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B978-3-437-22107-1.50029-7

10.1016/B978-3-437-22107-1.50029-7

978-3-437-22107-1

Leberzellverfettung ist ein Risikofaktor für toxische Leberschäden wegen der größeren Anfälligkeit des verfetteten Hepatozyten gegenüber oxidativem Stress. Insbesondere die so genannte „Apfelform” des Übergewichtes ist mit einer Leberzellverfettung assoziiert. Obwohl die „Apfelform” des Übergewichtes bei Männern häufiger beobachtet wird, konnte gezeigt werden, dass diese spezielle Form des Übergewichtes auch bei Frauen ein Risikofaktor für toxische Leberschäden darstellt. Die so genannte „Birnenform” des Übergewichtes, die bei Frauen häufiger beobachtet wird, ist weniger stark mit einer Leberzellverfettung assoziiert.

Verschiedene klinisch-pathologische Schädigungsmuster der Leber durch Medikamente*.

Tabelle 1
Schädigungsmuster Substanzen
Akute Leberzellnekrose
• Fokale Nekrosen
  • Isoniazid

  • Cloxacillin

  • Halothan

• Nekrosen mit Brücken- bildung α-Methyldopa
• Nekrosen zwischen den Portalfeldern Isoniacid
• Nekrosen der perive- nösen Hepatozyten
  • Paracetamol

  • Halothan (schwerer Schaden) Phosphor

• Massive Nekrose
  • Halothan (fulminantes Leberversagen)

  • Valproinsäure

  • Nicht-steroidale Antiphlogistika

Steatosishepatitis
• Akute Steatosishepatitis
  • Kortikosteroide

  • Tetrazykline

  • Valproinsäure

  • L-Asparaginase

  • Nicht-steroidale Antiphlogistika Alkohol

  • Nukleosidische Reverse Transkriptase Hemmer (AZT)

• Steatohepatitis
  • Perhexilinmaleat

  • Amiodaron

  • Alkohol

• Granulomatöse Hepatitis
  • Allopurinol

  • Carbamazepin

  • Hydralazin

Akute Cholestase
• Cholestase ohne Hepatitis
  • Kontrazeptiva

  • Anabole Androgene

• Cholestase mit Hepatitis
  • Chlorpromazin

  • Erythromycinestolat

  • Flucloxacillin

• Cholestase mit Gallengangsschädigung
  • Flucloxacillin

  • Chlorpromazin

Chronische Cholestase (> 3 Monate)
• „Vanishing-Bile-Duct”- Syndrom
  • Chlorpromazin

  • Flucloxacillin

  • Amitriptylin

• Sklerosierende Cholangitis 5-Fluorodeoxyuridin (intraarteriell)
Chronische Leberparenchymschäden
• Chronisch aktive Hepatitis
  • α-Methyldopa

  • Nitrofurantoin

  • Dantrolene

• Fibrose und Zirrhose
  • Methotrexat

  • Vitamin A

Gefäßschäden
• Peliosis hepatis Anabole Androgene
• Präsinusoidaler portaler Hypertonus
  • Vinylchlorid

  • Vitamin A

  • Azathioprin

• Venöser Leberausflussblock
  • Kontrazeptiva

  • 6-Thioguanine

  • Pyrrolidinalkaloide

• Noduläre regenerative Hyperplasie
  • Azathioprin

  • Actinomycin D

• Sonstige Gefäßschäden Kontrazeptiva (sinusoidale Dilatation oder Pfortaderthrombose)
Lebertumoren
Fokal noduläre Hyperplasie, Adenome, seltene Formen von Karzinomen Kontrazeptiva
Hepatozelluläres Karzinom
  • Androgene1

  • Kontrazeptiva

Hämangiosarkom
  • Arsen

  • Vinylchlorid

  • Thoriumdioxid

1

Aufgeführt sind einige typische Substanzen, die den jeweiligen Schädigungstyp verursachen. Die Tabelle kann nur einen orientierenden Überblick ohne Anspruch auf Vollständigkeit geben. Bezüglich der Einzelsubstanzen wird daher auf detaillierte Darstellungen in der Literatur verwiesen (z. B. Farrell 2002, Lee 2003 und Lazerow 2005).

Therapie der Paracetamolintoxikation mit N-Acetylcystein.

