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B978-3-437-24950-1.00085-8

10.1016/B978-3-437-24950-1.00085-8

978-3-437-24950-1

WHO-Klassifikation der Hodentumoren 2004 (modifiziert). Hodentumor, malignerWHO-Klassifikation

Tab. 85.1
Keimzelltumoren
  • Intratubuläre Keimzellneoplasie, unklassifiziert (IGCNU)

  • Seminom (einschließlich Fälle mit Synzytiotrophoblasten)

  • Spermatozytisches Seminom (sarkomatöse Komponente erwähnen)

  • Embryonale Karzinome

  • Dottersacktumoren

  • Retikuläre, solide und polyvesikuläre Formen

  • Parietale, intestinale, hepatoide und mesenchymale Differenzierung

  • Chorionkarzinom

  • Teratom (reifes, unreifes mit malignen Komponenten)

  • Tumoren mit mehreren histologischen Typen (Prozentsatz individueller Komponenten spezifizieren)

Keimstrang-/Gonaden-Stroma-Tumoren
  • Leydig-Zelltumor

  • Maligner Leydig-Zelltumor

  • Sertoli-Zelltumor

  • lipidreiche Form

  • sklerosierende Form

  • großzellig, kalzifizierende Form

  • Maligner Sertolizell-Tumor

  • Granulosazelltumor

  • adulter Typ

  • juveniler Typ

  • Thekazellentumoren/Fibrome

  • Andere Keimstrang/Gonaden

  • Stromatumoren

  • unvollständig differenzierte

  • gemischte

Tumoren, die Keimzellen und Keimstranganteile enthalten/Gonaden-Stromatumoren (Gonadoblastome)
Sonstige unspezifische Stromatumoren
  • Ovarielle epitheliale Tumoren

  • Tumoren der Sammelrohre und Rete testis

  • Tumoren (benigne und maligne) des unspezifischen Stromas

TNM-Klassifizierung der Hodentumoren (UICC, 2009, 7. Auflage). Hodentumor, malignerTNM-Klassifikation

Tab. 85.2
pT Primärtumor*
pTX Primärtumor kann nicht abgeschätzt werden
pT0 Keine Evidenz für Primärtumor (z.B. histologische Narbe im Hodenparenchym)
pTis Intratubuläre Keimzellneoplasie (Carcinoma in situ)
pT1
  • Tumor begrenzt auf Testes und Epididymis ohne vaskuläre/lymphatische Invasion

  • Tumor kann in die Tunica albuginea reichen, aber nicht in die Tunica vaginalis

pT2
  • Tumor begrenzt auf Testes und Epididymis mit vaskulärer/lymphatischer Invasion

  • Tumor durchdringt die Tunica albuginea und reicht bis in die Tunica vaginalis

pT3 Tumor infiltriert Samenstrang mit oder ohne vaskuläre/lymphatische Invasion
pT4 Tumor infiltriert Skrotum mit oder ohne vaskuläre/lymphatische Invasion
N Regionäre Lymphknoten klinisch
NX Regionäre Lymphknoten können nicht abgeschätzt werden
N0 Keine Metastasen in regionalen Lymphknoten
N1
  • Metastasen mit einer Lymphknotenmasse ≤ 2 cm in der größten Ausdehnung

    oder

  • Multiple Lymphknoten, keiner > 2 cm in der größten Ausdehnung

N2
  • Metastasen mit einer Lymphknotenmasse > 2 cm, aber < 5 cm in der größten Ausdehnung

    oder

  • Multiple Lymphknoten, jeder davon > 2 cm, aber < 5 cm in der größten Ausdehnung

N3 Metastasen mit einer Lymphknotenmasse > 5 cm in der größten Ausdehnung
pN Regionäre Lymphknoten pathologisch
pNX Regionäre Lymphknoten können nicht abgeschätzt werden
pN0 Keine Metastasen in regionären Lymphknoten
pN1
  • Metastasen mit einer Lymphknotenmasse ≤ 2 cm in der größten Ausdehnung

    und

  • ≤ 5 positiven Lymphknoten, keiner > 2 cm in der größten Ausdehnung

pN2
  • Metastasen mit einer Lymphknotenmasse > 2 cm, aber < 5 cm in der größten Ausdehnung

    oder

  • > 5 positive Lymphknoten, keiner davon > 5 cm

    oder

  • Evidenz für extranodale Tumorausdehnung

pN3 Metastasen mit einer Lymphknotenmasse > 5 cm in der größten Ausdehnung
M Fernmetastasen
MX Fernmetastasen können nicht abgeschätzt werden
M0 Keine Fernmetastasen
M1 Fernmetastasen
M1a Nicht regionale Lymphknoten- oder Lungenmetastasen
M1b Andere Lokalisationen
S Serumtumormarker
SX Keine Serummarkeranalysen durchgeführt oder verfügbar
S0 Serumtumormarkerspiegel normal
LDH (U/L) hCG (mIU/ml) AFP (ng/ml)
S1 < 1,5 × N** und < 5000 und < 1000
S2 1,5–10 × N** oder 5000–50000 oder 1000–10.000
S3 > 10 × N** oder > 50.000 oder > 10.000

*

Das Ausmaß des Primärtumors wird nach der radikalen Orchiektomie klassifiziert, lediglich bei den Stadien pTis und pT4 ist die radikale Orchiektomie nicht immer für die Klassifizierung notwendig; wurde keine radikale Orchiektomie durchgeführt, wird in das Stadium TX eingeteilt.

