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B978-3-437-22107-1.50260-0

10.1016/B978-3-437-22107-1.50260-0

978-3-437-22107-1

Therapiealgorithmus bei Prim≤rtumor

Therapiealgorithmus für Lymphknotenbefall

Therapiealgorithmus bei Fernmetastasen

Histologische Typen des malignen Melanoms.

Tabelle 1
Häufigkeit (%)
Superfiziell spreitendes Melanom (SSM) 70
Noduläres Melanom (NM) 15-30
Akral-lentiginöses Melanom (ALM) 2-8
Lentigo-maligna Melanom (LMM) 4-10

TNM Klassifikation maligner Melanome (UICC 2002).

Tabelle 2
Größter vertikaler Tumor durchmesser (Breslow) Clark-Level Ulzeration
pT1 ≤ 1,0 mm
• pT1a II/III nein
• pT1b IV/V ja
pT2 > 1,0-2,0 mm
• pT2a jedes Nein
• pT2b ja
pT3 > 2,0-4,0 mm
• pT3a jedes Nein
• pT3b ja
pT4 > 4,0 mm
• pT4a jedes nein
• pT4b ja
N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen
N1 Metastase in einem regionären Lymphknoten
• N1a Nur mikroskopische Metastase (klinisch okkult)
• N1b Makroskopische Metastase (klinisch apparent)
N2 • Metastasen in 2 oder 3 Lymphknotenoder
• intralymphatische regionäre Metastase
• N2a Nur mikroskopische Metastasen
• N2b Makroskopische Metastasen
• N2c Satelliten- oder Intransitmetastasen ohne regionale Lymphknotenmetastasen
N3 • Metastasen in 4 oder mehr regionalen Lymphknoten oder konfluierendoder
• Satelliten- oder Intransitmetastasen mit regionalen Lymphknotenmetastasen
• M1a Haut, subkutan, oder Lymphknoten, LDH normal
• M1b Lunge LDH normal
• M1c • Alle anderen Organmetastasen LDH normal
• Jede Art von Fernmetastasen LDH erhöht
Stadium T N M
0 pTis N0 M0
I pT1
IA pT1a
IB • pT1b
• pT2a
II
IIA • pT2b
• pT3a
IIB • pT3b
• pT4a
IIC pT4b
III Jedes T N1, N2, N3
IIIA pT1a-4a N1a, 2a
IIIB • pT1a-4a • N1b, 2b, 2c
• pT1b-4b • N1a, 2a, 2c
IIIC • pT1b-4b • N1b, 2b
• Jedes T • N3
IV Jedes T Jedes N M1

Wesentliche klinisch-pathologische Prognosefaktoren beim malignen Melanom.

Tabelle 3
Stadium Prognosefaktor
I-II • Tumordicke nach Breslow
• Clark-Level
• Ulzeration
• Lokalisation des Primärtumors
• Geschlecht
III Anzahl befallener LK
IV • Lokalisation (viszeral/nicht viszeral)
• Zahl befallener Organsysteme
• Krankheitsfreies Intervall
• LDH-Wert

Empfehlungen zu Sicherheitsabständen (Evidenzlevel II).

Tabelle 4
Tumordicke nach Breslow Sicherheitsabstand
In situ 0,5 cm
Bis 2 mm 1(-2) cm*
> 2 mm 2 cm

*

bei zusätzlichen Risikofaktoren (Ulzeration, Regressionszeichen)

Häufigkeit von Lymphknotenmetastasen in Abhängigkeit von der Tumordicke (Chirurgische Universitätsklinik Erlangen, n = 838).

Tabelle 5
Tumordicke [mm] Lymphknotenmetastasen
n %
0,76-1,50 12/178 6,7
1,51-3,00 54 / 357 15,1
3,01-4,00 32 / 136 23,5
< 4,00 56/167 33,5
Gesamt 154 / 838 18,4

Nebenwirkungen der radikalen Lymphknotendissektion der Leiste.

Tabelle 6
Komplikation Häufigkeit (%)
Wundrandnekrose 8
Wundinfektion 16
Lymphocele 5
Lymphfistel 11
Lymphödem 40
• leicht 28
• mittel 11
• schwer 1
Gesamt 40

Therapieverfahren bei wiederholtem Lokalrezidiv und rezidivierenden Satelliten- und Intransitmetastasen.

