einer radikalen Resektion mit anschließender adjuvanter Radiotherapie und/oder Chemotherapie. Die Prognose ist meist ungünstig und hängt vom Differenzierungsgrad ab.

G 7 – 4

Kolorektale Metastasen

Im Rahmen verschiedener extrahepatischer Tumorerkrankungen können Lebermetastasen auftreten, sodass die Lebermetastasierung die häufigste Form der malignen Lebertumore ist. Ein Hauptkollektiv von Patienten mit Lebermetastasen sind Patienten mit kolorektalem Karzinom (CRC). Bei der Diagnosestellung haben diese Patienten in 25–30% der Fälle eine hepatische Metastasierung (Stadium IV).
Ein wichtiges Therapieziel ist die Resektion der Lebermetastasen, um das 5-Jahres-Überleben zu verbessern. Aufgrund der Tumorlage und -größe oder inadäquater hepatischer Funktionsreserve kommen derzeit lediglich 10–20% der Patienten mit Lebermetastasen für eine Resektion infrage. Eine perioperative Chemotherapie oder eine neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie mit FOLFOX (5-FU + Oxaliplatin) kann bei Patienten mit erhöhten Rezidivrisiko erfolgen.
Weitere 10% der Patienten sind primär nicht operabel. Durch eine multimodale Therapie kann jedoch bei diesem Patientenkollektiv eine Tumorresektion mit kurativer Intention sekundär erreicht und somit das 5-Jahres-Überleben auf bis zu 40% gesteigert werden. Bei den multimodalen Therapiemöglichkeiten hat sich insbesondere die sogenannte Konversionstherapie, möglichst mit einer intensiven Chemotherapie mit oder ohne Antikörpern, bewährt. Zudem kann eine portalvenöse Embolisation eine Hemihepatektomie bei primär grenzwertigem Lebervolumen ermöglichen. Weitere chirurgisch nicht resektable Metastasen können intraoperativ mittels lokal ablativen Verfahren behandelt werden. Die Entscheidung zur Resektion von Lebermetastasen soll daher interdisziplinär getroffen werden.
Die Resektion soll vorgenommen werden, wenn der Tumor vollständig mit einem onkologischen Sicherheitsabstand entfernt werden kann: sogenannte R0-Resektion. Ausgeschlossen sind Patienten mit:

  • •

    extrahepatischen Metastasen

  • •

    schlechtem Allgemeinzustand

  • •

    mangelhafter hepatischer Funktionsreserve oder

  • •

    ausgedehnter Gefäßinvasion.

Eine postoperative Chemotherapie nach Metastasenresektion (adjuvante Situation) scheint vorteilhaft zu sein, ist allerdings durch die aktuelle Datenlage nur bedingt gesichert und muss individuell, z.B. bei Patienten mit erhöhtem Rezidivrisiko nach dem Fong-Score, abgewogen werden.
Für alle übrigen Fälle im Stadium IV stehen nur palliative Therapiemöglichkeiten mit systemischer Chemotherapie oder lokal ablativen Therapieverfahren zur Verfügung.

G 7 – 5

Nichtkolorektale Metastasen

Bei Metastasen aus anderen Tumorentitäten, z.B. neuroendokrinen Tumoren (NET), dem Mammakarzinom oder dem Nierenzellkarzinom, besteht zum Teil auch die Indikation zu einer chirurgischen Resektion. Bei funktionell aktiven NET kann beispielweise durch eine Tumorresektion oder ein Tumor-Debulking eine Kontrolle der Symptome in mehr als 90% der Patienten erreicht werden sowie ein medianes Gesamtüberleben von 48 Monaten. Trotz einer R0-Resektion ist die Rezidivrate von 76% sehr hoch.
Weitere Indikationen zur Metastasenresektion nach neoadjuvanter Chemotherapie können zukünftig eine Rolle bei anderen Tumorentitäten haben, sind aber bislang noch nicht etabliert.

Benigne Lebertumore

Die drei häufigsten benignen Lebertumore sind das kavernöse Hämangiom, die fokale noduläre Hyperplasie (FNH) und das Leberzelladenom. Sie sind oft symptomfrei und werden daher als Zufallsbefund diagnostiziert. Größere Tumore können selten unspezifische Symptome verursachen, wie Oberbauchschmerzen oder gastrointestinale Beschwerden.
Im Allgemeinen werden benigne Lebertumore lediglich bei unklarer Tumorart oder unklarer Abgrenzung chirurgisch reseziert. Neuere histologische Marker, z.B. Glypikan 3, können z.B. bei Adenomen diagnostisch helfen.

G 7 – 6

Kavernöses Hämangiom

Kavernöse Hämangiome haben eine Prävalenz in Autopsien und bildgebenden Studien von ca. 7% und sind daher die häufigsten Lebertumore überhaupt. Frauen sind etwa dreimal häufiger als Männer betroffen. Die meisten Hämangiome kommen solitär vor, können jedoch auch mehrfach auftreten.
Die meisten Hämangiome verursachen selten Symptome und werden meistens zufällig bei sonographischen Untersuchungen entdeckt. Die Diagnose wird anhand bildgebender Verfahren gestellt: Sonographie, CT, Angio-CT oder MRT, in seltenen Fällen Ery-throzyten-Szintigraphie.

