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B978-3-437-22107-1.50297-1

10.1016/B978-3-437-22107-1.50297-1

978-3-437-22107-1

Fibratderivate.

Tabelle 3

Nikotinsäure und Nikotinsäure-Derivate.

Tabelle 4

HMG-CoA Reduktasehemmer.

Tabelle 5

Lipidsenkertherapie

J.R. Schäfer

  • Risikofaktor Lipidstoffwechselstörung N 4 – 1

  • Medikamentengruppen

  • Cholesterin- und Gallensäureabsorptionshemmer

    • Anionenaustauscherharze N 4 – 2

    • Wirkmechanismus

      • Nebenwirkungen

      • Studien

    • Ezetimib N 4 – 3

      • Wirkmechanismus

      • Nebenwirkungen

      • Therapie

      • Studien

  • Systemisch wirksame Lipidsenker N 4 – 4

    • Fibrate und Fibratderivate

      • Studien

      • Wirkmechanismus

      • Nebenwirkungen

    • Nikotinsäure und Derivate N 4 – 5

      • Wirkmechanismus

      • Nebenwirkungen

      • Therapie

      • Studien

    • Statine N 4 – 6

      • Wirkmechanismus

      • Indikation

      • Nebenwirkungen

      • Medikamente

  • Vorgaben zur Verordnung von Lipidsenkern N 4 – 7

Kernaussagen

  • Die Senkung von LDL-Cholesterin durch eine Statintherapie ist eine der am besten dokumentierten sowie eine der effektivsten Therapiemaßnahmen zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse.

  • Die heute zur Verfügung stehenden Lipidsenker sind in aller Regel gut verträglich und ermöglichen je nach Ansprechen eine LDL-Senkung von 50–70%. Sollten die Zielwerte – LDL < 100 mg/dl bei Patienten mit KHK oder Diabetes mellitus unter einer alleinigen Statin-Monotherapie nicht erreicht werden, und/oder sollte eine hoch dosierte Statintherapie nicht toleriert werden, dann besteht die Möglichkeit einer Kombinationstherapie.

  • Hierfür kommt dann die Kombination eines Statins entweder mit Ezetimib oder Nikotinsäure oder einem Austauscherharz infrage. Auch wenn dies Vorgehen durchaus sinnvoll erscheint, so muss doch kritisch erwähnt werden, dass für diese Kombinationsstrategien derzeit noch Studien mit harten Endpunktdaten fehlen.

  • Stehen erhöhte Triglyzeride im Vordergrund, dann kommen vor allem Fibrate, Omega-3-Fettsäuren oder Nikotinsäure zum Einsatz. Auch hier muss kritisch erwähnt werden, dass harte Endpunktstudien für den Nutzen einer medikamentösen Triglyzeridsenkung noch fehlen. Hier steht die Senkung der Triglyzeride zur Vermeidung von akuten Pankreatitiden im Vordergrund.

  • Niedrige HDL-Spiegel können im begrenzten Umfang durch Nikotinsäure sowie durch Fibrate günstig beeinflusst werden. Die Erhöhung von HDL durch den Einsatz neuer Therapeutika, wie den CETP-Inhibitor Torcetrapid, zeigte jedoch keinerlei Nutzen, sondern ergab ein erhöhtes Risiko durch die HDL steigernde Medikation, sodass die Entwicklung von Torcetrapid abgebrochen wurde und die weiteren Entwicklungen durch neuere CETP-Inhibitoren (Anacetrapib und Dalcetrapib) abgewartet werden müssen.

  • Im Vordergrund der therapeutischen Bemühungen steht derzeit die Senkung eines erhöhten LDL-Cholesterinspiegels durch Statine.

  • Extrem spannende Entwicklungen zeichnen sich zur Senkung von LDL-Cholesterin durch den Einsatz von so genannten Antisense Drugs ab. Bei diesen Medikamenten handelt es sich um Oligonukleotide, deren primäres Target die mRNA für die Synthese von ApoB-100, dem Strukturprotein von LDL, ist. Mit Mipomersen, einem Apo-B-100-Synthesehemmer, gelang vor Kurzem erstmals die Senkung von LDL um mehr als 20% bei maximal ausbehandelten Hypercholesterinämie-Patienten mit einem schweren genetisch determinierten LDL Rezeptordefekt (familiäre Hypercholesterinämie, FH), die auf keine weitere medikamentöse Therapie mehr ansprachen. Hier zeichnen sich völlig neue und vielversprechende Therapieansätze ab, deren Nutzen in groß angelegten klinischen Endpunktstudien überprüft werden muss.

  • Insgesamt sind die uns heute zur Verfügung stehenden medikamentösen Möglichkeiten zur LDL-Senkung bereits hervorragend und als letzter Rettungsanker haben wir auch noch die maschinelle LDL-Entfernung mittels LDL-Apherese zur Verfügung, auf die im Rahmen dieses Beitrags nicht explizit eingegangen werden soll. Allerdings sind wir noch weit davon entfernt bei allen Patienten die Zielwerte verlässlich zu erreichen, oder gar Strukturen wie HDL zuverlässig zu erhöhen oder andere Strukturen wie das atherogene Lp(a) nennenswert zu senken. Die Studien der kommenden Jahre werden uns zeigen, inwieweit wir hier Fortschritte verzeichnen können und im Kampf gegen die Atherosklerose vorankommen.