Tabelle 7
  • Exzision im Gesunden

  • Lasertherapie (CO2, Neodym-Yag-Laser)

  • Kryotherapie

  • Hypertherme Extremitätenperfusion

  • Systemische Chemo-/Immuntherapie

  • Intraläsionale lokale Zytokintherapie

  • Radiotherapie ± Hyperthermie

experimentell
  • Intraläsionale Chemotherapie mit Cisplatin-Gel

  • Adjuvante Therapie nach Exzision (z.B. nach ADO-Vindesin-Protokoll)

  • DNCB topisch + DTIC systemisch

  • Vakzinationsprotokolle

Malignes Melanom der Haut

J. Göhl

Th. Meyer

Kernaussagen

  • Maligne Melanome entstehen in 90% aller Fälle primär an der Haut, es können 4 histologische Tumortypen unterschieden werden.

  • Unterschiedliche Parameter werden für das Tumor-Staging genutzt, der Parameter mit der höchsten prognostischen Relevanz ist der größte vertikale Tumordurchmesser nach Breslow.

  • Bei Verdacht auf ein malignes Melanom ist die komplette Exzision der Läsion im Gesunden angezeigt. Nach histologischer Bestätigung des Melanoms ist der notwendige Sicherheitsabstand vom vertikalen Tumordurchmesser abhängig.

  • Die selektive Lymphknotenbiopsie sollte ab einer Tumordicke nach Breslow von 1,0 mm durchgeführt werden.

  • Die prophylaktische Lymphknotendissektion ist heute obsolet, stattdessen werden mittels Lymphoszintigraphie der jeweilige sentinel node und die Lymphabflussrichtung genau identifiziert, sodass die gezielte Exzision möglich ist.

  • Die adjuvante Therapie mit Interferon-α ergab in den bisherigen Studien durchweg positive Ergebnisse, sie sollte allen Patienten mit erhöhtem Metastasierungsrisiko angeboten werden.

  • Das Auftreten von Lokalrezidiven bzw. Metastasen bedeutet eine insgesamt deutlich schlechtere Prognose.

  • Satelliten- und Intransitmetastasen an den Extremitäten können durch isolierte hypertherme Zytostatikaperfusion häufig mit guten Ergebnissen behandelt werden.

  • Bei Fernmetastasen besteht in der Regel kein kurativer Ansatz mehr. Chirurgische Maßnahmen sind von der individuellen Situation abhängig.

Vorbemerkungen

Das maligne Melanom zählt zu den Malignomen mit der höchsten Zuwachsrate in den letzten Jahrzehnten. Die höchsten Inzidenzen werden für die Südstaaten der USA und die Ostküste Australiens mit bis zu 50-60/100 000 Einwohnern pro Jahr berichtet, für die Bundesrepublik Deutschland liegt sie aktuell bei 14/100 000 Einwohnern pro Jahr.
Etwa 90% aller malignen Melanome entstehen primär an der Haut. Weitere 5% der Tumoren gehen von extrakutanen Lokalisationen aus, bevorzugt von den Schleimhäuten des Gastrointestinaltraktes, vor allem Ösophagus und Anorektum, sowie von der Uvea des Auges.

CAVE:

! Bei bis zu 5% der Patienten mit metastasiertem Melanom lässt sich kein Primärtumor an der Haut nachweisen, wobei eine spontane Regression des Primärtumors neben einer möglichen primären Entwicklung in den Lymphknoten diskutiert wird.

Histologisch und klinisch werden 4 Tumortypen unterschieden (Tabelle 1). In über 80% der Fälle metastasieren Melanome primär lymphogen in die regionären Lymphknoten und erst sekundär hämatogen mit Ausbildung von Organmetastasen.
Als Sonderform gelten sog. Satelliten- bzw. Intransitmetastasen. Diese sind definiert als kutane oder subkutane Metastasen der Lymphbahnen zwischen Primärtumor und regionärer Lymphknotenstation.
  • Bis zu einem Abstand von 2 cm vom Rand des Primärtumors bezeichnet man sie als Satellitenmetastasen,

  • darüber hinaus als Intransitmetastasen.