**

N bezeichnet den oberen Normalwert im LDH-Assay.

Subgruppierungen zur Einteilung von Hodentumoren nach TNM-Klassifikation (2009).

Tab. 85.3
Stadium 0 pTis N0 M0 S0, SX
Stadium I pT1–T4 N0 M0 SX
Stadium IA pT1 N0 M0 S0
Stadium IB PT2–T4 N0 M0 S0
Stadium IS jeder Pat. N0 M0 S1–3
Stadium II jeder Pat. N1-N3 M0 SX
Stadium IIA jeder Pat. N1 M0 S0
jeder Pat. N1 M0 S1
Stadium IIB jeder Pat. N2 M0 S0
jeder Pat. N2 M0 S1
Stadium IIC jeder Pat. N3 M0 S0
jeder Pat. N3 M0 S1
Stadium III jeder Pat. alle N M1a SX
Stadium IIIA jeder Pat. alle N M1a S0
jeder Pat. alle N M1a S1
Stadium IIIB jeder Pat. N1-N3 M0 S2
jeder Pat. alle N M1a S2
Stadium IIIC jeder Pat. N1–N3 M0 S3
jeder Pat. alle N M1a S3
jeder Pat. Alle N M1a alle S

Prognosedefinition der International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG 1997). International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG)

Tab. 85.4
Gute Prognose
AFP HCG LDH
Nichtseminom (56% der Fälle)
  • 5-Jahres-Überleben (progressionsfrei) 89%

  • 5-Jahres Überleben 92%

Testikulärer oder primär retroperitonealer Tumor und niedrige Marker und keine nichtpulmonalen, viszeralen Metastasen< 1000 ng/ml< 5000 IU/l< 1,5 × N*
Seminom
(90% der Fälle)
  • 5-Jahres-Überleben (progressionsfrei) 82%

  • 5-Jahres-Überleben 86%

Jede Primärlokalisation und jede Markerhöhe und keine nichtpulmonalen, viszeralen Metastasen
Intermediäre Prognose
Nichtseminom
(28% der Fälle)
  • 5-Jahres Überleben (progressionsfrei) 75%

  • 5-Jahres-Überleben 80%

Testikulärer oder primär retroperitonealer Tumor und intermediäre Marker und keine nichtpulmonalen, viszeralen Metastasen1000–10.000 ng/ml5000–50.000 IU/l1,5–10 × N*
Seminom
(10% der Fälle)
  • 5-Jahres-Überleben (progressionsfrei) 67%

  • 5-Jahres-Überleben 72%

Jede Primärlokalisation und jede Markerhöhe und nichtpulmonale, viszerale Metastasen (Leber, Skelett, ZNS)
Schlechte Prognose
Nichtseminom
(16% der Fälle)
  • 5-Jahres-Überleben (progressionsfrei) 41%

  • 5-Jahres-Überleben 48%

Primär mediastinaler Keimzelltumor oder nichtpulmonale, viszerale Metastasen (Leber, Skelett, ZNS, Intestinum) oder hohe Marker> 10.000 ng/ml> 50.000 IU/l> 10 × N*

*

N bezeichnet den oberen Normalwert im LDH-Assay.

Klinisch wichtige Ursachen falsch positiver Erhöhungen der Tumormarker.

Tab. 85.5
Falsch positive AFP-Werte
  • Maligne oder benigne Leberzellerkrankungen (hepatozelluläres Karzinom, Leberzirrhose)

  • Chemotherapiebedingte Leberzellschädigung

  • Pankreaskarzinom, gastrointestinale Tumoren, Bronchialkarzinom

  • Tumorlyse

  • Neugeborene (Hodentumor im Säuglingsalter)

  • Serum- oder Frischzellentherapie, Thymusextrakte (heterophile Antikörperbildung gegen Fremdeiweiß)

Falsch positive HCG-Werte
  • Hypergonadotroper Hypogonadismus, Hypophysentumoren (Homologie zwischen LH und HCG, β-HCG-spezifischer Assay erforderlich)

  • Dialysepflichtige Niereninsuffizienz (fehlende renale Elimination physiologischen HCGs)

  • Serum- oder Frischzellentherapie (s. o.)

Urologische Primärdiagnostik des Hodentumors. Hodentumor, malignerurologische Primärdiagnostik

Tab. 85.6
1 Nahezu alle Hodentumoren werden vom Patienten selbst getastet und sind schmerzlos.
2 Palpation (auch des Gegenhodens)
3 Palpation des Bauchraums (bei schlanken Patienten) und der supraklavikulären Lymphknoten
4 Sonographie des Hodens und Gegenhodens (7,5-MHz-Ultraschallkopf)
5 Sonographie des Abdomens/Retroperitoneums (besonders der Nierenhilusregion beidseitig; 3,5-MHz-Ultraschallkopf)
6 Röntgenbild des Thorax vor Ablatio testis in zwei Ebenen
7 Serumtumormarker (AFP, β-HCG, LDH, ggf. PLAP)
8 CT-Thorax und CT-Abdomen (bei AFP > 1000 ng/ml oder β-HCG > 5000 IU/l auch CT-Schädel)

Maligne Hodentumoren

A. Lusch

P. Albers

  • 85.1

    Vorbemerkungen640

  • 85.2

    Diagnostische Voraussetzungen641

  • 85.3

    Therapie643

Kernaussagen

  • Die histopathologische Klassifikation sollte sich ausschließlich an der aktuellen WHO-Klassifikation orientieren.