Risikofaktor Lipidstoffwechselstörung

Das folgende Kapitel beschäftigt sich mit den aktuellen Aspekten der medikamentösen Lipidsenkertherapie. Dies darf und soll jedoch nicht bedeuten, dass diätetische Maßnahmen bei Lipidstoffwechselstörungen unwichtig seien. Im Gegenteil: Eine kompetente Diätberatung und ein gesunder Lebensstil sind die Basis jeder Lipidtherapie.
Die Therapie der Lipidstoffwechselstörungen ist vor allem daher von Bedeutung, da erhöhte LDL-Cholesterinspiegel einen der wichtigsten Risikofaktoren der Atherogenese darstellen. Die Folgen der Hypercholesterinämie sind somit die koronare Herzkrankheit mit Herzinfarkt, sowie Schlaganfall und periphere AVK, mithin also die Haupttodesursachen der westlichen Industrienationen.
Interessanterweise wurde die KHK erst in den 50er- und 60er-Jahren des vergangenen Jahrhunderts zur Haupttodesursache der westlichen Industrienationen. Die Zunahme der koronaren Herzerkrankung ging dabei einher mit den Lebensstil- und Ernährungsveränderungen und ist eng verknüpft mit abnehmender körperlicher Aktivität, vermehrtem Rauchen, fleischreicher Ernährung und Übergewicht.
Der kardiovaskulären Prävention kommt beim Kampf gegen die koronare Herzerkrankung eine entscheidende Rolle zu. Unser Wissen und Verständnis der kardiovaskulären Risikofaktoren und der zur Atherosklerose führenden Prozesse hat in den letzten Jahren durch die enge Zusammenarbeit aller wissenschaftlichen Disziplinen ungeahnte Fortschritte erzielt. Das heute breit akzeptierte Risikofaktorenkonzept bezüglich der Hypercholesterinämie als Atheroskleroseauslöser beruhte ursprünglich auf der Tatsache, dass in atheromatösen Plaques Cholesterinkristalle nachweisbar waren. Durch die herkömmliche Präparation mit organischen Lösungsmitteln sind diese Kristalle in anatomischen Präparaten allerdings nur indirekt nachweisbar und nur dann, wenn die Plaque bereits eine enorme Größe erreicht hat. Insofern war bis vor Kurzem unklar, inwieweit Cholesterinablagerung auch die initiale Startphase der Atherosklerose darstellen.
In den neuesten Arbeiten von Peter Duewell et al. konnten mikroskopisch kleine Cholesterinkristalle in der Frühphase der Atherosklerose nachgewiesen werden. Duewell et al. konnten auch zeigen, dass eben diese Mikro-Cholesterinkristalle eine massive Entzündungsreaktion auslösen. Durch diese Arbeit wird nicht nur die Bedeutung von Cholesterin als Starterreaktion der Atherosklerose unterstrichen, sondern auch dessen Bedeutung als inflammationsauslösendes Agens. Diese Daten zeigen ebenfalls, dass das viel diskutierte erhöhte CRP nicht als Auslöser für, sondern als die Folge von atherosklerotischen Läsionen zu sehen ist.
Neben zahlreichen Laboruntersuchungen zeigten auch große epidemiologische Verlaufsbeobachtungen, wie die Framingham-Studie, MRFIT-Studie, PROCAM, MONICA, GRIPS, dass erhöhte Cholesterinspiegel einen eigenständigen kardiovaskulären Risikofaktor darstellen. Epidemiologische Studien können jedoch nur zeigen, dass diese Faktoren mit dem Auftreten bestimmter Erkrankungen assoziiert sind und – umgekehrt – deren Vermeidung einen gesundheitlichen Nutzen bringt.
Die Erarbeitung der entsprechenden pathophysiologischen Konzepte ist im Weiteren die Aufgabe der experimentellen sowie klinischen Grundlagenforschung. Eine epidemiologisch gestützte Beweisführung müsste um wissenschaftlich solide zu sein folgende Kriterien erfüllen:
  • enge und gestufte Assoziation zwischen Noxe und Krankheit

  • zeitliche Abfolge muss stimmig sein

  • Risikofaktor muss reproduzierbar und unabhängig von anderen Faktoren zur Krankheit führen

  • hohe Voraussagekraft

  • plausible pathophysiologische Modelle

  • Risikoreduktion durch gezielte Intervention des Risikofaktors.

All dies konnte in den vergangenen Jahren für den Risikofaktor Cholesterin erarbeitet werden, sodass heutzutage keinerlei Zweifel an der Atherogenität erhöhter LDL-Cholesterinspiegel mehr besteht und eine entsprechende lipidsenkende Therapie bei Risikopersonen gerechtfertigt und erforderlich ist. Diskussionen ergeben sich heutzutage eher über das „wie” und „wieviel” LDL-Cholesterin gesenkt werden muss, als um das „ob überhaupt”.

Medikamentengruppen

Bislang wurde zwischen nicht resorbierbaren und systemisch wirksamen Lipidsenkern unterschieden. Dabei wurde das nicht resorbierbare Colestyramin und Colesevelam gegen die Fibrate, Nikotinsäure, Ezetimib und den Statinen (HMG-CoA Reduktaseinhibitoren) gestellt.
Aufgrund der neuesten Entwicklungen macht es durchaus Sinn, die lipidsenkenden Pharmaka, ähnlich wie bei blutdrucksenkenden Medikamenten, nach ihrem primären Wirkort und deren Wirkmechanismus einzuteilen. So wird im Folgenden unterschieden zwischen
  • primär intestinal wirksamen Cholesterinabsorptionshemmern: gallensäurebindende Austauscherharze und das spezifisch die Cholesterinaufnahme hemmende Ezetimib

  • primär hepatisch wirksamen Lipidsenkern: Statine, Fibrate, Nikotinsäure.

Insbesondere die Statine haben die Behandlung der Hyperlipidämien in den letzten Jahren geradezu revolutioniert und in zahlreichen Interventionsstudien ihren besonderen Stellenwert bewiesen. Hier sind in den letzten Jahren durch die Einführung neuerer, hochpotenter Statine, wie Rosuvastatin und seit neuestem Pitavastatin, extrem potente Statine auf dem Markt. Daneben wurde in den letzten Jahren die Lipidsenkertherapie durch die Einführung von Ezetimib bereichert. Hierdurch ist eine bislang ungeahnte LDL-Senkung möglich geworden, gerade bei Patienten die auf Statine schlecht angesprochen haben, so genannte „Statin-Versager”.
Des Weiteren wurde durch die geänderte Galenik der Nikotinsäure eine verzögerte Aufnahme und in der Folge eine geringere Flush-Symptomatik erzielt. Eine weitere Verbesserung der Akzeptanz von Nikotinsäure wurde neuerdings durch die Beschichtung der Nikotinsäuretabletten mit einem Flush hemmenden Therapeutikum namens Laropiprant erzielt.
Die Neueinführung eines moderneren Gallensäureabsorptionshemmer wie Colesevelam führt ebenfalls zu einer Verbesserung der Einnahmemöglichkeit.
Durch diese zahlreichen zur Verfügung stehenden Medikamentengruppen wird heutzutage eine differenzierte, multimodale, hocheffektive und gut verträgliche Therapie in der modernen Lipidologie ermöglicht.

