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B978-3-437-24950-1.00042-1

10.1016/B978-3-437-24950-1.00042-1

978-3-437-24950-1

Morbus Whipple, genuine intestinale Lymphangiektasie, exsudative Enteropathie

A. Böhm

T. Marth

  • 42.1

    Morbus Whipple333

  • 42.2

    Genuine intestinale Lymphangiektasie334

  • 42.3

    Exsudative Enteropathie335

Kernaussagen

Der Morbus WhippleMorbus Whipple ist eine seltene Erkrankung, die auf einer Infektion mit dem in der Umwelt weitverbreiteten Bakterium Tropheryma whipplei beruht. Eine asymptomatische Kolonisierung des Darmlumens ist dagegen mit 2–4% in der Bevölkerung recht häufig. Diese Diskrepanz scheint durch eine immunologische Prädisposition der Erkrankten bedingt zu sein. Für die sichere Diagnosestellung des M. Whipple stehen neben der Histologie die PCR und Immunhistochemie zur Verfügung.

Die Primärtherapie des Morbus Whipple sollte mit Ceftriaxon über 2 Wo., gefolgt von einer Langzeittherapie über 1 J. mit Co-trimoxazol durchgeführt werden.

Die Behandlung des Morbus Whipple sollte in Absprache mit einem darin erfahrenen Therapeuten erfolgen.

Die genuine intestinale LymphangiektasieLymphangiektasie, genuine intestinale ist ein enterales Eiweißverlustsyndrom ohne infektiöse Ursache. Die Diagnose wird mittels Jejunal- oder Duodenalbiopsie gestellt.

Die Behandlung der genuinen intestinalen Lymphangiektasie erfolgt vorwiegend diätetisch durch den langfristigen Einsatz von MCT-Fetten sowie eine höhere Proteinzufuhr und Ersatz von Vitaminen, Elektrolyten und Spurenelementen.

Eine exsudative EnteropathieEnteropathie, exsudative, also ein intestinales Eiweißverlustsyndrom, kann durch unterschiedliche Erkrankungen ausgelöst werden. Die Therapie besteht in der Behandlung der Grunderkrankung und eventuell einer Eiweißsubstitution.

Morbus Whipple

Definition
Der Morbus WhippleMorbus Whipple ist eine chronische, systemische Infektionskrankheit, die durch das Bakterium Tropheryma whipplei, verursacht wird und die sich oft über Jahre hinweg entwickelt. Männer erkranken häufiger als Frauen. Entgegen früheren Beobachtungen ist die Ratio Männer : Frauen mit 3 : 1 geringer als angenommen. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung sind die Patienten durchschnittlich 55 J. alt.
Die Symptomatik ist variabel und kann neben dem Gastrointestinaltrakt unter anderem Gelenke, Endokard und ZNS betreffen. Die häufigsten Symptome sind Gewichtsverlust, Diarrhö, Arthritis, Fieber, Lymphknotenvergrößerungen sowie Blicklähmung und Myoklonien bei ZNS-Beteiligung.
Diagnostik
Bei klinischem Verdacht sollten mehrere Duodenalbiopsien zur histopathologischen Untersuchung entnommen werden. Makroskopisch können in einigen Fällen weißlich-gelbliche Mukosaveränderungen und eine Zottenabflachung auf die Erkrankung hinweisen.
Die Diagnose wird zunächst durch den Nachweis von Makrophagen mit PAS-positiven Einschlüssen gestellt.
Der Erreger T. whipplei wurde phylogenetisch als Aktinobakterium eingeordnet und kann heutzutage verlässlich mittels Polymerasekettenreaktion-Diagnostik (PCR) spezifisch aus dem Darmgewebe, anderen Geweben oder Körperflüssigkeiten nachgewiesen werden.
Anzüchtung und Genomanalyse des Bakteriums T. whipplei sind inzwischen gelungen. Seitdem sind viele Stämme des Erregers definiert worden.
Zur Sicherung der Diagnose wird mehrheitlich neben der Histologie auch die Durchführung einer PCR empfohlen.