  • Die klinischen Stadieneinteilung sollte nach der neuesten Auflage der TNM-Klassifikation maligner Tumoren erfolgen.

  • Die klinisch bedeutenden Tumormarker in der Diagnostik und Therapiekontrolle sind das α-Fetoprotein, die β-Kette des humanen Choriongonadotropins und die Laktatdehydrogenase.

  • Grundsätzlich wird in allen Fällen der tumortragende Hoden von einem inguinalen Zugang aus operativ entfernt (Ablatio testis).

  • Die Therapieoptionen zur Behandlung von Seminomen richten sich nach dem klinischen Stadium des Tumors.

  • Bei Vorliegen von Hirnmetastasen wird eine Kombination aus Hochdosis-Chemotherapie (Hochdosisprotokoll) und Bestrahlung vorgeschlagen

  • Die Therapie eines Zweittumors im kontralateralen Hoden ist grundsätzlich unabhängig von der Vorgehensweise beim Ersttumor.

Vorbemerkungen

In Deutschland erkranken mit steigender Inzidenz ca. 9 von 100.000 Einwohnern pro Jahr an einem HodentumorHodentumor, maligner. Dies entspricht einer Inzidenz von etwa 4500 Männern pro Jahr mit einem Altersgipfel zwischen 20 und 36 Jahren. Diese Tumorentität unterscheidet sich, ausgehend von ihrem embryonalen und extraembryonalen Keimzellcharakter von den meisten anderen soliden Malignomen.
Risikofaktoren Hodentumor, malignerRisikofaktorensind insbesondere das „testikuläre Dysgenesie-Syndrom“ mit Kryptorchismus, Hodenatrophie und Leistenhernie sowie kontralateraler Hodentumor, positive Familienanamnese und Infertilität.
Durch molekularbiologische und epidemiologische Untersuchungen konnte ein Modell der molekularen Pathogenese entwickelt werden, das die Entstehung eines Keimzelltumors aus der malignen Entwicklung einer primordialen Keimzelle über eine testikuläre intraepitheliale Neoplasie (TIN), über das Seminom bis zum undifferenzierten Nichtseminom herleitet und mit typischen genetischen Alterationen verbindet (Isochromosom-12p-Kopie[n], Verlust der C-kit-Expression, Deregulation des Zellzyklus am G1/S-Checkpoint). Parallel zur Ergründung der Pathogenese hat eine bessere klinische Diagnostik und eine erweiterte histologische Analyse des Primärtumors die Identifikation von Risikogruppen unterschiedlicher Prognose ermöglicht, um die Behandlung des Hodentumors besser der individuellen Situation anpassen zu können. Ziel ist es dabei, in frühen Krankheitsstadien die therapiebedingte Morbidität zu verringern und bei Patienten mit weit fortgeschrittenen Tumoren die Überlebensrate weiter zu steigern. Die Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie von malignen Hodentumoren sind inzwischen europaweit interdisziplinär konsentiert und publiziert.

Diagnostische Voraussetzungen

Klassifikationen
Die histopathologische Klassifikation der Hodentumoren sollte sich ausschließlich an der aktuellen WHO-Klassifikation orientieren (Tab. 85.1). Zur klinischen Stadieneinteilung sollte die Stadiengruppierung entsprechend der neuesten Auflage der TNM-Klassifikation maligner Tumoren herangezogen werden (Tab. 85.2). Die klinisch metastasierten Tumoren werden nach der seit 1997 publizierten Prognoseklassifikation der International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG) eingeteilt und behandelt (Tab. 85.4).

Merke

Für den Erfolg der Therapie ist die korrekte Klassifikation des Patienten entscheidend, die sich aus den Staginguntersuchungen ergibt.

Nach der TNM-Klassifikation aus dem Jahr 2009 bestehen für die Einteilung von Hodentumoren darüber hinaus weitere Subgruppierungen, die in Tab. 85.3 dargestellt sind.
  • Stadium-IA-Patienten haben Primärtumoren, die auf Hoden und Nebenhoden begrenzt sind. Es besteht

    • kein mikroskopischer Hinweis auf eine vaskuläre oder lymphatische Invasion der Tumorzellen,

    • kein Hinweis auf Metastasierung bei der klinischen Untersuchung oder in der Bildgebung und

    • die Patienten haben nach Orchiektomie normale Tumormarker.

  • Markerabfall in klinischen Stadium I: Hodentumorpatienten sollten bis zur Normalisierung kontrolliert werden.

  • Stadium-IB-Patienten haben einen lokal invasiven Primärtumor ohne Anhalt für Metastasierung.

