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B978-3-437-22107-1.50105-9

10.1016/B978-3-437-22107-1.50105-9

978-3-437-22107-1

Standardbehandlung der gegenüber Erstrangmedikamenten sensiblen Tuberkulose.

Tabelle 1
Initialphase Kontinuitätsphase
Medikamente INH, RMP, PZA, EMB INH, RMP
Dauer 2 Monate 4 Monate

Dosierung der Erstrangmedikamente bei Erwachsenen (nach Schaberg et al. 2012).

Tabelle 2
Medikament Dosis (mg/kg Körpergewicht) Dosisbereich (mg/kg Körpergewicht) Maximaldosis (mg)
INH 5 4–6 300
RMP 10 8–12 600
PZA 25 20–30 2.500
EMB 15 15–25 1.600

Therapie der extrapulmonalen TB (vollsensibel. Nach Schaberg et al. 2012).

Tabelle 3
Lokalisation Initialphase [Monate] Kontinuitätsphase [Monate] Dauer insgesamt adjuvante Kortikosteroide
Pleura Lymphknoten Urogenital Abdominal 2: INH, RMP, PZA, EMB 4: INH, RMP 6 Monate nein
Knochen, Gelenke 2: INH, RMP, PZA, EMB 4–7: INH, RMP* 6–9 Monate* nein
Perikard 2: INH, RMP, PZA, EMB 4: INH, RMP Monate evtl. vorteilhaft
ZNS 2: INH, RMP, PZA, SM 10: INH, RMP 12 Monate ja
Miliar-TB 2: INH, RMP, PZA, EMB. Bei ZNS-Beteiligung SM statt EMB 4: INH-RMP. 10 bei ZNS-Beteillgung 6 Monate 12 bei ZNS-Beteiligung evtl. vorteilhaft

*

Die längere Therapiedauer basiert auf WHO-Empfehlungen.

Indikationen zur Durchführung einer überwachten Therapie (nach Schaberg et al. 2012).

Tabelle 4
  • Substanzmittelmissbrauch

  • relevante psychiatrische Erkrankung

  • relevante Gedächtnisstörung

  • disziplinarische Probleme während des Krankenhausaufenthalts

  • ungünstige Wohnverhältnisse, fehlender fester Wohnsitz

  • fehlende Krankenversicherung

  • Aufenthalt in Gemeinschaftsunterkünften, Alten- oder Pflegeheimen, Kliniken, Justizvollzugsanstalten

  • Pflegebedürftigkeit

  • Therapie eines Rezidivs, nach Therapieversagen oder -abbruch

  • Therapie bei komplexen Resistenzen des Erregers

Häufige Nebenwirkungen der Erstrangmedikamente und einige Interaktionen mit anderen Medikamenten (nach Schaberg et al. 2012).

Tabelle 5
Medikament Häufige Nebenwirkungen Beispiele für Interaktion
INH
  • Transaminasenerhöhung

  • Akne

  • Steroide

  • PTH

  • Cumarine

  • Diazepam

  • Phenytoin

RMP
  • Transaminasenerhöhung, Cholestase

  • Rotfärbung von Körperflüssigkeiten

  • viele Medikamenten, u. a. Cotrimoxazol

  • Kontrazeptiva

  • ART, PAS, FQ

  • Steroide

  • Methadon

PZA
  • Transaminasenerhöhung

  • Übelkeit, Flush-Syndrom

  • Arthralgie

  • Hyperurikämie

Ciclosporin
EMB selten: retrobulbäre Neuritis → augenärztliche Kontrollen erforderlich Antazida

Therapievorschlag bei gesicherter Monoresistenz oder Unverträglichkeit (Schaberg et al. 2012).

Tabelle 6
Monoresistenz, Unverträglichkeit von Initialphase* [Monate] Kontinuitätsphase [Monate] Dauer insgesamt [Monate]
INH (initial bekannt) 2: RMP, PZA, EMB, SM 7: RMP, EMB 9
INH (unter Behandlung entdeckt) 2: RMP, PZA, EMB
  • 10: RMP, EMB.

  • 7: bei gutem klinischen, bakteriologischen, radiogischen Ansprechen

12 (9)
RMP 2: INH, PZA, EMB, FQ
  • 16: INH, EMB.

  • 12: bei gutem klinischen, bakteriologischen, radiogischen Ansprechen

18 (14)
PZA 2: INH, RMP, EMB 7: INH, RMP 9
EMB 2: INH, RMP, PZA, SM 4: INH, RMP 6

*

Bei anhaltend positiver Mikroskopie auch nach 8 Wochen Therapie Verlängerung der Initialphase um einen Monat.

Einteilung der Zweitrangmedikamente in Gruppen nach WHO.

Tabelle 7
Gruppe Medikamente
injizierbare Medikamente Streptomycin (SM)*, Amikacin (AMK), Capreomycin (CM), Kanamycin (KM)
Fluorchinolone (FQ): 3. und 4. Generation Levofloxacin (LFX), Moxifloxacin (MFX)
weitere Medikamente mit gesicherter Wirksamkeit gegen M. tb Rifabutin (RFB), Rifapentin (RFP), Protionamid (Pto), Ethionamid (Eto), Terizidon (Trd), Para-Aminosalicylsäure (PAS)
weitere Medikamente mit unklarer Wirksamkeit gegen M. tb Amoxicillin/Clavulansäure (AMX/CLV), Clarithromycin (CLR), Clofazimin (CFZ), Imipenem (IMP), Hochdosis-Isonidazid (HD-H), Linezolid (LZD)

*

Zum Teil noch zu Erstrangmedikamenten gerechnet.

Therapie bei ausgewählten Polyresistenzen (nach Schaberg et al. 2012 und WHO 2008).

Tabelle 8
Resistenz Therapie Mindestdauer
INH und PZA
  • RMP

  • EMB

  • Levo- oder Moxifloxacin

9–12 Monate
INH und EMB
  • RMP

  • PZA

  • Levo- oder Moxifloxacin

9–12 Monate
INH, PZA und EMB
  • RMP

  • Levo- oder Moxifloxacin

  • Gruppe-2-Medikament für mindestens 2–3, ggf. 6 Monate

  • Gruppe-4-Medikament

18 Monate
RMP und PZA
  • INH

  • EMB

  • Levo- oder Moxifloxacin

  • Gruppe-2-Medikament für mindestens 2–3 Monate

18 Monate
RMP und EMB
  • INH

  • PZA

  • Levo- oder Moxifloxacin

  • Gruppe-2-Medikament für mindestens 2–3 Monate

18 Monate

Personengruppen mit Indikation zur Behandlung einer latenten tuberkulösen Infektion.

(modifiziert nach Schaberg et al. 2012)

Tabelle 9
  • enge Kontaktperson eines ansteckungsfähigen Tuberkulosepatienten. Anwendung der bei einer Umgebungssuche gültigen Kriterien siehe Diel et al. 2011

  • HIV-positive Personen mit schlechtem Immunstatus: CD4-Zellzahl unter Normbereich

  • radiologische Residuen einer Tuberkulose, die nie medikamentös behandelt wurde

  • Organtransplantierte unter medikamentöser Immunsuppression

  • Patienten vor geplanter Therapie mit TNF-α-Inhibitoren und z. T. anderen Biologika

  • Grunderkrankungen wie Silikose, DM, maligne Lymphome, Leukämien, Kopf-Hals-Ca, Z. n. Gastrektomie oder jejunoilealem Bypass

  • i. v. Drogenabhängigkeit, insbesondere innerhalb von Substitutionsprogrammen

  • ggf. Migranten aus Hochprävalenzländern. Mögliche Resistenzen beachten!

  • ggf. Inhaftierte

Dosierung der Erstrangmedikamente im Kindesalter (nach Schaberg et al. 2012).

Tabelle 10
INH RMP PZA EMB SM
Dosis 200 mg/m2 KO 350 mg/m2 KO 30 mg/kg KG 850 mg/m2 KO 20 mg/kg KG
Entspricht etwa:
0–5 Jahre 8–10mg/kg KG 15 mg/kg KG 30 mg/kg KG
6–9 Jahre 7–8 mg/kg KG 15 mg/kg KG > 5 Jahre: 25 mg/kg KG
10–14 Jahre 6–7 mg/kg KG 42 mg/kg KG
15–18 Jahre 5–6 mg/kg KG 10 mg/kg KG
Maximale Tagesdosis 300 mg/d 600 mg/d < 70 kg: 1,5g >70 kg: 2 g 1,75 g 0,75 g
Therapiegesamtdosis 30 g/m2 KO

INH: Isoniazid, RMP: Rifampicin, PZA: Pyrazinamid, EMB: Ethambutol, SM: Streptomycin

Therapiedauer im Kindesalter, abhängig von der Manifestationsform (nach Schaberg et al. 2012).