Cholesterin- und Gallensäureabsorptionshemmer

Die folgenden Wirkstoffe sind primär intestinal wirksame Lipidsenker.

Anionenaustauscherharze

Wirkmechanismus
Colestyramin, Colestipol und seit neuestem Colesevelam binden im Dünndarm Gallensäuren und werden aufgrund ihrer Größe nicht resorbiert. Die Fett-Verdauung und Fett-Resorption wird in der Regel nicht beeinträchtigt, sodass auch kein Malabsorptionssyndrom auftritt.
Bei normaler Funktion des enterohepatischen Kreislaufs wird zur Erhaltung des Gleichgewichts nur eine geringe Menge an Cholesterin durch das Schlüsselenzym, die 7-α-Hydroxylase, zu Gallensäure oxidiert. Bei Unterbrechung dieses Kreislaufs muss die Oxidation von Cholesterin zu Gallensäuren entsprechend gesteigert werden. Dadurch entsteht ein Defizit an Cholesterin in der Leber. Um dieses Defizit auszugleichen, treten die beiden regulierbaren Kompensationsmechanismen in Aktion: Die intrahepatische Cholesterinbiosynthese wird gesteigert, und die LDL-Rezeptorenaktivität wird erhöht. Der letztgenannte Mechanismus führt zu der beabsichtigten vermehrten Ausschöpfung, also Verminderung der aktuellen LDL-Spiegels im Plasma.
Die Steigerung der intrahepatischen Cholesterinbiosynthese auf etwa das Doppelte war bis vor wenigen Jahren ein im Grunde ungewünschter, aber nicht vermeidbarer Nebeneffekt. Durch die Kombination mit HMG-CoA-Reduktasehemmern kann dieser Anstieg medikamentös jedoch abgefangen werden, sodass der Ausgleich des Defizits an Cholesterin im Hepatozyten hauptsächlich durch eine Steigerung der LDL-Rezeptoraktivität und damit einen nochmals gesteigerten Sog auf das LDL kompensiert wird.
Unter alleiniger Gabe von Anionenaustauschern ist nicht nur die intrahepatische Synthese von Cholesterin gesteigert, sondern auch die von Triglyzeriden. So erklärt sich, dass die Serumtriglyzeridwerte unter einer solchen Behandlung leicht ansteigen können.
Nebenwirkungen
Da Anionenaustauscher nicht resorbiert werden, sind systemische Nebenwirkungen nicht zu erwarten. Diese Eigenschaft ist einzigartig unter den Lipidsenkern und garantiert den Anionenaustauschern auch weiterhin einen Platz in der therapeutischen Palette, trotz aller Einnahme- und Verträglichkeitsprobleme dieser Substanzen. Dem Fehlen einer systemischen Toxizität stehen nämlich erhebliche gastrointestinale Nebenwirkungen bei einem großen Teil der Patienten gegenüber:
  • Völlegefühl, Abdominalbeschwerden, Übelkeit

  • Verstopfung bis hin zur schmerzhaften Obstipation (Pseudoileus).

Diese Nebenwirkungen sind ebenso wie die Wirkung dosisabhängig. Bei dem in geringerer Menge wirksamen, als Kapseln einnehmbaren und gallensäurespezifischer wirkenden Colesevelam sind die Nebenwirkungen als auch die Medikamenteninteraktionen deutlich geringer.
Studien
Die Effektivität von Colestyramin wurde im Rahmen der LRC-Studie nachgewiesen. Es handelt sich hierbei um eine prospektive, randomisierte Multicenterstudie bei 3.806 asymptomatischen hypercholesterinämischen Männern im Alter von 35 bis 59 Jahren.
Durch die Einnahme von Colestyramin konnte das Gesamtcholesterin um 13% und das LDL-Cholesterin um 20% gesenkt werden. Das HDL-Cholesterin stieg um 3% an. Nach einer Studiendauer von sieben Jahren konnten die kardialen bedingten Todesfälle um 21% gesenkt werden. Eine signifikante Senkung der Gesamtmortalität wurde jedoch nicht beschrieben.
Im Vergleich zu den mit HMG-CoA-Reduktasehemmern durchgeführten Studien sind die Ergebnisse der LRC-Studie somit eher bescheiden und vor allem von historischem Interesse. Da es heutzutage wesentlich besser verträgliche Lipidsenker gibt, wurde diese Substanzgruppe verständlicherweise in den letzten Jahren weitestgehend vom Markt verdrängt.

Ezetimib

Wirkmechanismus
Ezetimib ist ein selektiver Cholesterinabsorptionshemmer und ist in Deutschland seit 2002 verfügbar. Es wirkt vor allem im Darmlumen und hemmt dort die Aufnahme von Cholesterin sowohl aus der Nahrung als auch aus der enterohepatischen Zirkulation. Es greift sehr wahrscheinlich an einem Protein an, das als Niemann-Pick-C-1-like(NPC1L1)-Protein bezeichnet wurde.

Anionenaustauscher.

Tabelle 1
Ezetimib wird schnell resorbiert und unterläuft eine fast vollständige Glukuronidierung. Es wird zu ca. 85% über die Fäzes ausgeschieden, im Darmlumen konzentriert und ist nur gering systemisch nachweisbar. Die Halbwertszeit von Ezetimib und seiner Metabolite beträgt 22 Stunden, sodass die Einnahme unabhängig von der Tageszeit möglich ist. Die optimale Dosierung ist 10 mg pro Tag als Einmaldosis.

