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B978-3-437-22107-1.50257-0

10.1016/B978-3-437-22107-1.50257-0

978-3-437-22107-1

Risikofaktoren beim M. Hodgkin.

Prognostische Stadieneinteilung (Deutsche Hodgkin-Lymphom-Studiengruppe).

Klinische Ausbreitungsstadien bei Morbus Hodgkin (Ann Arbor 1971).

Tabelle 1
Stadium Befall
I
  • I: eine Lymphknotenregion

  • I E: lokalisierter extralymphatischer Herd

II
  • II zwei oder mehr Lymphknotenregionen gleichseitig vom Zwerchfell

  • II E: solitärer extralymphatischer Herd und/oder eine oder mehr Lymphknotenregionen gleichseitig vom Zwerchfell

III
  • III: Lymphknotenregionen beiderseits des Zwerchfells

  • III S: Milz

  • III E: lokalisierte extralymphatische Herde

  • III SE: Milz und lokalisierte extralymphatische Herde

IV disseminierter Organbefall

ABVD-Schema.

Tabelle 2
Substanz Applikation Dosis Tage
Doxorubicin (Adriamycin) i.v. 25 mg/m2 1 und 15
Bleomycin 10 mg/m2
Vinblastin 6 mg/m2
Dacarbazin (DTIC) 150 mg/m2
  • 1–5

  • oder 375 mg/m2 Tag 1 und 15

16–28: keine Therapie

BEACOPP-eskaliert-Schema.

Tabelle 3
Substanz Dosis Applikation Tag
Cyclophosphamid 1250 mg/m2 i.v. 1
Adriamycin 35 mg/m2
Etoposid 200 mg/m2 1–3
Procarbazin 100 mg/m2 p.o. 1–7
Prednison 40 mg/m2 1–14
Vincristin 1,4 mg/m2* i.v. 8
Bleomycin 10 mg/m2
G-CSF s.c. ab Tag 8
* maximal 2 mg/Person Wiederholung an Tag 22

WHO-Klassifikation der malignen Lymphome.

Tabelle 4
B-Zell-Neoplasien T-Zell-Neoplasien
Vorläufer-B-Zell-Neoplasien Vorläufer-T-Zell-Neoplasien
B-lymphoblastische Leukämie, Lymphom T-lymphoblastische Leukämie, Lymphom
periphere B-Zell-Neoplasien periphere T-Zell-Neoplasien
• unreife oder Progenitor, z.B. B-ALL-, lymphoblastische Lymphome
  • T-CLL

  • Prolymphozytenleukämie vom T-Zell-Typ

• Differenzierte oder periphere Lymphome
  • chronische lymphatische Leukämie vom B-Zell-Typ/lympho-zytisches Lymphom

  • Prolymphozytenleukämie vom B-Zell-Typ

  • T-Zell-Leukämie vom azurgranulierten Typ •aggressive NK-Zell-Leukämie

  • fulminante kindliche EBV+ T-Zell-Lymphoproliferation

  • Haarzell-Leukämie

  • lymphoplasmozytisches Lymphom

  • Mantelzell-Lymphom

adulte T-Zell-Leukämie, Lymphom (HTLV1+)
  • follikuläres Lymphom

  • primäres kutanes Follikelzentrumlymphom

extranodales NK-, T-Zell-Lymphom
  • nodales Marginalzonen-Lymphom

  • extranodales Marginalzonen-Lymphom vom Typ des Mukosa-assoziierten lymphatischen Gewebes (MALT-Lymphom)

  • splenisches Marginalzonen-Lymphom diffus großzelliges B-Zell-Lymphom

  • Subtypen: zentroblastisch, immunoblastisch

peripheres T-Zell-Lymphom, nicht subspezifi ziert Sonderformen:
  • angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom

  • anaplastisch-großzelliges T-Zell-Lymphom (ALK-positiv)

  • anaplastisch-großzelliges T-Zell-Lymphom (ALK-negativ)

  • Enteropathie-assoziiertes T-Zell-Lymphom

  • hepatosplenisches T-Zell-Lymphom

  • Sonderformen:

    • T-Zell-, Histiozyten-reiches großzelliges B-Zelllymphom

    • mediastinales diffus großzelliges B-Zelllymphom

    • intravaskuläres diffus großzelliges B-Zelllymphom

    • plasmablastisches Lymphom

    • primäres großzelliges B-Zelllymphom des ZNS

  • subkutanes Pannikulitis-artiges T-Zell-Lymphom

  • kutanes Gamma-Delta T-NHL

  • primär kutanes, aggressives zytotoxisches T-NHL

  • primäres Ergusslymphom (HHV8+)

  • Burkitt-Lymphom

  • Mycosis fungoides

  • Sézary-Syndrom

  • Plasmozytom: solitär ossär, primär extraossär

  • Multiples Myelom (Plasmazell-Myelom)

andere
andere
B-Zell-Lymphoproliferationen mit variablem malignem Potenzial T-Zell-Lymphoproliferationen variablen malignen Potenzials
  • lymphomatoide Granulomatose

  • B-Zell-post-Transplant-Lymphoproliferationen

  • andere

kutane CD30+-Lymphoproliferationen
  • lymphomatoide Papulose

  • primär kutanes großzellig anaplastisches T-NHL

R-FC-Schema.

Tabelle 5
Substanz Dosis Applikation Tag
Fludarabin 25 mg/m2 i.v. 1–3
Cyclophosphamid 250 mg/m2
Rituximab 1
• Kurs 1 • 375 mg/m2
• Kurs 2–6 • 500 mg/m2
Wiederholung ab Tag 28, max. 6 Kurse

Therapieschemata bei Non-Hodgkin-Lymphomen.

Tabelle 6
Schema Substanz Dosis Applikation Tag
Knospe Chlorambucil 0,4 mg/kg KG p.o. 1–3
  • Wiederholung ab Tag 15

  • entsprechend der Toleranz und Wirkung kann die Chlorambucil-Dosis um 0,1 mg/kg KG pro Zyklus erhöht werden

CVP-Schema Cyclophosphamid 750 mg/m2 i.v. 1
Vincristin 1,4 mg/m2. Maximal 2 mg
Prednison 100 mg p.o. 1–5
Wiederholung Tag 22
B(M)-Schema Bendamustin 90 mg/m2 i.v. 1 + 2
(Mitoxantron) 6–8 mg/m2 1
Wiederholung Tag 29
MCP Mitoxantron 8 mg/m2 KO i.v. 1 + 2
Chlorambucil 3 × 3 mg/m2 KO in 8-stündigen Abständen p.o. 1–5
Prednison 25 mg/m2 KO
Wiederholung ab Tag 29
CHOP Cyclophosphamid 750 mg/m2 KO i.v. 1
Adriamycin 50 mg/m2 KO
Vincristin 2 mg/m2 KO
Prednisolon 100 mg/m2 KO p.o. 1–5
Wiederholung ab Tag 22
FC(M)-Schema Fludarabin 25 mg/m2 i.v. 1–3
Cyclophosphamid 200 mg/m2
(Mitoxantron) 6–8 mg/m2 1
Wiederholung Tag 29

Maligne Lymphome

M. Dreyling

Kernaussagen

  • Beim Morbus Hodgkin gelingt mit einer risikoadaptierten systemischen Therapie – ABVD bei Niedrigrisiko, BEACOPP bei Hochrisiko – ein kurativer Ansatz in der großen Mehrheit der Patienten. Aktuelle Studien prüfen daher eine individualisierte Therapiereduktion, um Spätnebenwirkungen zu vermindern.