Tabelle 11
Manifestation Dauer Initialphase Kontinuitätsphase
Unkomplizierte Lungen-TB 6 Monate 2 Monate INH/RMP/PZA 4 Monate INH/RMP
Unkomplizierte Lungen-TB bei HIV-Infektion 7 Monate 2 Monate INH/RMP/PZA 7 Monate INH/RMP
Periphere Lymphknoten-TB 5 Monate 2 Monate INH/RMP/PZA 4 INH/RMP
Komplizierte Lungen-TB 9 Monate alternativ 6 Monate
  • 2 Monate INH/RMP/PZA oder

  • 2 Monate INH/RMP/PZA/EMB

  • 7 Monate INH/RMP oder

  • 4 Monate INH/RMP

Extrapulmonale TB 9 Monate alternativ 6 Monate
  • 2 Monate INH/RMP/PZA oder

  • 2 Monate INH/RMP/PZA/EMB

  • 7 Monate INH/RMP oder

  • 4 Monate INH/RMP

TB vom Erwachsenentyp/kavernöse TB 6–9 Monate 2 Monate INH/RMP/PZA/EMB 4–7 Monate INH/RMP
Knochen-/Gelenk-TB 9–12 Monate 2 Monate INH/RMP/PZA/EMB 7–10 Monate INH/RMP
Disseminierte TB/Miliar-TB 12 Monate 2 Monate INH/RMP/PZA/EMB 10 Monate INH/RMP
Tuberkulöse Meningitis 12 Monate 2 Monate INH/RMP/PZA/EMB 10 Monate INH/RMP
Konnatale TB 12 Monate 2 Monate INH/RMP/PZA/EMB 10 Monate INH/RMP

INH: Isoniazid, RMP: Rifampicin, PZA: Pyrazinamid, EMB: Ethambutol, SM: Streptomycin

Lungentuberkulose und andere Mykobakteriosen

R. Loddenkemper

G. Siemon

S. Castell

Pädiatrie:

K. Magdorf

Kernaussagen

  • Die Tuberkulose ist eine Infektionskrankheit mit sehr hoher Inzidenz und Mortalität.

  • 13% der inzidenten Tuberkulosepatienten sind zusätzlich mit HIV infiziert.

  • Die Behandlung der Tuberkulose erfolgt stets mit einer Kombination aus mehreren Antibiotika.

  • Der Arzt ist verpflichtet, eine behandlungsbedürftige Tuberkulose sowie einen Therapieabbruch an das zuständige Gesundheitsamt zu melden.

  • In der Tuberkulosekontrolle sind Vorkehrungen der Infektionsprävention wie übertragungsspezifische Hygienemaßnahmen zu beachten.

  • Bei früher Diagnosestellung besteht eine günstige Prognose.

  • Die Behandlungserfolge extensiv resistente Erreger sind deutlich schlechter als die der sensiblen Tuberkulose. Medikamentenresistenzen und/oder HIV-Koninfektionen erhöhen die Mortalität.

Epidemiologie, Ätiologie und Pathogenese

Trotz des Rückgangs in den Industrieländern gehört die Tuberkulose (TB) weltweit zu den Infektionskrankheiten mit sehr hoher Inzidenz und Mortalität. 2010 verursachte sie:
  • fast 9 Millionen Neuerkrankungen

  • 12 Millionen prävalente Fällen

  • knapp 1,5 Millionen Tote.

Schätzungen zufolge ist ein Drittel der Weltbevölkerung mit dem Erreger der Tuberkulose infiziert. Von ihnen erkranken im Lauf ihres Lebens ca. 10% an einer aktiven Tuberkulose. In Asien (59%), besonders in China, Indien und Indonesien sowie in Afrika (26%), besonders Südafrika, treten die meisten Tuberkulosefälle auf.
Schätzungsweise 13% der inzidenten Tuberkulosepatienten sind mit HIV-infiziert, wobei die Länder des südlichen Afrikas HIV-TB-Koinfektionsraten bis zu ca. 80% aufweisen.
Höchst problematisch ist die Entwicklung der Erkrankungsfälle mit resistenten Tuberkuloseerregern. Aufgrund der hohen Bevölkerungszahl sind besonders viele multiresistente Tuberkulosen (MDR-TB) in Indien und China zu finden. 2010 gab es dort jeweils mehr als 60.000 Fälle. Die MDR-TB weist eine Resistenz mindestens gegen Isoniazid und Rifampicin auf. Es ist davon auszugehen, dass 2010 weltweit ca. 650.000 Tuberkulosepatienten an einer multiresistenten Form leiden. In manchen Regionen, insbesondere in den Nachfolgestaaten der früheren Sowjetunion, findet sich bei Neuerkrankten eine MDR-TB in bis zu 26% und bei vorbehandelten Patienten sogar in bis zu 60% der Fälle. Weltweit sind Schätzungen zufolge inzwischen bei mehr als 10% aller MDR-Tuberkulosen extensiv resistente Erreger vorhanden (XDR-TB). Sie werden definiert als MDR plus mindestens eine weitere Resistenz gegen eines der injizierbaren Medikamente Amikacin, Capreomycin und Kanamycin sowie mindestens eines der Fluorchinolone.

Grundsätzlich gilt:

Die Behandlungserfolge der komplex resistenten Formen sind deutlich schlechter als die der sensiblen Tuberkulose.

Folgende Faktoren begünstigen die Entwicklung und Übertragung resistenter Tuberkulose-Erreger:
  • inadäquate Therapie infolge fehlerhafter Verordnungen oder unzureichender Therapiemöglichkeiten

  • ungenügende Therapieüberwachung

  • fehlende Einsicht der Patienten in die Notwendigkeit der Behandlung

  • inadäquate Hygienemaßnahmen, gerade auch in Krankenhäusern

  • Migrationsbewegungen bedingt durch Auswanderer, Spätaussiedler, Asylsuchende sowie die hohe Mobilität mancher Bevölkerungsgruppen

  • Reisen in Länder mit hoher TB-Prävalenz verbreiten den Erreger über Grenzen hinweg.

In Deutschland zeigte sich dagegen in den letzten Jahren kein deutlicher Anstieg resistenter Tuberkuloseformen. Für 2010 liegen folgende Daten für Deutschland vor:
  • 4.330 neu gemeldete Tuberkulosefälle

  • Inzidenz von 5,3/100.000

  • 53% der Betroffenen waren im Ausland geboren

  • 12,6% hatten eine Resistenz gegen Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid, Ethambutol und/oder Streptomycin

  • 1,7% wiesen eine Multi-Resistenz auf.

Bei Patienten, die aus den Ländern der früheren Sowjetunion stammen, fand sich eine hohe Resistenzrate mit 40,4 bzw. 12,9%.

Prognose

Durch eine frühe Diagnosestellung sowie eine konsequente antituberkulöse Behandlung kann die Tuberkulose nahezu folgenlos ausheilen. Rückfälle lassen sich so weitgehend vermeiden und die Letalität senkt sich erheblich. Bei Medikamentenresistenzen und/oder HIV-Koninfektionen ist die Mortalität erhöht und die Heilungsraten reduziert.

Prophylaxe

In der Tuberkulosekontrolle sind Vorkehrungen der Infektionsprävention wie übertragungsspezifische Hygienemaßnahmen zu beachten. Infektiöse Tuberkulosepatienten, meist pulmonale Tuberkulose mit Erregernachweis, und Situationen mit der Gefahr der Aerolisierung von Mycobacterium tuberculosis (M. tb), z. B. Abzessspülung bei extrapulmonaler Tuberkulose, sind zu identifizieren und entsprechende Schutzmaßnahmen sind einzuleiten.
Die Schutzmaßnahmen umfassen:
  • Isolierung ansteckungsfähiger Patienten

  • Tragen von Mund-Nasen-Schutz durch diese Patienten in Anwesenheit anderer Personen bzw. bei Verlassen des Isolierzimmers

  • i. d. R. Tragen eines Atemschutzes, der die Kriterien einer FFP2-Maske nach DIN EN 149 erfüllt, vom Personal und Besuch

  • Wenn Kontamination zu erwarten ist, sind außerdem Schutzhandschuhe und -kittel anzulegen.

Hinsichtlich genauer Kriterien für das Isolierzimmer, zur Isolierung bei Sonderfällen und zu ihrer Aufhebung und weiteren Maßnahmen wie Desinfektion und Entsorgung siehe Ziegler et al. Wichtig ist eine gründliche Patientenaufklärung, ggf. in Muttersprache.
Ein weiteres wesentliches Instrument der Tuberkulosekontrolle ist das rechtlich im Infektionsschutzgesetz (IfSG) verankerte Meldeverfahren. Dieses verpflichtet Ärzte zur Meldung einer behandlungsbedürftigen Tuberkulose, das heißt einer Erkrankung, auch ohne Erregernachweis und Tod. Die Meldung erfolgt an das zuständige Gesundheitsamt (§ 6 und 8); dies gilt zusätzlich auch für das diagnostizierende Labor (§ 7).
Darüber hinaus müssen die behandelnden Ärzte die stationäre Entlassung (§ 9) und einen Behandlungsabbruch melden (§ 6 Abs. 2).
Eine Meldepflicht (§ 202 Sozialgesetzbuch V) besteht darüber hinaus bei begründetem Verdacht auf das Vorliegen einer Berufskrankheit. Hierzu zählt bereits eine beruflich erworbene latente tuberkulöse Infektion (LTBI), die mit einem immunologischen Test, bevorzugt Interferon-γ Release Assay (IGRA), nachgewiesen wurde.
In Deutschland gelten circa 10% der im Gesundheitswesen Beschäftigten als IGRA positiv. Junge Beschäftigte sind dabei deutlich seltener positiv (ca. 2%) als ältere (ca. 25% IGRA positiv).