Cave

Eine positive PCR aus Geweben mit Umweltkontakt (z. B. Lunge, Speichel) oder aus der Duodenalmukosa allein beweist allerdings noch keinen M. Whipple, da es asymptomatische Träger gibt.

Bei fraglichen Befunden ist der Einsatz einer T.-whipplei-spezifischen Immunhistochemie möglich.
Bei jedem zweiten Patienten liegt bei Diagnosestellung erregerspezifische DNA im Liquor vor. Deshalb sollte bei jedem Patienten eine T.-whipplei-spezifische PCR-Untersuchung aus dem Liquor vor Beginn der antibiotischen Therapie durchgeführt werden.
Der Erregernachweis im Rahmen der kulturnegativen Endokarditis erfolgt in der Regel erst nach dem Herzklappenersatz aus dem resezierten Gewebe.
Die Seltenheit der Erkrankung ist – bei andererseits weiter Verbreitung des Erregers in der Umwelt – wahrscheinlich durch einen spezifischen und umschriebenen, genetisch determinierten Defekt der zellulären Immunität gegenüber dem Erreger sowie durch eine immunologisch bedingte, mangelnde Abtötung des Erregers durch intestinale Makrophagen erklärbar. Auch eine immunsuppressive Behandlung kann die Wahrscheinlichkeit für einen kompliziert verlaufenden M. Whipple oder eine T.-whipplei-bedingte Endokarditis erhöhen.
Therapie
Mit rechtzeitiger antibiotischer Therapie lässt sich häufig eine Vollremission erzielen, jedoch gibt es Patienten, bei denen die empirische, antimikrobielle Behandlung ungenügend anspricht, oder die Patienten Rezidive erleiden. Da der Erreger häufig das ZNS betrifft, sollte möglichst primär ein liquorgängiges Therapieschema gewählt werden:
  • Gemäß der Leitlinie und einer kürzlich veröffentlichten, prospektiven und randomisierten Studie besteht das empfohlene Therapieregime in der initialen Applikation von Ceftriaxon (2 g i. v. 1 ×/d über 14 d) mit nachfolgender Einnahme von Co-trimoxazol (960 mg p. o. 2 ×/d über 1 J.).

  • Meropenem (1 g i. v. 3 ×/d über 14 d) mit ebenfalls folgender Einnahme von Co-trimoxazol ist eine gleichwertige Alternative zu Ceftriaxon.

  • Die auf 3 Mon. verkürzte Einnahme von Co-trimoxazol war der 12-monatigen Therapie zwar nicht unterlegen, wird aber zurzeit nicht empfohlen.

  • Die Kombination von Doxycyclin (100 mg p. o. 2 ×/d) und Hydroxychloroquin (200 mg p. o. 2 ×/d) über jeweils 1 J. mit zusätzlicher Gabe von Co-trimoxazol bei ZNS-Befall wird zurzeit prospektiv im Vergleich zur Standardtherapie untersucht.

  • In Einzelfällen wurde über erfolgreiche Therapieversuche mit anderen Präparaten berichtet.

  • Bei zerebrospinalen Infektionen sollten aufgrund der ungünstigen Prognose alle Therapieoptionen ausgenutzt werden. Hier wurde bei therapierefraktärem Verlauf unter anderem ein Ansprechen auf die Kombination von Minocyclin und Chloroquin geschildert.

Bei therapierefraktärem oder rezidivierendem Krankheitsverlauf kommen bei einzelnen Patienten auch immunmodulierende Ansätze infrage.
Bei erneutem Auftreten entzündlicher Symptome nach zunächst gutem Therapieansprechen muss ein entzündliches Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS) in Erwägung gezogen werden. Risikofaktoren hierfür sind vorausgegangene immunsuppressive Therapien und eine ZNS-Beteiligung. Diagnostik und Therapie sollten frühzeitig in einem erfahrenen Zentrum erfolgen. Glukokortikoide scheinen therapeutisch meist wirksam zu sein.

Als Faustregel gilt

Verlaufskontrollen sollten nach 6 und 12 Mon. unter Verwendung der in der Primärdiagnostik angewandten Verfahren durchgeführt werden. Klinische Kontrollen werden lebenslang empfohlen.