Tabelle 2
Indikation
  • unabhängig vom Serumspiegel bei Einnahme einer Einzeldosis > 7,5 g

  • oder

Durchführung • wenn Paracet amolspiegel
  • > 1,3 mmol/l 4 Std. nach Einnahme

  • > 0,3 mmol/l 12 Std. nach Einnahme

  • Anfangsdosis 150 mg/kg KG N-Acetylcystein i.v. über 15 Min.

  • je nach Paracetamolspiegel weitere 50 mg/kg KG N-Acetylcystein alle 4 Std.

  • maximale Gesamttagesdosis: 3.000 mg/kg KG N-Acetylcystein

Nebenwirkungen allergische Reaktion bei 10% der Patienten

Indikation zur Lebertransplantation bei medikamenteninduziertem, fulminantem Leberversagen.

Tabelle 3
paracetamolin-duziertes Leberversagen
  • arterieller pH < 7,3

  • oder

  • gleichzeitiges Vorliegen von

  • hepatischem Koma Grad III/IV

  • Prothrombinzeit

  • > 100 Sek.

  • Serumkreatinin

  • > 300 μmol/l

toxisches Leberversagen durch andere Noxen
  • Prothrombinzeit > 100 Sek.

  • oder

  • gleichzeitiges Vorliegen von mindestens zwei der folgenden Kriterien

  • Alter < 10 Jahre

  • oder

  • Alter > 40 Jahre

  • Serumbilirubin > 300 μmol/l

  • Prothrombinzeit 50–100 Sek.

  • Intervall zwischen Beginn des Ikterus und der hepatischen Enzephalopathie > 7 Tage

Medikamentöse, alimentäre und toxische Leberschädigung und Cholestasen

C. Reichel

  • Vorbemerkungen G 3 – 1

  • Therapie bei medikamenteninduzierten Leberschäden G 3 – 3

    • Paracetamolinduzierte Leberschädigung G 3 – 3

    • Cholestatische medikamenteninduzierte Leberschäden G 3 – 3

    • Weitere medikamenteninduzierte Leberschäden G 3 – 3

    • Sonstige Therapie medikamentöser Leberschäden G 3 – 4

  • Alkoholbedingte Leberschäden G 3 – 5

Kernaussagen:

  • Medikamente können unterschiedliche Formen einer Leberschädigung auslösen, wobei die Leberzellnekrose, definiert als eine Erhöhung der Aminotransaminasen auf mindestens das 3-fache der Norm, die häufigste Form ist. Weiterhin können aber auch Cholestasen, granulomatöse Leberveränderungen und vaskuläre Leberschädigungen auftreten.

  • Die wichtigste Maßnahmen bei der Behandlung der medikamentösen Leberschädigung sind die Diagnose und das frühzeitige Absetzen des verursachenden Medikamentes.

  • Eine klinisch erfolgreiche Antidot-Therapie ist die Gabe von N-Acetylcystein bei der paracetamolinduzierten Leberschädigung.

  • Bei lange anhaltenden medikamenteninduzierten Cholestasen kann die Gabe von Ursodesoxycholsäure (UDCA) erwogen werden.

  • Das hepatische Koma in Kombination mit schwerer Koagulopathiefulminantes oder subfulminantes Leberversagen – kann häufig nur durch eine Lebertransplantation erfolgreich therapiert werden.

  • Alkoholische Leberschäden erscheinen als Lebersteatose oder als alkoholische Steatohepatitis. Die schwere akute alkoholbedingte Steatohepatitis kann in ein hepatorenales Syndrom übergehen.

  • Wichtigste Therapiemaßnahme bei alkoholbedingten Leberschäden ist die strikte Alkoholkarenz. Kortikosteroidgaben (Prednison, Methylprednisolon) sind in ihrer Wirksamkeit derzeit umstritten.

Vorbemerkungen

Mögliche Leberschädigungen

Medikamente können zu ganz unterschiedlichen Formen einer Leberschädigung führen (s. Tab. 1).
  • Die klassische Schädigung ist die Leberzellnekrose, definiert als eine Erhöhung der Aminotransaminasen auf mindestens das 3-fache der Norm. Diese Schädigung wird vermutlich durch toxische Metabolite oder Radikale wie im Falle der Paracetamolintoxikation verursacht.

  • Eine weitere Gruppe von Medikamenten wie die Reversen-Transkriptase-Hemmer führen über eine mitochondriale Inhibition zunächst zu einer hepatischen Steatose, auf die sich zum Beispiel durch einen zusätzlichen Alkoholexzess eine Steatohepatitis aufpfropfen kann.