Cholesterinabsorptionshemmer.

Tabelle 2
Ezetimib ist für die Therapie von Kindern mit FH ab dem 10 Lebensjahr zugelassen.
Nebenwirkungen
Bislang sind keine relevanten Wechselwirkungen mit der Nahrungsaufnahme bekannt. Darüber hinaus erfolgt keine Metabolisierung über das Cytochrom-P450-Enzyme. Die Verträglichkeit ist relativ gut. Als Nebenwirkung ist auf einen gelegentlich zu sehenden Transaminasen- sowie CK-Anstieg zu achten, auf Myalgien und Myopathien sowie auf gastrointestinale Beschwerden.
Therapie
Ezetimib ist ein idealer Kombinationspartner für alle verfügbaren Statine und sollte nach Möglichkeit stets in Kombination eingesetzt werden. Die Kombination der niedrigsten Dosis eines Statins mit Ezetimib hat den gleichen Effekt wie die Höchstdosis des entsprechenden Statins alleine. Darüber hinaus kann aber auch unter der Höchstdosis von zum Beispiel 80 mg Atorvastatin durch die Kombination mit Ezetimib das LDL um weitere 9% gesenkt werden.
Bei einer Statinunverträglichkeit kann mit Ezetimib auch als Monotherapeutikum behandelt werden. Unter einer Ezetimib-Monotherapie werden die LDL-Spiegel um etwa 10–15% gesenkt. Neben der LDL-Senkung führt Ezetimib auch zu einem leichten HDL-Anstieg und einer Senkung der Triglyzeride.
Studien
Obgleich Ezetimib bereits seit acht Jahren genutzt wird, gibt es bislang noch keine belastbaren Studien mit hartem klinischem Endpunkt. Sowohl die ENHAN-CE-Studie – Kriterium Intima-media-Dicke bei FH – als auch die SEAS Studie – Kriterium Aortenklappenstenose – waren bezüglich der primären Endpunkte enttäuschend. Zudem zeigte sich bei der SEAS-Studie eine Zunahme maligner Erkrankungen, ein Befund, der sich bei anderen Großstudien mit Ezetimib (SHARP und Improve-It) bei Zwischenanalysen so nicht bestätigte. Beide Studien hatten allerdings nicht unerhebliche Probleme beim Studiendesign, sodass derzeit auf die ausstehenden Ergebnisse der Improve-It-Studie gewartet wird
Bis zum Vorliegen dieser Daten wird Ezetimib als Reservetherapeutikum bei den Patienten zur Anwendung kommen, die entweder eine Statintherapie nicht tolerieren oder die LDL-Zielwerte auch unter einer hoch dosierten Statin-Monotherapie nicht erreichen.

Systemisch wirksame Lipidsenker

Fibrate und Fibratderivate

Clofibrat und seine Derivate Bezafibrat, Fenofibrat und Gemfibrozil sind die Lipidsenker mit der weltweit größten Verbreitung unter den Fibraten.
Studien
Durch eine Exzessmortalität und dem vermehrten Auftreten von Gallengangskarzinomen sowie anderen gastrointestinalen Tumoren bei der WHO-Studie kam Clofibrat in Verruf und die gesamte Fibrat-Klasse wird in den USA seither nur unter größter Zurückhaltung verordnet. Die bisher vorliegenden Interventionsstudien mit Fibraten geben auch keinen Anlass, diese Zurückhaltung aufzugeben. Auch das Verordnungsverhalten der deutschen Ärzteschaft spiegelt eine zunehmende Zurückhaltung gegenüber den Fibraten wider.
Dazu hat in neuester Zeit auch die Publikation des Lipid-Arms der ACCORD-Studie beigetragen, einer Studie, die bei > 5.500 Patienten mit Typ-2-Diabetes den Effekt einer zusätzlichen Fibrat-Therapie mit Fenofibrat 160 mg/Tag überprüfen sollte. Dabei zeigte die zusätzliche Gabe von Fenofibrat keinen Nutzen zur Senkung des primären Endpunkts, sodass derzeit nur wenig Evidenz für den Einsatz von Fibraten zur KHK Prävention besteht.
Wirkmechanismus
Interessanterweise ist der Wirkungsmechanismus der Fibrate erst seit wenigen Jahren bekannt. Fibrate interagieren mit spezifischen Transkriptionsfaktoren, dem so genannten Peroxisomal Proliferator-Activated Receptor α (PPAR α). Hierdurch werden eine ganze Reihe von Schlüsselgenen geschaltet und eine Vielzahl von Stoffwechselschritten moduliert, die sowohl zu einer Senkung der Triglyzeridspiegel als auch zu einem Anstieg der HDL-Spiegel führen. Es kommt zu einer gesteigerten Lipoproteinlipase-Aktivität, zu einer Produktionssteigerung von Apo-A-I und Apo-A-II, zu einer Aktivierung der als HDL Rezeptoren dienenden Adenosine Triphosphate Binding Cassette Transporter A1 (ABC A1) sowie SR-BI und einer eher geringen Hemmung der HMG-CoA-Reduktaseaktivität.
Für die Praxis gilt unverändert: Die Fibrate
  • vermindern die Gesamtplasmacholesterin-Konzentration nur gering

  • senken vornehmlich den Triglyzeridspiegel und

  • führen zu einer HDL-Erhöhung.