  • Stadium-IS-Patienten haben nach inguinaler Orchiektomie persitierend erhöhte (und gewöhnlich ansteigende) Serumtumormarker, welche Zeichen einer subklinischen Metastasierung (oder eines möglichen Zweittumors im kontralateralen Hoden) sein können. Falls die Serumtumormarker nach inguinaler Orchiektomie zeitgerecht gemäß der biologischen Halbwertszeit abnehmen, wird der Patient bis zur Markernormalisierung kontrolliert.

Klinisches Staging
Hodentumor, malignerklinisches StagingDie klinisch bedeutenden Tumormarker in der Diagnostik und Therapiekontrolle der Hodentumoren sind
  • das α-Fetoprotein (AFP),

  • die β-Kette des humanen Choriongonadotropins (HCG) und

  • die relativ unspezifische Laktatdehydrogenase (LDH).

Die Bestimmung der plazentaren alkalischen Phosphatase (PLAP) kann beim Therapiemonitoring von Seminompatienten hilfreich sein, deren Tumor diesen Marker exprimiert und die gleichzeitig Nichtraucher sind.
Die Spezifität des einzelnen Markers ist beim Hodentumor sehr hoch. Die kombinierte Erhöhung von AFP und HCG oder die deutliche Erhöhung eines Einzelmarkers (> 104 ng/ml AFP oder > 104 IU/l HCG) sichern bereits in den meisten Fällen in Verbindung mit dem klinischen Befund die Diagnose eines Hodentumors oder extragonadalen Keimzelltumors. Die Erhöhung der Marker lässt grobe Rückschlüsse auf das Tumorvolumen zu. AFP-Serumerhöhungen klassifizieren einen histologisch als Seminom eingestuften Tumor als Nichtseminom. In der klinischen Entscheidung zur Therapie eines primär extragonadalen Keimzelltumors kann man sich ohne histologische Sicherung auf die Markererhöhung (meist HCG) verlassen (Tab. 85.4).
Der Verlauf der Tumormarker ist ein wesentliches Element in der Beurteilung des Therapieergebnisses. Bereits nach Ablatio testis geben nicht kinetikgerecht sinkende Tumormarker Hinweise auf eine Metastasierung. Der Markerverlauf unter Chemotherapie korreliert gut mit dem Ansprechen des Tumors. Zu beachten ist hier die temporäre Markererhöhung durch den Tumorzellzerfall unter Therapie. Praktisch empfehlenswert ist daher die einmalige Bestimmung der Marker vor Beginn eines Zyklus zur Verlaufskontrolle. Klinisch wichtig ist die Beachtung falsch positiver Tumormarkererhöhungen (Tab. 85.5).
Nahezu alle Hodentumoren werden vom Patienten selbst getastet und sind schmerzlos. Die urologische Primärdiagnostik ist in Tab. 85.6 zusammengefasst.
Nach Ablatio testis sind die wichtigsten Staging-Untersuchungen
  • die beschriebene Bestimmung der Tumormarker und

  • die Durchführung einer Computertomographie des Abdomens und des Thorax zur Diagnose von Lymphknoten- oder Parenchymmetastasen.

Die CT-Untersuchungen müssen mit ausreichend oralem und i.v. Kontrastmittel bei gutem „Timing“ der Kontrastierung und mit einem Abstand von nicht mehr als 8 mm zwischen den einzelnen Schichten durchgeführt werden. Die Kernspintomographie ist nur in Ausnahmefällen zum Staging erforderlich.
Die Positronenemissionstomographie (PET) ist spezifischer in der Beurteilung von Lymphknotenmetastasen als die Computertomographie, jedoch nicht sensitiver. Sie kann daher nicht zum Staging empfohlen werden. Sie hat jedoch ihre Indikation im Therapiemonitoring nach Chemotherapie, insbesondere bei fortgeschrittenen Seminomen zur Entscheidungshilfe bezüglich einer sekundären Metastasenresektion nach Chemotherapie.

Therapie

Therapie des Primärtumors

Hodentumor, malignerTherapie PrimärtumorGrundsätzlich wird in allen Fällen der tumortragende Hoden von einem inguinalen Zugang aus operativ entfernt (Ablatio testis). Die Samenstranggefäße werden bis zur Umschlagsfalte des Peritoneums am inneren Leistenring verfolgt und dort separat vom Ductus deferens ligiert und abgesetzt. Das Risiko einer kontralateralen testikulären intraepithelialen Neoplasie (TIN) als sicherer Frühform eines Hodentumors beträgt 5%. Bei atrophen Hoden (< 12 ml) und/oder bei vorbestehendem Maldescensus testis ist dieses Risiko erhöht. Daher wird empfohlen, bei Patienten in dieser Risikogruppe eine kontralaterale Hodenbiopsie (transskrotal, zum Zeitpunkt der Ablatio testis) durchzuführen. Im Fall des Nachweises einer TIN kann der befallene Hoden bestrahlt werden, um die Testosteronproduktion bei kompletter Vernichtung des Keimzellepithels weitgehend zu erhalten.
Bei Kinderwunsch kann die Therapie der TIN unter engmaschiger Beobachtung aufgeschoben werden.
  • Vor jeder weiteren Therapie nach Ablatio testis sollte dem Patienten eine Kryokonservierung von Spermatozoen angeboten werden.