  • Die Therapieplanung der Non-Hodgkin-Lymphome erfolgt entsprechend dem histologischen Subtyp und dem individuellen Risikoprofil des Patienten.

  • Beim fortgeschrittenen follikulären Lymphom ist bei klinischer Beschwerdefreiheit weiterhin eine abwartende Haltung (watch and wait) indiziert.

  • Erst bei großer Tumorlast ist eine kombinierte Immunochemotherapie indiziert, die in mehr als 90% der Patienten eine lange Jahre anhaltende Remission erzielt.

  • Bei der CLL besteht eine Therapieindikation erst bei klinischer Symptomatik oder fortgeschrittenen Stadium Binet C.

  • Bei jüngeren MCL-Patienten ist die dosisintensivierte Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation der aktuelle Therapiestandard.

  • Die Hinzunahme von Rituximab zur CHOP-Therapie führt zu verbesserten Überlebens- und Heilungsraten in allen Risikogruppen des diffus großzelligen Lymphoms.

Unter dem Begriff maligne Lymphome werden eine heterogene Gruppe bösartiger Krankheiten des lymphatischen Systems, d.h. sowohl der Morbus Hodgkin als auch die Gruppe der sog. Non-Hodgkin-Lymphome, zusammengefasst.

Die maligne Zellpopulation lässt sich meist von korrespondierenden Zellen der normalen Lymphopoese ableiten. Neue Erkenntnisse zur Pathogenese und neue diagnostische Techniken – Immunphänotypisierung, molekulare Analytik – bilden zusätzlich zur Morphologie die Grundlage der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO), die zwischen Lymphomen der B- und T-Zell-Reihe sowie jeweils Lymphomen der Vorläuferzellen der Lymphopoese und reifzelligen Lymphomen unterscheidet (Tab. 1). Genomische Veränderungen sind teils in der WHO-Klassifikation als Kriterien aufgeführt, darüber hinaus, z.B. die RNA-Array-Analyse, aber noch nicht diagnostisch relevant. Diagnostik, Stadieneinteilung und Therapie bei Morbus Hodgkin sind weitgehend international vereinheitlicht worden und zum Teil auch für die Nicht-Hodgkin-Lymphome übernommen, bei denen in der Praxis noch häufig die Einteilung indolent vs. aggressiv verwandt wird:

  • indolent: langsam progredient, teilweise ist watch and wait gerechtfertigt.

  • aggressiv: rasch progredient, Therapieindikation.

Als Faustregel gilt:

Bei den malignen Lymphomen sind Diagnostik und Therapie eng verbunden: Das genaue klinische Ausbreitungsstadium und das individuelle Risikoprofil der Erkrankung sowie Alter und noch mehr der Allgemeinzustand des Patienten bestimmen das jeweilige therapeutische Vorgehen.

Morbus Hodgkin

Diagnostik und Stadieneinteilung
Beim klassischen Morbus Hodgkin werden 4 histologische Subtypen unterschieden – lymphozytenreich; nodulär-sklerosierend, Mischform, lymphozytenarm –, die bei den hochwirksamen aktuellen Therapien jedoch nur eingeschränkt für die Prognose der Erkrankung eine Bedeutung haben. Demgegenüber wird der Lymphozyten-prädominante Morbus Hodgkin gestellt, der in der Regel eine günstigere Prognose aufweist.
An erster Stelle steht die exakte histologische Diagnose aus geeignetem Biopsiematerial, da in dem his-tologischen Präparat die reaktiven Zellen weit überwiegen (bis zu 98%).
Prognose und optimale Behandlung bei Morbus Hodgkin werden weiterhin entscheidend vom Ausbreitungsstadium der Erkrankung bestimmt. Für die einheitliche Bezeichnung des Ausbreitungsstadiums haben sich die 1971 in Ann Arbor festgelegten Stadien I-IV durchgesetzt (Tab. 1).
Zusätzlich wird durch A oder B das Fehlen oder das Vorhandensein folgender Allgemeinsymptome ausgedrückt:
  • sonst ungeklärtes Fieber über 38 °C

  • Gewichtsverlust von mehr als 10% des Körpergewichts in den vorausgehenden 6 Monaten

  • Nachtschweiß.

Zusätzlich wurden weitere Risikofaktoren identifiziert, die erst die optimale individuelle Therapieplanung ermöglichen (Abb. 1):
  • großer Mediastinaltumor: mindestens 1/3 des maximalen Thorax-Querdurchmessers

  • extranodaler Befall (E-Stadium)

  • massiver Milzbefall

  • BSG > 50 im Stadium A, > 30 beim Vorliegen einer B-Symptomatik

  • drei oder mehr befallene Lymphknotenareale.

Am Beginn steht eine gründliche körperliche Untersuchung, auch im HNO-Bereich, um einen Befall im Bereich des Pharynx und des Waldeyer-Rachenrings nicht zu übersehen.
Kein pathologischer Laborwert ist für den Morbus Hodgkin spezifisch, typisch sind allerdings eine Leuko-zytose, Lymphozytopenie sowie Eosinophilie.
Obligate Staging-Untersuchungen sind:
  • Röntgen Thorax p.a. (Bulk-Kriterium)

  • CT Thorax, -Abdomen, optional Halsregion

  • Die abdominelle Sonographie kann speziell zur Verlaufsuntersuchung als wenig belastende Methode routinemäßig eingesetzt werden

  • Histologie und Zytologie zum Ausschluss eines Knochenmarkbefalls.

    • Die Länge des durch Jamshidi-Punktion gewonnenen Knochenzylinders sollte mindestens 1,5 cm betragen.

  • Skelettszintigramm im fortgeschrittenen Stadium.

  • Die PET nach Abschluss der Chemotherapie entscheidet über den Einsatz einer konsolidierenden Bestrahlung in fortgeschrittenen Stadien. In Studien wird der frühzeitige Einsatz der PET zur Beurteilung des Therapieansprechens eingesetzt.