Der LDL senkende Effekt bei isolierter Hypercholesterinämie ist im Vergleich zu anderen Substanzgruppen wie den Statinen und Anionenaustauschern jedoch geringer.Bei den Fibratderivaten ist zusätzlich zur Triglyzerid- und Cholesterinsenkung ein Anstieg des HDL-Cholesterins zu beobachten.
Nebenwirkungen
Insgesamt sind die Fibrate relativ gut verträglich. Nebenwirkungen in Form von Übelkeit, Transaminasenanstieg, Potenzstörungen, Cholelithiasis, CK-Erhöhung und Myositis sind selten.
Fibrate können andere Medikamente aus ihrer Plasma-Eiweißbindung verdrängen, weshalb bei Co-Medikationen die Dosierungen überprüft und eventuell eine Dosisreduktion vorgenommen werden muss.
Durch die kompetitive Hemmung des Cytochroms P450 3A4 wird auch der Statinabbau nachhaltig verringert. Bedeutsam wurde diese unerwünschte Wirkung in der Vergangenheit bei der Co-Medikation insbesondere von Gemfibrozil mit Cerivastatin. Bei dieser Kombination kam es zu einer Reihe schwerwiegender und zum Teil sogar tödlich verlaufender Rhabdomyolysen. In der Folge wurde dann Cerivastatin, nicht aber Gemfibrozil, aus dem Markt genommen.
Insbesondere Gemfibrozil scheint eine Störung der für die renale Ausscheidung lipophiler Statine notwendigen Glukuronidierung zu bewirken und so zu unerwünschten Interaktionen zu führen. Klinische Studien zeigten unter der Einnahme von Gemfibrozil eine Vervielfachung um den Faktor 1,9–5,7 der Statin-Spiegel im Blut, was unter Fenofibraten so nicht beschrieben wurde. Daher sollte heutzutage z.B. Fenofibrat bei einer Kombinationstherapie mit Statinen der Vorzug gegeben werden und darüber hinaus CYP3A4-unabhängige Statine, wie Pravastatin und Fluvastatin, als Kombinationspartner für die Fibrate bevorzugt werden.
Von klinischer Relevanz ist weiterhin die Interaktion mit Marcumar, was einer intensiven Kontrolle bedarf: Der Antikoagulanzienbedarf ist unter Fibrat-Therapie um ca 30% geringer, daher Marcumar-Dosis reduzieren und Quick-Kontrollen intensivieren!
  • Vorsicht wegen Interaktionen mit anderen Medikamenten, neben Marcumar insbesondere Statine und Cyclosporine.

Die Tabelle 3 fasst die Fibratderivate zusammen.

Nikotinsäure und Derivate

Nikotinsäure wurde vor der Statinära insbesondere in den USA zur Cholesterinsenkung häufig eingesetzt. Durch die Statine wurde dann die Nikotinsäure fast vollständig vom Markt verdrängt und erlebt erst seit Kurzem aufgrund der verbesserten Verträglichkeit einen erneuten Aufschwung. Nikotinsäure
  • senkt sowohl die Triglyzeride als auch das LDL-Cholesterin und

  • erhöht zudem das HDL-Cholesterin.

Wirkmechanismus
Erst vor Kurzem konnte der Wirkmechanismus für dieses Therapeutikum aufgeklärt werden, dessen lipidsenkende Eigenschaften bereits vor mehr als 40 Jahren beschrieben wurde. Wise et al. und Tunaru et al. konnten einen G-Protein gekoppelten Rezeptor für Nikotinsäure identifizieren. Dabei handelte es sich um eine bereits als PUMA-G (protein upregulated in macrophages by interferon γ) sowie als HM74-Protein in Makrophagen vorbekannte Struktur.
Nikotinsäure verhindert die Freisetzung von freien Fettsäuren im peripheren Fettgewebe und deren Aufnahme in der Leber. Dadurch wird primär die Produktion von Triglyzeriden und VLDL gedrosselt und in der Folge wird die Bildung von LDL gesenkt. Durch die Nikotinsäure wird der HDL-Abbau verzögert, wodurch die HDL-Cholesterinwerte um bis zu 30% ansteigen. Dabei zeigt sich der HDL steigernde Effekt bei niedrigen Nikotinsäuredosen um 1 g, wohingegen für eine LDL-Senkung vergleichsweise höhere Dosen um 2 g erforderlich sind.
Unter hohen Dosen wurde auch eine Senkung des Lp(a)-Spiegels beschrieben.
Nebenwirkungen
Bei den Nebenwirkungen sind vor allem die prostaglandinvermittelten Effekte zu nennen, wie Gesichtsrötung, Juckreiz und Flush.
  • Nikotinsäure wurde ursprünglich als Gefäßdilatator eingesetzt, daher auch Vorsicht bei Patienten unter Vasodilatanzien!

Diese Nebenwirkungen
  • sind bei den retardierten Nikotinsäure-Präparaten deutlich weniger

  • sind bei langsam steigender Dosierung besser erträglich und

  • nehmen bei regelmäßiger Einnahme an Intensität ab.

Die verzögert freisetzende Nikotinsäure (Niaspan®) führt zwar seltener zu Flush-Episoden – unter Niaspan 1,9 Flush-Episoden pro Monat im Vergleich zu 8,6 Episoden unter kristalliner, schnell freisetzender Nikotinsäure –, dennoch war diese Nebenwirkung bis vor Kurzem einer der Hauptgründe, weswegen diese Therapie nicht toleriert wurde. Daher wurden weitere Bemühungen unternommen, um die Akzeptanz dieser Therapie zu verbessern. Dies gelang durch die Beschichtung der Nikotinsäuretabletten mit einem Flush hemmenden Therapeutikum namens Laropiprant, verfügbar als Tredaptive®.
Dabei wurden Erkenntnisse der Grundlagenforschung zur Reduktion der Nebenwirkungen genutzt. Es wurde gezeigt, dass der Flush-Effekt der Nikotinsäure durch die Bindung der Nikotinsäure an epidermale Langerhans-Zellen ausgelöst wird. Diese Zellen setzen ihrerseits Prostaglandin D2 frei, welches in der Folge an den Prostaglandin-D2-Rezeptor 1 (DP1) bindet und dadurch eine Vasodilatation mit Flush auslöst. Durch eine spezielle Laropiprant-Beschichtung der Nikotinsäuretablette wird dieser selektive Hemmer des Prostaglandin-D2-Rezptors vorab aufgenommene und verhindert so einen Flush.
Dies führt zu einer relativ guten Verträglichkeit der Nikotinsäure-Therapie, wodurch jetzt erstmals für eine Vielzahl von Patienten eine hoch dosierte und dadurch potente Lipidsenkertherapie mit Nikotinsäure möglich wird. Der DP1-Rezeptorantagonist Laropiprant ist seit September 2009 in Kombination mit Niacin als Tredaptive® zur Behandlung von Fettstoffwechselstörungen in Deutschland zugelassen.
Nikotinsäure kann zu
  • Übelkeit, Transaminasenerhöhungen

  • Erhöhung des Homocysteinspiegels

  • einer Verminderung der Glukosetoleranz und

  • zur Hyperurikämie bis hin zum akuten Gichtanfall sowie

  • in seltenen Fällen zum intrahepatischen Ikterus führen.