Diagnostik

Die Röntgendiagnostik inklusive Computertomographie (CT) ist ein Grundpfeiler der Diagnostik der pulmonalen TB. Daneben sind Sonographie und Kernspintomographie vor allem bei extrapulmonalem Befall indiziert. Der extrapulmonale Befall macht in Deutschland etwa 20% der TB-Fälle aus. Eine Tuberkulose kann in der Bildgebung vielgestaltig sein, so dass es meist nur typische, keine beweisenden Befhnde gibt.
Symptomatik und klinische Befunde sind ebenfalls unspezifisch und unsensibel. Bei ungefähr 90% der Erkrankten sind Symptome der Diagnoseanlass. Die höchste Aussagekraft kommt der Bakteriologie mit Nachweis des Mycobacterium tuberculosis (M. tb) zu, auch wenn bei etwa 20% der pulmonalen Tuberkulosen keine Erreger gefunden werden. Ggf. sollte eine gezielte bronchoskopische Materialentnahme erfolgen, insbesondere bei Verdacht auf eine Resistenz. Bei operativen diagnostischen Eingriffen, vor allem bei Verdacht auf extrapulmonale Tuberkulosen, sollte Material zur bakteriologischen Untersuchung gegeben werden.
Moderne molekularbiologische Untersuchungsverfahren wie die Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) und Gensonden haben die Standardmethoden noch nicht ersetzt. Sie können die Diagnosestellung unterstützen, z. B. bei mikroskopisch negativem Sputum, und sind insbesondere bei Untersuchungen von schwer zu gewinnenden Materialien, z. B. Liquor, wichtig. Ein positiver PCR-Befhnd sollte hinsichtlich der Therapieentscheidung in der Zusammenschau sämtlicher erhobener Befunde interpretiert werden, auch kommen gelegentlich negative Befunde trotz florider Tuberkulose vor. Resistenztestungen können für einige Medikamente, z. B. Rifampicin und Isoniazid, innerhalb von Stunden auf molekularbiologischer Basis durchgeführt werden. Vorteilhaft ist dies besonders bei Verdacht auf das Vorliegen von Medikamentenresistenzen, z. B. Herkunft aus MDR-TB-Hochprävalenzland, Vorbehandlung oder Kontakt zu infektiösem MDR-TB-Patienten, sodass der diagnostische Ablauf wesentlich beschleunigt werden kann. Auf die kulturelle Anzüchtung der Mykobakterien in Fest- und Flüssigmedien kann jedoch nicht verzichtet werden, da nur die phänotypische Resistenztestung die Untersuchung aller Medikamente ausreichend zuverlässig ermöglicht.
Die Sensibilitätstestung auf die Erstrangmedikamente ist bei jedem Tuberkulosefall mit Erregeranzüchtung obligatorisch, bei nachgewiesenen Resistenzen auch auf Zweitrangmedikamente. Eine Erregertypenbestimmung ist Standard, um Erreger des M.-tb-Komplexes von nichttuberkulösen Mykobakterien (NTM) sowie innerhalb des M.-tb-Komplexes insbesondere M. bovis (PZA-Resistenz bei M. bovis ssp. bovis) abzugrenzen.
Bei Erwachsenen haben die Interferon-γ Release Assays inzwischen den Tuberkulinhauttest (THT) weitgehend abgelöst. Diese Assays, für die eine Blutentnahme notwendig ist, beruhen auf dem Nachweis von Interferon-γ, das nach spezifischer in vitro Stimulation von T-Lymphozyten sezerniert wird, die nach Infektion mit M. tb entsprechend sensibilisiert wurden. Vorteilhaft ist, dass IGRAs im Gegensatz zum THT weder auf die Impfung mit BCG noch auf eine Infektion mit fast allen nichttuberkulösen Mykobakterien reagieren. Dies erhöht die Spezifität. Im Rahmen der Diagnostik einer latenten tuberkulösen Infektion (LTBI) bei Umgebungsuntersuchungen werden daher ab einem Alter von 16 Jahren vor allem die IGRAs empfohlen. Im Gegensatz dazu haben IGRAs bei der Diagnose einer manifesten, behandlungsbedürftigen Tuberkuloseerkrankung nur einen untergeordneten Stellenwert. Falschnegative, falschpositive Testresultate oder unklare Ergebnisse sind möglich.

Als Faustregel gilt:

IGRAs können weder als Rule-In- noch als Rule-Out-Tests verwandt werden. Auch die Unterscheidung zwischen nur latenter Infektion, manifester Erkrankung oder früherer Erkrankung ist mittels IGRAs nicht möglich.

Therapie

Therapieziele sind:
  • Abtöten proliferierender Erreger mit bedingt bakterizider Effekt und nicht proliferierender Erreger mit sterilisierendem Effekt

  • Verhüten der Entwicklung einer sekundären bakteriellen Resistenz

  • Wirkungssteigerung und Nebenwirkungsminderung durch Kombination von Antituberkulotika

  • zuverlässiges Vermeiden eines Rezidivs.

Bestimmte Eigenschaften des Erregers wie auch des Kranken beeinflussen die Wirkungsbedingungen für die Antituberkulotika: Die medikamentöse Therapie stößt in den verschiedenen Herdtypen und bei den verschiedenen Subpopulationen der Erreger auf ganz unterschiedliche Wirkungsbedingungen mit erheblichen Differenzen in der Keimzahl, den Vermehrungsbedingungen der Erreger, ihrer intra- und extrazellulären Lagerung sowie in pH-Werten und O2-Konzentrationen des Milieus.
In den Populationen von M. tb kommen zudem spontane Mutationen mit Initialresistenz gegen einzelne Chemotherapeutika vor, besonders häufig bei ausgedehnten Tuberkulosen, die bei inadäquater Behandlung selektioniert würden.

Grundsätzlich gilt:

Je schneller die Bakterien abgetötet werden, desto geringer ist die Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung weiterer Mutationen. Damit ist auch das Risiko einer sekundären Resistenzentwicklung geringer.

Die unregelmäßige Medikamenteneinnahme ist mit der Gefahr einer sekundären Resistenzentwicklung verbunden. In vielen Entwicklungs- und Schwellenländern sowie in den Folgestaaten der ehemaligen Sowjetunion stehen nicht immer alle Medikamente zur Verfügung, die für eine wirkungsvolle Kombinationsbehandlung erforderlich sind, sodass eine Selektion resistenter Keime begünstigt wird. In diesen Ländern weisen zahlreiche Tuberkuloseerreger Mehrfachresistenzen auf. Bei bakterienreichen Tuberkulosen mit vielen initial resistenten Erregern schon vor Therapiebeginn kann es bei korrekt durchgeführter Kombinationstherapie zum Therapieversagen kommen.

Medikamentöse Therapie

Als Faustregel gilt:

Aus den genannten Gründen muss die Behandlung der Tuberkulose stets mit einer Kombination aus mehreren Antibiotika erfolgen.

Standardbehandlung

Für die Standard-Tuberkulosebehandlung stehen folgende Erstrangmedikamente (▸ Tab. 1) zur Verfügung: Isoniazid (INH), Rifampicin (RMP), Pyrazinamid (PZA) und Ethambutol (EMB).
In der Initialphase der Behandlung wird eine intensive, kombinierte Vierfachbehandlung mit INH, RMP, PZA und EMB über eine Dauer von 2 Monaten eingesetzt, um eine Keimselektion resistenter Erreger zu vermeiden. In der Kontinuitätsphase genügt die Weiterbehandlung mit INH und RMP, wenn Verträglichkeit und Wirksamkeit vorliegen. Auf die Notwendigkeit der Durchführung einer Resistenztestung, ggf. zusätzlich molekularbiologisch, sei nochmals hingewiesen. Erfolgt keine kulturelle Sicherung der Diagnose und besteht kein Verdacht auf das Vorliegen von Medikamentenresistenzen, wird die Therapie in gleicher Weise in Abhängigkeit vom klinischen und radiologischen Behandlungserfolg durchgeführt.
Die Wirkstoffe werden sowohl als Einzelsubstanzen als auch in fixen Kombinationen in verschiedenen Kombinationen angeboten. Innerhalb der Erstrangmedikamente ergibt sich eine Gewichtung der einzelnen Substanzen: INH und RMP sind die wichtigsten bakterizid wirkenden und resistenzvermeidenden Medikamente, deren besondere Bedeutung in der raschen Verminderung der am Beginn der Erkrankung vorliegenden Erregermengen liegt. RMP und PZA sind die wichtigsten sterilisierend wirkenden Medikamente, die entscheidende Bedeutung für das endgültige Beseitigen der Erreger und damit für das Vermeiden von Rezidiven haben. Die Vorteile der Verwendung von fixen Kombinationen liegen in einer verbesserten Compliance und dem Vermeiden einer Monotherapie; daher werden sie von der WHO empfohlen. In Deutschland sollte der Einsatz individuell geprüft werden.
Die Dosierung der Medikamente erfolgt i. d. R. bezogen auf Körpergewicht, jedoch sind Höchstdosen zu beachten (▸ Tab. 2). Bis auf wenige Ausnahmen bei den Zweitrangmedikamenten (Trd, PAS oral, AMX/CLV, CLR, IMP) werden alle Medikamente zusammen täglich morgens gegeben, da sie nur so synergistisch oder additiv wirken können. Von einer intermittierenden Behandlung wird abgeraten.
Wenn die Standardmedikamentenkombination eingesetzt werden kann, gilt die sog. „Kurzzeittherapie” von 6 Monaten Dauer als Standard. Bei ausgedehnter Lungentuberkulose und/oder Erregernachweis noch nach 8 Wochen Therapie kann zusätzlich – Medikamentensensibilität vorausgesetzt – zwischen Initial- und Kontinuitätsphase ein weiterer Monat mit Dreifachtherapie (INH, RMP, PZA) eingeschoben werden. Die Gesamttherapiedauer beträgt dann 9 Monate.
Liegt eine bekannte Resistenz oder eine Unverträglichkeit eines der Medikamente vor, muss die Gesamttherapiedauer in Abhängigkeit davon, um welches Medikament es sich handelt, ggf. verlängert und die Medikamentenkombination angepasst werden (▸ Tab. 6). Eine Verlängerung der Gesamttherapiedauer kommt bei Monoresistenz gegen EMB nicht in frage.
Bei einer Silikotuberkulose muss die Dauer der Kontinuitätsphase bei gleicher Medikamentenwahl auf 6–10 Monate ausgedehnt werden. Die Gesamttherapiedauer liegt dann bei 8–12 Monaten. Abhängig von der extrapulmonalen Lokalisation der TB wird in ▸ Tabelle 3 die unterschiedliche Dauer, insbesondere bei Beteiligung des ZNS, aufgeführt.
Voraussetzungen für den Behandlungserfolg sind:
  • zuverlässige Medikamenteneinnahme, die – sobald Zweifel daran vorhanden sind oder sie dem Patienten nicht möglich ist, z. B. wegen Demenz – durch direkte Überwachung der Therapie gesichert werden muss