Therapie
Den wesentlichen Fortschritt in der Behandlung des Morbus Hodgkin brachte die von der Vita eingeführte intermittierende Zytostatikabehandlung mit N-Lost (Chlormethin), Vincristin, Procarbazin und Prednison (MOPP), welche in den Folgejahren durch das in Niedrigrisikofällen weiter als Standard geltende ABVD-Schema – Adriamycin + Bleomycin + Vinblastin + Dacarbazin – abgelöst worden ist (Tab. 2).
In den vergangenen Jahren werden die meisten Hodgkin-Patienten in Deutschland innerhalb der multi-zentrischen Therapiestudie der Deutschen Hodgkin-Studiengruppe (GHSG Leitung Prof. Engert, Köln) behandelt. Insbesondere bei Hochrisikopatienten (s. u.) hat sich das von der GHSG etablierte dosisintensivierte BEACOPP-eskaliert-Regime als überlegen gezeigt. Im Folgenden sollen kurz die den verschiedenen Stadien und Risikofaktoren gemäßen Therapieempfehlungen erörtert werden. Risikofaktoren und Stadien s. Abbildungen 1 und 2.
Stadien I, II A + II B ohne Risikofaktoren
Die besten Ergebnisse in diesen Stadien werden mit einer verkürzten Chemotherapie mit 2 × ABVD, gefolgt von einer Kleinfeld-Bestrahlung mit 30 Gray Involved field erreicht: Mit dieser Behandlung ist eine 5-Jahres-Überlebensrate von nahezu 100% und ein rezidivfreies Überleben von ca. 95% zu erreichen. Es soll jedoch nicht verschwiegen werden, dass die Ergebnisse einer alleinigen zytostatischen Behandlung in diesen frühen Stadien des Morbus Hodgkin durchaus vergleichbar scheinen.
Beachtet werden müssen jedoch die Langzeit-Nebenwirkungen – Kardiomyopathie, Hypothyreose, sekundäre Neoplasien, z.B. Mamma-Ca, persistierende eingeschränkte Immunkonstitution –, die auch nach einer solchen schonenden Therapie nach Jahrzehnten in diesen ansonsten kurativ behandelten Patienten beobachtet werden.
In der aktuellen HD16-Studie der Deutschen Hodgkin-Lymphom-Studie werden in den Stadien I, II A und II B ohne Risikofaktoren randomisiert verglichen:
  • 2 Zyklen ABVD gefolgt von einer Involved-field-Strahlentherapie (30 Gy) bei allen Patienten vs.

  • einer Involved-field-Strahlentherapie von 30 Gy nur bei PET-positiven Patienten.

Stadien I, II A mit Risikofaktoren, II B mit Minor-Risikofaktoren
In diesen Stadien werden international 4 Zyklen einer ABVD-Chemotherapie gefolgt von 30 Gray Involved-field-Radiatio als Standard angesehen.
In der HD14-Studie der Deutschen Studiengruppe erwiesen sich kürzlich 2 Zyklen BEACOPP-eskaliert gefolgt von 2 Zyklen ABVD und 30 Gray Involved-field-Radiatio bzgl. des progressionsfreien Überlebens als überlegen, jedoch fehlen noch Langzeitdaten speziell zur Fertilität dieser meist jüngeren Patienten.
Stadien II B mit Major-Risikofaktoren, Stadium III und IV
In diesen Stadien ist eine systemische Chemotherapie der therapeutische Standard. Hiermit lassen sich Remissionsraten von 80% mit langanhaltenden Remissionsdauern erreichen.
In der Deutschen Hodgkin-Lymphom-HD-Studie waren 8 Zyklen eines BEACOPP-eskaliert-Schemas (Tab. 3) dem ABVD-Regime im Gesamtüberleben deutlich überlegen, dagegen war die Rate der sekundären hä-matologischen Neoplasien auch nach längerer Nachbeobachtung nur gering erhöht. In der HD12-Studie konnte darüber hinaus die Bestrahlung von Restlymphknoten > 2 cm auf die PET-positiven Fälle beschränkt werden. In der aktuellen HD18-Studie wird die frühzeitige Stratifizierung nach 2 Zyklen BEACOPP-eskaliert geprüft:
  • PET-positive Fälle erhalten 8 Zyklen BEACOPP-eskaliert ± Rituximab,

  • PET-negative Fällen werden zwischen 4 und 8 Zyklen BEACOPP-eskaliert randomisiert.

Rezidivbehandlung
Bei Patienten, die nach der Primärtherapie einen Rückfall erleiden, muss die Behandlung individuell gestaltet werden.
  • Erfolgt der Rückfall nach 2 Zyklen ABVD, so kann eine BEACOPP-eskaliert-Rezidivtherapie verabreicht werden.

  • Bei Rezidiven nach initial mindestens 4 Zyklen ABVD führt die Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation (ASCT) zu einem verbesserten progressionsfreien Überleben.

  • Erfolgt der Rückfall nach lange anhaltenden Remissionen, kann eine konventionelle Chemotherapie oder bei lokalisierter Erkankung sogar eine alleinige Bestrahlung erwogen werden.

Allgemeines
In Deutschland repräsentieren die multizentrischen Studie der GHSG die aktuellen Therapiestandards für Erwachsene. Bezüglich der Behandlung des Morbus Hodgkin im Kindesalter muss auf pädiatrische Fachliteratur verwiesen werden.
Grundsätzlich kann die Chemotherapie ambulant durchgeführt werden, der Patient muss jedoch während dieser Phase engmaschig hämatologisch-onkolo-gisch überwacht werden. Desgleichen muss der erfolgreich behandelte Patient in den Folgejahren regelmäßig und gründlich nachbeobachtet werden. Bei der Strahlentherapie ist grundsätzlich an folgende Nebenwirkungen zu denken:
  • Knochenmarkdepression in Abhängigkeit von Ausmaß und Intensität der Behandlung

  • Immunsuppression

  • Pneumonitis

  • Karditis und Perikarditis, evtl. mit Perikarderguss

  • Hypothyreose, Ausschaltung der Gonadenfunktion

  • Gastritis, Enteritis.

Nach Strahlen- und Zytostatikabehandlung sind Zweitmalignome, besonders akute myeloische Leukämie, zu befürchten. Die Strahlentherapie junger Frauen erhöht das Brustkrebsrisiko.

Maligne Non-Hodgkin-Lymphome

Die malignen Nicht-Hodgkin-Lymphome sind eine heterogene Krankheitsgruppe. Die Einteilung erfolgt nach Zellreihe – B- und T-Zell-Lymphom – und nach Differenzierungsgrad (Tab. 4).
Die B-Zell-Lymphome stellen mit fast 90% die große Mehrheit der malignen Lymphome. Klinisch ist noch immer die Unterteilung in aggressive oder hochmaligne, z.B. diffus großzelliges Lymphom, sowie indolente oder niedrig maligne Lymphome, z.B. follikuläre Lymphome, gebräuchlich.
In der Stadieneinteilung wird in Anlehnung an den Morbus Hodgkin die Ann-Arbor-Einteilung verwendet (Tab. 1). Nur bei der chronischen lymphatischen Leukämie hat sich in Europa die Binet-Klassifikation durchgesetzt (s. u.).
Diagnostisches und therapeutisches Vorgehen bei den verschiedenen Subtypen maligner Non-Hodgkin-Lymphome sollen im Folgenden besprochen werden.