CAVE

! Wegen der Blutungsgefahr sollte eine perkutane Punktion vermieden werden.

Generell werden Hämangiome nur kontrolliert und konservativ behandelt.
Eine Operationsindikation besteht nur bei Spontanruptur mit Hämoperitoneum, Thrombosierung oder Druck auf benachbarte Organe. Bei symptomatischen Hämangiomen gelingt häufig eine Enukleation der Hämatome aus dem Leberparenchym. Bei symptomatischen nichtoperablen Befunden kann eine transarterielle Embolisation die Symptome lindern.
Eine maligne Transformation ist bisher nicht beobachtet worden. Bei schnellem Wachstum sollte jedoch an ein Hämangiosarkom der Leber gedacht werden.

G 7 – 7

Fokal-noduläre Hyperplasie

Die fokal-noduläre Hyperplasie (FNH) ist der zweithäufigste gutartige Lebertumor. Überwiegend sind Frauen zwischen 20 und 50 Jahren betroffen.
Die meisten FNH sind asymptomatisch und werden als Zufallsbefund entdeckt. In seltenen Fällen verursachen FNH eine leichte Erhöhung der Leberwerte oder Oberbauchbeschwerden. Extrem selten sind Komplikationen einer FNH, z.B. Einblutung oder Ruptur, beschrieben. Eine Entartungstendenz wird bei der FNH nicht beobachtet. Morphologisch zeigen FNH meist eine zentrale Narbe mit sternförmigen Septen.
Die Diagnose wird mittels verschiedener bildgebender Verfahren gestellt. In der Regel sind immer zwei bildgebende Verfahren notwendig. Selten muss eine ergänzende hepatobiliäre Sequenzszintigraphie oder eine Leberbiopsie erfolgen.
Ein Zusammenhang zwischen Einnahme von östrogenhaltigen Präparaten und der Entstehung und Zunahme des Größenwachstums einer FNH wird vermutet.

  • ✓

    Ein Absetzen von Ovulationshemmer ist nicht zwingend, sollte allerdings bei Wachstumstendenz erfolgen.

Eine chirurgische Entfernung ist lediglich bei sehr großen Befunden, starken Symptomen oder unklarer Tumorart oder unklaren Wachstumstendenzen erforderlich.

G 7 – 8

Adenome

Adenome der Leber sind eher selten und finden sich fast ausschließlich bei Frauen im jungen Alter, häufig in Zusammenhang mit der Einnahme östrogenhaltiger Präparate.
Selten sind Adenome symptomatisch. Meistens werden sie durch Zufall entdeckt. Für die Diagnostik können verschiedene bildgebende Verfahren angewandt werden.

  • ✓

    Bemerkenswert ist, dass etwa 5% der Adenome entarten können.

Neuere histologische Marker, z.B. Glypikan 3, können bei Adenomen diagnostisch helfen. Als Komplikation können bei raschem Wachstum Infarzierung mit akuten Abdominalschmerzen, Tumorruptur mit Perforation oder Blutungen auftreten. In diesen Fällen ist eine sofortige Operation notwendig.

Als Faustregeln gelten:

  • •

    Aufgrund der Entartungsgefahr sollte bei jedem Adenom eine chirurgische Entfernung nach onkologischen Kriterien erfolgen.

  • •

    Hormonelle Kontrazeptiva sollten in jedem Fall abgesetzt werden.

Bei nichtoperablen Adenomen ist eine abwartende Haltung unter engmaschiger Kontrolle sinnvoll, in Einzelfällen kann auch eine Lebertransplantation erwogen werden.

G 7 – 9

Weitere benigne Lebertumore

Die Caroli-Krankheit ist eine seltene, angeborene Erkrankung, charakterisiert durch segmentale Erweiterungen der intrahepatischen Gallengänge, die makroskopisch als multiple Zysten erscheinen. In Kombination mit einer Leberfibrose wird diese Erkrankung als Caroli-Syndrom bezeichnet. Klinisch präsentiert sich diese mit Cholangitiden. Um den Gallenabfluss zu gewährleisten, werden endoskopische sowie chirurgische Verfahren einschließlich Leberresektion und Lebertransplantation eingesetzt.
Weitere benigne Lebertumore sind die nodulär-regenerative Hyperplasie (NRH), die in manchen Fällen eine portale Hypertension verursachen kann.
Seltene benigne, cholangiozelluläre Tumoren sind Gallengangsadenome oder biliäre Zystadenome. Diese Tumoren können zur Gallengangsobstruktion führen. Bei Beschwerden ist eine operative Sanierung indiziert. Sonstige benigne Tumoren sind Lymphangiome, Lipome, Leiomyome, Teratome und Harmatome, welche nur bei lokalen Komplikationen oder Wachstumstendenz reseziert werden sollen.