  • Bei bereits prätherapeutisch vorliegender Azoospermie kommt eine testikuläre Gewebeentnahme (TESE) im Rahmen der Ablatio testis infrage (assistierte Fertilisierung).

Bei weit fortgeschrittener Metastasierung kann die Ablatio testis aufgeschoben werden, um unverzüglich mit der Chemotherapie beginnen zu können.
Bei primär extragonadalen Tumoren kann vor Beginn der Chemotherapie eine bilaterale Hodenbiopsie zum histologischen Ausschluss eines Carcinoma in situ/TIN oder eines sogenannten Burned-out-Tumors durchgeführt werden.
Bei unklaren, kleinvolumigen Läsionen sollte eine organerhaltende Operationstechnik gewählt werden, bis der Befund histologisch gesichert ist, um die Ablation von benignen Läsionen zu vermeiden. Bei malignen, kleinvolumigen Läsionen in einem Einzelhoden sollte eine organerhaltende Resektion durchgeführt werden, um die lebenslange Testosteronsubstitution zu vermeiden. Zum Erhalt des verbliebenen solitären Hodens sollte dieser postoperativ mit 16–20 Gy (Einzeldosen von 2 Gy) bestrahlt werden.

Seminome

Seminom im klinischen Stadium I
Hodentumor, malignerSeminomeNach erfolgter Ablatio testis und durchgeführtem Staging bestehen bei fehlendem Nachweis von Metastasen zwei alternative Therapieoptionen:
  • 1.

    Überwachungsstrategie (insbesondere bei Tumoren < 4 cm ohne Rete-testis-Invasion)

  • 2.

    Adjuvante Chemotherapie mit Carboplatin (einmalige Gabe in einer Dosis AUC 7, MRC TE 19)

Beide Therapien führen bei > 98% der Patienten zu einem tumorspezifischen Langzeitüberleben. Die Rezidivraten liegen bei der Carboplatin-Monotherapie bei 1–4%, bei der Überwachungsstrategie in der Niedrigrisikogruppe (Tumorgröße < 4 cm ohne Rete-testis-Invasion) bei < 6%. Jede Therapieform hat ihre spezifischen Vor- und Nachteile:
  • Besonders bei der Überwachungsstrategie ist das Ergebnis von der guten Compliance des Patienten und des Arztes abhängig.

  • Die adjuvante Radiotherapie des paraaortalen Felds mit 20 Gy bleibt aufgrund der neuen Daten zu Zweitmalignomen im Bestrahlungsfeld Ausnahmen vorbehalten.

Seminom im klinischen Stadium II A/B
Bei retroperitonealen Lymphknotenmetastasen ≤ 2 cm (II A) bzw. ≤ 5 cm (II B) wird gemäß Standard eine Strahlentherapie mit 30 Gy (II A) bzw. 36 Gy (II B) unter Einschluss der ipsilateralen Iliakalregion empfohlen. Es ist mit einem Progress von 4–6% im Stadium II A und 18% im Stadium II B zu rechnen.
Alternativ kann beim Seminom ab dem Stadium II B eine Chemotherapie mit drei Zyklen Cisplatin/Etoposid/Bleomycin (PEB) oder vier Zyklen EP (Etopsid/Cisplatin) angeboten werden. Eine Carboplatin-Monotherapie hat sich nicht bewährt.
Seminom im klinischen Stadium II C und III
Da die Strahlentherapie in diesem Stadium eine Rezidivwahrscheinlichkeit von bis zu 50% beinhaltet, werden diese Patienten primär chemotherapiert. Die Patienten mit der Klassifikation „good prognosis“ nach IGCCCG (Tab. 85.4) erhalten drei Zyklen der Standardtherapie PEB; bei intermediärer Prognose nach IGCCCG vier Zyklen PEB in 21 Tageszyklen. Sollte eine pulmonale Insuffizienz bestehen, kann Bleomycin durch Ifosfamid (PEI: Cisplatin/Etoposid/Ifosfamid) ersetzt werden. Die Carboplatin-Monotherapie ist in Bezug auf das progressionsfreie, nicht aber das Gesamtüberleben unterlegen, sollte aber nicht als Standard, sondern nur bei begründeten Ausnahmen eingesetzt werden.
Sekundäre Chirurgie bei fortgeschrittenen Seminomen
Zur Beurteilung der residuellen Tumoren (> 3 cm) nach Chemotherapie hat sich die FDG-PET bewährt. Bei fehlender Signalgebung im residualen Tumor kann mit 95-prozentiger Sicherheit ein Resttumor ausgeschlossen und damit eine Residualtumorresektion vermieden werden (cave: falsch positive Resultate bei Durchführung der Untersuchung < 2 Mon. nach Beendigung der Chemotherapie). Bei Patienten mit Residuen < 3 cm ist das FDG-PET optional.
Bei PET-Nachweis eines vitalen Resttumors ist eine Salvage-Chemotherapie mit z.B. vier Zyklen Ifosfamid-haltiger Chemotherapie oder die Therapie in einer Rezidivstudie notwendig. Falls kein PET zur Verfügung steht, können die Residualtumoren unabhängig von ihrer Größe durch engmaschige CT-Nachsorgen überwacht werden. Dabei ist üblicherweise eine weitere Größenregredienz darstellbar. Eine Residualtumorresektion ist Ausnahmefällen vorbehalten.
Hochdosis-Chemotherapie bei Seminomen
Die Indikation zur Hochdosis-Chemotherapie ist bei Seminomen nur im 2. Rezidivfall zu stellen. Diese Patienten sollten in einem spezialisierten Zentrum und im Rahmen einer klinischen Therapiestudie behandelt werden.