Chronisch-lymphatische Leukämie

Diagnostik und Stadieneinteilung
In der Diagnostik und im Verlauf der chronisch-lymphatischen Leukämie (CLL) spielt die im Verlauf zunehmende Immunschwäche mit Abnahme aller Immunglobulinklassen mit dem resultierenden Antikörpermangelsyndrom sowie auch der Bildung von Autoantikörpern, z.B. autoimmunhämolytische Anämie, eine herausragende Rolle.
Für die klinische Stadieneinteilung hat sich die Einteilung nach Binet bewährt:
  • Stadium A

    • Hb > 12 g/dl und Thrombozyten > 100.000/pl

    • < 3 Lymphknotenregionen beteiligt

  • Stadium B

    • Hb > 10 g/dl und Thrombozyten > 100.000/pl

    • > 3 Regionen beteiligt

  • Stadium C

    • Hb<10 g/dl und/oder Thrombozyten<100.000/pl

    • unabhängig von der Anzahl beteiligter Regionen.

Definition von Lymphknotenregionen in der Binet-Einteilung ist:
  • zervikale, axilläre oder inguinale Lymphknoten, jeweils einseitig oder zweiseitig, z.B. zählt der Befall einer oder beider Axillen als eine Region

  • Milz; Leber.

Die Krankheit schreitet häufig in der Reihenfolge dieser Stadien fort. Die Prognose verschlechtert sich mit zunehmendem Stadium. So schränkt eine Smoldering CLL die Lebenserwartung kaum ein. Im Stadium A oder B liegt das mediane Überleben in historischen Serien bei über 10 bzw. etwa 6 Jahren, im Stadium C bei etwa 2 Jahren.
Therapie
Im Stadium A oder B ist eine Behandlung nur dann erforderlich, wenn die Erkrankung erhebliche Symptome verursacht oder wenn große Lymphome oder extranoduläre Manifestationen den Patienten behindern oder gefährden. Im Stadium C sollte mit der Behandlung begonnen werden.
Standardtherapie bei älteren oder Medically-non-fit-Patienten ist weiterhin (nach Knospe) Chlorambucil 0,4 mg/kg KG per os verteilt auf die Tage 1–3, Wiederholung ab Tag 15.
  • Die Chlorambucil-Dosis kann bei guter Verträglichkeit um 0,1 mg/kg KG/Zyklus erhöht werden. Ein Therapieerfolg ist bei etwa 50% der Patienten zu erwarten, daher sollte das Ansprechen nach 2–3-monatiger Behandlung kritisch geprüft werden.

  • Die Behandlung kann ambulant durchgeführt werden, wenn regelmäßige Blutbildkontrollen gewährleistet sind und weist nur geringe Nebenwirkungen auf.

  • Handelspräparate und Nebenwirkungen B 7.

Bei jüngeren und fitten Patienten ohne ausgeprägte Komorbiditäten führt eine kombinierte Immun-Chemotherapie, d.h. die Kombination von Rituximab und einer Purinanaloga-Kombination – Fludarabin, Cyclo-phosphamid (Tab. 5) nicht nur zu verbesserten Ansprechraten von über 80% und einem verlängerten progressionsfreien Überleben, sondern auch – erstmals bei der CLL! – zu einem signifikant verbesserten Gesamtüberleben.
Bei fortgeschrittener CLL mit hoher Infektneigung wird eine Pneumocystis-Prophylaxe mit Co-trimoxazol oder Pentamidin-Inhalation empfohlen.
Bei intermediären Patienten scheint die Rituximab-Bendamustin-Kombination – 90 mg/m2 Tag 1–2, bei umfangreich vorbehandelten Patienten Reduktion auf 70 mg/m2 – etwas verträglicher zu sein.
Ein Sonderfall sind die Fälle mit Deletion des kurzen Arms von Chromosom 17. Diese Patienten sprechen nur vorübergehend auf eine Chemotherapie an. Daher sollte individuell der Einsatz von dem Anti-CD52-Anti-körper Alemtuzumab als Induktion oder Konsolidierung und bei jüngeren Patienten ggf. die allogene Transplantation im Rahmen von Studien diskutiert werden.
Die Rezidivtherapie richtet sich nach Art und Remissionsdauer der Primärtherapie.
  • Bei längerer Krankheitsfreiheit von 24–36 Monaten kann die erneute Gabe des primär eingesetzten Regimes erwogen werden.

  • Bei kürzerer Remission sollte der Wechsel z.B. auf Rituximab-Bendamustin oder Alemtuzumab (Patienten mit p53-Deletion) oder

  • bei jüngeren Patienten eine allogene Transplantation diskutiert werden.

  • Bei Vorliegen eines Richter-Syndroms – sekundäre Transformation in ein diffus großzelliges Lymphom – ist ein intensiverer Therapieansatz mit konsolidierender autologer oder allogener Konsolidierung vorzuziehen.

Speziell bei Autoimmun-Hämolyse (AIHA) oder – Thrombozytopenie auf dem Boden einer CLL oder anderen niedrig malignen Lymphome sollte zunächst eine Kortisonstoßtherapie – 1 mg/kg Körpergewicht, nach 3–5 Tagen Reduktion um jeweils 10 mg, ab 25 mg langsamere Reduktion in 5-mg-Schritten – eingesetzt werden.
Eine palliative Bestrahlung von Lymphknoten ist heute nur noch selten erforderlich.
In der aktuellen Studiengeneration der Deutschen CLL-Studiengruppe werden folgende Konzepte geprüft:
  • CLL 11 (fitte Patienten): R-FC vs. R-Bendamustin.

  • CLL 10 (Patienten mit Komorbiditäten): Clorambucil vs. Rituximab-Chlorambucil vs. Ga-101 (Anti-CD20-Antikörper der 3. Generation) + Chlorambucil.

Unterstützende Behandlungsmaßnahmen
Komplizierende bakterielle Infekte sollten gezielt und frühzeitig mit geeigneten Antibiotika behandelt werden. Der Nutzen einer prophylaktischen Anwendung von Immunglobulinen sollte nur in sehr ausgewählten Patienten in der Sekundärprophylaxe nach lebensbedrohlichen Infekten eingesetzt werden.
Prolymphozytische Leukämie
Hierbei handelt es sich um eine großzellige Sonderform der CLL, die in ihrem klinischen Bild ausgezeichnet ist durch besonders hohe periphere Zellzahlen, ausgeprägten Milztumor ohne wesentliche Lymphknotenvergrößerung, meist hohes Alter der Patienten, und schlechteres Ansprechen auf Zytostatika. Daher ist bei dieser aggressiver verlaufenden Form der Einsatz einer Campath-haltigen Regimes zu diskutieren.