Für die Stadieneinteilung der Tumorerkrankung wird vor allem das TNM-Klassifikationssystem der UICC (2002) verwendet (Tabelle 2).

Prognostische Parameter

Als Faustregel gilt:

Der Parameter mit der höchsten prognostischen Relevanz bezüglich des Primärtumors ist der größte vertikale Tumordurchmesser, gemessen in Millimeter nach Breslow, der die Eindringtiefe in die verschiedenen Hautschichten (Clark-Level) in den letzten Jahren weitgehend zurückgedrängt hat.

  • Die Tumoreindringtiefe nach Breslow ist nach der neuen UICC-Klassifikation von 2002 nunmehr für dünne Melanome bis 1 mm prognostisch relevant, wobei als

  • weiteres prognostisches Kriterium die histologisch nachgewiesene Ulzeration an Relevanz gewonnen hat und in der aktuellen Klassifikation berücksichtigt wird.

  • Weitere prognostische Wertigkeit besitzen die Tumorlokalisation,

  • Geschlecht und

  • Anzahl der befallenen Lymphknoten (Tabelle 3).

Die 5-Jahres-Überlebensrate von Patienten mit einer Tumordicke unter 1 mm beträgt über 90%, während die Prognose bei Tumordicken über 4 mm auf unter 50% nach 5 Jahren absinkt.

Therapie Primärtumor

Lokale Exzision, Sicherheitsabstände

Als Faustregel gilt:

Bei Verdacht auf ein malignes Melanom ist die komplette Exzision der Läsion mit einem Sicherheitsabstand im Gesunden von 0,5(-1) cm angezeigt.

Hierbei sollte sich die Schnittführung der Exzisionsspindel an der Lymphabflussrichtung orientieren. Nach histologischer Bestätigung der Melanomdiagnose erfolgt das weitere differenzierte Vorgehen anhand der Bestimmung des größten vertikalen Tumordurchmessers nach Breslow und weiteren histologischen Kriterien (Tabelle 4):
  • Bei Tumoren mit einem vertikalen Tumordurchmesser bis 2 mm ist eine Exzisionsbiopsie mit 1 cm Sicherheitsabstand nach neuestem Kenntnisstand ausreichend.

  • Bei Vorliegen zusätzlicher Risikofaktoren bei bis zu 2 mm dicken Melanomen (z.B. Ulzeration, Regressionszeichen im Primärtumor) kann ein Sicherheitsabstand von 2 cm in Erwägung gezogen werden.

  • Ist der Tumor weiter fortgeschritten (> 2 mm), so wird eine Nachexzision mit einem insgesamt minimalen Sicherheitsabstand von 2 cm empfohlen (Evidenzlevel II).

Größere Sicherheitsabstände ergeben nach derzeitiger Datenlage keine weiteren Vorteile hinsichtlich der Prognose, da bei diesen fortgeschrittenen Tumoren das hohe Risiko der bereits eingetretenen lymphogenen bzw. hämatogenen Metastasierung die Prognose entscheidend beeinflusst (Therapiealgorithmus siehe Abb. 1).
Bei den notwendigen Abständen ist nach entsprechender Mobilisation der Haut meist ein primärer Wundschluss möglich, andernfalls müssen die Defekte durch plastische Verfahren wie lokale (Schwenk-) Lappenplastiken, Spalthauttransplantation o.Ä. versorgt werden.

CAVE:

! Für die technische Durchführung von Exzision und Nachexzision ist die senkrechte Schnittführung durch alle Hautschichten und das dazugehörige Subkutangewebe bis zur Faszie obligat, um die komplette Entfernung des subkutanen Fettgewebes mit den darin befindlichen Lymphbahnen sicher zu stellen.

Sentinel-node-Biopsie (SNB)

Unter Sentinel-node-Biopsie (SNB) versteht man die selektive Entfernung des sog. Pförtnerlymphknotens der regionären Lymphknotenstation. Dieser ist definiert als erster, vom Primärtumor her gesehener Filterlymphknoten der korrespondierenden Lymphknotenstation(en).
  • Vor der Nachexzision des Tumors nach Diagnosesicherung ist außer der Orientierung der Schnittführung an der anatomischen Lymphabflussrichtung die vorherige Durchführung der Lymphoszintigraphie mit Markierung des Pförtnerlymphknotens entscheidend, um die Durchführung einer Sentinelnode-Biopsie zusätzlich zu ermöglichen (s.u.).