Nichtseminome

Nichtseminome im klinischen Stadium I
Hodentumor, malignerNichtseminomeBereits 30% der Patienten im klinischen Stadium I des nichtseminomatösen Hodentumors haben okkulte Metastasen und würden ein Rezidiv unter Überwachung erleiden (80% innerhalb der ersten zwölf Monate).
In den letzten 15 Jahren wurden histopathologische und tumorbiologische Risikofaktoren des Primärtumors untersucht, um diese Patienten besser identifizieren zu können. Nachgewiesen ist die lymphatische oder venöse Gefäßinvasion (VI) als Risikofaktor. In diesem Fall beträgt die Metastasierungsrate 50% im Vergleich zu < 20% bei Fällen ohne Gefäßinvasion. Wird dieser Risikofaktor kombiniert mit der Analyse des prozentualen Anteils eines embryonalen Karzinoms am Gesamttumor (prognostisch gut: < 50%) und der Proliferationsrate (MIB-1-Antikörper, prognostisch gut: < 70%), dann kann die Vorhersage von Patienten mit und ohne Metastasen auf 64 bzw. 88% verbessert werden.
Als Standardtherapie wird im klinischen Stadium I NS entweder die Überwachung oder die risikoadaptierte Therapie empfohlen:
  • Patienten in der Niedrigrisikogruppe für eine okkulte Metastasierung sollten durch eine Überwachungsstrategie therapiert werden (Rezidivrisiko 12%, meist in den ersten zwei Jahren).

  • Patienten in der Hochrisikogruppe (Gefäßinvasion, Rezidivrate 50%) wird eine adjuvante Chemotherapie mit einem Zyklus PEB vorgeschlagen.

Sollte die risikoadaptierte Therapie nicht durchführbar sein (keine Compliance, Patientenwunsch), dann bleibt für die Patienten die Option der alleinigen adjuvanten Chemotherapie (1 × PEB). In seltenen und begründeten Fällen kann auch ein operatives Staging durch eine nervenerhaltende retroperitoneale Lymphadenektomie erfolgen. Bei konsequenter Durchführung der jeweiligen Therapie sind bei allen Optionen Heilungsraten von > 98% zu erreichen.
Bei nicht normalisierten Tumormarkern nach Ablatio testis ohne bildgebenden Tumornachweis (Stadium III) werden drei Zyklen PEB empfohlen, da eine Metastasierung angenommen werden muss.
Nichtseminome im klinischen Stadium II A/B
In der Therapie des klinischen Stadiums II A/B ist der Markerstatus therapiebestimmend.
  • Sind bei Nachweis von retroperitonealen Metastasen im CT die Tumormarker erhöht, dann werden diese Patienten als Patienten mit Metastasen entsprechend der IGCCCG-Klassifikation im Prognosestadium „good risk“ mit drei Zyklen PEB behandelt.

  • Wenn bei Nachweis von Metastasen keine Tumormarkererhöhung vorliegt, dann ist in den meisten Fällen eine Metastasierung durch ein reifes Teratom und seltener durch ein reines Embryonalzellkarzinom zu erwarten. Diese Patienten können zur Diagnosesicherung und Therapie einer primär nervenerhaltenden RLA (radikale Lymphadenektomie) unterzogen werden.

  • Einen Ausnahmefall stellt ein Patient mit einem nicht markerexprimierenden reinen embryonalen Karzinom dar, der nach histologischer Sicherung (z.B. CT-Punktion) entsprechend IGCCCG-Klassifikation primär chemotherapiert wird.

Fast alle Patienten im Stadium II A/B fallen damit in die Kategorie der metastasierten Tumoren mit primärer Chemotherapie (Therapie analog zu Stadium II C und III).
Nichtseminome im klinischen Stadium II C und III
Therapie der Wahl ist in allen Fällen die Chemotherapie. Die Zahl der Zyklen hängt von der Prognoseklassifikation des Patienten ab.
  • Nach IGCCCG klassifizierte Patienten der Gruppen „gute Prognose“ benötigen drei Zyklen PEB. In Fällen bei denen Bleomycin kontraindiziert ist, können ersatzweise vier Zyklen EP gegeben werden.

  • Patienten mit „intermediärer“ Prognose und „schlechter Prognose“ erhalten vier Zyklen PEB. Vier Zyklen PEI (Cisplatin, Etoposid und Ifosfamid) haben den gleichen Effekt, sind aber myelotoxischer.