Haarzell-Leukämie

Die leukämische Zelle ist durch haarähnliche Unregelmäßigkeiten der Zelloberfläche und die Ko-Expression von B-Zellmarkern, CD11c, und speziell CD103 – Cave: Variante! – gekennzeichnet.
Klinisch stehen eine frühzeitige Knochenmarkinfiltration und Splenomegalie im Vordergrund. Oft ist das Knochenmark nicht oder schlecht aspirierbar.
Bei einer ausgeprägte Zytopenie – Leukozytopenie<1.000/pl, Thrombozytopenie<100.000/pl, Anämie – oder klinisch manifester Infektionsneigung besteht die Indikation zur Einleitung einer Therapie.
Standardtherapie ist Cladribin (2-CDA) 0,1 mg/kg KG/Tag s.c. oder als Dauerinfusion über 5 Tage mit Wiederholung bei ungenügendem Ansprechen oder Wiederauftreten von krankheitsassoziierten Symptomen. Im Vergleich zu Interferon-? erzielt Cladribin höhere Remissionsraten und insbesondere Langzeitremissionen, allerdings kann die anfängliche Panzytopenie und T-Zell-Depletion zu infektiösen Komplikationen führen. Interferon-? – Beginn mit 0,5–1 Mio. IE/Tag s.c. – kann bei älteren Patienten mit ausgeprägter Zytopenie erwogen werden. Der therapeutische Effekt tritt innerhalb von 2–3 Monaten ein. Nach Erreichen einer Remission muss die Therapie für zwölf Monate fortgeführt werden.
Eine primäre Splenektomie ist nur noch sehr selten bei sehr großer Milz oder Therapieversagen indiziert.
Im Rezidiv kann eine Rituximabtherapie in Kombination mit 2-CDA eine erneute Remission erzielen.

Morbus Waldenstrom

Beim lymphoplasmozytischen Immunozytom hat die maligne lymphatische Zelle die Fähigkeit erlangt, mo-noklonale Immunglobuline zu sezernieren. Dementsprechend ist ein monoklonales IgM im Serum nachzuweisen. Normale polyklonale Immunglobuline sind vermindert, Autoantikörper häufig.
  • Der typischerweise vorhandene M-Gradient vom IgM-Typ verursacht hyperviskositätsbedingte oder kälteinduzierte Mikrozirkulationsstörungen.

  • Coombs-positive immunhämolytische Anämien und Thrombopathien sind häufig.

  • Ein Knochenmarkbefall ist oft gegenüber dem nodalen Befall dominierend.

Therapie
Beim in der Regel vorliegenden Stadium IV ist eine zunächst abwartende Haltung gerechtfertigt.
  • Beim klinischen Beschwerdebild oder einem drohenden Hyperviskositätssyndrom sollte ein Therapieversuch mit denselben Regimen wie bei der CLL eingeleitet werden: R-FC, R-Bendamustin, Chlorambucil.

  • Die Kombination mit Rituximab führt zu höheren Ansprechraten und längeren Remissionen.

  • Im Rezidiv ist die Therapie mit Purinanaloga, z.B. Fludarabin, bzgl. der Remissionsrate und -dauer einer anthrazyklinhaltigen Chemotherapie signifikant überlegen.

  • Beim symptomatischen Hyperviskositätssyndrom kann eine Plasmapherese durchgeführt werden.

  • In Studien werden molekulare Ansätze, z.B. Proteasom- und mTOR-Inhibitoren, untersucht.

Marginalzonenlymphom

Die Marginalzonenlymphome (MZL) umfassen drei morphologisch und immunphänotypisch ähnliche Entitäten:
  • extranodales Mucosa-assoziiertes (MALT)-Lymphom. Für das Bronchus-assoziierte MZL wird auch der Begriff BALT, für das Hautassoziierte MZL der Begriff SALT verwendet.

  • nodales MZL (monozytoides Lymphom nach Kiel-Klassifikation).

  • splenisches MZL mit villösen Lymphozyten.

Das MZL entsteht aus transformierten Zellen der Marginalzone des Lymphknotens und ist durch seine Proliferationsfähigkeit in nichtlymphatischen Geweben gekennzeichnet.
  • Häufig sind sie mit Autoimmunerkrankungen assoziiert (Sjögren-Syndrom, Hashimoto-Thyreoiditis).

  • Eine besondere Form sind MALT-Lymphome des Magens, die häufig durch eine chronische Infektion mit Helicobacter pylori verursacht werden. Daher ist die Bestimmung einer Helicobacter-pylori-Besiedlung obligat. Zusätzlich sind Stufenbiopsien – auch aus makroskopisch unauffälligen Bereichen – zum Ausschluss eines multifokalen Befalls oder einer hochmalignen Lymphomkomponente sowie eine Endosonographie zur Bestimmung der Eindringtiefe und der Beteiligung regionärer Lymphknoten erforderlich.

  • Liegt der Übergang in ein hochmalignes Lymphom – in der Regel diffus großzellig – vor, so ist die Therapiestrategie entsprechend auszurichten.

Die klinische Symptomatik beruht auf nodalen und extranodalen Manifestationen wie Hautinfiltraten oder Vergrößerungen von Speicheldrüsen, Schilddrüse oder anderen Strukturen. Bei MALT-Lymphomen des Magens treten Oberbauchbeschwerden, Erbrechen, Diarrhö und gelegentlich Blutungen auf.
Therapie
Bei niedrigmalignen MALT-Lymphomen des Magens in sehr frühen Stadien kann eine Eradikationsbehandlung von Helicobacter pylori zu einer Rückbildung des Lymphoms führen. Eine anschließende engmaschige Verlaufskontrolle ist obligat.
Die Mehrzahl von Marginalzonenlymphomen tritt in Stadien I und II auf. In diesen Fällen ist eine Involved-field-Bestrahlung indiziert. Die Behandlung der fortgeschrittenen Stadien III und IV erfolgt analog zum folli-kulären Lymphom.
Obwohl beim splenischen MZL häufig eine KM-Infil-tration vorliegt, ist bei milzdominantem Befall die Splenektomie die Therapie der Wahl.

Follikuläres Lymphom

Dieser Keimzentrumstumor zeigt häufig ein noduläres Bild und ist mit dem zentroblastisch-zentrozytischen Lymphom der Kiel-Klassifikation identisch.
  • Das seltene follikuläre Lymphom Grad IIIB wird wie das diffuse großzellige Lymphom behandelt.

  • Zytogenetisches Merkmal ist in über 80% der Fälle die chromosomale Translokation t(14;18)(q32;q21), die durch Kopplung an den Immunglobulin-Promo-tor zu einer Überexpression des anti-apoptotischen bcl-2-Onkogens führt.

  • Das mediane Erkrankungsalter liegt bei 55–60 Jahren. Männer und Frauen erkranken gleich häufig.

  • Der FLIPI-Index erlaubt die Unterscheidung in 3 Patientengruppen mit unterschiedlicher Prognose (niedriges Risiko: 0–1 Faktoren, mittleres Risiko: 2 Faktoren, hohes Risiko: 3–5 Faktoren). Die einzelnen Faktoren sind:

    • > 4 befallene Lymphknotenregionen

    • LDH-Erhöhung

    • Alter > 60 Jahre

    • Stadium III oder IV

    • Hämoglobulin<12 g/dl.