    • Nach den Empfehlungen der aktuellen Leitlinien “Malignes Melanom 2005” sollte die selektive Biopsie des Pförtnerlymphknotens vorrangig in mit dieser Operationstechnik und nuklearmedizinischen Darstellungstechniken vertrauten Zentren vorgenommen werden.

Als Faustregel gilt:

  • Die selektive Lymphknotenbiopsie sollte ab einer Tumordicke nach Breslow von 1,0 mm durchgeführt werden.

  • Bei Vorliegen weiterer ungünstiger Prognoseparameter (Clark-Level IV/V; Ulzeration des Primärtumors; regressives Melanom) kann auch bei geringeren Tumordicken eine SNB erwogen werden (Evidenzlevel III).

Voraussetzung für die Identifikation und selektive Entfernung des Pförtnerlymphknotens ist die Darstellung des Lymphabflusses vom Primärtumor aus mit radioaktiv markierten Technetiumkolloidpartikeln, die intradermal um den Primärtumor oder der entsprechenden Narbe nach vorausgegangener lokaler knapper Exzisionsbiopsie injiziert werden.
  • Durch diese Lymphoszintigraphie werden außerdem bei Rumpflokalisation die drainierenden regionären Lymphknotenstationen identifiziert.

  • Diese am Vortag der Operation durchgeführte Untersuchung erlaubt durch die Verwendung einer sog. intraoperativen Gammadetektionssonde (Gammaprobe) über die im Pförtnerlymphknoten gespeicherte Radioaktivität außerdem die intraoperative Kontrolle, Identifikation und selektive Entfernung des Pförtnerlymphknotens.

  • Durch die zusätzliche intraoperative Markierung des Lymphabflusses mit Farbstofflösung (Patentblau V) erhöht sich die Sicherheit der Auffindbarkeit und Entfernung des Pförtnerlymphknotens. Die Detektionsrate liegt bei erfahrenen Operateuren bei über 95%.

Als Faustregel gilt:

Zeigt sich histologisch ein ausgedehnter Befall des Pförtnerlymphknotens, so ist die Indikation zur radikalen Lymphknotendissektion gegeben (Evidenzlevel III).

Bei Minimalbefall des Lymphknotens (Mikrometastase < 2 mm) wird die Indikation zur nachfolgenden Radikaloperation kontrovers beurteilt.

Die Überprüfung des Stellenwertes der radikalen Nachoperation bei Minimalbefall des Pförtnerlymphknotens wird derzeit in einer multizentrischen Studie überprüft.

Adjuvante Therapie

Adjuvante Chemotherapie

Versucht für Hochrisiko-Melanome > 1,5 mm ± Lymphknotenmetastasen.
  • Die systemische adjuvante Chemotherapie ergab in allen bisher durchgeführten Studien keinen signifikanten Vorteil für die behandelten Patienten (Evidenzlevel II).

Adjuvante Immuntherapie

Als Faustregel gilt:

Die Ergebnisse mehrerer Studien konnten bei der adjuvanten Immuntherapie mit Interferon-? signifikante Vorteile für die behandelnden Patienten aufzeigen (Evidenzlevel II). Die adjuvante Therapie mit Interferon-? sollte daher allen Patienten mit erhöhtem Metastasierungsrisiko angeboten werden, soweit keine Kontraindikationen bestehen.

Bei Patienten mit malignen Melanomen mit einer Tumordicke > 1,5 mm ohne Nachweis von Lymphknotenmetastasen zeigten alle Studien eine signifikante Verlängerung der rezidivfreien und der Überlebenszeit.
Eine Therapie mit
  • Interferon-? 3 × 3 Mio. E pro Woche über 18 Monate

ist nach den aktuellen Leitlinien “Malignes Melanom” 2005 dieser Patientengruppe bei fehlenden Kontraindikationen zu empfehlen. Ob eine längere oder höherdosierte Behandlung zu besseren Ergebnissen führt, ist zurzeit nicht geklärt und muss weiter in kontrollierten klinischen Studien geprüft werden.