  • eine der Krankheit angepasste Lebensführung mit vollwertiger Ernährung und Alkoholkarenz.

Als Faustregel gilt:

Vor Beginn der Therapie sind der Patient und ggf. seine Angehörigen oder Betreuer umfassend und verständlich über die Grundprinzipien der Tuberkulosetherapie zu informieren und über die wichtigsten und häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen aufzuklären.

Eine ergänzende schriftliche Information sowie eine sorgfältige Dokumentation sind zu empfehlen. Bei Zweifeln an der Therapieadhärenz (▸ Tab. 4) ist eine überwachte Einnahme der Medikamente zu empfehlen. Bei Patienten, die die Therapie verweigern, kann auf richterliche Anordnung eine Zwangsisolierung angeordnet werden.
Die ausgedehnte Lungentuberkulose, extrapulmonale Tuberkulosen sowie Tuberkulosen bei schweren Grunderkrankungen wie Diabetes mellitus, Niereninsuffizienz, Immundefekte, Lebervorschädigung oder Polyneuropathie erfordern eine individuell angepasste Therapie (▸ Tab. 3). In der Regel erfolgt diese initial stationär.
INH, RMP und EMB, von den Zweitrangmedikamenten die Aminoglykoside, PAS und FQ können parenteral gegeben werden, z. T. auch über eine Magensonde. Die Infusionsdauer beträgt bei INH, RMP und EMB in 500 ml 5% Glukoselösung 1–2 h, bei SM als langsame Infusion unbedingt über mindestens 90 min (Fachinformation der Hersteller).

Verlaufskontrollen

Vor Beginn der antituberkulösen Therapie sind folgende Untersuchungen vorzunehmen:
  • eine Bestimmung der Standard-Laborparameter: Blutbild, Leber- und Nierenfunktionswerte

  • eine HIV-Serologie als Angebotsuntersuchung mit entsprechender Beratung

  • ggf. eine Hepatitis-Serologie

  • bei EMB-Gabe muss eine augenärztliche Funktionsuntersuchung durchgeführt werden

  • bei der Gabe von Aminoglykosiden erfolgt die Prüfung der N. statoacusticus.

Während der Behandlung sind in regelmäßigen Abständen radiologische, bakteriologische und laborchemische Kontrolluntersuchungen notwendig:
  • Röntgen-Thoraxübersichten (Lungentuberkulose) nach 4 und 8 Wochen, bei ungünstigem Therapieverlauf ggf. auch häufiger. Im Weiteren sind die Kontrollabstände individuell festzulegen. Um den Erfolg der Therapie abschließend beurteilen zu können, sollte zum Therapieende auf alle Fälle geröntgt werden.

  • bei erfolgreich durchgeführter Therapie sollten radiologische Kontrollen 3, 6, 12 und 24 Monate nach Ende erfolgen.

  • laborchemische Kontrollen sollten im Behandlungsverlauf unauffällige Befunde vorausgesetzt – in Woche 2, 4 und 8, danach alle 4 Wochen durchgeführt werden,

  • bei unauffälligem Therapieverlauf werden bakteriologische Kontrollen mittels Mikroskopie alle 2 Wochen empfohlen. Kulturen sollten nach 4, 8 und 12 Wochen erneut angelegt werden. Um das Therapieergebnis beurteilen zu können, sollte die kulturelle Konversion am Ende der Initialphase und sowie mind. eine weitere negative Kultur im letzten Behandlungsmonat dokumentiert werden.

Als Faustregel gilt:

Als Versagen einer Tuberkulosebehandlung wird die ausbleibende kulturelle Konversion nach 5 Monaten Therapie oder der erneute kulturelle Nachweis definiert. Als Therapieabbruch gilt eine Behandlungsunterbrechung von mehr als 2 Monaten. Dieser ist meldepflichtig.

Bei einer MDR-TB sollten mindestens monatliche Kontrollen mit Mikroskopie und Kulturen durchgeführt werden. Eine Therapie gilt als erfolgreich, wenn mindestens drei dieser Kulturen in Folge ohne Erregerwachstum sind.

Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Alle Antituberkulotika können allergische und substanzspezifische Reaktionen in Abhängigkeit von der individuellen Toleranz – z. B. aufgrund von Vorerkrankungen – des Patienten hervorrufen (▸ Tab. 5).

Therapie bei Medikamentenresistenz oder -Unverträglichkeit

Lässt sich nach Beginn der Behandlung eine Resistenz nachweisen oder entwickelt sich unter der Therapie eine Resistenz, müssen möglichst zwei bisher nicht eingesetzte Medikamente zusätzlich oder im Tausch gegeben werden, da mit einer zwischenzeitlichen Ausweitung der Keimselektion mit zunehmender Resistenz zu rechnen ist. Andernfalls würde die Entstehung einer gefürchteten komplexen Resistenz begünstigt.

Als Faustregel gilt:

Im Fall einer nachgewiesenen Monoresistenz oder Unverträglichkeit eines Medikaments der Standardtherapie, die dazu führt, dass dieses nicht verwendet werden kann, muss die Therapie in Zusammensetzung und ggf. Dauer angepasst werden (▸ Tab. 6).

Therapie bei Poly- und Multiresistenz

Hierfür gibt es Zweitrangmedikamente, die von der WHO in vier Gruppen eingeteilt werden (▸ Tab. 7).

Grundsätzlich gilt:

Der Einsatz dieser Medikamente sollte grundsätzlich Ärztinnen oder Zentren vorbehalten bleiben, die in der Tuberkulosetherapie ausreichende Erfahrung haben.

Eine Polyresistenz ist definiert als Resistenz gegen mindestens zwei antituberkulös wirksame Medikamente, jedoch nicht Isoniazid und Rifampicin zusammen. Aufgrund der eingeschränkten Studienlage handelt es sich bei den in ▸ Tabelle 8 empfohlenen Therapien um international konsensbasierte Vorschläge.
In der medikamentösen Therapie der multiresistenten TB (MDR-TB) werden kombiniert Antibiotika der verschiedenen Gruppen (▸ Tab. 8) angewandt, für die der Erreger empfindlich getestet wurde. Grundlage sollte somit immer die erweiterte Resistenztestung inklusive Zweitrangmedikamente sein.
Empfohlen wird folgende Zusammenstellung:
  • Levo- oder Moxifloxacin, wobei Letzteres aufgrund der besseren Wirksamkeit zu bevorzugen ist

  • Protionamid

  • Terizidon, bei Unverträglichkeit von Terizidon PAS

  • ein injizierbares Medikament, jedoch nicht SM, das über mindestens 8 Monate gegeben wird.

Ergänzend können EMB und PZA gegeben werden, sofern hier keine Resistenz vorliegt oder später nachgewiesen wird.
Insgesamt ist eine Mindestdauer von 20 Monaten erforderlich. Die hier vorgestellte Kombinationstherapie muss bei primärem Vorliegen von Resistenzen gegen eines oder mehrere der genannten Medikamente individuell modifiziert werden. Ein solches Behandlungsregime sollte von Experten erarbeitet und durchgeführt werden. Dies gilt auch für die Behandlung der extensiv resistenten Tuberkulose (XDR-TB), bei welcher zusätzlich zum Resistenzmuster der MDR-TB Resistenzen mindestens gegen eines der injizierbaren Medikamente, jedoch nicht SM, und ein FQ vorhanden sind.
Derzeit sind mehrere Medikamenten in der Entwicklung, welche die Therapie in der Zukunft wesentlich ergänzen dürften, z. B. Bedaquilin, Delamanid und Diarylquinolon.