  • Andere Medikamente wie das Amiodaron sind ohne zusätzliche Noxe in der Lage über ihre mitochondriale Toxizität direkt eine Steatohepatitis auszulösen.

Als Faustregel gilt:

Cholestatische Arzneimittelreaktionen sind definiert als eine Erhöhung der Serumaktivität der alkalischen Phosphatase (AP) auf das Zweifache der Norm, bei normal verbleibenden Aminotransaminasen oder einer ALT : AP-Ratio von < 2:1.

Einem solchen Schädigungsmuster können verschiedene medikamenteninduzierte Wirkungen auf die Leber zugrunde liegen.
  • Die direkten medikamenteninduzierten Cholestasen sind durch eine hemmende Wirkung des Medikamentes auf den transhepatozytären Gallensäurentransport bedingt.

    So können Kontrazeptiva bei anfälligen Patientinnen zu einer Inhibition des hepatozellulären kanalikulären Gallensäurentransportes und über die sich daraus ergebenden erhöhten intrazellulären Gallensäurenkonzentrationen zu einer toxischen cholestatischen Leberschädigung führen.

  • Weiterhin führen medikamenteninduzierte granulomatöse Leberveränderungen, wie sie zum Beispiel unter Therapie mit Carbamazepin gesehen werden, vermutlich über Zytokine ebenfalls zu einer Cholestase.

    In seltenen Fällen wird zum Beispiel unter Therapie mit Flucloxacillin neben diesen prinzipiell reversiblen Cholestasen auch das Verschwinden der intrahepatischen Gallengänge, das sog. „Vanishing-Bile-Duct”-Syndrom, beobachtet.

  • Auch medikamenteninduzierte vaskuläre Leberschädigungen wie ein venöser Leberausflussblock nach Kontrazeptiva imponieren primär als cholestatische Arzneimittelreaktionen, da die exkretorischen Funktionen der Gallengänge besonders kritisch von der vaskulären Versorgung der Leber abhängen.

Allgemeine Maßnahmen

Im Gegensatz zu der Vielfalt dieser Schädigungsmechanismen sind die therapeutischen Möglichkeiten eher begrenzt.

Als Faustregel gilt:

Die wichtigste Maßnahme bei der Behandlung der medikamentösen Leberschädigung sind die Diagnose und das frühzeitige Absetzen des verursachenden Medikamentes.

Kommen mehrere Medikamente als Auslöser in Betracht, und können nicht alle hepatotoxischen Substanzen gleichzeitig abgesetzt werden, sollte mit dem Medikament begonnen werden, für das der Zusammenhang hinsichtlich zeitlichem Auftreten und Schädigungsmuster der Leber am wahrscheinlichsten ist.
In der Regel sollte nach einer medikamentösen Leberschädigung eine Re-Exposition mit dem verursachenden Medikament vermieden werden, da sie nicht abschätzbare Risiken für den Patienten mit sich bringt.

Potenziell hepatotoxische Substanzen

Identifizierung
Die Kenntnis möglicherweise hepatotoxischer Substanzen und Medikamente ist eine natürliche Voraussetzung für die Einleitung von therapeutischen Maßnahmen. Die Liste potenziell hepatotoxisch wirkender Substanzen und Medikamente nimmt stetig zu. Das Feld ist insbesondere dadurch für den Kliniker kaum noch zu überschauen, da nicht nur neue Substanzen wie z. B. Ximelagatran (Exanta® – ein oraler direkter Thrombininhibitor) als hepatotoxisch erkannt werden, sondern auch länger auf dem Markt befindliche Medikamente wie z. B. die Angiotensin-Converting-Enzyminhibitoren (Captopril, Enalapril, Lisinopril) oder Candesartan cilexetil (Atacand®).

Als Faustregel gilt:

Bei entsprechendem Verdacht sollte man daher als Kliniker Beratung durch Spezialisten in Anspruch nehmen.

Individuelle Beratungen werden z. B. durch das Departement für klinische Pharmakologie des Universitätsspitals Zürich, aber auch von anderen Stellen angeboten (s. Kasten).

Arzneimittel-Informationsdienste der Institute für Klinische Pharmakologie

Adressenliste einer Auswahl von Arzneimittel-Informationsdiensten klinisch-pharmakologischer Institute für behandelnde Ärzte zum Thema Arzneistoffinteraktionen aus AVP 2/2006.