Lymphknoten

Mit steigender Tumordicke des Primärtumors nimmt auch die Häufigkeit von regionären Lymphknotenmetastasen zu (Tabelle 5) und führt zu einer deutlichen Prognoseverschlechterung bei histologisch nachgewiesenem Befall mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von etwa 30%.

Prophylaktische (elektive) Dissektion

Seit Einführung und Etablierung der Sentinel-node-Biopsie mit der Möglichkeit des Ausschlusses oder der Detektion der lymphatischen Metastasierung ist die Indikation zur prophylaktischen (elektiven) Lymphknotendissektion nicht mehr gegeben, da ein ausreichend genauer Nachweis einer okkulten Metastasierung durch die Sentinel-node-Biopsie möglich ist (Evidenzlevel II).

Therapeutische Dissektion

Als Faustregel gilt:

Bei Patienten mit klinischem Verdacht auf Lymphknotenmetastasen aufgrund des Tastbefundes, von Ultraschalluntersuchungen oder anderen bildgebenden diagnostischen Verfahren ist die radikale Dissektion der regionären Lymphknotenstation in therapeutischer Intention das Verfahren der Wahl.

Die therapeutische Dissektion sollte immer en bloc durch komplette Ausräumung des Lymphknotenfettpaketes der betroffenen Lymphknotenstation vorgenommen werden. In Abwesenheit von Fernmetastasen bietet sich trotz der ungünstigen Prognose bei histologisch gesichertem Befall die Option auf Heilung (Therapiealgorithmus siehe Abb. 2).

Halsdissektion

In der Regel wird eine sog. modifizierte Dissektion der Halslymphknoten unter Erhaltung des Musculus sternocleidomastoideus und der Vena jugularis interna vorgenommen. Ausgeräumt werden die zervikalen, medialen und lateralen Lymphknotenkompartimente.
Die okzipitale, prä- und retroaurikuläre Dissektion ist von der Lokalisation des Primärtumors abhängig (behaarter Kopf).

Axilladissektion

Bei Lymphknotenmetastasen in der Axilla ist die Entfernung der Lymphknoten von Level I, II und III, also lateral, hinter und medial des Musculus pectoralis minor, bis hin zur Apex axillae (Durchtrittsstelle der Axillarisgefäße an der Thoraxwand) unter Schonung des Nervus thoracicus longus und des thorakodorsalen Gefäßnervenbündels obligat.

Leistendissektion

Die Ausräumung der Lymphknoten in der Leiste umfasst das gesamte Trigonum femorale (Scarpae) unterhalb des Leistenbandes unter Resektion der Vena saphena magna in diesem Bereich.
  • Sind Lymphknoten im Dissektat befallen, so erfolgt die Fortsetzung der Leistendissektion nach iliakal über das Leistenband hinaus unter retroperitonealer Freilegung der Gefäße und Dissektion der Lymphknoten entlang der Arteria und Vena iliaca communis bis über den Abgang der Iliaca-interna-Gefäße hinaus sowie der Lymphknoten des Foramen obturatorium unter Schonung des Nervus obturatorius.

Die Komplikationen nach radikaler Lymphknotendissektion der Leiste sind in Tabelle 6 zusammengefasst.

Adjuvante Therapie

  • Eine adjuvante Immuntherapie (z.B. Hochdosisoder niedrig dosierte Interferon-?-Therapie) nach radikaler Lymphadenektomie mit Befall der Lymphknoten wird anhand von bisher vorliegenden Studienergebnissen favorisiert. Sie sollte jedoch stets unter kontrollierten Bedingungen vorgenommen werden.

  • Auch eine adjuvante Strahlentherapie kann bei ausgedehntem histologisch nachgewiesenem Tumorbefall der Lymphknotenstation (Kapseldurchbruch, > 3 Metastasen, diffuse Lymphangiose) diskutiert werden.

Weitere Therapieoptionen

Bei einer nicht kurativen Situation (R1/R2) bzw. Inoperabilität ist die Indikation zur Strahlentherapie zu prüfen. Auch bei ausgedehntem Tumorbefall mit Gefäßbeteiligung kann dadurch eine lokale Tumorkontrolle in bis zu 80% erreicht werden.