Besonder- heiten der medikamentösen Therapie

Leberinsuffizienz
Infolge der potentiellen Lebertoxizität der Erstrangmedikamente, bis auf EMB, ist der therapeutische Spielraum eng. Lebernebenwirkungen sind auf die gemeinsame Hepatoxizität von INH, RMP und PZA zurückzuführen, sodass sich zunächst – bei entsprechend sensiblen Erregern – eine Kombination von EMB, SM und Levofloxacin anbietet. Es sollte dann versucht werden, INH oder RMP einzusetzen, ggf. in einschleichender Dosierung. Anfangs bietet sich INH wegen der schnelleren Keimelimination an, in der Folgezeit RMP wegen der sterilisierenden Wirkung. Wöchentliche, ggf. sogar noch häufigere, Kontrollen der entsprechenden Laborparameter in den ersten Wochen sind unverzichtbar.
Niereninsuffizienz
Wahl der Medikamente, Dosierungen und Dosisintervalle richten sich einerseits nach ihrer Ausscheidung und Metabolisierung andererseits nach dem Ausmaß der Niereninsuffizienz: INH und RMP werden hauptsächlich in der Leber metabolisiert, sodass sie in normaler Dosierung eingesetzt werden können. Das gilt bis zu einer GFR von 30 ml/min auch für PZA und EMB. Bei einer GFR von weniger 30 ml/min sollten PZA und EMB nur noch 3 ×/Woche gegeben werden. Mit zu berücksichtigen sind bei der Dosierungsentscheidung weitere Faktoren wie Alter, Trinkgewohnheiten, Begleitmedikation und Diuretika. Schwierig ist die Dosierung bei Dialysebedürftigkeit wegen der Beeinflussung der Pharmakokinetik durch die Dialyse, unterschiedlicher Eiweißbindung etc. Es sei auf die Fachinformation der Hersteller und weiterführende Fachliteratur verwiesen.
Schwangerschaft
Eine Tuberkulose in der Schwangerschaft oder das Eintreten einer Schwangerschaft während einer Tuberkulosebehandlung ist keine Indikation zum Schwangerschaftsabbruch, wenn die folgenden Hinweise berücksichtigt werden:
  • Aminoglykoside sollten in der Schwangerschaft unbedingt vermieden werden.

  • EMB kann bedenkenlos eingesetzt werden.

  • INH penetriert die Plazenta und findet sich in der Muttermilch, hat jedoch keine teratogene Wirkung.

  • Pyridoxingaben sind sinnvoll. Teratogene Wirkungen sind beim Menschen nicht beobachtet worden.

  • PZA hat sich bei nur begrenzten Erfahrungen als nicht gefährdend erwiesen.

  • RMP ist in niedriger Konzentration im Fetus und in der Amnionflüssigkeit zu finden.

  • Diverse Zweitrangmedikamente sind kontraindiziert oder sollten nur bei fehlenden Alternativen eingesetzt werden, z. B. Levo- und Moxifloxacin.

Chirurgische Therapie

Operative Verfahren im Rahmen der Lungentuberkulose werden heute hauptsächlich zur Entfernung unklarer Rundherde vorgenommen, bei denen erst der histologische Befund eine Tuberkulose oder ein Tuberkulom aufdeckt. Außerdem können bei persistierender Erregerausscheidung, besonders bei komplex resistenten Erregern, Resektionen die medikamentöse Behandlung sinnvoll ergänzen, wenn das übrige Lungenparenchym nicht befallen ist und die postoperativ verbleibende Lungenfunktion ausreichend ist. Auch bei extrapulmonalen Tuberkulosen können operative Eingriffe indiziert sein, z. B. wenn das Skelettsystem, die Nieren oder das Perikard betroffen sind. Eine bronchoskopische Freilegung der zentralen Atemwege ist bei deren Verlegung erforderlich, z. B. bei einem Lymphknoteneinbruch in die Atemwege.

Stationäre oder ambulante Behandlung

Eine, zumindest initial stationäre Behandlung ist indiziert bei:
  • differenzialdiagnostisch unklaren Fällen

  • ausgeprägten Krankheitsbildern, z. B. mit ausgedehnter Kavernisierung, Fieber, Hämoptoe oder Pleuraerguss

  • gravierenden Begleiterkrankungen wie Diabetes mellitus, HIV-Infektion bzw. AIDS-Erkrankung, Leber- oder Niereninsuffizienz

  • fraglicher Compliance, Abhängigkeitssyndromen oder anderen psychiatrischen Erkrankungen

  • komplexen Resistenzen

  • schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen

  • schlechten sozialen Verhältnissen

  • extrapulmonalen Tuberkulosen je nach Lokalisation und Ausprägung.

Die Entlassung muss an das Gesundheitsamt gemeldet werden (§ 9 Infektionsschutzgesetz). Für länger notwendige stationäre Behandlungen ist nach medizinischen und seuchenhygienischen Gründen zu differenzieren. Die Kostenübernahme ist mit den entsprechende Kostenträgern – Krankenversicherung oder Gesundheitsamt (öffentliche Hand) -rechtzeitig zu klären.

Grundsätzlich gilt:

Ein frühzeitiges und umfassendes Entlassungsmanagement ist gerade bei Patienten mit unsicheren Lebensverhältnissen und Schwierigkeiten mit der Therapieadhärenz wesentlich. Dabei sollten stationär und ambulant behandelnde Ärzte, das zuständige Gesundheitsamt mit Sozialarbeitern sowie die Patienten und ggf. die Angehörigen zusammenarbeiten.

Therapie bei HIV-Koinfektion

Ein erhöhtes Risiko an Tuberkulose zu erkranken, ist insbesondere bei fortgeschrittener HIV-Infektion mit deutlich verminderter CD4-Zellzahl gegeben. Die Wahrscheinlichkeit, eine Tuberkulose zu entwickeln, ist bei HIV-positiven Personen weltweit bis zu 34mal höher als bei HIV-negativen. In Deutschland jedoch spielt die Problematik der HIV-TB-Koinfektion nur eine untergeordnete Rolle: Schätzungsweise 2–4% der Tuberkulosepatienten sind zusätzlich HIV-infiziert und ungefähr 8% der AIDS-Patienten in Deutschland sind an Tuberkulose erkrankt.
Aufgrund der Verbreitung von HAART ist davon auszugehen, dass die Koinfektion HIV und Tuberkulose in Deutschland nicht zunehmen wird. Allerdings ist die Prävalenz der Koinfektion in bestimmten Risikogruppen wie i. v. Drogenabusus deutlich höher und liefert in der Kombination mit Hepatitis-C-Infektion und oft eingeschränkter Compliance eine besondere Herausforderung bei der Therapie einer Tuberkulose.
Probleme kann die Diagnosestellung – insbesondere bei schlechtem Immunstatus – bieten, da extrapulmonale oder disseminierte Verlaufsformen und Bildgebung uncharakteristisch sein können. Besonders beachtet werden müssen Interaktionen mit den antiretroviralen Medikamenten, vor allem Rifampicin, und die Möglichkeit des Auftretens eines Immunrekonstitutionssyndroms (IRIS). Es wird empfohlen, über 9 Monate zu behandeln. Gegenwärtig noch kontrovers diskutiert wird das Vorgehen bei Patienten, die zum Zeitpunkt der Diagnose Tuberkulose noch keine antiretrovirale Behandlung erhalten.

Als Faustregel gilt:

Je weiter die Immunsuppression fortgeschritten ist, desto früher sollte man zusätzlich zur Therapie der Tuberkulose den Einsatz antiretroviraler Medikamente erwägen.

Wegen der vielfältigen Interaktionen zwischen RMP und antiretroviralen Substanzgruppen der Proteaseinhibitoren (PI) und der nichtnukleosidischen Inhibitoren der reversen Transkriptase (NNRTI) sollen diese nicht zusammen mit RMP gegeben werden. Entweder wird bei Einsatz von RMP bei der Behandlung der AIDS-Erkrankung auf diese Substanzgruppen verzichtet oder es wird kein RMP verwendet. Alternativ kann RMP durch Rifabutin ersetzt werden, wobei weiterhin die nichtnukleosidischen Inhibitoren zu vermeiden sind, jedoch Proteinaseinhibitoren in erhöhter Dosis gegeben werden können. Die Rifabutin-Dosis ist bei Gabe von PI auf 150 mg/d (2–3 ×/Woche) zu reduzieren, bei Gabe von NNRTI auf 450–600 mg/d, bei Gabe von nukleosidischen Inhibitoren, Raltegravir oder Maraviroc kann die Standarddosis von 300 mg/d verwendet werden, allerdings ist die Erfahrung hier nur begrenzt.

Chemoprävention, Chemoprophylaxe bei latenter tuberkulöser Infektion

Die latente tuberkulöse Infektion (LTBI) ist diagnostisch durch folgende Merkmale gekennzeichnet:
  • immunologischer Nachweis der Sensibilisierung durch M.-tb-Antigene mit Interferon-γ Release Assay (IGRA) bei Erwachsenen und ggf. Jugendlichen oder Tuberkulinhauttest (THT) bei Kindern

  • unauffälliger Organbefund, i. d. R. Röntgenthoraxaufnahme

  • Fehlen von Symptomen.