Als Begleittherapie bei kachektischen Patienten ist neben ausreichendem Elektrolyt- und Vitaminersatz sowie wegen der häufiger bestehenden lymphatischen Abflussstörung an den Einsatz von mittelkettigen Triglyzeriden (MCT-Fetten) zu denken.

Genuine intestinale Lymphangiektasie

Definition
Lymphangiektasie, genuine intestinaleDie genuine (primäre) intestinale Lymphangiektasie wurde 1961 erstmals beschrieben und ist eine seltene, meist sporadisch auftretende Erkrankung mit gestörtem Lymphabfluss und konsekutiv erweiterten, intestinalen Mukosalymphbahnen. Sie stellt etwa ein Drittel der Ursachen der enteralen Eiweißverlustsyndrome nichtinfektiöser Ursache dar. Die Erkrankung wird oft in der Kindheit oder im (jungen) Erwachsenenalter diagnostiziert.
Klinisch äußert sich die intestinale Lymphangiektasie in
  • Exsudation von Plasmaproteinen. Darauf folgen

  • Steatorrhö und milde Diarrhö,

  • chylöse Ergüsse und

  • Aszites sowie oft

  • Ödeme der unteren Extremitäten.

  • Daneben finden sich im Labor eine Hypogammaglobulinämie, eine Hypoalbuminämie sowie eine Lymphopenie mit sekundärer Immunschwäche.

  • Es zeigt sich eine Malabsorption von Fetten und fettlöslichen Vitaminen bei ansonsten nur geringen Zeichen der Malabsorption, häufiger eine

  • Wachstumsretardierung sowie selten eine

  • Eisenmangelanämie und eine

  • Assoziation zum Hypoparathyreoidismus.

  • Bei langjähriger Erkrankung kann es zu Leberfibrose sowie einer

  • Progression zum intestinalen Lymphom kommen.

Diagnostik
In der Differenzialdiagnose sind überwiegend sekundäre Ursachen der Lymphangiektasie, wie z. B. eine konstruktive Perikarditis mit Beteiligung des rechten Herzens, Morbus Crohn, Morbus Ménétrier, Lymphome, sklerosierende Mesenteritis oder Retroperitonitis, Amyloidose oder Morbus Whipple zu berücksichtigen. Das hereditäre Lymphödem (Nonne-Milroy-Meige-Syndrom) geht in der Hälfte der Fälle mit einer intestinalen Lymphangiektasie einher.
  • Die Diagnose kann durch Duodenal- oder Jejunalbiopsie im Rahmen einer oberen Intestinoskopie gestellt werden. Hier finden sich dilatierte mukosale und submukosale Lymphkanäle.

  • Hilfreich können auch Enteroskopie, Kapselendoskopie oder CT sein.

  • In Einzelfällen kann es sinnvoll sein, neben den oben genannten Laborauffälligkeiten, auch einen intestinalen Eiweißverlust mittels fäkalem α1-Antitrypsin oder α1-Antitrypsin-Clearance oder Tests zur Frage der Steatorrhoe nachzuweisen. Die Szintigraphie mit Technetium-99m-markiertem Humanalbumin findet nur selten Verwendung.

Therapie
Die Behandlung besteht in
  • fettarmer Diät,

  • langfristigem diätetischem Einsatz von mittelkettigen Triglyzeriden (MCT), da diese unabhängig von Pankreaslipase und Mizellen im Dünndarm und damit unabhängig vom Lymphsystem ohne Stimulation des enteralen Lymphflusses über die Pfortader resorbiert werden,

  • einer erhöhten Proteinzufuhr von ca. 150 – 200 g/d sowie

  • der Gabe von Vitaminen, Spurenelementen und Elektrolyten.

  • Gegebenenfalls sind auch Natriumrestriktion und der Einsatz von Saluretika sinnvoll.

  • In Einzelfallberichten wurden Steroide, Budesonid, das Somatostatinanalogon Octreotid und das Antifibrinolytikum Tranexamsäure erfolgreich eingesetzt.