Medikamenten-Monitoring
Trotz der Erkenntnis, dass von einigen Medikamenten unter Umständen auch erhebliche hepatotoxische Wirkungen ausgehen können, kann im Einzelfall auf einige dieser Substanzen in der Klinik nicht verzichtet werden.
  • Beispiele hierfür sind z. B. die Tuberkulostatika wie Isoniacid oder Pyrazinamid, die für eine nicht unerhebliche Anzahl von medikamenteninduziertem Leberversagen bzw. medikamenteninduzierten Todesfällen weltweit und in Deutschland verantwortlich sein dürften. Dennoch wird niemand auf diese Medikamente bei der Behandlung der Tuberkulose verzichten können.

Dieses Beispiel zeigt eindeutig, dass Strategien zur Überwachung der hepatotoxischen Wirkung einiger Medikamente sinnvoll sind.
  • Während die Sachlage für Substanzen wie Isoniacid, Pyrazinamid, Terbinafin, um nur einige zu nennen, eindeutig für die Kontrolle von Leberwerten (Transaminasen) unter Therapie spricht, ist dies für andere, auch hepatotoxisch wirkende Substanzen, nicht immer klar.

  • So konnten bei Patienten, die Methotrexat wegen einer rheumatoiden Arthritis erhielten, über einen Zeitraum von 3 Jahren nur bei weniger als 10% Leberwerterhöhungen festgestellt werden, die zudem meist nur vorübergehender Natur waren. Schwere hepatotoxische Nebenwirkungen wurden noch seltener festgestellt, sodass es nicht wundert, dass mehr als 50% der befragten Rheumatologen deutlich seltener Leberwertkontrollen bei ihren Patienten durchführen als dies in den entsprechenden Richtlinien vorgesehen ist.

Risikofaktoren

Aus Gründen der Prävention und um unnötige Leberwertkontrollen einzudämmen, wurden verschiedene Untersuchungen zur Identifizierung von Risikofaktoren für das Auftreten von Hepatotoxizität durchgeführt.
  • So konnte zum Beispiel für das in Deutschland nur selten zur Therapie der Dyslipidämie verwendete Medikament Niacin gezeigt werden, dass eine schnell verfügbare Galenik deutlich mehr hepatische Nebenwirkungen zeigte als die Retardformulierung der gleichen Substanz.

  • Neben der Galenik kann auch eine autoimmunologische Prädisposition ein Risikofaktor für das Auftreten einer fremdstoffinduzierten Leberschädigung sein. So konnte gezeigt werden, dass das Vorhandensein von Autoantikörpern gegen Cytochrom P-450 2E1 und ein Protein aus dem endoplasmatischen Retikulum (Erp58) mit dem Auftreten einer anästhetikaassoziierten Hepatotoxizität vergesellschaftet war.

Diese Untersuchungsergebnisse sind zwar interessant, haben jedoch wegen des aufwändigen Nachweises der Antikörper bisher keinen Eingang in die Routine gefunden.
Ein weiteres sehr relevantes Beispiel sind Risikofaktoren und Monitoring-Empfehlungen für die mit der antiretroviralen Therapie assoziierten Leberschäden.
  • Hier wird derzeit empfohlen, dass vor Beginn der Therapie die Transaminasen einmal kontrolliert werden sollten. Unter Berücksichtigung der Gesamtsituation ist derzeit anerkannt, dass in der antiretroviralen Therapie Transaminasenerhöhungen bis zum Fünffachen der Norm vorübergehend toleriert werden können.

  • Weiterhin sollte engmaschig auf das Vorliegen von Hypersensitivitätsreaktionen gegenüber den eingesetzten Medikamenten geachtet werden.