Die prophylaktische und präventive Chemotherapie soll einen frisch Tuberkuloseinfizierten oder Personen mit erhöhtem Risiko zu erkranken (▸ Tab. 9) vor einer Erkrankung an Tuberkulose schützen. Bei der Chemoprophylaxe werden enge Kontaktpersonen von ansteckungsfähigen Tuberkulosepatienten sobald wie möglich nach Exposition noch vor immunologischer Nachweisbarkeit einer LTBI behandelt. Dies ist in Deutschland nur selten notwendig und betrifft Kinder unter 5 Jahren sowie Personen mit relevanter Immunschwäche. Diese wird über 8–12 Wochen durchgeführt. Nach diesem Zeitraum kann ein IGRA oder THT durchgeführt und entschieden werden, ob bei positivem Testbefund die Medikation im Sinne einer Chemoprävention weitergeführt wird. Mittel der Wahl ist INH – Wirksamkeit beim Indexfall möglichst vorausgesetzt – mit einer Tagesdosis von 5 mg/kg KG über 9 Monate (auch bei HIV-Infizierten). Alternativen bei HIV-negativen Personen sind die Kombination von INH und RMP über 3–4 Monate oder RMP allein über 4 Monate.
Die Wirksamkeit der Chemoprävention ist in Studien belegt. Die Tuberkulosefolgefälle reduzieren sich um mehr als 90%. Der Erfolg ist im Wesentlichen abhängig von der Therapieadhärenz.
Noch nicht als Standard empfohlen werden kann die Gabe von 900 mg Rifapentin und 900 mg INH 1×/Woche über 3 Monate. Womöglich wird dieses Regime jedoch in Zukunft die Behandlung einer LTBI deutlich vereinfachen.
Ist bei dem Indexpatienten eine MDR-TB nachgewiesen, kann – insbesondere bei Kindern unter 5 Jahren und immunsupprimierten Personen – die Gabe von eines Fluorchinolons in Kombination mit z. B. EMB oder Ethionamid, je nach Resistenzmuster des Indexfalls, erwogen werden. Alternativ kann eine engmaschige Kontrolle über mindestens 2 Jahre, die Zeit des höchsten Risikos für die Entwicklung einer Tuberkuloseerkrankung, erfolgen.

Nichttuberkulöse Mykobakteriosen

Epidemiologische und pathogenetische Aspekte

Mykobakteriosen, die nicht zur Tuberkulose und zur Lepra zu rechnen sind, sog. nichttuberkulöse Mykobakteriosen, auch als Umweltmykobakteriosen, „atypische Mykobakteriosen” oder MOTT (Mycobacteriosis Other than Tuberculosis) bezeichnet, weisen keine Ansteckungsgefahr von Mensch zu Mensch auf. Nichttuberkulöse Mykobakterien (NTM) sind weitverbreitet und finden sich in Erde und Gewässern. Gegenwärtig sind mehr als 150 verschiedene Spezies beschrieben. Sie haben insbesondere Bedeutung bei Erkrankungen, die mit systemischen Immundefekten einhergehen, treten jedoch vermehrt auch bei vorbestehenden Lungenerkrankungen wie COPD oder zystischer Fibrose sowie bei Thoraxdeformitäten auf.
Weltweit werden diese Mykobakteriosen zunehmend diagnostiziert. Mögliche Gründe sind:
  • sensitivere diagnostische Laborverfahren

  • häufige Koinfektionen bei HIV und AIDS

  • Therapien mit Immunsuppressiva, z. B. mit TNF-α-Inhibitoren oder nach Transplantation

  • höheres Lebensalter.

    Eine Sonderform ist die durch NTM, vorwiegend durch MAC (M. avium- und M. intracellulare-Komplex), ausgelöste exogen-allergische Alveolitis (Hot-Tube Lung).

Diagnostik

Als Faustregel gilt:

Der Nachweis von NTM bedeutet nicht in jedem Fall, dass eine behandlungsbedürftige Erkrankung vorliegt.

Neben dem Vorhandensein bronchopulmonaler Symptome und entsprechenden Befunden wie nodulären, bronchiektatischen oder kavernösen Herden in der Thoraxübersicht oder besonders im hochauflösenden Computertomogramm (HRCT) müssen andere Krankheitsursachen ausgeschlossen sein. Der Erregernachweis muss bei den pulmonalen Formen kulturell mittels zweier unabhängiger Sputen oder mindestens einer bronchoskopisch gewonnen Probe – Bronchialsekret oder bronchoalveoläre Lavage – geführt werden. Bei der Entnahme von Gewebeproben ist auch der histopathologische Befund von Bedeutung (siehe ATS-Statement, Griffith et al. 2007).
Allerdings ist selbst eine eindeutige Diagnosestellung nicht in jedem Fall mit einer Behandlungsbedürftigkeit gleichzusetzen. Als gering pathogen gilt z. B. M. gordonae, wohingegen der Nachweis von z. B. M. kansasii meist Krankheitswert hat.
Eine rasche Identifizierung der einzelnen NTM-Spezies ist ebenso wie die Differenzierung gegenüber M. tb rasch mittels molekularbiologischer Methoden wie Gensonden, Hybridisierungstests und DNA-Sequenzierung möglich. Unterschieden wird zwischen langsam wachsenden nichttuberkulösen Mykobakterien, z. B. M. avium- und M. intracellulare-Komplex (MAC), M. kansasii, M. xenopi, und schnell wachsenden nichttuberkulösen Mykobakterien, z. B. M. abscessus, M. chelonae, M. fortuitum.
Der THT kann falschpositiv ausfallen, der IGRA fällt bis auf wenige Ausnahmen (M. kansasii, M. szulgai, M. marinum) negativ aus.

Therapie

Grundsätzlich gilt:

Bei der Behandlung ist das speziescharakteristische Resistenzmuster zu beachten. Es gibt daher keine identische Standardbehandlung für alle nichttuberkulösen Mykobakteriosen.

Die meisten nichttuberkulösen Mykobakteriosen werden mit einer Dreifachkombinationstherapie bis 12 Monate nach der kulturellen Konversion behandelt. Die Gesamttherapiedauer beträgt dann meist 15–24 Monate. Beispielweise empfiehlt sich bei Erkrankungen mit MAC, einem der häufigsten Erreger, eine Kombinationstherapie mit Clarithromycin/Azithromycin, einem Rifamycin und EMB, ggf. zusätzlich mit SM oder Amikacin, oder bei M. kansasii-Erkrankungen mit INH, einem Rifamycin und EMB, ggf. mit Clarithromycin.
Ähnlich wie bei der Tuberkulose kann auch bei nichttuberkulösen Mykobakteriosen zusätzlich ein chirurgisches Vorgehen angezeigt sein, wenn die rein medikamentöse Therapie keinen ausreichenden Erfolg verzeichnet. Immer sollte gleichzeitig die Grunderkrankung behandelt werden.

Pädiatrische Hinweise

K. Magdorf

Epidemiologische und pathogenetische Aspekte

Der Rückgang der Kindertuberkulose hat sich in Deutschland in den letzten Jahren verlangsamt, zuletzt ist sogar ein leichter Anstieg zu beobachten. Im Jahr 2010 sind in Deutschland 158 Kinder unter 15 Jahren an Tuberkulose erkrankt (2009:146, 2008: 124), wesentlich (7,5-mal) häufiger aus ausländischen Familien stammend. Erwachsene mit offener Lungentuberkulose sind in den meisten Fällen die Infektionsquellen für Kinder. Kinder unter 10 Jahren sind aufgrund der geringen Keimzahl und -dichte bei der Primärtuberkulose selten infektiös (paucibazilläre Tuberkulosen). Kinder besitzen zum Zeitpunkt der primären Infektion keine protektive Immunität gegen Mykobakterien.
Das Erkrankungsrisiko nach unbehandelter latenter Infektion mit M. tuberculosis (LTBI), definiert durch ein positives Ergebnis im Tuberkulin-Hauttest (THT) und/oder in einem Interferon-γ release assay (IGRA), ist in den ersten zwei Jahren nach Exposition am höchsten und besonders hoch im Säuglings- und Kleinkindesalter mit bis zu 40%. Parallel ist das Risiko für schwere Erkrankungsformen bei Kleinkindern erhöht (Meningitis tuberculosa und Miliartuberkulose). Dies verdeutlicht die Bedeutung einer chemoprophylaktischen und -präventiven Behandlung speziell im Kleinkindalter.
Bei Kindern unter 5 Jahren mit Kontakt zu einer Person mit ansteckungsfähiger Tuberkulose sollte bei positivem THT- und/oder IGRA-Testergebnis und nach Ausschluss der aktiven Erkrankung immer eine präventive Chemotherapie durchgeführt werden, bei negativen Testergebnissen immer eine Chemoprophylaxe.
Ob es aber überhaupt nach Infektion zur Ausbildung einer klinisch manifesten Tuberkulose kommt, hängt von der Balance zwischen der Virulenz und Menge der Mykobakterien und der Kompetenz des Immunsystems ab. Die LTBI als Infektion ohne klinisch oder radiologisch sichtbaren Organbefall verläuft meist inapparent. Gelegentlich kann es zu grippeartigen Symptomen mit leichtem Fieber kommen. Vereinzelte Mykobakterien können jedoch innerhalb kleinster Granulome persistieren (LTBI) und zu einem späteren Zeitpunkt reaktiviert werden (postprimäre Tuberkulose).