  • Bei segmentalem Befall kommt eine chirurgische Resektion infrage.

  • Zudem sollte ein Management der Beinödeme mittels Kompressionstherapie sowie

  • Hautpflege zur Verhinderung von Schrunden und Infektionen erfolgen.

Exsudative Enteropathie

Bei der exsudativen EnteropathieEnteropathie, exsudative kommt es durch passive Sekretion oder erhöhten hydrostatischen Druck in den Lymphgefäßen zu einem pathologischen Verlust von Plasmaproteinen (sowohl Albumin als auch Globuline) in das Darmlumen, der durch Synthesesteigerung nicht kompensiert werden kann. Die Erkrankung wird auch intestinales Eiweißverlustsyndrom genannt.
Differenzialdiagnostisch müssen nephrologische, hepatische und nutritive Ursachen einer Hypoproteinämie abgegrenzt werden.
Zu den Ursachen der lymphatischen Abflussstörung wird auf die vorherigen Abschnitte über den Morbus Whipple (Kap. 42.1) und die genuine intestinale Lymphangiektasie verwiesen (primäre Ursachen; Kap. 42.2).
Zudem kann der Lymphabfluss sekundär gestört sein, wie z. B. durch vergrößerte Lymphknoten oder durch Herzerkrankungen. Bei lymphatischen Abflussstörungen liegen oft Diarrhö und Steatorrhö vor.
Bei der Sekretion von Proteinen in den Gastrointestinaltrakt werden zwei Gruppen unterschieden:
  • Mukosaerkrankungen ohne Erosionen oder Ulzerationen (Schädigungen der Synthese mit erhöhter Permeabilität, wie z. B. bei der Zöliakie) und

  • Mukosaerkrankungen mit Erosionen oder Ulzerationen.

Eine exsudative Enteropathie kommt vor bei
  • verschiedenen Lymphgefäßalterationen (postoperativ, neoplastisch, infektiös),

  • kardial bedingter Lymphabflussstörung (konstruktive Perikarditis, Klappenfehler, schwere Rechtsherzinsuffizienz),

  • diversen ulzerierenden Magen-Darm-Erkrankungen (u. a. ulzeröse chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, eosinophile Gastroenteritis, radiogene Enteritis, Karzinoid),

  • Durchblutungsstörungen (ischämische Kolitis),

  • postoperativen Zuständen,

  • Erkrankungen aus dem vaskulitischen Formenkreis,

  • Vergrößerung der Schleimhautoberfläche (z. B. familiäre adenomatöse Polyposis coli, Cronkhite-Canada-Syndrom oder Morbus Ménétrier),

  • Tumoren (Sarkome, Lymphome) und

  • vielen anderen enteralen Ursachen einer Steatorrhö.

Folgen des Eiweißverlustsyndroms können Ödemneigung, unselektive Hypoproteinämie, Ergussbildung, Gewichtsverlust, Bauchschmerzen, Fieber, Lymphadenopathie, Elektrolytstörungen, insbesondere Kalziummangel und Hyponatriämie, sowie Lymphopenie sein.
Diagnostik
  • Ausschluss anderer Ursachen für einen Eiweißmangel. Hier sind in erster Linie renale Erkrankungen mit Proteinurie, eine Mangelernährung und eine Leberzirrhose zu nennen.

  • Laborchemische Bestimmung von Serumalbumin und Globulinen sowie von fäkalem α1-Antitrypsin oder der α1-Antitrypsin-Clearance.

  • Gastrointestinale Endoskopie mit Biopsien.

  • Thorax-Röntgen und Echokardiogaphie.

Therapie
Die Behandlung besteht vorrangig in der Therapie der Grunderkrankung.
Ein weiteres Therapieziel ist der Erhalt des Ernährungsstatus mittels
  • eiweißreicher und natriumarmer Diät bei gleichzeitiger Fettrestriktion (< 40 g/d),

  • Austausch der lang- durch mittelkettige Triglyzeride bei intestinaler Lymphangiektasie und

  • gegebenenfalls Albuminfusionen.

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