Ähnliches gilt im Übrigen auch für die isoniacidhaltige tuberkulostatische Therapie. Ob eine Koinfektion mit Hepatitis B oder C und die damit verbundenen per se erhöhten Transaminasen ein besonderer Risikofaktor für das Auftreten eines toxischen Leberschadens darstellt, ist bis heute nicht zweifelsfrei geklärt.
Leberzellverfettung
Ein wesentlicher, allgemein anerkannter Faktor für das Auftreten von fremdstoffinduzierten Leberschäden ist die Leberzellverfettung. Es konnte gezeigt werden, dass verfettete Leberzellen deutlich anfälliger gegenüber fremdstoffinduziertem oxidativem Stress sind als nicht-verfettete Hepatozyten.
Dieser Zusammenhang spielt insbesondere bei der Alkohol-Hepatotoxizität eine gewisse Rolle.
Interessanterweise korreliert die Leberzellverfettung nicht nur mit dem Übergewicht im Allgemeinen. Es findet sich eine viel engere Korrelation zum intraabdominellen Fettgehalt. Dieser ist bei der männlichen so genannten „Apfelform” des Übergewichtes deutlich höher als bei der weiblichen so genannten „Birnenform” des Übergewichtes (Abb. 1). Es konnte gezeigt werden, dass auch eine nur moderate Gewichtsreduktion einen günstigen Effekt auf die Leberzellverfettung und die Anfälligkeit der Leber gegenüber toxininduziertem oxidativem Stress haben kann.

Therapie bei medikamenten-induzierten Leberschäden

Paracetamolinduzierte Leberschädigung

Das wichtigste Beispiel einer auch klinisch erfolgreichen Therapie mit einem Antidot stellt die Gabe von N-Acetylcystein bei der paracetamolinduzierten Leberschädigung dar.
  • Bei Vorliegen einer Allergie gegenüber N-Acetylcystein kann ersatzweise auch Methionin oder S-Adenosyl-L-Methionin gegeben werden.

  • Die Gabe sollte möglichst rasch nach einer Intoxikation erfolgen (s. Tab. 2) und führt zu einer Erhöhung der hepatozellulären Glutathionkonzentrationen.

  • Über 16 Stunden nach einer Paracetamolvergiftung ist eine Antagonisierung durch N-Acetylcystein nicht mehr möglich, wohl aber eine Verbesserung der Mikrozirkulation (hepatoprotektiver Effekt).

In die gleiche Richtung gehen auch experimentelle Therapieansätze mit Prostazyklinderivaten oder Prostaglandin-E-Abkömmlingen (s. weiterführende Literatur).

Cholestatische medikamenteninduzierte Leberschäden

Gallensalztherapie
Im Falle von lange anhaltenden medikamenteninduzierten Cholestasen wird häufig die Gabe von Ursodesoxycholsäure (UDCA) erwogen. Obwohl keine kontrollierten Studien zur Wirksamkeit von UDCA bei medikamenteninduzierten Cholestasen vorliegen, wurde in einzelnen Fallberichten eine Wirksamkeit der UDCA-Therapie beschrieben.
  • So wurde beschrieben, dass UDCA Cholestasen nach Amoxicillin-Clavulansäure, Cyclosporin, Chlorpromazin, Flucloxacillin, Ticlopidin und nach Paraquatintoxikation günstig beeinflusste.

  • Auch im Falle eines Patienten mit einer schweren, durch Terbinafin verursachten cholestatischen Hepatitis konnte gezeigt werden, dass die Therapie mit UDCA und Cholestyramin mit einem partiellen Ansprechen assoziiert war.

Antipruriginöse Therapie
Juckreiz ist ein Hauptsymptom bei medikamentös induzierter Cholestase.
Symptomatische Behandlung: leichte Kleidung, Kühlung der Haut.
Zur weiteren antipruriginösen Therapie siehe Kapitel G 4, „Leberzirrhosen”.

Weitere medikamenteninduzierte Leberschäden

Die Antidottherapien bei der Knollenblätterpilzvergiftung (Antidote Penicillin und Silibinin), Eisenintoxikation (Antidot Desferrioxamin) oder Vergiftungen mit anderen Schwermetallen (Antidot Dimercaprol) sind weniger erfolgreich und sollten nur in enger Abstimmung mit einer Vergiftungszentrale erfolgen.
Für andere Formen der medikamentösen Leberschädigung wie der granulomatösen Hepatitis, der nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH) oder der Leberfibrose existieren keine wirksamen Therapien.
Immunsuppression
Im Allgemeinen gibt es keine Indikationen für den Einsatz von Glukokortikoiden oder anderer Immunsuppressiva bei der Behandlung von medikamenteninduzierten Leberschäden.
Ausnahmen sind die Behandlung
  • der granulomatösen Hepatitis durch Allopurinol,

  • der Carbamazepinschädigung mit begleitender Vaskulitis sowie

  • der chronisch aktiven Hepatitis durch Diclofenac.