Diagnostik

Die Diagnose der aktiven Tuberkulose ist im Kindesalter aufgrund des eingeschränkten bakteriologischen Nachweises bei meist paucibazillärer Erkrankung erschwert und beruht daher oft auf einer Kombination aus Symptomen, radiologischen und immunologischen Befunden und der Infektionsanamnese. Der Keimnachweis sollte jedoch in jedem Fall angestrebt werden, um die Behandlung gezielt abstimmen zu können. Bei fehlendem Keimnachweis muss entsprechend dem Resistenzspektrum des Indexfalls behandelt werden.
Bei Nachweis einer tuberkulösen Infektion oder beim Vorhandensein von verdächtigen Symptomen muss eine klinisch manifeste Tuberkulose in jedem Fall ausgeschlossen werden. Zur primären Standarddiagnostik gehören eine Thorax-Röntgenaufnahme in zwei Ebenen bzw. die bildgebende Darstellung fraglich betroffener Organe und eine Immundiagnostik (THT und/oder IGRA).
Der Goldstandard für die Diagnose einer Tuberkulose ist der kulturelle Nachweis von M. tuberculosis. Mittels moderner Flüssigmedien können positive Ergebnisse bereits nach 1 ± 2 Wochen vorliegen. Bei jedem positiven Erstisolat muss obligat eine Resistenztestung durchgeführt werden. Für die Mykobakterienkultivierung werden Sputum oder bei Säuglingen und Kleinkindern Nüchternmagensaft an 3 aufeinander folgenden Tagen gewonnen. Durch Inhalation mit hochprozentiger Kochsalzlösung induziertes Sputum ist eine geeignete, gut reproduzierbare, auch bei Säuglingen anwendbare Alternative zur Gewinnung von Magensaft. Ggf. ist eine diagnostische Bronchoskopie und bronchoalveoläre Lavage (BAL) indiziert. Aufgrund der im Kindesalter meist paucibazillären Tuberkulose liegt die Sensitivität für den mikroskopischen Nachweis von säurefesten Mykobakterien mittels Ziehl-Neehlsen-Färbung mit 10 ± 15% deutlich unter der Sensitivität bei Erwachsenen (20 ± 80%, im Durchschnitt ca. 60%). Dennoch sollte der färberische Nachweis immer versucht werden, vor allem bei älteren Kindern und Jugendlichen, die eine kavernöse, „Adult-Type”-Tuberkulose mit hohen Bakterienzahlen aufweisen können. Der kulturelle Nachweis von M. tb gelingt bei Kindern mit Verdacht auf pulmonale Tuberkulose nur in ca. 30–40%, bei Kindern bzw. Jugendlichen mit ausgedehnter Lungentuberkulose, z. B. Lymphknoteneinbruch, jedoch in bis zu 70%.
Die Diagnose der LTBI basiert auf einer Expositionsanamnese, der Einschätzung des Infektionsrisikos, einem positiven THT, neuerdings bestätigt durch einen IGRA (IFN-γ Release Assay, siehe unten), sowie dem Ausschluss von klinischen Symptomen und Veränderungen im Thorax-Röntgenbild, die für eine aktive Tuberkulose sprechen.
In-vitro-Diagnostik der tuberkulösen Infektion
Die in den letzten Jahren entwickelten IGRAs (Interferon Gamma Release Assays) ermöglichen eine deutlich spezifischere Diagnose der tuberkulösen Infektion im Kindesalter als der THT. In diesen In-vitro-Testverfahren wird die IFN-g-Produktion durch aktivierte T-Zellen nach Stimulation mit tuberkulosespezifischen Antigenen gemessen. Die tuberkulosetypischen Antigene (ESAT-6, CFP-10, TB 7.7) werden von allen Stämmen des Komplexes (M. tuberculosis), jedoch nicht von BCG–Impfstämmen sowie den häufig bei Kindern vorkommenden NTM wie M. avium produziert.

Therapie verschiedener Tuberkuloseformen im Kindesalter

Grundsätzlich gilt:

Die medikamentöse Therapie der Tuberkulose im Kindesalter unterscheidet sich nicht wesentlich von der des Erwachsenen. Besonder- heiten ergeben sich aber aus der Dosierung, der Anzahl der Medikamente, dem Spektrum der Nebenwirkungen und der therapeutischen Indikation. Da bei der Behandlung der Tuberkulose im Kindesalter, d. h. ≤15 Jahre, einige Besonder- heiten beachtet werden müssen, sollte jede Tuberkulose im Kindesalter in enger Abstimmung mit erfahrenen Fachzentren versorgt werden.

Im Regelfall werden Kinder mit medikamentensensibler Tuberkulose täglich initial über 2 Monate mit einer Dreifachkombination mit INH, RMP und PZA behandelt und anschließend über 4 Monate mit INH und RMP. Diese Dreifachkombination kann bei Kindern eingesetzt werden, da es sich um relativ kleine Erregermengen handelt und daher spontane Resistenzmutationen unwahrscheinlich sind.
Aufgrund des unterschiedlichen Verteilungsvolumens sollte die Dosierung der Medikamente im Kindesalter überwiegend nach m2 Körperoberfläche erfolgen und muss bei Größen- und Gewichtszunahme im Verlauf angepasst werden (▸ Tab. 10).
Die Behandlungsdauer variiert mit Lokalisation und Schweregrad der Erkrankung (▸ Tab. 11). Bei komplizierten Formen sowie bei unbekannter Sensibilität oder einem Verdacht auf das Vorliegen von Resistenzen sollte mit einer Vierfachtherapie (INH, RMP, PZA, EMB) begonnen werden (▸ Tab. 11). Die unkomplizierte Primärtuberkulose, d. h. röntgenologischer Nachweis eines Primärkomplexes bzw. einer Hiluslymphknotenvergrößerung, sowie die periphere Lymphknotentuberkulose werden mit der Standard-Dreifachtherapie (INH, RMP, PZA) für 2 Monate und anschließend mit INH und RMP für weitere 4 Monate behandelt, sodass die Gesamtbehandlungszeit 6 Monate beträgt.

Andere Formen der extrapulmonalen Tuberkulose

Bei der komplizierten progressiven Primärtuberkulose, z. B. Einschmelzungen, spezifische Pneumonien, durch bronchiale Lymphknotenkompression oder -einbruch verursachte Belüftungsstörungen, sollte 9 Monate bei initialer Dreifachtherapie oder 6 Monate bei Initialphase mit vier Medikamenten nach WHO behandelt werden. Die Tuberkulose vom Erwachsenentyp (kavernöse TB) wird initial immer mit vier Medikamenten behandelt.

Als Faustregel gilt:

Die komplizierte pulmonale Tuberkulose mit zusätzlichem Lymphknoteneinbruch und/oder Belüftungsstörungen sollte immer über 9 Monate behandelt werden.

Die Miliartuberkulose und die Meningitis tuberculosa werden initial mit einer Vierfachkombination, bestehend aus INH, RMP, PZA und EMB, behandelt. Wegen deutlich besserer Liquorgängigkeit eignet sich bei der Meningitis tuberculosa Protionamid als Alternative zu EMB. Nach 2 Monaten erfolgt eine Weiterbehandlung mit INH und RMP, abhängig vom klinischen Verlauf über eine Gesamtdauer von insgesamt 12 Monaten. Bei der Meningitis ist die zusätzliche Gabe von Prednisolon (2 mg/kg KG/d) oder Dexamethason (0,6 mg/kg KG/d) abhängig vom Verlauf für mindestens 6 Wochen in absteigender Dosierung empfohlen.

Grundsätzlich gilt:

Bei jedem Kind mit neurologischen Symptomen und Verdacht auf Tuberkulose muss eine tuberkulöse Meningitis ausgeschlossen werden!

Die Therapie von extrapulmonalen Tuberkulosen erfolgt wie bei der komplizierten Primärtuberkulose. Bei der Knochentuberkulose werden in der Initialphase immer vier Medikamente eingesetzt. Je nach klinischer Indikation sollte die Therapiedauer mindestens 9 Monate betragen, die WHO empfiehlt grundsätzlich 12 Monate. Bei extrapulmonaler Tuberkulose sollten immer erfahrene Experten und andere Fachdisziplinen einbezogen werden.
Die konnatale Tuberkulose wird, auch bei Verdacht, bis zum Ausschluss einer Erkrankung wie eine Miliartuberkulose behandelt.
Zusätzliche Maßnahmen bei kindlichenTuberkulosen
Folgende zusätzliche Maßnahmen können erforderlich werden: Bei einer Pleuritis tuberculosa exsudativa muss aus diagnostischen und therapeutischen Gründen eine Pleurapunktion erfolgen. Darüber hinaus kann bei entsprechender Konstellation auch eine Entlastungspunktion und/oder eine Pleura-Saugdrainagen-Behandlung, u. a. zur Vermeidung von Schwartenbildung, sinnvoll sein.
Bei der lymphadenogenen Bronchustuberkulose mit Lymphknoteneinbruch und Belüftungsstörung ist eine therapeutische Bronchoskopie, ggf. auch mehrmals, zur Bronchusrekanalisation erforderlich und eine Steroidgabe sinnvoll.
Im Kindesalter sind chirurgische Interventionen bei der Tuberkulose nur selten indiziert, z. B. Lappenresektion bei multiresistenter Tuberkulose, Enukleation von Lymphknoten zur Dekompression bei kompliziertem Bronchusverschluss.