Therapie
In den wenigen frühen Stadien I und II ist eine lokale Bestrahlung – Involved oder Extended field – mit einer Gesamtdosis von 30–40 Gy mit kurativem Ansatz indiziert. Allerdings sind die potenziellen Nebenwirkungen, speziell bei beidseitiger zervikaler – sekundäres Sicca-Syndrom! – und abdomineller Radiatio, zu beachten.
In den fortgeschrittenen Stadien III und IV ist bei fehlender Symptomatik eine abwartende Haltung (watch and wait) indiziert. Die Behandlung wird erst beim Auftreten krankheitsassoziierter Symptome – B-Symptome, hämatopoetische Insuffizienz, rascher Tumorprogress oder großer Tumorbulk > 5–7 cm – eingeleitet (Tab. 6).
  • Eine Kombination der Chemotherapie mit dem Anti-CD20-Antikörper Rituximab – jeweils 375 mg/m2 pro Zyklus – führt zu einem signifikant verlängerten progressionsfreien und Gesamt-Überleben und ist der aktuelle Therapiestandard.

  • Die kombinierte Immun-Chemotherapie und anschließende Rituximab-Erhaltung erzielt Ansprechraten von über 90% und je nach Risikoprofil ein mittleres progressionsfreies Überleben von 5–10 Jahren.

Bezüglich der Ansprechrate sind die in Tabelle 6 aufgeführten Regime R-CHOP, R-Bendamustin, R-MCP und R-FC etwa gleichwertig, jedoch unterscheiden sie sich im Nebenwirkungsprofil:
  • CHOP: Kardiotoxizität, Neurotoxizität

  • Bendamustin: gute Verträglichkeit, aber kumulative Myelotoxizität

  • FC: Stammzelltoxizität.

Bei unzureichendem Ansprechen auf die Chemotherapie-Induktion ist eine Radioimmunotherapie-Konsolidierung oder eine myeloablative Konsolidierung mit autologer Stammzelltransplantation möglich. Letztere führt zu einem deutlich verlängerten progressionsfreien Überleben, ein Effekt auf das Gesamtüberleben ist jedoch nicht belegt.
Rezidivtherapie
Bei lang anhaltender, vorangegangener Remission ist evtl. eine erneute Gabe der Primärtherapie möglich.
  • Ausnahme: CHOP aufgrund der kumulativen Kardiotoxizität!

  • Ansonsten wird eine nicht kreuzresistente Chemotherapie empfohlen.

Bei jüngeren Patienten führt die konsolidierende Hochdosistherapie mit autologem Blutstammzellersatz in mehreren Studien zu einer signifikanten Verlängerung des Gesamtüberlebens.
Bei älteren Patienten ist je nach Remissionsdauer der Primärtherapie wiederum eine Rituximab-Erhaltung oder eine Radioimmunotherapie-Konsolidierung zu erwägen.
Die potenziell kurative allogene Blutstammzelltransplantation mit dosisreduzierter Konditionierung weist eine hohe therapieassoziierte Morbidität auf und sollte bevorzugt in klinischen Studien eingesetzt werden. Insbesondere junge Patienten im Frührezidiv sollten daher in einem Transplantationszentrum vorgestellt werden.
Im Rahmen der aktuellen Primärtherapiestudien der GLSG (Leitung: Prof. Hiddemann, München) werden folgende Konzepte geprüft:
  • fitte Patienten: Chemotherapie – stratifiziert CHOP oder Bendamustin – in Kombination mit Rituximab vs. Ga-101 (Anti-CD20-Antikörper der 3. Generation) gefolgt von einer Antikörper-Erhaltung.

  • Medical-non-fit-Patienten: Rituximab-Monotherapie ± 4 Zyklen Bendamustin gefolgt von einer verkürzten Rituximab-Erhaltung.

Mantelzell-Lymphom

Das Mantelzell-Lymphom entspricht dem zentrozytischen Lymphom der Kiel-Klassifikation. Aufgrund der variablen Morphologie ist das Mantelzell-Lymphom erst seit Identifikation der charakteristischen Translokation t(11;14)(q13;q32) als eigenständige Entität akzeptiert. Die Tumorzellen zeigen eine Koexpression von B-Zellmarkern und CD5, in nahezu allen Fällen ist eine Cyclin-D1-Überexpression nachweisbar.
Der Altersmedian liegt bei 65 Jahren mit einer Prävalenz des männlichen Geschlechts. Neben einer Knochenmarkinfiltration in über 80% der Fälle und Splenomegalie sind extranodale Manifestationen, z.B. Darmbefall oder Meningeosis lymphomatosa, häufiger als bei den follikulären Lymphomen.
Mantelzell-Lymphome haben einen rasch rezidivierenden Verlauf mit einer medianen Überlebenszeit von 3–5 Jahren. Der MIPI-Index (reduzierter Allgemeinzustand, Alter > 60 Jahre, erhöhte Leukozyten-Zahl, erhöhte LDH-Werte) erlaubt die Einschätzung der individuellen Prognose. Darüber ist die Zellproliferation (Ki-67 in der Immunhistochemie) der wichtigste prognostische Faktor.
Therapie
Bei den häufigen fortgeschrittenen Stadien III und IV ist eine zytoreduktive Therapie, z.B. CHOP/DHAP oder Bendamustin bei den meisten Patienten unmittelbar nach Diagnosestellung indiziert.
  • In Einzelfällen mit sehr niedrigen Ki-67-Werten<10% kann der Krankheitsverlauf zunächst beobachtet werden.

  • Die Kombination mit Rituximab führt zu 20–30% höheren Remissionsraten.

  • Bei jüngeren Patienten führt die konsolidierende Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation zu einer Verlängerung des progressionsfreien und Gesamt-Überlebens.

  • Im Rezidiv sind bei jüngeren Patienten eine allogene Blutstammzelltransplantation mit dosisreduzierter Konditionierung zu diskutieren.

Neuere molekulare Ansätze – mTOR-Antagonist Temsirolimus, Proteasom-Inhibitor Bortezomib, IMID Lenalidomid – weisen beim rezidivierten Lymphom eine der konventionellen Chemotherapie vergleichbare Wirksamkeit auf und werden in Studien bevorzugt in Kombination mit dieser eingesetzt.
Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom
Die diffusen großzelligen B-Zell-Lymphome (DLBCL) machen ca. 30% der malignen Lymphome aus.
  • Hierzu gehören nach der Kiel-Klassifikation das zen-troblastische, das immunoblastische und das groß-zellige anaplastische B-Zell-Lymphom, die in der WHO-Klassifikation als Varianten anerkannt sind.

  • Das follikuläre Lymphom Grad IIIB, das mediastinale großzellige B-Zell-Lymphom und das primäre Ergusslymphom oder intravasale Lymphom werden wie das großzellige diffuse B-Zell-Lymphom behandelt.

  • Das lymphoblastische Lymphom entspricht der un-reifzelligen lymphoblastären Leukämie.