Lokalrezidive, Satelliten- und Intransitmetastasen

Das Auftreten dieser Befunde kennzeichnet eine Progression der Erkrankung und ist ebenfalls mit einer insgesamt schlechten Prognose assoziiert. Die globale 10-Jahres-Überlebensrate liegt bei etwa 25%.
Die therapeutischen Strategien richten sich nach dem Ausmaß des Befalls und nach der Lokalisation.

Lokale Exzision

Als Faustregel gilt:

  • Einzelne Metastasen sollten im Gesunden exzidiert werden.

  • Eine adjuvante Therapie nach vollständiger Exzision sollte in kontrollierten Studien überprüft werden.

Isolierte hypertherme Zytostatika-Perfusion der Extremitäten

Indikation

In 8-10% der Fälle kommt es zur Ausbildung multipler Satelliten- und Intransitmetastasen an den Extremitäten, die durch alleinige lokale Exzision nicht sinnvoll therapierbar und kontrollierbar sind. In dieser Situation stellt die isolierte hypertherme Zytostatikaperfusion das Verfahren der Wahl dar (Evidenzlevel III).
Bei gleichzeitigem Vorliegen von Fernmetastasen kann unter palliativen Gesichtspunkten eine Perfusionsbehandlung erwogen worden, um eine drohende Exulzeration und auch den Extremitätenverlust zu verhindern und eine lokale Tumorkontrolle zu erzielen.

Technik

Das Prinzip dieser Behandlung liegt darin, dass mit Hilfe einer Herz-Lungen-Maschine eine isolierte extrakorporale Zirkulation der Extremität durch Abriegelung vom Körperkreislauf hergestellt wird.
  • Unter Vermeidung systemischer Nebenwirkungen ist die Anwendung der zum Einsatz kommenden zytostatischen Medikamente (Melphalan, Actinomycin D) in bis zu 20fach höherer Dosierung als systemisch möglich.

  • Als weitere wirkungspotenzierende Maßnahme wird aufgrund der bekannten Hitzeempfindlichkeit von Melanomzellen eine Erwärmung der Gliedmaße über den externen Herz-Lungen-Maschinenkreislauf auf bis zu max. 41,5 °C vorgenommen.

  • Die Einwirkzeit des Zytostatikums wird auf max. 90 Min. beschränkt.

Ergebnisse

  • Nach entscheidenden Modifikationen der Perfusionstechnik kann aktuell eine komplette Remissionsrate von 70-75% bei Verwendung von Melphalan in Kombination mit Actinomycin D erreicht werden.

  • 40-50% der Patienten bleiben an der perfundierten Extremität langfristig rezidivfrei.

  • Die 10-Jahres-Überlebensrate nach Perfusion wegen Intransitmetastasen liegt bei etwa 40%.

  • Ob eine Modifikation der Technik bzw. eine zusätzliche Gabe weiterer Medikamente (Tumornekrosefaktor-?) bei nachgewiesener erhöhter systemischer Toxizität eine zusätzliche Verbesserung der Ergebnisse erzielen kann, wird derzeit überprüft.

Weitere Therapieoptionen

  • Kommt es nach hyperthermer Perfusion zu einem Lokalrezidiv, kann in Einzelfällen eine erneute Perfusionsbehandlung eine weitere lokale Tumorkontrolle ermöglichen.

  • Außerdem ist die Indikation zu systemischen Therapien bei Progression der Metastasierung zu diskutieren.

  • Bei nicht lokal operablen Lokalrezidiven und Satellitenmetastasen ist zusätzlich die Durchführung einer Strahlentherapie evtl. in Kombination mit externer regionaler Hyperthermie zu prüfen.

  • Bei rezidivierenden Satelliten- und Intransitmetastasen können neben der lokalen Exzision optional weitere Therapieverfahren (Evidenzlevel IV) zum Einsatz kommen (Tabelle 7).

Fernmetastasen

Das Risiko der Fernmetastasierung ist analog zu den Lymphknotenmetastasen ebenfalls direkt mit dem vertikalen Tumordurchmesser des Primärtumors korreliert.
  • Während das Metastasierungsrisiko innerhalb der ersten 5 Jahre bei Breslow-Dicken unter 1 mm unter 10% liegt,

  • steigt es bei sehr weit fortgeschrittenen Tumoren (> 4 mm Dicke) auf bis zu 70% an.