Sonstige Therapie medikamentöser Leberschäden

Hepatoprotektive Substanzen

Für die weitere sehr heterogene Gruppe der möglicherweise hepatoprotektiv wirkenden Substanzen gilt, dass für die meisten nur eine Wirksamkeit unter experimentellen Bedingungen nachgewiesen werden konnte. Ausreichende Daten über ihre Wirksamkeit beim Menschen liegen in der Regel nicht vor.
  • So konnte gezeigt werden, dass z. B. Thalidomid bei mit Tetrachlorkohlenstoff (CCl4) behandelten Ratten Leberwertanstiege, die Lipidperoxidation und Glykogendepletion verhindern konnte.

  • Quercetin, ein antioxidativ wirkendes Flavinoid, konnte im gleichen Modell die CCl4-induzierte Leberfibrose positiv beeinflussen.

  • Auch COX-2-Inhibitoren oder traditionelle chinesische Heilkräuter zeigten in diesem Modell eine gewisse hepatoprotektive Wirkung.

Diese Daten sind je nach Blickwinkel ermutigend, Empfehlungen für die Praxis ergeben sich jedoch nicht.

L-Carnitin

Valproat als anitepileptisches Medikament ist mit einer seltenen, aber gelegentlich tödlich verlaufenden Form des Leberversagens assoziiert. Eine Hypothese zu dieser speziellen Form der Hepatotoxizität ist, dass die Therapie mit Valproat zu einer Verarmung der Leber an Carnitin führt. So konnte gezeigt werden, dass bei einem Patienten mit dieser seltenen Form des Leberversagens eine Therapie mit L-Carnitin erfolgreich war.

Chirurgische Therapie

Fokal noduläre Hyperplasien unter Einnahme von Kontrazeptiva bedürfen nur in Ausnahmefällen einer chirurgischen Therapie, z. B. bei Beschwerden oder außergewöhnlicher Größe (> 5 cm).
Bei Leberzelladenomen und -karzinomen, die mit der Gabe von Steroidhormonen assoziiert sind, sollte nach Möglichkeit eine Resektion durchgeführt werden.

CAVE

! Auch nach Resektion von Leberzelladenomen und -karzinomen sollte wegen der Gefahr eines Rezidivs eine Schwangerschaft oder erneute Einnahme von Kontrazeptiva bei diesen Tumoren unterbleiben.

Extrakorporale Detoxifikation

Die Einführung extrakorporaler Systeme als Leberersatztherapie hat dem Einsatz solcher Systeme im Fall eines toxininduzierten Leberversagens neuen Auftrieb verliehen. So konnte an einem Fall eines ecstasy- und kokaininduzierten Leberversagens gezeigt werden, dass eine Kombination aus extrakorporalem Leberersatzverfahren kombiniert mit einer High-Flux-Hämodialysebehandlung (EPSA-Prometheus) unter Umständen die Notwendigkeit einer Lebertransplantation abwenden kann.

Lebertransplantation

Kommt es infolge einer medikamentösen Leberschädigung zum hepatischen Koma in Kombination mit schwerer Koagulopathie (Quick < 15%, Faktor V < 30%), liegt ein so genanntes fulminantes oder subfulminantes Leberversagen (Verlauf > 8 Wochen) vor, das häufig nur durch eine Lebertransplantation erfolgreich therapiert werden kann.
  • Unter supportiver konservativer Therapie hat die Paracetamolintoxikation in dieser Situation eine bessere Prognose als die übrigen Ursachen eines medikamenteninduzierten Leberversagens.

    Abweichend von den sonst üblichen Kriterien (s. Tab. 3) richtet sich bei der Paracetamolintoxikation die Transplantationsindikation nach dem Ausmaß der begleitenden metabolischen Azidose.

Als Faustregel gilt:

Unter konsequenter Therapie und bei rechtzeitiger Verfügbarkeit eine Spenderorganes können > 50% der Patienten ein medikamenteninduziertes Leberversagen überleben.

Alkoholbedingte Leberschäden

Alkoholische Leberschäden können sich als Lebersteatose oder als alkoholische Steatohepatitis bemerkbar machen. Dabei können Überschneidungen der verschiedenen Krankheitsbilder vorkommen.

Als Faustregel gilt:

Menge und Dauer des Alkoholkonsums sind wesentliche Faktoren für das Entstehen einer alkoholinduzierten Leberschädigung, deren Endstadium die Leberzirrhose ist.