Wegen des schnellen Fortschreitens der Erkrankung ist eine rasche Therapieeinleitung indiziert. Speziell bei Vorliegen von Risikofaktoren – reduzierter Allgemeinzustand, erhöhte LDH-Werte, > 2 extranodale Manifestationen – ist ein ZNS-Befall häufig, sodass eine diagnostische Liquorpunktion indiziert sein kann.
Der IPI (internationaler prognostischer Index) erlaubt die Unterscheidung von vier Patientengruppen mit unterschiedlicher Prognose nach folgenden Risikofaktoren:
  • Alter > 60 Jahre

  • Stadien III und IV

  • > 1 extranodaler Befall

  • schlechter Allgemeinzustand (ECOG = 2)

  • LDH > oberer Normalwert.

Innerhalb klinischer Studien hat sich darüber hinaus ein sogenannter Lymphom-Bulk (> 7,5 cm Durchmesser) als prognostisch relevant gezeigt.
Therapie
Mit dem 1976 eingeführten CHOP-Protokoll werden ca. 60% der Patienten geheilt. Grundsätzlich werden 6–8 Zyklen Chemotherapie appliziert.
  • Verkürzte Chemotherapien – 3–4 Zyklen, gefolgt von Involved-field-Bestrahlung – sind einer Standard-Chemotherapie mit voller Zykluszahl unterlegen. Nur im Stadium I ohne Riskofaktoren sind beide Strategien möglich.

  • Sowohl in älteren als auch jüngeren Patienten führt die zusätzliche Gabe von Rituximab zu einem um 10–20% verbesserten progressionsfreien und Gesamtüberleben.

  • Intensivere Polychemotherapieprotokolle zeigen dagegen im randomisierten Vergleich keine Verbesserung der Therapieergebnisse.

  • Der Wert einer Bestrahlung ist im fortgeschrittenen Stadium nicht gesichert, kann aber bei Restlymphomen nach Abschluss der Chemotherapie individuell erwogen werden.

Anhand des IPI unterscheidet man drei Therapiegruppen:
  • 1. ältere Patienten > 60 Jahre

    • Generell wird bei älteren Patienten eine Vorphase mit 100 mg Prednison, ggf. zusätzlich 1–2 mg Vincristin, empfohlen.

    • Eine Verkürzung der Therapieintervalle einer Chemotherapie mit CHOP von 3 auf 2 Wochen (CHOP-14) bei gleichzeitiger G-CSF-Gabe (Tag 4–12) führt bei Patienten > 60 Jahre zu verbesserten Remissions- und Überlebensraten.

    • Vergleichbare Verbesserungen sind ebenfalls mit 3-wöchigen CHOP in Kombination mit Rituximab zu erzielen. Die besten Ergebnisse wurden bisher für 6 Zyklen CHOP-14 in Kombination mit 8 Rituximab-Gaben erzielt.

  • 2. jüngere Niedrig-Risikopatienten

    • Jüngere Patienten mit besonders guter Prognose – IPI 0, kein Lymphom-Bulk – erreichen nach 6 Zyklen R-CHOP-21 ein ereignisfreies Überleben von 97%, sodass in klinischen Studien eine Reduktion der Chemotherapiezyklen geprüft wird.

    • Für Patienten mit ungünstigerer Prognose – Bulk, IPI 1 – wird in laufenden klinischen Studien die Verkürzung der Therapieintervalle (CHOP-14) getestet.

  • 3. jüngere Hochrisiko-Patienten

    • Bei jüngeren Hochrisikopatienten gilt die Gabe von 8 Zyklen R-CHO(E)P-14 mit einer progressionsfreien Überlebensrate von ca. 80% nach 3 Jahren als der aktuelle Therapiestandard.

    • Eine Dosiseskalation mit Stammzellsupport (Mega-CHOEP) führt zu keiner weiteren Verbesserung der Behandlungsergebnisse.

    • Nach Möglichkeit sollten allerdings speziell diese Patienten innerhalb von klinischen Studien behandelt werden.

Im Rezidiv ist die Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation bei Patienten<60 Jahre die Therapie der Wahl. Innerhalb von Studien wird bei Frührezidiven –<12 Monate Remissiondauer – der Einsatz der allogenen Stammzelltransplantation geprüft.
Primär mediastinale großzellige B-Zell-Lymphome sind lokal invasive Tumoren des vorderen Mediastinums, die durch zentroblastenähnliche Zellen und durch eine Sklerosierungstendenz gekennzeichnet sind.
  • Das mediane Alter bei Diagnosestellung liegt in der dritten Dekade, Frauen sind häufiger betroffen als Männer.

  • Im Vordergrund stehen Symptome, die auf den Mediastinaltumor zurückzuführen sind, z.B. Atemnot und/oder obere Einflussstauung.

  • Die Behandlung erfolgt analog zu den diffusen groß-zelligen B-Zell-Lymphomen.

  • In den lokalisierten Fällen wird im Anschluss an die Chemotherapie eine konsolidierende Strahlentherapie der Restlymphome des Mediastinums empfohlen.

Burkitt-Lymphom
Burkitt-Lymphome zeigen monomorphe, kohäsive wachsende mittelgroße Blasten mit sehr hoher Proli-ferationsrate. In 80% des sporadischen Burkitt-Lymphoms liegt eine Translokation t(8;14), in 15% eine t(8;22) und in 5% eine t(2;8) vor.
  • Am häufigsten sind Kinder und Jugendliche betroffen.

  • Bei Erwachsenen ist das Burkitt-Lymphom häufig mit einer erworbenen Immundefizienz (HIV-Erkrankung) assoziiert.

  • Bei leukämischer Verlaufsform wird die Erkrankung als reife B-ALL vom Burkitt-Typ bezeichnet.

Ein extranodaler Befall – Gastrointestinaltrakt, ZNS – ist häufig. Burkitt-Lymphome können sehr rasch wachsen mit dem Risiko einer Tumorlyse und Organversagen.
Eine sofortige stationäre Behandlung und die rasche Einleitung einer Vorphase-Chemotherapie ist anzustreben.
  • Aufgrund der hohen Proliferationsrate werden die Patienten mit Mehrphasenprotokollen wie die korrespondierenden lymphatischen Leukämien behandelt.

  • Wegen des hohen Risikos eines ZNS-Befalls ist außerdem eine Meningeosisprophylaxe notwendig.

  • Diese Patienten sollten daher ausschließlich in erfahrenen Zentren behandelt werden.

HIV-assoziierte Lymphome
Seit Einführung der HAART haben sich die Therapieergebnisse deutlich verbessert.
  • Die Therapie wird in Anlehnung an die Standardtherapie durchgeführt.

  • In der Regel wird R-CHOP empfohlen. Allerdings ist zu beachten, dass die Hinzunahme von Rituximab speziell bei Patienten mit deutlich eingeschränktem Immunstatus –<50 CD4-Zellen/pl – zu einer potenziell höheren Infektionsrate führen kann.

Die Prognose wird zusätzlich zu den allgemeinen Risikofaktoren von dem Status der Grunderkrankung und dem Erfolg einer gleichzeitig empfohlenen hochaktiven antiretroviralen Therapie bestimmt.