Prädilektions-Lokalisationen der Fernmetastasierung sind Lunge, Gehirn, Skelettsystem, Leber, Gastrointestinaltrakt und Milz. Außerdem sind häufig ein Befall der nicht regionären Lymphknoten sowie Fernmanifestationen an Haut und Subkutis zu beobachten.
Fernmetastasen maligner Melanome sind in aller Regel mit einer schlechten Prognose korreliert. Die mediane Überlebenszeit beträgt üblicherweise 5-8 Monate.

Diagnostik

Neben der klinischen Diagnose bei kutaner und subkutaner Manifestation sind in der Regel bildgebende diagnostische Verfahren wie
  • Sonographie des Abdomens und

  • Röntgen-Thorax-Untersuchungen sowie

  • Computertomographie (Ganzkörper) bzw.

  • Skelettszintigraphie notwendig.

  • Auch moderne Untersuchungstechniken wie die Positronenemissionstomographie (PET) finden für das Ganzkörperstaging zunehmende Anwendung.

Chirurgische Therapie

Als Faustregel gilt:

  • Ein kurativer operativer Ansatz besteht in der Regel nur dann, wenn es sich um eine singuläre Absiedlung oder einen Einorganbefall handelt, der sich chirurgisch durch eine radikale Entfernung des Tumors (R0-Situation) behandeln lässt (Evidenzlevel IV).

  • Liegt ein Mehrorganbefall vor, so sind nur in Ausnahmefällen chirurgische Maßnahmen zu empfehlen (Evidenzlevel IV).

Die chirurgischen Maßnahmen bei Mehrorganbefall beschränken sich lediglich in palliativer Intention auf die Beseitigung oder Prophylaxe tumorbedingter Komplikationen wie Exulzeration, gastrointestinale Obstruktion, Tumorperforation, Tumorblutung, Querschnittsprophylaxe sowie zerebrale Symptomatik durch Kompressionserscheinungen (Therapiealgorithmus siehe Abb. 3).
  • Durch eine kurative RO-Resektion von Fernmetastasen kann eine 5-Jahres-Überlebensrate von etwa 20% erreicht werden. Damit ist eine signifikante Verlängerung der Überlebenszeit im Vergleich zu nicht operativen Maßnahmen oder nicht kurativen Maßnahmen (Rl-Resektion) möglich.

  • In Einzelfällen wurde sogar ein Langzeitüberleben von über 10 Jahren erzielt.

  • Am meisten scheinen Patienten mit Lungenmetastasen zu profitieren (mediane Überlebenszeit 14-19 Monate, 5-Jahres-Überlebensrate 25-30%).

  • Ist eine komplette Entfernung der Metastasen nicht möglich, so liegt die mediane Lebenserwartung bei ca. 6 Monaten und nähert sich der von nicht operativ behandelten Patienten.

Die Indikationsstellung zur operativen Entfernung von Fernmetastasen in kurativer Intention sollte deshalb nach folgenden Kriterien getroffen werden:
  • Befall nur eines Organsystems,

  • R0-Resektion (komplette Entfernung nach Anzahl und Größe der Metastasen zu erwarten),

  • längeres rezidivfreies Intervall bzw. Befundkonstanz (> 3 Monate).

Weitere Therapieoptionen

Neoadjuvante Therapie

Bei singulären oder wenigen Fernmetastasen kann auch primär eine neoadjuvante systemische Therapie (z.B. Chemo-/Immuntherapie) diskutiert werden.
Führt diese zu einer Befundkonstanz (stable disease) von mehr als 3 Monaten, kann danach bei diesen als prognostisch günstig einzustufenden Patienten unter Berücksichtigung obiger Kriterien die Indikation zur Tumorresektion überprüft werden. Auch nach Erreichen einer Remission unter systemischer Therapie ist die Operationsindikation erneut zu überprüfen.

Palliative Therapie

Bei Metastasenkonstellationen im Stadium IV, die für eine chirurgische Therapie ausscheiden, kommen je nach Organlokalisation verschiedene Therapieoptionen in Betracht (Leitlinien Malignes Melanom 2005):
  • Chemotherapie und Chemoimmuntherapie in Form von Monotherapien mit Zytostatika und Zytokinen,

  • Polychemotherapie und Chemoimmuntherapie.

