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B978-3-437-22107-1.50071-6

10.1016/B978-3-437-22107-1.50071-6

978-3-437-22107-1

Management der Neutropenie bei Tumorpatienten

J. Atta

  • Granulopoetische Wachstumsfaktoren:

  • G-CSF und GM-CSF B 8.4 – 1

  • Risikofaktoren für eine febrile Neutropenie B 8.4 – 1

  • Primäre Infektionsprophylaxe B 8.4 – 2

  • Sekundäre Infektionsprophylaxe B 8.4 – 2

  • Therapeutische Gabe von G-CSF in der Chemotherapie-assoziierten Neutropenie B 8.4 – 3

Kernaussagen

  • Granulopoetische Wachstumsfaktoren verringern den Abfall der neutrophilen Granulozyten und verkürzen die Dauer einer Neutropenie nach Chemotherapie.

  • Für das individuelle Risiko einer Neutropenie wurden individuelle, krankheits- und behandlungsspezifische Risikofaktoren identifiziert.

  • Zur primären Infektionsprophylaxe wird die G-CSF-Gabe empfohlen, wenn das Risiko einer febrilen Neutropenie ≥ 20% beträgt.

  • Bei palliativem Therapieansatz oder fehlendem Anhalt, dass eine Dosiserhaltung oder Dosissteigerung zu einer Verbesserung der Prognose führt, ist eine Dosisreduktion oder Verlängerung des therapiefreien Intervalls einer Gabe von G-CSF vorzuziehen.

  • In einer bestehenden afebrilen Neutropenie wird die therapeutische Gabe von G-CSF als Behandlung der Neutropenie per se nicht empfohlen.

Da es im Rahmen der Polychemotherapie mit z.T. sehr toxischen Zytostatika immer wieder zu schweren Knochenmarkdepressionen kommen kann, ist es von entscheidender Bedeutung, die unterstützenden (supportiven) Therapiemaßnahmen richtig einzusetzen.

Nachfolgend werden der Einsatz granulopoetischer Wachstumsfaktoren in der Neutropenie kurz umrissen. Dies erfolgt in enger Anlehnung an die entsprechenden, ständig aktualisierten Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) zur Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und deren Arbeitsgemeinschaft Infektionen in der Hämatologie und Onkologie (AGIHO) zur Infektionsprohylaxe und Therapie der febrilen Neutropenie. Zur differenzierten Erörterung therapeutischer Strategien sei auf diese Empfehlungen verwiesen.

Granulopoetische Wachstumsfaktoren: G-CSF und GM-CSF

G-CSF (Filgrastim, Pegfilgrastim, Lenograstim) und GM-CSF (Molgramostim, Sargramostim)
  • fördern die Bildung und Differenzierung von Vorläuferzellen der Granulo- bzw. Monozytopoese,

  • aktivieren die Funktion reifer neutrophiler Granulozyten und

  • beschleunigen ihre Migration aus dem Knochenmark in das periphere Blut.

Damit verringern G-CSF und GM-CSF den Abfall der neutrophilen Granulozyten und verkürzen die Dauer einer Neutropenie nach Chemotherapie.
Die zweite wichtige Indikation zum klinischen Einsatz von G-CSF ist seine Verwendung zur Mobilisierung peripherer Blutstammzellen (PBSZ) bei autologer oder allogener Stammzelltransplantation.
  • Nach Chemotherapiegabe beträgt die übliche Tagesdosis für Filgrastim 5 μg/kg und für Lenograstim 150 μg/m2.

  • Das pegylierte und damit länger wirksame Pegfilgrastim wird als Einzeldosis von 6 mg pro Chemotherapiezyklus verabreicht und hat sich in dieser Applikationsweise als im Vergleich zu konventionellem Filgrastim gleich wirksam erwiesen.

  • Bei langandauernder Neutropenie > 30 Tage sollte Pegfilgrastim erneut gegeben werden.

Die G-CSF-Gabe
  • beginnt in der Regel 24–72 Stunden nach der letzten Zytostatikagabe und

  • wird bis zur beginnenden Erholung der Leukozyten (> 1000/μl) und der neutrophilen Granulozyten (> 500/μl) täglich fortgeführt.

G-CSF wird in der Regel subkutan appliziert.

Risikofaktoren für eine febrile Neutropenie

Der Begriff der febrilen Neutropenie ist definiert
  • als ein axillär oder oral gemessener Temperaturanstieg von > 38 °C über eine Zeit von länger als eine Stunde oder

  • eine einmalig gemessene Körpertemperatur > 38,2 °C bei gegebener Leukozytenzahl < 1000/μl oder Granulozytenzahl < 500/μl.

Aus restrospektiven Daten wurden verschiedene prädiktive Modelle zur Bestimmung des individuellen Patientenrisikos für die Entwicklung eines neutropenen Fiebers entwickelt, in die vorwiegend patienten-, krankheits- und behandlungsspezifische Risikofaktoren, die bereits vor Beginn einer Chemotherapie vorliegen, eingehen.
  • So konnte gezeigt werden, dass ein Alter ≥ 65 Jahre ein wichtiger unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung einer febrilen Neutropenie ist.

  • Daneben sind wichtige patientenspezifische Risikofaktoren:

    • reduzierter Allgemein- oder Ernährungszustand

    • Immundefizienz

    • weibliches Geschlecht

    • bestimmte Begleiterkrankungen, z. B. Nieren-, Leber- oder Lungenerkrankungen, Adipositas, Diabetes mellitus

    • vorangegangene, schwere Infekte.