Die Überlebensrate beträgt nach fünf Jahren zwischen 45 und 50%. Mehrere prospektiv randomisierte Studien, darunter EORTC oder GETUG haben keine Hinweise geliefert, dass eine maximale Dosiseskalation oder eine Hochdosis-Chemotherapie ein besseres Überleben bei Patienten mit primär schlechter Prognose ermöglicht.
Patienten mit einem langsamen Markerabfall nach dem ersten oder zweiten Zyklus stellen eine Subgruppe dar, die von einer Dosisintensivierung nach inadäquatem Markerabfall profitieren kann. In jedem Fall sind diese Patienten im Rahmen eines Studienprotokolls zu therapieren. Grundsätzlich sollten Patienten nach Chemotherapie einer Residualtumorresektion unterzogen werden, auf die nur bei kompletter bildgebender Remission verzichtet werden kann.
Seit eine Matched-Pair-Analyse ein besseres Gesamtüberleben gezeigt hat, sollten alle „Schlechte Prognose“-Patienten in prospektiv randomisierte Studien, die den Wert der Dosiseskalation oder Hochdosis Chemotherapie (z.B. GETUG 13) untersuchen, eingeschlossen werden. Alle Patienten mit „intermediärer und schlechter Prognose“ sollten generell in einem urologisch-onkologischen Zentrum betreut werden. Hier können bessere onkologische Ergebnisse erreicht werden, da die Patienten im Rahmen von Studien therapiert werden.

Beachte

Für „Schlechte Prognose“-Patienten mit einem Karnofsky-Index < 50% oder ausgedehnter Leberinfiltration (> 50%) gibt es keine allgemeingültigen Behandlungsstrategien.

Salvage-Therapie
Eine primäre Chemotherapie wird i.d.R. bis zur Komplettierung der vorgesehenen Zykluszahl durchgeführt. Der einzige Grund für eine vorzeitige Beendigung ist ein eindeutiger Markeranstieg, gemessen kurz vor dem nächsten Zyklus. Ein zwischenzeitlich zwischen dem Zyklus entnommener Markerwert kann falsch positiv sein, da es aufgrund der Tumorzelllyse zu einem Anstieg des Markers kommen kann, der bis zum nächsten Zyklus wieder abfällt. Lediglich bei eindeutigem Markeranstieg vor dem nächsten Zyklus mit oder ohne messbare Progression ist eine Weiterführung der Chemotherapie im vorgesehenen Schema nicht sinnvoll.

Merke

Auf keinen Fall darf frühzeitig auf eine Salvage- oder gar Hochdosistherapie gewechselt werden, wenn keine eindeutige Progression nachweisbar ist. Das Endergebnis der Therapie liegt erst nach Komplettierung der drei bzw. vier Induktionszyklen und anschließender Resektion von potenziellem Resttumor vor.

Die Salvage-Chemotherapie bleibt dem Rezidiv oder eindeutigem Progress unter Primärtherapie vorbehalten. In dieser Situation liegt eine Cisplatinresistenz vor und weitere Therapieversuche sind nur mäßig erfolgreich. Hingegen ist bei Rezidiv nach kompletter Remission, insbesondere nach einem Intervall von mehr als 3–6 Mon., mit einer relativ hohen Rate an Langzeitüberlebenden zu rechnen.
  • Hierzu wird die Standard-Salvage-Therapie mit Standarddosis eingesetzt, bestehend aus Paclitaxel/Ifosfamid und Cisplatin (TIP) mit einer krankheitsfreien 2-Jahres-Überlebensrate von 63%.

  • Eine Hochdosistherapie in der Salvage-Therapie ist nicht wirksamer gewesen als eine Standardtherapie.

  • Alternativen zu TIP sind VeIP (Vinblastin/Ifosfamid/Cisplatin) oder VIP (Etoposid/Ifosfamid/Cisplatin). Eine randomisierte Studie zeigte weder einen Vorteil im progressionsfreien Überleben noch im Gesamtüberleben bei Patienten, die drei Zyklen VeIP und einen Zyklus Hochdosis-Chemotherapie erhielten versus vier Zyklen VeIP.

Bei Versagen der standarddosierten Salvage-Therapie bleiben nur experimentelle Optionen. Unter den noch wirksamen Substanzen ist Gemcitabin die wirksamste, ebenso auch Oxaliplatin.
  • Bei Patienten, die weder in der Primär- noch in der ersten Salvage-Therapie Paclitaxel erhalten haben, kommt die Kombination

    • Paclitaxel/Gemcitabin oder Paclitaxel/Gemcitabin/Cisplatin,

    • vermutlich aber besser Paclitaxel/Gemcitabin/Oxaliplatin in Betracht. Oxaliplatin hat bei Cisplatin-refraktären Patienten noch eine Wirksamkeit gezeigt hat.