Daher ist eine regelmäßige Kontrolle der Leberwerte notwendig.
Bei Patienten unter Vasodilatanzien kann es zur Hypotension unter Nikotinsäure kommen sowie zur Zunahme von pektanginösen Beschwerden.
Therapie
Nikotinsäure kann mit allen anderen Lipidsenkern kombiniert werden, wobei sich insbesondere aufgrund des Wirkspektrums eine Kombination mit Statinen anbietet. Bislang spielte die Nikotinsäure aufgrund der störenden Flush-Symptomatik in Deutschland kaum eine Rolle. Aufgrund der nunmehr jedoch deutlich verbesserten Verträglichkeit dürfte sich dies in den kommenden Monaten ändern, wobei aufgrund der aktuellen Studiendaten auch hier weiterhin die Statintherapie im Vordergrund stehen sollte.
Die Tabelle 4 gibt eine Übersicht über die derzeit erhältlichen Nikotinsäurepräparate und deren Derivate.
Studien
Die durch Nikotinsäure beschriebenen Effekte bzgl. Lebenszeitverlängerung waren eher bescheiden. So zeigte das Coronary Drug Project erst nach mehr als sechs Jahren einen Überlebensvorteil für die mit Nikotinsäure Behandelten. Da aufgrund der Nebenwirkungen zum einen eine schlechte Compliance bestanden haben dürfte, zum anderen kaum eine Verblindung erfolgen konnte, sind die alten Studiendaten kritisch zu sehen und Endpunkt-Studien mit den neueren, besser verträglichen Präparaten dringend erforderlich. Dies ist umso mehr der Fall, da die AIM-HIGH Studie (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL Cholesterol/High Triglyzeride and Impact on Global Health Outcomes) im Mai 2011 frühzeitig abgebrochen wurde, da keinerlei Nutzen durch die Nikotinsäure-Behandlung zu erkennen war. Hier wurde bei insgesamt 3.414 Patienten die Kombinationstherapie von 40 mg Simvastatin und Niaspan® gegen die Simvastatin-Therapie verglichen. Nicht nur, dass kein Nutzen bezüglich der kardiovaskulären Endpunkte erkennbar war, es kam in der Niaspan-Gruppe zu einer kleinen, aber nachweisbaren Zunahme ischämischer Schlaganfälle.
Da die LDL Spiegel mit etwa 70 mg/dl in dieser Studie ungewöhnlich niedrig waren, kann es durchaus sein, dass diese Studie nicht die Situation im wahren Leben widerspiegelt. Dennoch muss die Anwendung von Nikotinsäure aufgrund dieser Daten kritisch hinterfragt werden. Die HPS-2-THRIVE (Heart Protection Study 2 Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events) wird derzeit ebenfalls mit der Frage eines Nutzens von Nikotinsäure durchgeführt und wird dann endgültig klären, ob eine Nikotinsäure-Therapie die in sie gesteckten Erwartungen erfüllt.

Statine

Statine sind HMG-CoA-Reduktasehemmer. Diese Substanzklasse von Lipidsenkern ist die einzige Substanzgruppe, die in gleich mehreren Studien sowohl einen günstigen Effekt auf Mortalität und kardiovaskulärer Morbidität im Rahmen von Primär- als auch Sekundär-Interventionsstudien zeigen konnte.
Wirkmechanismus
Die Hemmung des Schlüsselenzyms der endogenen Cholesterinsynthese, der HMG-CoA-Reduktase, ist ein enorm effizienter Mechanismus zur Senkung erhöhter Cholesterinwerte. Die cholesterinsenkende Wirkung der Muttersubstanz Compactin (Mevastatin) wurde 1976 entdeckt, wobei diese Substanz offenbar aufgrund von Nebenwirkungen nie vermarktet wurde. Unser Kenntnisstand über die Wirkung an einem einzelnen, gut definierten, enzymatisch vermittelten Stoffwechselschritt unterscheidet diese Substanzen von den meisten anderen systemisch wirksamen Lipidsenkern.
Die Auswirkungen der Hemmung der endogenen Cholesterinsynthese sind weniger uniform. Bei der heterozygoten familiären Hypercholesterinämie wurde nachgewiesen, dass die vor allem intrahepatische Cholesterinsynthesehemmung kompensatorisch zu einer verstärkten LDL-Rezeptoraktivität führt. Bei anderen Formen der Hypercholesterinämie, insbesondere im Rahmen einer kombinierten Hyperlipoproteinämie, beim Typ III oder bei symptomatischen Hyperlipoproteinämien mit begleitender Triglyzeridvermehrung, kommt möglicherweise weniger eine Aktivierung des LDL-Rezeptors als eine Verminderung der Sekretion von Apo-B-haltigen Lipoproteinen aus der Leber in die Zirkulation zum Tragen. Insofern verläuft die Wirkung der HMG-CoA-Reduktasehemmer offensichtlich in von der Pathophysiologie der jeweiligen Stoffwechselstörung vorgegebenen Bahnen.
Die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase ist immer nur partiell, sodass unter den in der Praxis vorgegebenen Dosierungen eine Beeinträchtigung in der endogenen Synthese von cholesterinabhängigen Substanzen wie Steroidhormonen oder auch Gallensäuren nicht beobachtet wurde.
HMG-CoA-Reduktasehemmer lassen sich idealerweise mit intestinal wirksamen Lipidsenkern wie Austauscherharzen und heutzutage mit dem Cholesterinabsorptionshemmer Ezetimib oder auch Nikotinsäurepräparaten kombinieren.
Indikation
Die ersten therapeutischen Erfahrungen mit der HMG-CoA-Reduktasehemmer wurden bei heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie gewonnen. Die derzeitige Indikation sind Hyperlipoproteinämien, die ausschließlich oder überwiegend durch eine Vermehrung der LDL-Cholesterinfraktion bedingt sind. Bei dieser Indikation werden die HMG-CoA-Reduktasehemmer von keiner anderen Substanzklasse in der Monotherapie erreicht.
Nebenwirkungen
Mögliche Nebenwirkungen sind Transaminasenerhöhungen und uncharakteristische gastrointestinale Beschwerden, wie sie in gleicher Weise und ähnlicher Häufigkeit von Fibraten, Nikotinsäure und Anionenaustauschern bekannt sind.