Schließlich sind Blutbildveränderungen wie ein Hb-Wert < 12 g/dl, die Dauer und Tiefe des Leukozytennadirs nach vorangegangener Chemotherapie und eine absolute Lymphozytenzahl < 700/μl mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer febrilen Neutropenie assoziiert.
Unter den erkrankungsspezifischen Risikofaktoren, die Einfluss auf das Risiko einer febrilen Neutropenie haben, sind insbesondere zu nennen:
  • das Vorhandensein einer hämatologischen Neoplasie, z.B. MDS, Leukämie oder Myelom

  • die Knochenmarkinfiltration durch Lymphome oder andere Tumoren

  • unter den soliden Tumoren besonders das Bronchialkarzinom.

Insgesamt muss bei Patienten in fortgeschrittenem Erkrankungsstadium oder mit schlecht kontrollierter Tumorerkrankung von einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer febrilen Neutropenie ausgegangen werden.
Behandlungsspezifische Risikofaktoren betreffen
  • das Chemotherapieregime und die Chemotherapiesubstanz, z.B. Anthrazykline

  • die verabreichte Dosisintensität

  • gleichzeitige oder vorangehende Radiotherapie

  • kumulative Myelotoxizität bei vorausgegangener Chemotherapie sowie

  • kuratives oder palliatives Behandlungsziel.

Nach den Leitlinien der EORTC, ASCO NCCN zum Einsatz von G-CSF besteht eine direkte Beziehung zwischen der Intensität des Chemotherapieregimes und dem Risiko für eine febrile Neutropenie, wobei ein hohes Risiko – Risiko für die Entwicklung einer febrilen Neutropenie ≥ 20% – von einem mittleren – 10–20% – und niedrigen – < 10% – Risiko unterschieden wird.

Primäre Infektionsprophylaxe

G-CSF wird
  • in der supportiven Therapie eingesetzt, um neutropene Infektionen zu vermeiden oder die antiinfektive Therapie im Falle einer schweren Infektion zu unterstützen.

  • darüber hinaus gegeben, um Chemotherapien protokoll- und zeitgerecht verabreichen zu können oder eine Erhöhung der Dosisdichte von Chemotherapien zu ermöglichen.

  • Gegenwärtig wird die prophylaktische G-CSF-Gabe empfohlen, wenn das Risiko einer febrilen Neutropenie ≥ 20% beträgt.

Zudem wird G-CSF prophylaktisch empfohlen bei:
  • Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren für infektiöse Komplikationen, wie vorangegangene intensive Chemotherapien oder Bestrahlung im Beckenbereich.

  • Patienten ≥ 65 Jahre, die ein intensives Chemotherapieregime in kurativer Intention erhalten.

Die Inzidenz febriler Neutropenien kann hierdurch vermindert werden und die Gabe der Chemotherapie-zyklen zeitgerecht, d. h. in hoher Dosisdichte, erfolgen.
Bei niedrigem Risiko für die Entwicklung einer febrilen Neutropenie wird die prophylaktische Gabe von G-CSF nicht empfohlen.

Sekundäre Infektionsprophylaxe

Nach Auftreten von Fieber während der neutropenen Phase des zuvor durchgeführten Chemotherapiezyklus wird der Einsatz in den folgenden Zyklen empfohlen, wenn die Erhaltung der Dosisintensität und damit die zeitgerechte Gabe der weiteren Chemotherapie für den Behandlungserfolg entscheidend ist.
  • Die Wahrscheinlichkeit für ein erneutes Auftreten einer febrilen Neutropenie ist nach einer vorangegangenen febrilen Episode in der Neutropenie hoch und kann durch prohylaktischen Einsatz von G-CSF vermindert werden.

Bei palliativem Therapieansatz oder fehlendem Anhalt, dass eine Dosiserhaltung oder Dosissteigerung zu einer Verbesserung der Prognose führt, ist eine Dosisreduktion oder Verlängerung des therapiefreien Intervalls einer Gabe von G-CSF vorzuziehen.

Therapeutische Gabe von G-CSF in der Chemotherapie-assoziierten Neutropenie

In einer bestehenden afebrilen Neutropenie wird die therapeutische Gabe von G-CSF als Behandlung der Neutropenie per se nicht empfohlen, da mit einer Gabe von G-CSF zwar die Neutropeniedauer gering verkürzt werden kann, jedoch keine fassbare Verbesserung in Bezug auf die Anzahl der Hospitalisationen infolge infektiöser Komplikationen, Dauer der erforderlichen antiinfektiven Therapie, oder der Hospitalisationsdauer gezeigt werden kann.
  • Eine interventionelle therapeutische Gabe im Kontext antiinfektiver Therapie bei febriler Neutropenie ist aufgrund widersprüchlicher Studienergebnisse ebenfalls primär nicht indiziert.

Bei febrilen Neutropenien mit schweren klinischen Verläufen und hohem Mortalitätsrisiko, etwa bei verlängerter (> 10 Tage) oder maximal ausgeprägter Neutropenie (Granulozyten < 1 × 103/μl), schwerer, insbesondere Pilzpneumonie, Sepsis oder Multiorganversagen, wird der Einsatz von G-CSF im Rahmen der antibiotischen Therapie jedoch empfohlen, obwohl nach den bisherigen Studienergebnissen
  • zwar die Dauer der Neutropenie, der Hospitalisation antiinfektiven Therapie verkürzt wird,

  • aber kein klarer Einfluss der G-CSF-Gabe auf das Gesamtüberleben demonstriert werden kann.

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