T-Zell-Lymphome

Auch bei den T-Zell-Lymphomen lassen sich unterschiedliche Subtypen unterscheiden (Tab. 4), die unterschiedlich therapiert werden.
  • So werden die kutanen Formen (Mycosis fungoides) häufig topisch behandelt.

  • Die chronisch-lymphatische Leukämie vom T-Typ (und T-PLL) spricht auf die sonst bei CLL wirksamen Behandlungen häufig schlecht an. Die Lymphozytose großer granulärer Lymphozyten (LGL) ist durch einen indolenten und oft über viele Jahre konstanten Verlauf gekennzeichnet, und die Indikation einer systemischen Therapie sollte deshalb zurückhaltend gestellt werden.

  • Die übrigen (peripheren) T-Zell-Lymphome verhalten sich in ihrem klinischen Verlauf eher wie Lymphome hoher Malignität, entsprechend wird in diesen Fällen eine entsprechende zytostatische Therapie (CHOP) empfohlen.

Kutane T-Zell-Lymphome: Mycosis fungoides

Die Stadieneinteilung erfolgt nach dem TNM-System, welche die bisher übliche Einteilung in drei klinische Phasen – 1. prämykotische oder Patch-Phase, 2. infiltrative oder Plaque-Phase, 3. Tumorphase mit weichen, leicht exulzerierenden Geschwülsten – weitgehend ersetzt.
5% der Fälle treten als Sézary-Syndrom auf, das durch eine diffuse Erythrodermie mit Ausschwemmung charakteristischer Lymphozyten ins periphere Blut gekennzeichnet ist. Diagnostik und Therapie erfordern die enge Kooperation zwischen Dermatologen und internistischen Onkologen.
Wegen der geringen Patientenzahlen liegen keine ran-domisierten Therapiestudien vor.
  • Patienten im Stadium T1 haben eine normale Lebenserwartung. In der prämykotischen Phase steht die symptomatische Therapie im Vordergrund: Hautpflege, topischer Einsatz von Antipruritika.

  • In den Stadien Ia, Ib, IIa wird eine PUVA-Behand-lung (Psoralen + UV-A-Bestrahlung) eingesetzt.

  • Bei fortschreitender Erkrankung können PUVA in Kombination mit Interferon-?, Acitretin in Kombination mit Interferon-?, Ganzkörper-schnelle Elektronen oder Methotrexat eingesetzt werden.

  • Im Stadium IIb sollte eine PUVA-Therapie mit Interferon-? in Kombination mit einer Weichstrahlentherapie für einzelne Tumoren eingesetzt werden. Bei fortschreitender Erkrankung im Stadium IIb erfolgt eine Chemotherapie, z.B. Leukeran, Gemcita-bin, Fludarabin, CHOP.

  • Im Stadium III wird eine extrakorporale Photopho-rese empfohlen, bei unzureichendem Ansprechen ergänzt durch eine der primär aufgeführten Therapieoptionen.

  • In den Stadien IVa und IVb wird eine palliative Chemotherapie, eventuell kombiniert mit Interferon-? und Retinoiden, bei leukämischen Patienten eine extrakorporale Photophorese empfohlen.

  • Im Rezidiv sollten die Patienten innerhalb prospektiver Studien mit experimentellen Therapien, z.B. HDAC-Inhibitoren, behandelt werden.

Systemische T-Zell-Lymphome

Periphere T-Zell-Lymphome, nicht anderweitig spezifiziert
Zu dieser in der WHO-Klassifikation zusammenge-fassten Entität gehören das pleomorphe klein-, mittelund großzellige T-Zell-Lymphom, das immunoblast ische, das T-Zonen- und das lymphoepitheloide (Lennert-)Lymphom der Kiel-Klassifikation. Periphere T-Zell-Lymphome sind häufig mit ungünstigen Risikofaktoren assoziiert und verlaufen zusätzlich unabhängig davon schlechter als diffus großzel-lige B-Zell-Lymphome. Das mediane progressionsfreie und Gesamt-Überleben betragen 1–2 Jahre bzw. drei Jahre.
  • Außerhalb von Studien wird entsprechend den aggressiven B-Zell-Lymphomen eine anthrazyklinhal-tige Chemotherapie, z.B. CHOP, empfohlen.

  • Ca. 50% der initial sensitiven Patienten rezidivieren jedoch in den ersten zwei Jahren. Bei älteren Patienten kann daher eine Alemtuzumab-Konsolidierung diskutiert werden.

    ✓ Cave: infektiöse Komplikationen.

  • Bei jüngeren Patienten wird häufig eine Hochdosischemotherapie und Blutstammzellsupport eingesetzt.

  • Im Rahmen von Studien wird zurzeit die allogene Stammzelltransplantation geprüft.

Großzellig-anaplastisches Lymphom (T- und Null-Zell-Typ)
Klinisch werden Fälle mit ausschließlich kutanem Befall und nodale Lymphome mit klinisch aggressiverem Verlauf unterschieden. Dieser Lymphomsubtyp expri-miert das CD30-Antigen, und wird in ALK-positive Fälle mit einer chromosomalen Translokation t(2;5) und ALK-negativen Fällen unterschieden.
Die Prognose der ALK-positiven Fälle ist unter CHOP-ähnlichen Chemotherapien relativ günstig, ALK-negative Fälle haben eine wesentlich ungünstigere Prognose.
Angioimmunoblastisches Lymphom (AILD)
Die meisten Patienten befinden sich bei Diagnosestellung in einem fortgeschrittenen Stadium. Als biologische Besonderheit finden sich häufig multiple nichtverwandte Klone in Lymphknoten und Knochenmark. 90% der Patienten leiden an einer massiven B-Symptomatik: rasch wechselnde Lymphknotenschwellungen, ausgeprägte Entzündungszeichen – Sturzsenkung –, ausgeprägte Anämie, Hautexanthem und Autoimmunphänomene.
  • Empfohlen wird eine Therapie mit dem CHOP-Schema, durch das in ca. 50% der Fälle eine komplette Remission erreicht wird, die jedoch häufig nur wenige Monate andauert.

  • Erfahrungen mit neueren Purinnukleosiden oder mo-noklonalen Antikörpern (Alemtuzumab) sind gering.

  • Zur Palliation der meist ausgeprägten B-Symptomatik werden Kortikosteroide, nichtsteroidale Antirheumatika und orale Alkylanzien – Chlorambucil, Cyclophosphamid – eingesetzt.

Extranodales NK, T-Zell-Lymphom vom nasalen Typ

Der aggressive Verlauf zwingt meist zum sofortigen Therapiebeginn.
  • Für Patienten in den lokalisierten Stadien wird eine Strahlentherapie empfohlen. Komplette Remissionsrate ca. 66%, von denen die Hälfte andauernd ist.

  • Bei fortgeschrittenen Stadien wird eine anthrazyklin-haltige Chemotherapie, z.B. 6 Zyklen CHOP, empfohlen, die jedoch häufig nur kurzanhaltende Remissionen erzielt.

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