Die Aufnahme von > 40 g täglich beim Mann und > 20 g bei der Frau kann bereits zum Entstehen einer Zirrhose führen.

  • Der entscheidende therapeutische Ansatz besteht in der langfristigen Alkoholabstinenz, bei Patienten mit Zeichen der Malnutrition auch in der Gabe von Vitaminen (Thiamin – 100 mg/Tag – und andere wasserlösliche Vitamine). Unter Alkoholabstinenz und ausreichender Ernährung bildet sich eine Fettleber nach 1–4 Wochen langsam zurück.

  • Bei weiterer Verschlechterung einer Leberzirrhose, trotz aufrechterhaltener Alkoholkarenz, ist die Lebertransplantation indiziert, wenn der Patient glaubhaft abstinent bleiben kann.

Die 1-Jahres-Überlebensrate liegt mit > 90% bei Patienten mit alkoholbedingter Leberzirrhose im Vergleich zu anderen Zirrhoseursachen hoch. Bei entsprechend sorgfältiger Auswahl (Alkoholkarenz > 6 Monate) liegt die Rückfallquote in den Alkoholmissbrauch bei unter 10%.

Alkoholbedingte Steatohepatitis

Die schwere akute alkoholbedingte Steatohepatitis (ASH) geht häufig in ein hepatorenales Syndrom (vgl. Kapitel H 7) über und ist mit einer bis zu 50%igen Letalität behaftet. Nur bei 10% der Patienten bildet sich die ASH ohne bleibende Leberschädigung zurück. Häufig tritt sie zusätzlich zu einer durch Alkohol bereits hervorgerufenen chronischen Leberschädigung auf.
Wesentliche Merkmale sind
  • das Mallory-Hyalin im Leberparenchym und

  • die Infiltration des Leberparenchyms mit polymorphkernigen Leukozyten sowie

  • klinische Zeichen der akuten Leberentzündung mit Leberkapselspannungsschmerz und einer ausgeprägten Hyperbilirubinämie.

  • Im peripheren Blutbild findet sich charakteristischerweise eine Leukozytose von > 12.000/mm3.

Neben der strengen Alkoholkarenz und Bettruhe ist bei Patienten mit ASH auf eine ausreichende Kalorien- (> 1600 kcal/Tag) und Proteinzufuhr (ca. 0,8–1,9 g/kg KG/Tag) zu achten, sodass nach Möglichkeit (fehlende Enzephalopathie) eine positive Stickstoffbilanz erreicht wird. Die Gabe zusätzlicher Vitamine erscheint sinnvoll, ist aber nicht gesichert.
Das Auftreten einer hepatischen Enzephalopathie, ein starker Abfall des Serumalbumins und Quickwertes sowie ein Anstieg des Serumbilirubins auf über 20 mg/dl zeigen eine ungünstige Überlebensprognose an. Bei diesen Patienten ist das hepatorenale Syndrom die häufigste Todesursache.
  • Derzeit ist umstritten, ob die Gabe von Kortikosteroiden während der ersten 6 Wochen nach Auftreten der ASH das Überleben verbessert.

    Bisher wird empfohlen, Patienten mit einer Alkoholhepatitis, die zu einem Abfall des Quickwertes unter 30% oder Bilirubinwerten von über 20 mg/dl führt, unmittelbar mit Kortikosteroiden zu behandeln. Es werden in der Regel 32–40 mg Prednison oder Methylprednisolon über 4–6 Wochen verabreicht, wobei die Kortikoide abgesetzt werden können, wenn der Bilirubinspiegel nicht innerhalb von einer Woche fällt.

  • Neuere Studien zeigen, dass auch die Gabe von Pentoxiphyllin (3 × 400 mg p.o.) die Letalität der akuten Alkoholhepatitis von 50 auf 25% senken kann. Pentoxiphyllin soll über eine Verminderung der Tumornekrosefaktor-α-Serumkonzentrationen wirken.

Die Therapie des hepatorenalen Syndroms, der häufigsten, meist tödlich verlaufenden Komplikation der Alkoholhepatitis, wird anderweitig in diesem Lehrbuch behandelt (s. Kapitel H 7).

Weiterführende Literatur

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Lazerow et al., 2005

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Lee and Senior, 2005

W.M. Lee J.R. Senior Recognizing Drug-Induced Liver Injury: Current Problems, Possible Solutions Toxicol Pathol 33 2005 155 164

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