CAVE

! Die wichtigste, weil gefährlichste Nebenwirkungsmöglichkeit ist eine Myopathie.

Die Angaben über Muskelschmerzen und asymptomatische mäßiggradige CK-Erhöhungen liegen im einstelligen Prozentbereich. Es zeigen sich jedoch auch schwere Verläufe mit histologisch nachweisbarem Muskelzellzerfall und der Gefahr einer Crush-Niere, ein schweres und lebensbedrohliches Krankheitsbild. Myolysen sind sehr selten, wenn dann aber häufig während einer Kombinationsbehandlung entweder von HMG-CoA-Reduktasehemmern mit einem Fibrat oder bei gleichzeitiger Behandlung mit Cyclosporin A oder unter einer Hochdosis-Statin-Therapie. Aber auch Interaktionen zum Beispiel mit systemischen Antimykotika oder Makrolidantibiotika können auftreten.
  • Aus diesem Grund sollte bei Co-Medikationen in der Praxis eine entsprechende Kontrolle von Leber- und Muskelwerten erfolgen.

Unvergessen ist das Dilema mit dem im August 2001 vom Markt genommenen, hochpotenten Statin namens Cerivastatin (Lipobay®). Hier kam es möglicherweise aufgrund der hohen systemischen Bioverfügbarkeit des Cerivastatins von 60% – im Vergleich zu Simvastatin 5%, Atorvastatin 12 %, Pravastatin 17 % und Fluvastatin 20–30% – zu 10-mal häufiger gemeldeten Nebenwirkungen auf die Skelettmuskulatur als bei den anderen verfügbaren Statinen. Gerade auch die Kombination mit anderen Medikamenten – am häufigsten mit Gemfibrozil – führte seinerzeit zu massiven Problemen.
Dies ist insbesondere im Hinterkopf zu behalten, als da jetzt wieder überaus potente Statine zur Verfügung stehen, die eine sehr hohe Bioverfügbarkeit aufweisen. Es ist wichtig, die Patienten über dieses Problem aufzuklären, sodass diese ganz bewusst auf Muskelschmerzen und Braunverfärbung des Urins unter einer laufenden Statin-Therapie achten.
Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde hat im Juni 2011 die Anwendung von hoch dosiertem Simvastatin in der Dosis von 80 mg aufgrund der erhöhten Myopathie-Risiken eingeschränkt. Diese hohe Dosierung soll nur bei den Patienten verordnet werden, die bereits seit mehr als 12 Monaten diese Hochdosistherapie gut vertragen haben. Von einer Erhöhung der Tagesmenge auf die Höchstdosis rät das FDA ab.
Die Empfehlung der FDA basiert auf den Daten der SEARCH-Studie, bei der mehr als 12.000 Patienten mit entweder 20 mg oder 80 mg Simvastatin in der Sekundärprävention behandelt wurden. Dabei zeigte sich bei dem primären Endpunkt kein signifikanter Unterschied: schwere vaskuläre Ereignisse unter 20 mg bei 25,7% vs. 24,5% unter 80 mg. Deutliche Unterschiede zeigten sich dagegen bei den Nebenwirkungen Myopathie und Rhabdomyolysen. Unter 80 mg Simvastatin kam es bei 0,9% (= 52 Patienten) zur Myopathie, unter 20 mg Simvastatin dagegen nur bei 0,02% (= 1 Patient). Rhabdomyolysen traten unter 80 mg bei 0,4% (= 22 Patienten) auf, dagegen unter 20 mg bei keinem.

Als Faustregel gilt:

Unter diesen Vorsichtsmaßnahmen ist eine Statin-Therapie ausgesprochen sicher und ernsthafte Nebenwirkungen treten selten auf, sodass in England Simvastatin als Over-the-counter-drug zu beziehen ist.

Medikamente
Die heute verfügbaren HMG-CoA-Reduktasehemmer sind in der Tabelle 5 zusammengefasst:
Simvastatin sollte aufgrund der Daten der SEARCH-Studie entsprechend der Empfehlungen der FDA nicht in der Höchstdosis von 80 mg verordnet werden (s. Nebenwirkungen).
Rosuvastatin wurde in Deutschland unter dem Namen Crestor (bis 20 mg) zugelassen, in den USA in einer Dosierung bis zu 40 mg. In der Kombination mit Cyclosporin sollte die Rosuvastatin-Dosis 5 mg und in der Kombination mit Gemfibrozil die Dosis von 10 mg nicht überschreiten.
Pitavastatin wurde in den USA durch die amerikanische Arzneimittelbehörde FDA am 3. August 2009 zugelassen. Es hat den Handelsnamen Livalo®. In Europa ist es seit 22. Juli 2010 in Großbritannien und seit Mai 2011 in Spanien unter dem Namen Livazo® zugelassen, die Zulassung in anderen europäischen Ländern wird derzeit beantragt. Die Höchstdosis beträgt 4 mg pro Tag.
  • Bei Patienten, die gleichzeitig Cyclosporin haltige Medikamente einnehmen, ist Pitavastatin kontraindiziert.