Nach Versagen dieser Medikamente bleiben wenige Optionen; potenziell wirksam können in Einzelfällen Adriamycin, Epirubicin, Melphalan, Irinotecan oder Methotrexat sein. In Einzelfällen hat eine Salvage-Therapie in Kombination mit Bevacizumab eine Resistenz zumindest kurzfristig durchbrochen. Aktuell wird eine internationale Studie geplant, welche Hochdosis vs. Standarddosis-Chemotherapie bei Patienten mit Progress nach 1st-Line-Chemotherapie untersucht.
Generell sollten diese Patienten sämtlich in prospektiven Studien behandelt werden, auch unter Einschluss von innovativen und hoch dosierten Therapieprotokollen.
Residualtumorresektion (RTR) bei Nichtseminomen
Der Verzicht auf eine Residualtumorresektion ist bei Nichtseminomen nur vertretbar, wenn die bildgebenden Verfahren Residuen von < 1 cm nachweisen. In allen anderen Fällen ist grundsätzlich die Operation zu empfehlen.
  • Dabei sollten chirurgisch alle Regionen der ehemaligen Metastasierung exploriert und bei Vergrößerung ggf. reseziert werden (Template-Resektion). Dadurch kann in vielen Fällen eine bilaterale Resektion vermieden werden. Dies ermöglicht den zumindest kontralateralen Nervenerhalt zum Erhalt der Ejakulationsfähigkeit.

  • In Fällen einer geringen Residualtumormasse ist auch ein ipsilateraler Nervenerhalt möglich.

  • Ein Markerplateau nach Chemotherapie ist keine Kontraindikation zur Operation, und ein Markeranstieg nach Hochdosistherapie mit lokalisierter Erkrankung rechtfertigt den Versuch der operativen Sanierung (sogenannte Desperation-RTR).

Cave

Die Residualtumorresektion großvolumiger Residuen ist eine technisch anspruchsvolle Operation und daher Zentrumstherapie.

Etwa 20% der Residualtumoren zeigen unabhängig vom Volumen maligne Gewebeformationen.
  • Diese Patienten benötigen möglicherweise zwei weitere Chemotherapiezyklen zur Konsolidierung.

  • Bei nachweislicher Komplettresektion der vitalen Anteile kann auf diese zusätzliche Chemotherapie verzichtet werden.

  • Beim Nachweis reifer Teratomstrukturen (ca. 40%) ohne unreife Tumorelemente wird – wie beim ausschließlichen Nachweis von Tumornekrosen – auf eine weitere Therapie immer verzichtet, wenn der Residualtumor komplett entfernt wurde.

Hirnmetastasen

Hodentumor, malignerHirnmetastasenBei Vorliegen von Hirnmetastasen wird nach wie vor eine Kombination aus Chemotherapie (Hochdosisprotokoll) und Bestrahlung vorgeschlagen. Operiert werden nur gut zugängliche Einzelläsionen, deren Entfernung eine vertretbare Defektheilung erwarten lassen.

Bilaterale Hodentumoren

Hodentumor, malignerbilaterale TumorenBei ca. 5% der Patienten kann synchron oder metachron ein Zweittumor im kontralateralen Hoden auftreten. In mehr als der Hälfte aller berichteten Fälle handelt es sich um ein Seminom. Hier besteht die Möglichkeit der organerhaltenden Enukleation des Zweittumors, solange das Tumorvolumen den Erhalt von ausreichend Restparenchym ermöglicht. Damit kann die ansonsten lebenslang erforderliche Testosteronsubstitution verhindert werden. Allerdings müssen sich alle Patienten nach organerhaltender Operation einer Nachbestrahlung des Hodens mit 20 Gy unterziehen, um die in allen Fällen vorhandene testikuläre intraepitheliale Neoplasie (TIN) zu therapieren.
Die Therapie des Zweittumors ist grundsätzlich unabhängig von der Vorgehensweise beim Ersttumor. Erfahrungsgemäß wird der Zweittumor im klinischen Stadium I erkannt.
  • Im Fall beidseitiger Seminome verbietet sich die erneute adjuvante Bestrahlung, da die summierte Dosis die Toxizität (Myelon, Darm) stark erhöhen würde.

  • Als Alternative bleibt die Überwachung oder die Monotherapie mit Carboplatin.

  • Im Fall eines nichtseminomatösen Tumors wird entsprechend der Risikozuordnung entschieden.

Weiterführende Literatur

Albers et al., 2011

P. Albers W. Albrecht F. Algaba EAU guidelines on testicular cancer: 2011 update Eur Urol 60 2 2011 304 319

Albers et al., 2017

P. Albers W. Albrecht F. Algaba EAU guidelines on testicular cancer: 2011 update. Uroweb 2011 Available at: uroweb.org/guideline/testicular-cancer/ (letzter Zugriff: 16. September 2017)

Krege et al., 2008

S. Krege J. Beyer R. Souchon European consensus conference on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the second meeting of the European Germ Cell Cancer Consensus group (EGCCCG): part I Eur Urol 53 3 2008 478 496

Krege et al., 2008

S. Krege J. Beyer R. Souchon European consensus conference on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the second meeting of the European Germ Cell Cancer Consensus group (EGCCCG): part II Eur Urol 53 3 2008 497 513

WHO histological classification of testis tumours, 2004

WHO histological classification of testis tumours J.N. Eble G. Sauter J.I. Epstein I.A. Sesterhenn Pathology & Genetics. Tumours of the urinary system and male genital organs 2004 IARC Press Lyon 218 250–262. EBM III

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