Neben- und Wechselwirkungen

Wenngleich die meisten Medikamente zur Therapie der Tuberkulose im Kindesalter besser verträglich sind als im Erwachsenenalter, sollten bei der kombinierten Chemotherapie Laborkontrollen nach 2, 4 und 8 Wochen erfolgen, um unerwünschte Arzneimittelwirkungen (▸ Tab. 6 und Schaberg et al. 2012) möglichst rechtzeitig zu erkennen:
  • Blutbild

  • Bilirubin

  • Serumtransaminasen

  • Gamma-GT

  • aP

  • Harnsäure im Serum bei PZA-Gabe

  • Kreatinin und Harnstoff im Serum bei SM oder Amikacin-Gabe.

Bei Gabe von SM oder Amikacin sind 4-rwöchentlich HNO-ärztliche Untersuchungen, mindestens aber Audiometrien, bei Gabe von EMB 4-wöchentlich ophthalmologische Untersuchungen indiziert. Farbsehprüfung sind ab dem 3. Lebensjahr möglich, ansonsten kann man Abhilfe mit speziellen Farbtafeln für Kleinkinder schaffen.
Hepatotoxische Nebenwirkungen stehen bei Isoniazid, Rifampicin und Pyrazinamid im Vordergrund. Häufig beruhen sie auf einer Vorschädigung der Leber und werden im Kindesalter weniger oft beobachtet.
Unter der Isoniazidtherapie kann es in seltenen Fällen zu einer peripheren Neuritis und zu Krampfanfällen durch eine Hemmung des Pyridoxinstoffwechsels kommen. Daher wird bei mangelernährten Kindern, Säuglingen und Kindern mit HIV-Infektion eine Substitution von Vitamin B6 (10–15 mg/d) empfohlen. Im Rahmen einer Hypersensitivität kann es zu Blutbildveränderungen kommen.
Bei Rifampicin und anderen Rifamycinderivaten, z. B. Rifabutin (in Deutschland für das Kindesalter nicht zugelassen), kommt es zu vielfältigen Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten. Vor einer Kombination von antiretroviraler Therapie und Rifampicin sollte eine Rücksprache mit Experten erfolgen.
Weitere, detaillierte Hinweise auf unerwünschte Wirkungen und Risiken können den Empfehlungen der Fachgesellschaften sowie der Produktinformation entnommen werden.

Als Faustregel gilt:

Die Verträglichkeit der Tuberkulosetherapie sollte durch regelmäßige Kontrollen der Laborwerte überwacht werden.

Medikamentenresistenz

Die medikamentenresistente Tuberkulose im Kindesalter ist in Deutschland eine Ausnahme. Die Behandlung von komplexen Organtuberkulosen sowie Multiresistenz muss in jedem Fall in Kooperation mit erfahrenen pädiatrisch infektiologischen Zentren erfolgen. Die Kombinationstherapie der MDR-TB muss unter Einsatz von Zweitrangmedikamenten (WHO-Gruppe 2–5) modifiziert und wie beim Erwachsenen verlängert werden. Bei mangelndem Keimnachweis sollten Kinder entsprechend dem Resistenzspektrum des Indexfalls behandelt werden.

Präventive und prophylaktische Chemotherapie

Alle Kinder mit dem Nachweis einer Tuberkulinkonversion in den letzten 12–24 Monaten ohne Organbefund, klinische Symptomatik und ohne Erregernachweis sollten eine präventive Chemotherapie mit INH über 9 Monate erhalten (alternativ INH plus RMP über 3–4 Monate). Das Gleiche gilt für Kinder unter 6 Jahren mit erstmalig positivem Tuberkulin-Hauttest. Die Magensaftoder Sputum-Untersuchung gehört zur Initialdiagnostik vor Therapiebeginn. Radiologische Kontrollen sollten vor und 3 Monate sowie 1 und 2 Jahre nach Therapiebeginn erfolgen. Bei vermuteter INH-Resistenz der Erreger sollte mit RMP über 6 Monate behandelt werden.
Alle Neugeborenen, deren Mütter bei Geburt eine infektiöse Tuberkulose haben sowie Kinder mit bekannter Tuberkuloseexposition und negativem Tuberkulin-Hauttest werden unabhängig von der Dauer der Exposition mit INH über 3 Monate behandelt. Neben einer engmaschigen klinischen Überwachung erfolgt nach 3 Monaten eine Tuberkulintestung. Bei negativem Testergebnis kann die Chemoprophylaxe beendet werden. Bei positivem Ergebnis erfolgt – nach Ausschluss eines Organbefalls – eine präventive Chemotherapie mit INH über insgesamt 9 Monate. Bei Verdacht auf eine NH-Resistenz des Erregers, z.B. bei Neugeborenen von Müttern aus dem asiatischen Raum, sollten INH und RMP als kombinierte Chemoprophylaxe verabreicht werden.

Tuberkulose bei HIV-infizierten Kindern

Die Therapie der Tuberkulose bei HIV-infizierten Kindern unterscheidet sich nicht von der des immunkompetenten Kindes. Sie sollte jedoch mindestens 12 Monate durchgeführt werden.

Therapie nichttuberkulöser Mykobakteriosen im Kindesalter

Die häufigste Erkrankungsmanifestation bei immungesunden Kindern ist die zervikale Lymphadenitis. Haupterreger ist der M. avium-Komplex. Betroffen sind vor allem Kleinkinder unter dem 5. Lebensjahr. Hinweise auf eine Lymphadenitis durch NTM liefern die Anamnese und die klinische Untersuchung sowie die immunologischen Tests (THT positiv, IGRA negativ).
Obwohl die Lymphadenitis durch NTM beim immungesunden Kind keine vitale Bedrohung darstellt, kann die Erkrankung aufgrund des lokal destruierenden Prozesses und chronischen Krankheitsverlaufs zu einer erheblichen Krankheitslast sowie zu langfristigen Folgeproblemen führen. Ohne chirurgische Therapie kommt es meist zur Einschmelzung und Fistelbildung.
Die Therapie der zervikalen Lymphadenitis durch NTM erfolgt primär chirurgisch. Die makroskopisch betroffenen Lymphknoten und evtl. bestehende Fistelgänge sollten möglichst komplett entfernt und eine Eröffnung von eingeschmolzenen Lymphknoten mit Entleerung von Eiter in die Wunde während der Entfernung vermieden werden. Die höheren Heilungserfolge durch eine chirurgische Therapie gegenüber einer antimykobakteriellen Kombinationstherapie wurde durch aktuelle randomisierte, kontrollierte Studien bestätigt. Die Heilungserfolge nach chirurgischer Therapie liegen bei 96%. Auch das kosmetische Ergebnis nach einem Jahr wurde bei der Gruppe der chirurgisch therapierten Kinder hinsichtlich Vaskularisation, Hautdicke und -oberfläche über der betroffenen Region als besser eingeschätzt.
Nur bei eindeutigen klinischen und/oder sonographischen Hinweisen auf Einschmelzung, Ausbildung von Fistelgängen etc. ist ein erneutes chirurgisches Vorgehen indiziert. Rezidive treten häufig bereits innerhalb der ersten 3 Monate, aber in Einzelfällen auch bis zu Jahre später nach dem Eingriff auf. Für ein Rezidiv gelten grundsätzlich die gleichen Empfehlungen wie bei der Ersterkrankung. Bei einem Rezidiv mit Ausbildung einer drainierenden Fistel oder primär operativ schlecht zugänglichem Befund kann aber ein medikamentöses oder kombiniert medikamentöschirurgisches Vorgehen erwogen werden. Eine immunologische Abklärung ist dann in jedem Fall erforderlich.
Die medikamentöse Therapie der Lymphadenitis durch M. avium-Komplex und andere langsam wachsende nichttuberkulöse Mykobakterien erfolgt als Kombinationstherapie, da sich eine Monotherapie aufgrund der raschen Resistenzentwicklung verbietet. Aufgrund von Fallserien, empirischen Daten und Laboruntersuchungen wird eine Kombination aus Clarithromycin oder Azithromycin, Ethambutol und Rifampicin empfohlen.
Bei pulmonalen oder generalisierten Erkrankungen erfolgt nach immunologischer Abklärung primär eine medikamentöse Kombinationstherapie. Schnell wachsende Mykobakterien (z. B. M. fortuitum, M. chelonae, M abscessus) sollten mit einer Kombinationstherapie entsprechend den Empfehlungen der ATS behandelt werden.

Grundsätzlich gilt:

Bei schnell wachsenden Mykobakterien richtet sich die Therapie nach der Empfindlichkeitstestung.

BCG-Impfung

Eine effektive Schutzimpfung gegen Tuberkulose wäre als Präventionsmaßnahme wünschenswert. Die Angaben zur präventiven Wirksamkeit der BCG-Impfung schwanken zwischen 0 und 80% mit einem Durchschnitt von 50%. Die Hauptwirkung der Impfung liegt im Schutz vor disseminierter Tuberkulose (Meningitis tuberculosa und Miliartuberkulose) bei Säuglingen und Kleinkindern, weniger in der Prävention einer Infektion und pulmonaler Tuberkulose. Die postnatale Impfung wird überwiegend für Länder mit einer hohen Tuberkuloseinzidenz und auch noch in einigen europäischen Ländern empfohlen.
In Deutschland wird die BCG-Impfung aufgrund von ungünstigen Nutzen-Risikoanalysen seit 1998 nicht mehr empfohlen. Für Kinder, die in Regionen mit hoher Tuberkulose-Prävalenz übersiedeln, gelten die dortigen Bestimmungen.

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