Nur schwer nachvollziehbar ist die Tatsache, dass aufgrund der im Juli 2004 durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (GBA) Atorvastatin zusammen mit anderen Statinen einer so genannten Festbetragsgruppe zugeordnet wurde, ein Schicksal das einige Jahre später auch Rosuvastatin ereilte. Daher müssen seit Anfang 2005 die Versicherten der gesetzlichen Krankenkassen die Differenz des Festbetrags zum vollen Apothekenverkaufspreis selbst tragen, was bis zu 100 Euro pro Packungseinheit ausmachen kann. Es ist sicherlich richtig, dass aufgrund wirtschaftlicher Überlegungen stets ein gut wirksames und dennoch preiswertes Statin bevorzugt werden sollte. Dennoch gibt es Situationen, in denen aufgrund der unterschiedlichen Wirkstärken der zur Verfügung stehenden Statine auch 80 mg Simvastatin nicht mehr ausreichen und zum Beispiel ein Wechsel auf 80 mg Atorvastatin sinnvoll wäre. Dem steht derzeit eine nicht nachvollziehbare und überaus rigide gehandhabte Verordnungsvorgabe im Wege. Dies führt in letztendlicher Konsequenz dazu, dass in Deutschland zur Erreichung der Zielwerte vermehrt die weniger gut dokumentierte, jedoch erstattungsfähige Kombinationstherapie bestehend aus Simvastatin und Ezetimib verordnet wird.

Pharmakokinetik und Dosierung der älteren Statine bei Erwachsenen.

Tabelle 6

Pharmakokinetik und Dosierung der hochpotenten Statine bei Erwachsenen.

Tabelle 7

Vorgaben zur Verordnung von Lipidsenkern

Seit April 2009 wurde durch die Arzneimittel-Richtlinie und aufgrund anderer Vorschriften die Verordnung von Lipidsenkern deutlich eingeschränkt. Dabei hat eine Richtlinie im Gegensatz zu einer Leitlinie verbindlichen Charakter, sodass dieser Maßgabe ein großes Gewicht zukommt.
Prinzipiell dürfen Lipidsenker nur noch verordnet werden, wenn einer der zwei Punkte erfüllt ist:
  • im Sinne der Sekundärprävention bei all den Patienten, bei denen bereits eine arterielle Gefäßerkrankung besteht: KHK, zerebrovaskuläre Erkrankung, pAVK

  • im Sinne der Primärprävention bei all den Patienten, die ein hohes kardiovaskuläres Risiko aufweisen.

  • Das hohe kardiovaskuläre Risiko wird dabei definiert als „über 20% Ereignisrate/10 Jahre auf der Basis der zur Verfügung stehenden Risikokalkulatoren”.

Diese Vorgaben entspringen dem berechtigten Anliegen, eine kostenintensive Therapie dort einzusetzen, wo sich der größte Nutzen erzielen lässt. Leider berücksichtigt diese Richtlinie einige wesentliche Punkte nicht, die bei der Umsetzung zu Problemen führen dürften. Diese Punkte betreffen vor allem die völlig unklare Definition, welche Risikokalkulatoren und welche Art von Ereignisraten – kardiovaskuläre Morbidität oder kardiovaskulärer Mortalität – eigentlich gemeint sind und welche Risikokalkulatoren benutzt werden sollen. Es ist zwar davon auszugehen, dass als Ereignisrate die kardiovaskuläre Morbidität gemeint ist.
Bei den „zur Verfügung stehenden” Risikokalkulatoren gibt es erhebliche Unterschiede bei basalen Testparameteren wie Sensitivität, Spezifität, positive sowie negative prädiktive Werte, diagnostische Effizienz, die Prävalenz Behandlungsbedürftiger sowie das relative Risiko Behandlungsbedürftiger zu sein. Zudem werden Erkrankungen wie Diabetes mellitus von Risikokalkulatoren wie dem Framingham-Score als KHK-Äquivalent (Risiko > 20%/10 Jahre) gewertet, wohingegen es beim PROCAM-Score lediglich als ein weiterer Risikofaktor bewertet wird. Hier würde man sich eine sorgfältig evaluierte Auswahl eines für Deutschland optimierten Systems wünschen.
Doch auch die gesamte Bandbreite genetisch bedingter Stoffwechselstörungen fällt hier völlig unter den Tisch. Patienten die an einer schweren familiären Hypercholesterinämie (FH) aufgrund eines LDL-Rezeptordefekts erkrankt sind und die bei Diagnosestellung häufig sehr jung sind, werden von den Risikokalkulatoren nicht adäquat erfasst.
Es wird auch völlig verkannt, dass Risikokalkulatoren nur einen kleinen Teil der tatsächlich auftretenden Herzinfarkte richtig „voraussagen” und den Niedrigrisikopatienten in einer scheinbaren Sicherheit wägen. Häufig wird dabei vergessen, dass die meisten Herzinfarkte immer noch in den zahlenmäßig größeren Populationen mit gering eingeschätztem Risiko auftreten.
Letztendlich brauchen wir verlässliche Diskriminatoren, wobei hier noch ein weiter Weg zu gehen ist. Die genetischen Marker helfen uns hier momentan noch nicht wesentlich weiter. Trotz alledem liegt hier große Hoffnung, dass wir eines Tages belastbare Marker identifizieren, die ähnlich dem Brustkrebsgen eine hohe Voraussagekraft haben und uns bei der Therapieentscheidung weiterhelfen können.

Literatur

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Schwandt P Parhofer KG Handbuch der Fettstoffwechselstörungen. Dyslipoproteinämien und Atherosklerose: Diagnostik, Therapie und Prävention. 3. überarbeitete und erweiterte Auflage 2007 Schattauer Verlag Stuttgart

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Wirth and Hauner, 2010

Wirth A Hauner H Das Metabolische Syndrom 2. Auflage. 2010 Urban & Vogel; Springer Berlin

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