Andere Lebererkrankungen

G 7 – 10

Dysontogenetische Leberzysten

Solitäre Leberzysten werden bei 3–5% der Menschen im Alter von über 50 Jahren diagnostiziert. Meist sind diese asymptomatisch und werden sonographisch als Zufallsbefund entdeckt. Multiple dysontogenetische Zysten können nicht nur in der Leber, sondern auch in den Nieren und im Pankreas auftreten.
Asymptomatische Zysten werden nur kontrolliert. Differenzialdiagnostisch soll an eine Echinokokkose gedacht werden. Bei großen symptomatischen Leberzysten kann eine Entdeckelung der Zyste erfolgen.

G 7 – 11

Degenerativ-polyzystische Lebererkrankung

Die autosomal-dominante polyzystische Lebererkrankung ist genetisch sehr heterogen. Bei Mutationen in PKD1- und PKD2-Genen besteht eine Prädisposition für eine kombinierte polyzystische Erkrankung der Leber und Nieren. Die Mutation in PRKCSH ist assoziiert mit einer seltenen Manifestation der polyzystischen Lebererkrankung ohne Nierenbeteiligung. Die meisten Patienten sind asymptomatisch, nur wenige Patienten haben abdominelle Beschwerden und Dyspnoe. In der Regel werden die Patienten konservativ behandelt. Bei ausgeprägten Beschwerden oder Komplikationen, wie intrazystischer Blutung, Infektion oder Ruptur, kann zum Beispiel eine Hemihepatektomie hilfreich sein, wenn die Erkrankung einseitig ist. Selten kann eine Leberinsuffizienz mit Dekompensation auftreten. In diesen Fällen ist eine Lebertransplantation indiziert.

G 7 – 12

Pyogene Abszesse

Leberabszesse entstehen infolge direkter Aszension oder durch portal-hämatogene Bakteriämien bei eitrigen Infektionen der Bauchhöhle, z.B. Appendizitis, Divertikulitis oder Cholangitis. Erreger sind in 70% E. coli und Klebsiellen.
Die Patienten mit pyogenen Abszessen haben meist Beschwerden mit Fieber und Oberbauchschmerzen. Zum Teil können sich diese akut mit Zeichen einer Sepsis entwickeln. Häufig verlaufen diese jedoch subakut.
Die Diagnosestellung kann über bildgebende Verfahren, wie Ultraschall, CT oder MR, erfolgen. Bei Verdachtsdiagnose kann durch eine Punktion des Abszesses drainiert und gleichzeitig der Erreger nachgewiesen werden.
Basis der Therapie sind resistenzgenerische Antibiotika. Bei nicht durchführbarer Punktion kann der Abszess auch chirurgisch saniert werden.

G 7 – 13

Parasitäre Abszesse

Abszesse können auch durch Parasiten, fast immer Amöben oder Echinokokken, verursacht werden. Die Diagnose wird serologisch oder mikroskopisch anhand des Punktats gesichert.
Amöbenabszesse entstehen durch eine Infektion mit Entamoeba histolytica. Klinisch sind diese häufig asymptomatisch und werden konservativ mit Antibiotika behandelt. Nur im Fall einer bakteriellen Superinfektion oder bei Komplikationen, z.B. einer Perforation, werden die Abszesse drainiert.

G 7 – 14

Echinokokkose

Alveoläre Echinokokkose
Die alveoläre Echinokokkose ist eine infektiöse Erkrankung durch Echinococcus multilocularis, die hauptsächlich durch Füchse übertragen wird. Die Inkubationszeit kann bis zu 20 Jahre dauern.
Das Krankheitsbild zeichnet sich durch eine infiltrative Ausbreitung in der Leber aus, die einem malignen Tumor ähnelt. Die Diagnosestellung erfolgt über bildgebende Verfahren, wie Ultraschall und CT, sowie über einen Antikörper-Nachweis.
Therapeutisch ist eine kurative Resektion anzustreben, was nur in 25% der Fälle im Frühstadium möglich ist. Zusätzlich sollte eine Langzeittherapie mit Albendazol erfolgen.
Zystische Echinokokkose
Die zystische Echinokokkose wird durch den Echinococcus granulosus (Hundebandwurm) verursacht.
In der Regel werden die Patienten erst Jahren nach der Infektion symptomatisch mit Oberbauchschmerzen, Fieber und allergischen Reaktionen. Meist zeigt sich im Ultraschall oder CT eine glatt begrenzte Raumforderung mit Wandverkalkungen sowie eventuell typischen Tochterzysten mit Doppelwandkontur. Zudem können Antikörper im Serum nachgewiesen werden. Therapeutisch kann eine perkutane Alkoholinjektion und Reaspiration durchgeführt werden. Zudem sollte eine Therapie mit Albendazol erfolgen. Bei Kontraindikationen für die Punktion kann eine operative Exstirpation mit begleitender Albendazol-Behandlung durchgeführt werden.

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