Durch eine Kombination von Zytostatika mit Zytokinen kann eine Steigerung der objektiven Ansprechraten erreicht werden. Allerdings ergab sich in allen bisher durchgeführten Studien keine signifikante Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit.

CAVE:

! Die Toxizität der kombinierten Chemotherapien ist im Vergleich zur Monotherapie signifikant erhöht. Allerdings kann in Einzelfällen ein palliativer Nutzen damit verbunden sein und eine effiziente Behandlung tumorbedingter Symptome möglich werden.

Experimentelle Immuntherapien

Unter experimenteller Therapie beim Melanom werden verschiedene Formen der Immunisierung sowie auch anderer neuer Therapieansätze verstanden, die bislang nicht prospektiv in kontrollierten randomisierten Studien überprüft wurden.
Im Mittelpunkt des Interesses stehen derzeit immunologische Therapieverfahren wie
  • Peptidimmunisierung,

  • Vakzination mit dentritischen Zellen und Hybridvakzine,

  • der adduktive Transfer von T-Zellen und

  • Immunisierung mit unverpackter und verpackter DNS.

Für detaillierte Empfehlungen zur Therapie spezieller Organmetastasen und dem aktuellen Kenntnisstand der Therapieoptionen sei auf die Literatur verwiesen.

Kasuistiken

Fall 1

Anamnese

Bei einem 42-jährigen Mann wurde ein 7 × 8 mm großer, flacher, unregelmäßig pigmentierter, kontaktvulnerabler Nävus in der Medianlinie zwischen beiden Schulterblättern in Lokalanästhesie vom Hautarzt exzidiert.

Die histologische Untersuchung ergibt ein superfiziell spreitendes malignes Melanom, Tumordicke nach Breslow 2,4 mm, Clark IV, das knapp im Gesunden entfernt wurde.

Diagnostik und Staging

  • Klinische Untersuchung des gesamten Hautintegumentes und Palpation der regionären Lymphknoten in beiden Axillen ohne auffällige Befunde.

  • Sonographie der regionären Lymphknoten beider Axillen ohne pathologisch vergrößerte Lymphknoten mit normaler Echogenität.

  • Rö-Thorax in zwei Ebenen, Abdomensonographie unauffällig.

  • Lymphoszintigraphie: Abstrom des Tracers in beide Axillen; Markierung des sentinel node bds. (am Tag vor der geplanten Operation).

Therapie

  • Indikation zur Nachexzision mit Sicherheitsabstand von insgesamt 2 cm nach allen Seiten und Sentinel-node-Biopsie in beiden Axillen mit intraoperativer Farbstoffmarkierung und Verwendung der Gammasonde.

  • Nachdem die histologische und immunhistochemische Aufarbeitung der Pförtner-Lymphknoten keine metastatische Infiltration ergab, leitliniengerechte Tumornachsorge (z.B. www.krebsgesellschaft.de).

Fall 2

Anamnese

  • Bei einer 63-jährigen Frau wurde vor 3 Jahren ein noduläres Melanom, Tumordicke 1,7 mm, Clark-Level V am rechten Unterschenkel entfernt, eine Pförtner-Lymphnotenbiopsie war nicht durchgeführt worden.

  • Nun 3 × 3 cm große palpable Lymphknotenvergrößerung in der rechten Leiste.

  • Verdachtsdiagnose: Lymphknotenmetastase des malignen Melanoms.

Diagnostik und Staging

  • Klinische Untersuchung des gesamten Hautintegumentes und Palpation sämtlicher Lymphknotenstationen.

  • Computertomographie von Schädel, Thorax, Abdomen mit kleinem Becken u. Leiste.

Therapieempfehlung

  • Inguinale, iliakale und obturatoriale Lymphknotendissektion rechts.

  • Anschließend adjuvante Therapie mit Interferon-α (möglichst im Rahmen einer Studie).

  • Falls histopathologisch ausgedehnter Lymphknotenbefall nachgewiesen (> 3 LK positiv, Kapseldurchbruch, diffuse Lymphangiose) Indikation zur Stahlentherapie prüfen, ebenso bei lokaler R1/R2-Situation postoperativ.

Weiterführende Literatur

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